Hizentra 200 mg/ml roztok na subkutánnu injekciu sol icu 1 g (liek.inj.skl.) 1x5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Hizentra 200 mg/ml roztok na subkutánnu injekciu

Hizentra 200 mg/ml injekčný roztok na subkutánne použitie v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Normálny ľudský imunoglobulín (SCIg)

Jeden ml obsahuje:

Normálny ľudský imunoglobulín .................................................................................................. 200 mg

(čistota aspoň 98 % IgG)

Injekčné liekovky

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml roztoku obsahuje: 1 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá injekčná liekovka s objemom 10 ml roztoku obsahuje: 2 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá injekčná liekovka s objemom 20 ml roztoku obsahuje: 4 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá injekčná liekovka s objemom 50 ml roztoku obsahuje: 10 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Naplnené injekčné striekačky

Každá naplnená injekčná striekačka s 5 ml roztoku obsahuje: 1 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Každá naplnená injekčná striekačka s 10 ml roztoku obsahuje: 2 g normálneho ľudského imunoglobulínu

Rozdelenie podtried IgG (približné hodnoty):

IgG1............62 – 74 %

IgG2............22 – 34 %

IgG3............2 – 5 %

IgG4............1 – 3 %

Maximálny obsah IgA je 50 mikrogramov/ml. Vyrobené z ľudskej plazmy.

Pomocné látky so známym účinkom:

Hizentra obsahuje približne 250 mmol/l (rozsah: 210 až 290) L-prolínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Roztok na subkutánnu injekciu.

Roztok je číry a svetložltý alebo svetlohnedý. Hizentra má približnú osmolalitu 380 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba u dospelých, detí a dospievajúcich (0 – 18 rokov) s diagnózou:

- Syndrómy primárnej imunodeficiencie s narušenou tvorbou protilátok (pozri časť 4.4.).

- Hypogamaglobulinémia a opakujúce sa bakteriálne infekcie u pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou (CLL), u ktorých zlyhali antibiotiká podávané ako profylaxia alebo sú kontraindikované.

- Hypogamaglobulinémia a opakujúce sa bakteriálne infekcie u pacientov s mnohopočetným myelónom (MM).

- Hypogamaglobulinémia u pacientov pred alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) a po nej.

Imunomodulačná terapia u dospelých, detí a dospievajúcich (0-18 rokov):

- Hizentra je indikovaná na liečbu pacientov s chronickou zápalovou demyelinizačnou polyneuropatiou (CIDP) ako udržiavacia liečba po stabilizácii pomocou IVIg.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie a režim dávkovania závisia od indikácie.

Terapia sa má začať a monitorovať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou imunodeficiencie/CIDP s SCIg.

Dávkovanie

Dospelí a deti (vo veku 0 – 18 rokov)

Substitučná terapia

Liek sa má podávať subkutánne.

Pri substitučnej terapii sa dávkovanie riadi podľa individuálneho stavu pacienta v závislosti od farmakokinetickej a klinickej odpovede a znížených hladín IgG v sére. Nasledujúca schéma dávkovania je poskytnutá ako návod.

Dávkovacia schéma má dosiahnuť minimálnu hladinu IgG (meranú pred ďalšou infúziou) najmenej 5- 6 g/l a má sa nachádzať v rámci referenčného intervalu sérových hladín IgG pre daný vek. Môže sa vyžadovať počiatočná dávka najmenej 0,2 až 0,5 g/kg (1,0 až 2,5 ml/kg) telesnej hmotnosti. Táto sa môže rozdeliť na viacero dní. Po dosiahnutí rovnovážnych hladín IgG sa podávajú udržiavacie dávky v opakovaných intervaloch, aby sa dosiahla kumulatívna mesačná dávka približne 0,4 až 0,8 g/kg (2,0 až 4,0 ml/kg) telesnej hmotnosti. Každá jednotlivá dávka sa má podávať na iné anatomické miesto.

Minimálne hladiny sa musia merať a posudzovať v spojitosti s klinickou odpoveďou pacienta. V závislosti od klinickej odpovede (napr. miera výskytu infekcie) sa môže zvážiť úprava dávky a/alebo dávkovacieho intervalu s cieľom dosiahnuť vyššie minimálne hladiny.

Imunomodulačná terapia u pacientov s CIDP

Liečba Hizentrou sa začína 1 týždeň po poslednej infúzii IVIg. Odporúčaná podkožná dávka je 0,2 až 0,4 g/kg telesnej hmotnosti týždenne. Počiatočná subkutánna dávka môže byť v pomere 1:1 k predchádzajúcej dávke IVIGu (počítané ako týždenná dávka).

Napríklad dávka IVIGu 1g/kg IVIG podávaná každý 3. týždeň by sa zmenila na týždennú dávku Hizentry 0,33 g/kg.

Týždenná dávka môže byť rozdelená na menšie dávky a podávaná podľa požadovaného počtu dávok. Pre dávkovanie každý 2. týždeň sa použije dvojnásobok týždennej dávky Hizentry.

Na dosiahnutie požadovanej klinickej odpovede je potrebné dávky prispôsobiť. Individuálna klinická odpoveď pacienta má byť primárnym hľadiskom na úpravu dávky. V prípade zhoršenia klinického stavu sa môže dávka zvýšiť na odporúčanú maximálnu dávku 0,4 g/kg týždenne.

Udržiavacia liečba Hizentrou u CIDP nebola po dobu dlhšiu ako 6 mesiacov v štúdiách hodnotená. Po 6 mesiacoch liečby sa na základe reakcie pacienta individuálne prehodnotí potreba pokračovať v liečbe.

Účinnosť Hizentry bola preukázaná v porovnaní s placebom po prechode z intravenóznych imunoglobulínov (IVIG). Priame údaje, ktoré porovnávajú Hizentru s IVIGom nie sú dostupné. Pozri tiež časť 5.1.

Pediatrická populácia

Dávkovanie u detí a dospievajúcich (0-18 rokov) sa nelíši od dávkovania u dospelých, lebo dávkovanie pre každú indikáciu je dané telesnou hmotnosťou a upravené podľa klinického výsledku indikácií substitučnej terapie.

Hizentra sa hodnotila u 42 pediatrických pacientov (21 detí [medzi 2 až <12 rokov veku] a

21 dospievajúcich [medzi 12 a <18 rokov] s primárnym imunodeficitným ochorením (PID). Na dosiahnutie požadovaných hladín IgG v sére neboli potrebné žiadne pediatricky špecifické požiadavky na dávku. Hizentra nebola v klinických štúdiách hodnotená u pediatrických pacientov s CIDP, ktorí sú mladší ako 18 rokov.

Staršia populácia

Keďže je dávkovanie dané telesnou hmotnosťou a upravuje sa podľa klinického výsledku vyššie uvedených podmienok, dávkovanie v staršej populácii sa nepovažuje za rozdielne u pacientov vo veku 18 až 65 rokov.

Spôsob podávania

Liek sa má podávať len subkutánne.

Subkutánnu infúziu na domácu liečbu má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s usmerňovaním pacientov v domácej liečbe. Môžu sa používať infúzne pumpy vhodné na subkutánne podávanie imunoglobulínov. Pacient musí dostať podrobné pokyny týkajúce sa používania infúznej pumpy, vedenia denníka o liečbe, rozpoznania závažných nežiaducich účinkov a opatrení, ktoré je potrebné vykonať v prípade ich výskytu.

Hizentra sa môže injekčne podať na miesta ako je brucho, stehno, rameno a/alebo laterálna časť bedra. Rýchlosť infúzie

Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie závisí od individuálnych potrieb pacienta a nemá presiahnuť 20 ml/h/miesto.

Ak je dobre znášaná (pozri tiež časť 4.4), rýchlosť infúzie sa môže postupne zvýšiť až na 35 ml/h/miesto pre nasledujúce dve infúzie. Potom môže byť rýchlosť infúzie ďalej zvýšená podľa znášanlivosti pacienta.

Súčasne je možné použiť viac ako jednu pumpu. Množstvo lieku na infúziu na určité miesto sa môže líšiť. U dojčiat a detí sa môže miesto infúzie zmeniť po každých 5 - 15 ml. U dospelých sa môžu podávať dávky až do 50 ml/miesto. Nie sú žiadne obmedzenia týkajúce sa počtu miest podania. Miesta vpichu musia byť od seba vzdialené aspoň 5 cm.

Súčasne môžete použiť 4 miesta podania injekcie, za predpokladu, že maximálna rýchlosť infúzie neprekročí pri kombinácii všetkých miest 50 ml/h.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4.). Pacienti s hyperprolinémiou typu I alebo II.

Hizentra sa nesmie podávať intravaskulárne.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hizentra je určená len na subkutánne použitie. Ak sa Hizentra podá náhodne do krvnej cievy, u pacienta môže nastať šok.

Odporúčanú rýchlosť infúzie uvedenú v časti 4.2 je potrebné dodržať. Pacienti sa musia počas podávania infúzie dôkladne monitorovať a starostlivo sledovať na výskyt akejkoľvek nežiaducej reakcie.

Niektoré nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť častejšie u pacientov, ktorým sa podáva normálny ľudský imunoglobulín po prvýkrát alebo, v zriedkavých prípadoch, keď sa zmení množstvo normálneho ľudského imunoglobulínu, alebo keď bola liečba prerušená na viac ako osem týždňov.

Prípadným komplikáciám možno často predísť tým, že pacienti:

- nie sú precitlivení na normálny ľudský imunoglobulín pomalým začiatočným podaním lieku (pozri časť 4.2);

- sú starostlivo monitorovaní na akékoľvek príznaky počas podávania infúzie. Najmä pacienti, ktorým ešte nebol podávaný normálny ľudský imunoglobulín, pacienti po zmene z alternatívneho lieku, alebo ak od predchádzajúcej infúzie uplynulo dlhšie obdobie, musia byť monitorovaní počas prvého podania infúzie a prvú hodinu po jej podaní, aby sa mohli zistiť potenciálne nežiaduce reakcie.

Všetci ostatní pacienti sa majú pozorovať najmenej 20 minút po podaní.

Pri podozrení na alergickú reakciu alebo anafylaktickú reakciu sa musí okamžite zastaviť podávanie infúzie. V prípade šoku sa použije štandardná liečba.

Hypersenzitivita

Pravé reakcie z precitlivenosti sú zriedkavé. Môžu sa vyskytnúť najmä u pacientov s anti-IgA protilátkami, a preto sa musia liečiť s osobitnou opatrnosťou. U pacientov s anti-IgA protilátkami, u ktorých liečba subkutánnymi liekmi s IgG ostáva ako jediná možnosť, majú prejsť na liečbu liekom Hizentra len pod dôkladným lekárskym dozorom.

Zriedkavo môže normálny ľudský imunoglobulín indukovať pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou dokonca aj u pacientov, ktorí tolerovali predchádzajúcu liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom.

Trombembólia

S užívaním imunoglobulínov sa spájajú tepnové a žilové trombembolické príhody vrátane infarktu myokardu, mŕtvice, hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie. Opatrne treba postupovať v prípade pacientov s preexistujúcimi rizikovými faktormi na vznik trombotických príhod (napr. pokročilý vek, hypertenzia, diabetes mellitus a predchádzajúci výskyt cievnych ochorení alebo trombotických príhod, pacienti so získanou alebo vrodenou náchylnosťou na trombotické poruchy, pacienti s dlhodobou stratou mobility, pacienti so závažnými stavmi zníženia objemu telovej tekutiny (hypovolémia), pacienti s chorobami zvyšujúcimi viskozitu krvi). Pacientov je potrebné informovať o prvých symptómoch trombembolických príhod, vrátane dýchavičnosti, bolesti a opúchania končatín, fokálnych neurologických príznakov a bolesti v hrudníku a treba ich upozorniť, aby okamžite po spozorovaní symptómov vyhľadali lekára. Pred začatím užívania imunoglobulínov je potrebné zabezpečiť dostatočnú hydratáciu pacientov.

Syndróm aseptickej meningitídy (AMS)

Pri užívaní vnútrožilne podávaného (IVIg) alebo podkožne podávaného (SCIg) imunoglobulínu bol hlásený výskyt syndrómu aseptickej meningitídy. Syndróm sa zvyčajne prejaví do niekoľkých hodín až 2 dní od začiatku liečby imunoglobulínom. Pre syndróm aseptickej meningitídy sú charakteristické nasledujúce prejavy a symptómy: silná bolesť hlavy, stuhnutie šije, závraty, horúčka, svetloplachosť, nevoľnosť a vracanie. Pacientov, u ktorých sa prejavia príznaky a symptómy syndrómu aseptickej meningitídy, je potrebné podrobiť dôkladnému neurologickému vyšetreniu vrátane rozboru mozgovomiechového moku, aby sa vylúčili iné príčiny meningitídy. Prerušenie liečby imunoglobulínom môže spôsobiť ústup syndrómu aseptickej meningitídy v priebehu niekoľkých dní bez ďalších následkov.

Informácie o bezpečnosti s ohľadom na prenosné látky

Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií spôsobených používaním liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a zmiešanej plazmy na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných krokov vo výrobe na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu, keď sa podávajú lieky pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy, nemožno úplne vylúčiť riziko prenosu pôvodcov infekčných ochorení. Platí to tiež pre dosiaľ neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.

Vykonané opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako sú vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) a pre neobalený vírus, ako napríklad vírus hepatitídy A (HAV) a parvovírus B19.

Dostatočné klinické skúsenosti potvrdzujú, že nedochádza k prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 pri podávaní munoglobulínov, pričom sa predpokladá, že obsah protilátok významne prispieva k vírusovej bezpečnosti.

Dôrazne sa odporúča, aby sa pri každom podaní Hizentry pacientovi zaznamenal názov lieku a číslo šarže lieku, aby sa zachovala súvislosť medzi pacientom a šaržou lieku.

Interferencia so sérologickým testovaním

Po podaní imunoglobulínu môže prechodný nárast rôznych pasívne prenesených protilátok do krvi pacienta spôsobiť zavádzajúce pozitívne výsledky v sérologických testoch.

Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, napr. A, B, D môže interferovať s niektorými sérologickými testami na allo-protilátky proti červeným krvinkám (Coombsov test).

Obsah sodíka

Hizentra v podstate neobsahuje sodík.

Pediatrická populácia

Na pediatrickú populáciu sa vzťahujú rovnaké upozornenia a bezpečnostné opatrenia.

Staršia populácia

Rovnaké upozornenia a opatrenia platia pre staršiu populáciu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcíny s oslabenými vírusmi

Podanie imunoglobulínu môže počas obdobia 6 týždňov až 3 mesiacov znížiť účinnosť vakcín so živými oslabenými vírusmi, ako sú vakcíny osýpok, rubeoly, mumpsu a ovčích kiahní. Po podaní tohto lieku musí uplynúť obdobie 3 mesiacov pred očkovaním vakcínou so živými oslabenými vírusmi. V prípade osýpok môže toto zníženie účinku trvať až 1 rok. Preto sa má u pacientov, ktorí dostanú vakcínu proti osýpkam, skontrolovať stav protilátok.

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii sa môžu vyskytnúť rovnaké interakcie.

Staršia populácia

V staršej populácii sa môžu vyskytnúť rovnaké interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje z prospektívnych klinických skúšaní o používaní normálneho ľudského imunoglobulínu u tehotných žien sú obmedzené. Preto sa Hizentra má podávať tehotným ženám opatrne. Klinické skúsenosti s používaním imunoglobulínov naznačujú, že netreba očakávať žiadne škodlivé vplyvy na priebeh tehotenstva ani na plod a na novorodenca.

Pokračujúca liečba tehotných žien zabezpečuje pasívnu imunitu novorodenca.

Dojčenie

Údaje z prospektívnych klinických skúšaní o používaní normálneho ľudského imunoglobulínu u dojčiacich žien sú obmedzené. Preto sa Hizentra má podávať dojčiacim matkám opatrne. Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi však naznačujú, že netreba očakávať žiadne škodlivé vplyvy na novorodenca. Imunoglobulíny sa vylučujú do mlieka a môžu prispievať k prenosu ochranných protilátok na novorodenca.

Fertilita

Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi naznačujú, že netreba očakávať žiadne škodlivé vplyvy na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť znížená niektorými nežiaducimi účinkami spojenými s Hizentrou. Pacienti, u ktorých sa počas liečby vyskytnú nežiaduce účinky, majú pred jazdou alebo obsluhou strojov počkať do vymiznutia týchto účinkov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Príležitostne sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky ako triaška, bolesť hlavy, horúčka, vracanie, alergické reakcie, nevoľnosť, artralgia, nízky krvný tlak a mierna bolesť v spodnej časti chrbta.

Zriedkavejšie môžu normálne ľudské imunoglobulíny spôsobiť náhly pokles krvného tlaku a v ojedinelých prípadoch anafylaktický šok, aj keď sa u pacienta nepreukázala precitlivenosť pri predchádzajúcom podaní.

Lokálne reakcie v mieste podania infúzie sú: opuch, bolestivosť, začervenanie, stvrdnutie, miestne zvýšenie teploty, svrbenie, podliatina a vyrážka.

Bezpečnosť s ohľadom na prenosné agens, pozri časť 4.4.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie s Hizentrou boli zhromaždené zo 7 štúdií fázy III u pacientov s primárnou imunodeficienciou (n = 231) a jednej štúdii fázy III u pacientov s CIDP (n = 115) s Hizentrou (celkom N = 346). Hlásené nežiaduce reakcie v týchto klinických štúdiách sú nižšie zhrnuté a zaradené do kategórií podľa triedy orgánových systémov MedDRA (TOS a preferované termíny úrovní) a frekvencie uvedené nižšie.

Frekvencia na jedného pacienta bola hodnotená pomocou nasledujúceho kritéria: Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté(≥1/1 000 až <1/100), a Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000). Pri spontánnych NÚ po uvedení lieku na trh je frekvencia hlásení kategorizovaná ako neznáma.

Frekvencia nežiaducich účinkov (NÚ) spojená s Hizentrou získaná z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh, frekvencia hlásenia na jedného pacienta

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii sa môžu vyskytnúť rovnaké nežiaduce reakcie. Podrobnosti o rizikových faktoroch a monitorovacie odporúčania nájdete v časti 4.4.

Staršia populácia

U starších pacientov sa môžu vyskytnúť rovnaké nežiaduce reakcie. Obmedzené informácie dostupné z klinických štúdií neukázali žiadny rozdiel v bezpečnostnom profile pacientov vo veku ≥ 65 rokov ako u mladších pacientov.

Postmarketingové skúsenosti s Hizentrou u pacientov ≥ 65 rokov ukazujú celkovo podobný bezpečnostný profil v tejto vekovej skupine ako u mladších pacientov.

Podrobnosti o rizikových faktoroch a monitorovacie odporúčania nájdete v časti 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Následky predávkovania nie sú známe.

5. FARMOKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imúnne séra a imunoglobulíny: imunoglobulíny, normálne ľudské na extravaskulárne podanie, ATC kód: J06BA01.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje hlavne imunoglobulín G (IgG) so širokým spektrom protilátok proti infekčným agensom.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje protilátky IgG prítomné v normálnej populácii. Zvyčajne sa pripravuje zo zmiešanej plazmy najmenej 1 000 darcov. Rozdelenie podtried imunoglobulínu G je proporcionálne k rozdeleniu v normálnej ľudskej plazme. Adekvátne dávky tohto lieku môžu upraviť abnormálne nízke hladiny imunoglobulínu G na normálne hodnoty.

PID

V európskej štúdii bolo Hizentrou liečených celkom 51 pacientov s primárnou imunodeficienciou vo veku od 3 do 60 rokov počas 41 týždňov. Priemerná dávka podávaná každý týždeň bola 0,12 g/kg telesnej hmotnosti (bw). Počas liečby sa dosiahli ustálené minimálne hladiny IgG s priemernými koncentráciami 7,99 – 8,25 g/l. Pacienti dostali celkom 1 831 infúzií Hizentry týždenne.

V štúdii v USA bolo Hizentrou liečených celkom 49 pacientov s primárnou imunodeficienciou vo veku od 5 do 72 rokov počas 15 mesiacov. Priemerná dávka podávaná každý týždeň bola 0,23 g/kg bw. Počas liečby sa dosiahli ustálené minimálne hladiny IgG s priemernými koncentráciami 12,53 g/l. Pacienti dostali celkom 2 264 infúzií Hizentry týždenne.

Neboli hlásené žiadne vážne bakteriálne infekcie počas liečby pacientov, ktorí dostávali Hizentru počas klinických štúdií.

CIDP

Bezpečnosť, účinnosť a znášanlivosť Hizentry u pacientov s CIDP bola hodnotená v multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii PATH [Polyneuropatia a liečba Hizentrou] fázy 3 s paralelnou skupinou. 172 dospelých s definovanou, alebo pravdepodobnou CIDP, ktorí boli predtým liečení a odpovedali na IVIg, bolo randomizovaných do skupiny s týždennými dávkami Hizentry 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti, týždennými dávkami 0,4 g/kg telesnej hmotnosti Hizentry alebo placebo skupiny a sledované počas nasledujúcich 24 týždňov. Priemerná dĺžka expozície bola 118,9 dní v skupine s Hizentrou 0,2 g/kg telesnej hmotnosti a 129 dní v skupine s Hizentrou 0,4 g/kg telesnej hmotnosti (maximálna expozícia do 167 a 166 dní v každej skupine). Pacienti vo všeobecnosti používali paralelne 4 infúzne miesta (paralelne až 8 miest). Celkovo bolo v skupine s placebom podaných 1514 infúzií, v skupine s placebom bolo podaných 1514 infúzií, v skupine s Hizentrou 0,2 g/kg telesnej hmotnosti, 57 pacientov dostalo 2218 infúzií v skupine s Hizentrou 0,4 g/kg telesnej hmotnosti (celkovo 5739 infúzií).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol percentuálny podiel pacientov, ktorí mali recidívu CIDP (definované ako ≥ 1 bodový nárast upraveného skóre príčiny a liečby zápalovej neuropatie [INCAT] v porovnaní s východiskovou hodnotou) alebo boli z akéhokoľvek iného dôvodu vylúčení z liečby Hizentrou v tomto období.

Obe dávky Hizentry preukázali prevahu v porovnaní s placebom pre primárny koncový ukazovateľ. Štatisticky významné nižšie percento pacientov liečených Hizentrou, 32,8 % pre 0,4 g/kg telesnej hmotnosti a 38,6 % pre 0,2 g/kg telesnej hmotnosti malo recidívu CIDP alebo boli z iných dôvodov vylúčení v porovnaní s 63,2% pacientov liečených placebom (p <0,001 alebo p = 0,007). V prípade recidívy boli miery recidívy CIDP 19,0% pre skupinu s Hizentrou 0,4 g/kg telesnej hmotnosti a 33,3 % pre skupinu s Hizentrou 0,2 g/kg telesnej hmotnosti v porovnaní s 56,1% pre skupinu s placebom (p <0,001 alebo p = 0,012). Preto počas obdobia liečby do 24 týždňov Hizentra zabránila recidíve u 81 % a 67 % pacientov v skupine s 0,4 g/kg telesnej hmotnosti a 0,2 g/kg telesnej hmotnosti, zatiaľ čo v skupine s placebom zostalo bez recidívy 44 % pacientov.

Čas do recidívy CIDP (Obrázok 2) bol vyhodnotený a zodpovedajúce pravdepodobnosti recidív CIDP na základe Kaplan-Meierovho odhadu boli: placebo, 58,8%; Hizentra 0,2/kg telesnej hmotnosti, 35,0%; a Hizentra 0,4 g/kg telesnej hmotnosti, 22,4%. Pomery rizika (95% CI) pre nižšiu dávku a vyššiu dávku v porovnaní s placebom boli 0,48 (0,27, 0,85) a 0,25 (0,12, 0,49).

Rozdiel pozorovaný medzi 0,2 g/kg telesnej hmotnosti a 0,4 g/kg telesnej hmotnosti skupín s Hizentrou nedosiahol štatistickú významnosť.

Obrázok 2. Kaplan-Meierov pomer času k recidíve CIDP

Pacienti v oboch dávkových skupinách Hizentry mali stabilné skóre účinnosti (skóre INCAT, priemerná sila záberu a sumárne skóre Medical Research Council), zatiaľ čo u pacientov v skupine s placebom sa toto skóre zhoršilo. Pacienti v skupine s vysokou dávkou Hizentry mali stabilné percentilové skóre pre celkovú invaliditu (R-ODS). Pacienti v oboch dávkových skupinách Hizentry mali stabilné elektrofyziologické parametre.

Pediatrická populácia

Medzi dospelými a pediatrickými pacientmi s PID neboli v štúdiách zistené žiadne rozdiely vo farmakodynamických vlastnostiach. Zo 100 pacientov s PID liečených Hizentrou, ktorí boli hodnotení v európskych a amerických pivotných klinických štúdiách, bolo 21 pacientov vo veku od 2 do <12 rokov a 21 bolo vo veku medzi 12 a <18 rokov.

Hizentra nebola v klinických štúdiách hodnotená u pediatrických pacientov s CIDP, ktorí sú mladší ako 18 rokov.

Staršia populácia

Neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakodynamických vlastnostiach medzi dospelými a staršími pacientmi s PID. Zo 100 pacientov s PID hodnotených v klinických štúdiách bolo 6 pacientov liečených Hizentrou vo veku > 65 rokov.

Zo 172 pacientov s CIDP hodnotených v štúdii PATH bolo 34 pacientov liečených Hizentrou vo veku > 65 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po subkutánnom podaní Hizentry sa najvyššie hladiny v sére dosiahnu po približne 2 dňoch.

Eliminácia

IgG a komplexy IgG sa odbúravajú v bunkách retikuloendoteliálneho systému.

PID

V klinickom skúšaní s Hizentrou (n = 46) dosiahli jedinci ustálenú minimálnu hladinu (stred 8,1 g/l) počas obdobia 29 týždňov, keď dostávali týždennú strednú dávku od 0,06 g/kg do 0,24 g/kg bw.

Simulácie pomocou emprirických modelov populačnej farmakokinetiky naznačujú, že je možné dosiahnuť porovnateľné hladiny IgG expozície (AUC0-14dní, Cmin 14dní), ak sa Hizentra podá subkutánne každé dva týždne v dvojnásobnej týždennej dávke počas udržiavacej liečby.

Tieto simulácie ďalej naznačujú, že porovnateľnú minimálnu hladinu IgG v sére možno dosiahnuť, keď sa týždenná udržiavacia dávka Hizentry podáva v pomerných množstvách častejšie ako raz týždenne (napr. 2-krát týždenne, 3-krát týždenne, 5-krát týždenne alebo každý deň).

Simulácia 2 – 3 vynechaných dávok raz denne viedla k mediánovému poklesu hladiny IgG v sére o ≤ 4 % v porovnaní s neprerušovaným každodenným dávkovaním. Ak sa po obnovení každodenného dávkovania vynechané dávky nahradili, profil mediánovej koncentrácie sa ustálil na pôvodnej hodnote v priebehu 2 až 3 dní. Ak sa však po obnovení dávkovania vynechané dávky nenahradili, trvalo až 5 – 6 týždňov, kým sa minimálna hladina IgG vrátila do rovnovážneho stavu.

Pediatrická populácia

Vo farmakokinetických parametroch medzi dospelými a pediatrickými pacientmi sa nepozorovali žiadne rozdiely.

Staršia populácia

Vo farmakokinetických parametroch medzi dospelými a staršími pacientmi sa nepozorovali žiadne rozdiely.

CIDP

V štúdii PATH dosiahli pacienti (n = 172) trvalé minimálne hladiny v priebehu 24 týždňov, keď dostávali týždenné dávky 0,2 g/kg telesnej hmotnosti a 0,4 g/kg telesnej hmotnosti. Priemerná (SD) koncentrácia IgG po 24 týždňoch liečby Hizentrou v skupine s 0,4 g/kg telesnej hmotnosti bola 20,6 (3,24) g/l a 15,4 (3,06) g/l v skupine s 0,2 g/kg telesnej hmotnosti. Simulácie s populačno- farmakokinetickými modelmi v štúdii PATH naznačujú, že pri podávaní dvojnásobnej týždennej dávky Hizentry každé dva týždne pacientom s CIDP sa dosiahne porovnateľná expozícia IgG (Cmax, AUC0-14dní, Cmin, 14 dní). Tieto simulácie ďalej naznačujú, že porovnateľná expozícia IgG sa zodpovedajúcim spôsobom dosiahne, keď je týždenná udržiavacia dávka Hizentry v populácii pacientov s CIDP rozdelená do viacerých častejších dávok (2 až 7-krát za týždeň).

Pediatrická populácia

Hizentra nebola v klinických štúdiách hodnotená u pediatrických pacientov s CIDP, ktorí sú mladší ako 18 rokov.

Staršia populácia

Medzi farmakokinetickými parametrami dospelých a starších pacientov v štúdii neboli zistené žiadne rozdiely.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Imunoglobulíny sú normálnou zložkou ľudského tela. L-prolín je fyziologická, neesenciálna aminokyselina.

Bezpečnosť Hizentry sa posudzovala vo viacerých predklinických štúdiách s osobitným zreteľom na pomocnú látku L-prolín. Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdii bezpečnosti a štúdiách toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-prolín

Polysorbát 80

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Vzhľadom na absenciu kompatibilných štúdií sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Po otvorení injekčnej liekovky alebo naplnenej injekčnej striekačky v blistri sa musí roztok ihneď použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku alebo naplnenú injekčnú striekačku v blistri a vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky

5, 10 alebo 20 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typ I) a 50 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typ II) so zátkou (halobutyl), krytom (hliníkový so zahnutým okrajom) a odtrhávacím viečkom (plastickým).

Veľkosti balenia 1, 10 alebo 20 injekčných liekoviek:

1 g / 5 ml

2 g / 10 ml

4 g / 20 ml

10 g / 50 ml

Naplnené injekčné striekačky

5 alebo 10 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (cyklo-olefín-kopolymér (COC))
Veľkosti balenia 1 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek:

1 g / 5 ml

2 g / 10 ml

Tampóny s alkoholom, injekčné ihly a ďalšie pomôcky alebo zariadenia nie sú obsiahnuté v balení. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Hizentra je roztok v injekčných liekovkách pripravený na jednorazové použitie alebo v naplnených injekčných striekačkách na jednorazové použitie. Keďže roztok neobsahuje žiadnu konzervačnú látku, Hizentra sa musí použiť/podať v infúzii čo najskôr po otvorení injekčnej liekovky alebo naplnenej injekčnej striekačky v blistri.

Pred použitím sa liek musí ohriať na izbovú alebo telesnú teplotu. Roztok musí byť číry a svetložltý alebo svetlohnedý.

Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Injekčné liekovky

EU/1/11/687/001
EU/1/11/687/002
EU/1/11/687/003
EU/1/11/687/004
EU/1/11/687/005
EU/1/11/687/006
EU/1/11/687/010
EU/1/11/687/011
EU/1/11/687/012
EU/1/11/687/013
EU/1/11/687/014

Naplnené injekčné striekačky

EU/1/11/687/015
EU/1/11/687/016
EU/1/11/687/017
EU/1/11/687/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. apríla 2011

Dátum prvého predĺženia registrácie: 18. februára 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.