Trexan Neo 10 mg tablety tbl (obal HDPE s bezpeč. uzáv.) 1x100 ks

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2021/02666-Z1B, 2021/02668-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Trexan Neo 2,5 mg tablety

Trexan Neo 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Trexan Neo 2,5 mg tablety:

Každá tableta obsahuje soľ metotrexátu disodného zodpovedajúcu 2,5 mg metotrexátu (bezvodého).  Pomocná látka so známym účinkom: 77,8 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Trexan Neo 10 mg tablety:

Každá tableta obsahuje soľ metotrexátu disodného zodpovedajúcu 10 mg metotrexátu (bezvodého). Pomocná látka so známym účinkom: 311,2 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Trexan Neo 2,5 mg tablety:

Žltá, okrúhla, neobalená, plochá tableta, s deliacou ryhou a s vyrytým ORN 57 na jednej strane, s priemerom 6 mm. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Trexan Neo 10 mg tablety:

Žltá, konvexná, neobalená tableta v tvare kapsuly, s vyrytým ORN 59 na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane, dĺžka 14 mm a šírka 6 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

  • Antireumatická: Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov
  • Antipsoriatická: Ťažká nezvládnuteľná invalidizujúca psoriáza, ktorá neodpovedá dostatočne na iné formy liečby, ako je fototerapia, PUVA a retinoidy, a ťažká forma psoriatickej artritídy u dospelých pacientov
  • Cytostatická: Udržiavacia liečba pri akútnej lymfoblastickej leukémii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Metotrexát majú predpisovať iba lekári so skúsenosťami s jeho podávaním a s úplným pochopením rizík liečby metotrexátom.

Dôležité upozornenie k dávkovaniu Trexanu Neo (metotrexátu):

Počas liečby reumatických ochorení, psoriázy alebo závažnej psoriatickej artritídy sa Trexan Neo metotrexát) smie užívať len jedenkrát týždenne.

Chyby v dávkovaní pri použití Trexanu Neo (metotrexátu) môžu viesť k závažným nežiaducim účinkom, vrátane úmrtia. Veľmi pozorne si prečítajte túto časť súhrnu charakteristických vlastností lieku.  

Predpisujúci lekár má zabezpečiť, že pacienti alebo ich opatrovatelia budú schopní dodržiavať režim užívania jedenkrát týždenne.

Pacientovi sa musí jasne zdôrazniť, že na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože sa metotrexát podáva iba jedenkrát týždenne. Lekár, ktorý liek predpisuje, má na lekárskom predpise uviesť deň užívania lieku.

Vylučovanie metotrexátu je znížené u pacientov s tretím distribučným priestorom (ascites, pleurálne efúzie). U takýchto pacientov sa vyžaduje predovšetkým obozretné sledovanie toxicity a je potrebné zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Reumatoidná artritída

Zvyčajná dávka je 7,5 - 15 mg jedenkrát týždenne. Schému dávkovania možno postupne upraviť tak, aby sa dosiahla optimálna odpoveď, no nemá presiahnuť celkovú týždennú dávku 25 mg. Potom sa má dávka znížiť na najnižšiu možnú účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 6 týždňov.

Psoriáza

Pred začatím liečby sa odporúča pacientovi podať skúšobnú dávku 2,5-5,0 mg, aby sa vylúčili neočakávané toxické účinky. Ak sú po jednom týždni príslušné laboratórne testy normálne, liečba sa môže začať. Zvyčajná dávka je 7,5-15 mg, ktorá sa užíva jedenkrát týždenne. Podľa potreby možno celkovú týždennú dávku zvýšiť až na 25 mg. Potom sa má dávka podľa odpovede na liečbu znížiť na najnižšiu účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 4 až 8 týždňov.

Pacient má byť úplne oboznámený s rizikami liečby a lekár musí venovať osobitnú pozornosť prejavom toxicity pečene pomocou vykonávania funkčných testov pečene pred začatím liečby metotrexátom a opakovane v 2 až 4 mesačných intervaloch počas liečby. Cieľom liečby má byť zníženie dávky na najnižšiu možnú úroveň s čo najdlhším možným obdobím bez liečby. Používanie metotrexátu môže umožniť návrat ku konvenčnej lokálnej liečbe, ktorá sa má podporovať.

Cytostatická liečba

Dávkovanie pri akútnej lymfoblastickej leukémii

Pri udržiavacej liečbe ALL u detí vo veku 3 rokov a starších, dospievajúcich a dospelých sa v rámci komplexných protokolov používa metotrexát v nízkej dávke v kombinácii s ďalšími cytostatickými liekmi. Liečba sa má riadiť súčasnými liečebnými protokolmi. Bežné akceptované jednorazové dávky sú v rozsahu 20-40 mg/m² plochy povrchu tela a zvyčajne sa podávajú raz týždenne.

Ak sa metotrexát podáva v kombinácii s chemoterapeutickými režimami, pri dávkovaní treba brať na vedomie akúkoľvek prekrývajúcu toxicitu iných liečiv podávaných liekov. Vyššie dávky sa majú podávať parenterálne.

Pediatrická populácia

Metotrexát sa má u pediatrických pacientov používať s opatrnosťou. Pri liečbe sa majú dodržiavať súčasne platné liečebné protokoly pre deti. Dávky sú zvyčajne založené na povrchu tela pacienta a udržiavacia liečba predstavuje dlhodobú liečbu. Použitie u detí vo veku do 3 rokov sa neodporúča, pretože sú v tejto populácii dostupné nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Používanie u starších pacientov

U starších pacientov sa má metotrexát používať so zvýšenou opatrnosťou, má sa zvážiť zníženie dávky v dôsledku zníženej funkcie pečene a obličiek ako aj nižších zásob folátu, ktoré sa vyskytujú s narastajúcim vekom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má metotrexát používať s opatrnosťou. Dávka sa má upraviť nasledovne:

Odporúčané dávkovanie:

Klírens kreatinínu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30–59 50 %
< 30 metotrexát sa nesmie použiť

Pozri časti 4.3 a 4.4.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Metotrexát sa má s veľkou opatrnosťou, ak vôbec, podávať pacientom so závažným ochorením pečene v súčasnosti alebo v anamnéze, najmä ak je spôsobené alkoholom. U pacientov so závažnou poruchu funkcie pečene je metotrexát kontraindikovaný, pozri časti 4.3 a 4.4.

Použitie u pacientov s tretím distribučným priestorom (pleurálne efúzie, ascites)

U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť 4-násobne v porovnaní s normálnou dĺžkou, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Špeciálna poznámka

Ak sa mení perorálne podávanie na parenterálne podávanie môže byť potrebné zníženie dávky z dôvodu premenlivej biologickej dostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

V súlade so súčasnými liečebnými postupmi sa môže uvažovať o suplementácii kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej.

4.3 Kontraindikácie

  • Precitlivenosť na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
  • Závažná porucha funkcie pečene
  • Alkoholizmus
  • Závažná porucha funkcie obličiek
  • Predchádzajúce krvné dyskrázie, ako je napr. hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo závažná anémia
  • Závažná akútna alebo chronická infekcia a imunodeficitný syndróm
  • Stomatitída, vredy v ústnej dutine a známe aktívne gastrointestinálne vredové ochorenie
  • Dojčenie (pozri časť 4.6)
  • Počas liečby metotrexátom sa nesmie súčasne vykonať očkovanie so živými vakcínami.

Okrem toho pre neonkologické indikácie

  • Gravidita (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Varovania

Metotrexát smú používať iba lekári so skúsenosťami s chemoterapiou antimetabolitmi.

Lekár, ktorý liek predpisuje, má na lekárskom predpise uviesť deň užívania lieku. Lekár, ktorý liek predpisuje, sa má uistiť, že pacienti porozumeli, že pri liečbe reumatických ochorení, psoriázy alebo závažnej psoriatickej artritídy sa metotrexát smie užívať len jedenkrát týždenne. Pacienti musia byť upozornení na dôležitosť dodržiavania dávkovania jedenkrát týždenne.

Súbežné podávanie s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drug -– antireumatické lieky modifikujúce ochorenie, napr. leflunomid) sa neodporúča.

Z dôvodu možných smrteľných alebo závažných toxických reakcií musí lekár pacienta úplne informovať o možných rizikách a pacient musí byť pod neustálym dohľadom. Pacienti musia byť počas liečby primerane sledovaní, aby sa mohli zistiť a vyhodnotiť prejavy možných toxických alebo nežiaducich účinkov s minimálnym oneskorením.

Obzvlášť prísne sledovanie pacienta je indikované po predchádzajúcej rádioterapii (najmä panvy), pri funkčnej poruche hematopoetického systému (napr. po predchádzajúcej rádioterapii alebo chemoterapii), pri zhoršení celkového stavu, ako aj v pokročilom veku a u veľmi malých detí.

Vzhľadom na možnosť závažných alebo dokonca fatálnych toxických reakcií má ošetrujúci lekár podrobne informovať pacientov o súvisiacich rizikách (vrátane skorých prejavov a príznakov toxicity) a odporúčaných bezpečnostných opatreniach. Pacientov treba informovať, že ak sa u nich vyskytnú akékoľvek príznaky predávkovania, musia to ihneď oznámiť lekárovi, a že je potrebné sledovať príznaky predávkovania (vrátane pravidelných laboratórnych testov).

Dávky prekračujúce 20 mg/týždeň môžu byť spojené so značným zvýšením toxicity, najmä s útlmom kostnej drene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť vzhľadom na oneskorené vylučovanie metotrexátu liečení zvlášť opatrne a len nízkymi dávkami metotrexátu (pozri časť 4.2).

Metotrexát sa má používať s veľkou opatrnosťou, ak vôbec, u pacientov so závažným ochorením pečene, najmä ak súvisí/súviselo s alkoholom (pozri časti 4.2 a 4.3).

Fertilita a reprodukcia

Fertilita

Bolo hlásené, že počas liečby a krátko po jej prerušení metotrexát spôsobuje u ľudí oslabenú plodnosť, oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu, čím počas obdobia jeho podávania ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu - tieto účinky bývajú po prerušení liečby reverzibilné.

Teratogenicita – reprodukčné riziká

Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, prerušenie tehotenstva a fetálne malformácie. Možné riziká účinkov na reprodukciu, prerušenie tehotenstva a vrodené malformácie sa preto majú prediskutovať s pacientkami v plodnom veku (pozri časť .4.6).V prípade neonkologických indikácií sa pred užitím metotrexátu musí potvrdiť neprítomnosť tehotenstva. Ak liečbu podstupujú ženy vo veku pohlavnej zrelosti, počas liečby a aspoň šesť mesiacov po nej sa musí používať účinná antikoncepcia.

Pre poradenstvo v oblasti antikoncepcie pre mužov pozri časť 4.6.

Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia

Pred začatím liečby alebo pred obnovením liečby po rekonvalescencii

Kompletný krvný obraz s diferenciálnym krvným obrazom a počtom trombocytov, pečeňové enzýmy, bilirubín, sérová hladina albumínu, RTG hrudníka a testy renálnej funkcie. Ak je to klinicky indikované, má sa vylúčiť tuberkulóza a hepatitída B a C.

Počas liečby

Počas prvých dvoch týždňov sa týždenne musia vykonať nižšie uvedené testy, potom každé dva týždne počas jedného mesiaca a následne v závislosti od počtu leukocytov a stability pacienta, najmenej jedenkrát za mesiac počas ďalších šiestich mesiacov a následne aspoň každé tri mesiace.

Po zvýšení dávky treba zvážiť zvýšenú frekvenciu sledovania. Starší pacienti by mali byť sledovaní v krátkych intervaloch najmä kvôli včasným prejavom toxicity (pozri časť 4.2).

  • Vyšetrenie úst a hrdla na zmeny sliznice.
  • Kompletný krvný obraz s diferenciálnym krvným obrazom a počtom trombocytov. Náhle sa môže vyskytnúť supresia hematopoézy vyvolaná metotrexátom aj pri zjavne bezpečnom dávkovaní. Akýkoľvek závažný pokles počtu leukocytov alebo trombocytov indikuje okamžité prerušenie liečby a príslušnú podpornú liečbu. Pacientov treba informovať, aby nahlásili lekárovi všetky prejavy a príznaky naznačujúce infekciu. U pacientov, ktorí súbežne používajú hematotoxické lieky (napr. leflunomid), treba pozorne sledovať krvný obraz a počet trombocytov.
  • Pečeňové funkčné testy - osobitnú pozornosť treba venovať zisteniu pečeňovej toxicity. Liečba sa nemá začínať alebo sa má prerušiť, ak sa vyskytnú akékoľvek hodnoty mimo normy v pečeňových funkčných testoch alebo v biopsii pečene, alebo ak vzniknú počas liečby. Hodnoty mimo normy by sa mali vrátiť na normálnu úroveň do dvoch týždňov a následne sa liečba môže obnoviť na základe rozhodnutia lekára.

Testovanie sérovej hladiny pečeňových enzýmov

Prechodné zvýšenie transamináz na dvojnásobok až trojnásobok sa normálne vyskytuje u 13-20 % pacientov. Pretrvávajúce hodnoty pečeňových enzýmov mimo normy a/alebo zníženie sérovej hladiny albumínu môžu naznačovať závažnú hepatotoxicitu. Pri reumatologických indikáciách nie sú k dispozícii žiadne dôkazy na podporu použitia biopsií pečene pri sledovaní hepatotoxicity. V prípade pacientov so psoriázou je potreba biopsie pečene pred liečbou a počas nej sporná.

Na stanovenie, či sú sériové pečeňové funkčné testy alebo stanovenie propeptidu kolagénu typu III vhodné na zistenie hepatotoxicity, je potrebný ďalší výskum. Pri tomto hodnotení by sa malo rozlišovať medzi pacientmi bez rizikových faktorov a pacientmi s rizikovými faktormi, ako je nadmerná konzumácia alkoholu v minulosti, pretrvávajúce zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, ochorenie pečene v anamnéze, dedičné ochorenie pečene v rodinnej anamnéze, diabetes mellitus, obezita a významné vystavenie hepatotoxickému lieku alebo chemickým látkam v anamnéze, ako aj predĺžená liečba metotrexátom alebo kumulatívna celková dávka 1,5 g alebo vyššia.

Ak sú hladiny pečeňových enzýmov konštantne zvýšené, treba zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Vzhľadom na potenciálne toxické účinky lieku na pečeň sa počas liečby metotrexátom nemajú užívať ďalšie hepatotoxické lieky, ak to nie je naliehavo potrebné a treba sa vyhýbať konzumácii alkoholu alebo znížiť jeho konzumáciu (pozri časť 4.5). U pacientov, ktorí súbežne užívajú ďalšie hepatotoxické lieky (napr. leflunomid), treba starostlivo sledovať pečeňové enzýmy. Toto treba zvážiť aj počas súbežného podávania hematotoxických liekov.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochorením diabetes mellitus závislým od inzulínu, keďže v individuálnych prípadoch sa vyvinula cirhóza pečene bez akéhokoľvek zvýšenia transamináz počas liečby metotrexátom.

  • Renálnu funkciu treba sledovať pomocou funkčných testov obličiek a analýz moču. Ak je zvýšená sérová hladina kreatinínu, dávka sa má znížiť. Ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min, liečba metotrexátom sa nemá podávať (pozri časti 4.2 a 4.3). Liečba stredne vysokými a vysokými dávkami metotrexátu sa nemá začínať pri hodnotách pH moču nižších ako 7,0. Alkalinizácia moču sa musí testovať opakovaným sledovaním pH (hodnota vyššia alebo rovná 6,8) aspoň prvých 24 hodín po začatí podávania metotrexátu.
  • Vyšetrenie respiračného traktu - pacienti musia byť sledovaní z hľadiska príznakov poruchy funkcie pľúc a v prípade potreby sa majú vykonať funkčné testy pľúc. Symptómy súvisiace s pľúcami (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída, ktorá sa vyskytuje počas liečby metotrexátom, môžu byť príznakom potenciálne nebezpečného poškodenia a vyžadujú prerušenie liečby a pozorné sledovanie. Hoci sú klinické prejavy rôzne, pacienti s ochoreniami pľúc vyvolanými metotrexátom zvyčajne majú horúčku, kašeľ, dyspnoe alebo hypoxémiu. Aby sa mohla vylúčiť infekcia, musí sa vykonať RTG hrudníka. Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumónia, ktorá je často spojená s eozinofíliou, pričom boli hlásené úmrtia. Pacientov treba informovať o rizikách pneumónie a poučiť ich, aby ihneď vyhľadali lekára, ak sa u nich vyvinie pretrvávajúci kašeľ alebo pretrvávajúce dyspnoe.

Okrem toho bolo hlásené alveolárne krvácanie v pľúcach pri používaní metotrexátu pri reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na alveolárne krvácanie v pľúcach je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.

Metotrexát treba vysadiť u pacientov s pľúcnymi symptómami a treba vykonať okamžité vyšetrenie (vrátane RTG hrudníka) na vylúčenie infekcie a nádorov. Ak je podozrenie na ochorenie pľúc vyvolané metotrexátom, má sa začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nemá obnoviť.

Pľúcne symptómy vyžadujú rýchle stanovenie diagnózy a prerušenie liečby metotrexátom. Ochorenia pľúc vyvolané metotrexátom, napríklad pneumonitída, sa môžu vyskytnúť akútne a kedykoľvek počas liečby a nie sú vždy úplne reverzibilné, pričom sa pozorovali pri všetkých dávkach (vrátane nízkych dávok 7,5 mg/týždeň).

Počas liečby metotrexátom sa môžu vyskytnúť oportúnne infekcie vrátane pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci, ktorá sa tiež môže skončiť fatálne. Ak sa u pacienta vyvinú pľúcne symptómy, treba zvážiť možnosť pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci.

Mimoriadna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s poruchou funkcie pľúc.

Mimoriadna opatrnosť sa tiež vyžaduje v prítomnosti neaktívnych chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), keďže je možné, že tieto infekcie sa môžu aktivovať.

Porucha funkcie obličiek a pacienti s rizikom poruchy funkcie obličiek

Keďže sa metotrexát vylučuje hlavne obličkami, pri poruche funkcie obličiek sa predpokladajú zvýšené koncentrácie, čo môže viesť k závažným nežiaducim reakciám.

Ak je možnosť poruchy funkcie obličiek (napr. u starších pacientov), sledovanie sa má vykonávať v kratších intervaloch. To platí najmä vtedy, keď sa súbežne podávajú lieky, ktoré ovplyvňujú vylučovanie metotrexátu, alebo ktoré poškodzujú obličky (napr. NSAID), alebo lieky, ktoré potenciálne môžu viesť k poruche hematopoézy (pozri časť 4.5).

Ak sú prítomné rizikové faktory, napríklad porucha funkcie obličiek vrátane miernej poruchy funkcie obličiek, kombinované podávanie s NSAID sa neodporúča. Toxicitu metotrexátu môže tiež zvýšiť dehydratácia. (Pozri sledovanie renálnej funkcie).

Imunitný systém

Keďže metotrexát pôsobí na imunitný systém, môže narušiť odpoveď na očkovanie a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Nemá sa vykonávať súbežné očkovanie s použitím živých vakcín.

Malígne lymfómy

U pacientov užívajúcich metotrexát v nízkych dávkach sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy a v takomto prípade treba liečbu prerušiť. Ak lymfómy neregredujú spontánne, musí sa začať cytotoxická liečba.

Pleurálne efúzie alebo ascites

Pred začatím liečby metotrexátom sa majú odsať pleurálne efúzie a ascites (pozri časť 4.2).

Stavy, ktoré spôsobujú dehydratáciu, napríklad vracanie, hnačka alebo stomatitída

Stavy, ktoré spôsobujú dehydratáciu, napríklad vracanie, hnačka alebo stomatitída, môžu zvýšiť toxicitu v dôsledku zvýšenej hladiny liečiva. V takomto prípade sa liečba metotrexátom musí prerušiť dovtedy, kým symptómy nevymiznú.

Je dôležité stanoviť akékoľvek zvýšenie hladín liečiva do 48 hodín liečby, v opačnom prípade sa môže vyskytnúť ireverzibilná toxicita metotrexátu.

Hnačka a ulceratívna stomatitída môžu byť príznakmi toxických účinkov a vyžadujú prerušenie liečby, v opačnom prípade sa môže vyskytnúť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čreva. Po výskyte hematemézy, stolice zafarbenej na čierno alebo krvi v stolici sa liečba musí prerušiť.

Suplementácia kyseliny listovej

Ak sa vyskytne akútna toxicita po metotrexáte, pacienti možno budú potrebovať liečbu kyselinou folínovou. U pacientov s reumatoidnou artritídou alebo psoriázou môže suplementácia kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej znížiť toxicitu metotrexátu, ako sú gastrointestinálne symptómy, stomatitída, alopécia a zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

Pred začiatkom suplementácie kyseliny listovej sa odporúča skontrolovať hladinu vitamínu B12, najmä u dospelých vo veku nad 50 rokov, keďže príjem kyseliny listovej môže maskovať nedostatok vitamínu B12.

Vitamínové prípravky

Vitamínové prípravky alebo iné prípravky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Dermatitída a úpal

Počas liečby metotrexátom sa môže znova objaviť dermatitída a úpal vyvolané žiarením (opätovné reakcie). Počas UV žiarenia a súbežného podávania metotrexátu sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

Kožná toxicita

Po jednorazovej alebo viacnásobných dávkach metotrexátu boli hlásené závažné, niekedy smrteľné dermatologické reakcie vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm) alebo Stevensov-Johnsonov syndróm.

Encefalopatia/leukoencefalopatia

Keďže u pacientov s rakovinou liečených metotrexátom sa vyskytli prípady encefalopatie/leukoencefalopatie, nemôže sa to vylúčiť ani u pacientov, ktorí nemajú rakovinové indikácie.

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Hepatotoxické látky

Kvôli jeho potenciálnemu toxickému účinku na pečeň, počas liečby metotrexátom sa nemajú používať ďalšie hepatotoxické lieky. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu pacienti majú byť dôkladne monitorovaní pre prejavy a príznaky hepatotoxicity, vrátane starostlivého sledovania pečeňových enzýmov. Konzumácii alkoholu je potrebné sa vyhnúť alebo ju minimalizovať (pozri časť 4.4).

Potenciálne hepatotoxické látky zahŕňajú napr. retinoidy (napr. acitretín, etrenitát), azatioprín a leflunomid.

Hematotoxické látky

Počas liečby metotrexátom sa nemajú používať hematotoxické lieky. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu pacienti majú byť dôkladne monitorovaní pre prejavy a príznaky hematotoxicity, vrátane starostlivého sledovania krvného obrazu a krvných doštičiek (pozri časť 4.4).

Podávanie ďalších hematotoxických liekov (napr. metamizol) zvyšuje pravdepodobnosť závažných hematotoxických účinkov metotrexátu. Súbežné podávanie leflunomidu zvyšuje riziko pancytopénie.

V prípade liečby (predchádzajúcej liečby) liečivami, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), sa má venovať pozornosť možnosti výrazných porúch krvotvorby. Bolo hlásené, že súbežné podávanie antagonistov folátov, napr. trimetoprim/sulfametoxazol v zriedkavých prípadoch spôsobuje akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Lieky ovplyvňujúce hladinu kyseliny listovej a vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú

Súbežné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprimsulfametoxazol) môže viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná pozornosť sa preto odporúča v prípade existujúceho nedostatku kyseliny listovej.

Používanie oxidu dusného zosilňuje účinok metotrexátu na metabolizmus folátov, čo vedie k zvýšenej toxicite, ako napríklad závažná, nepredvídateľná myelosupresia a stomatitída a v prípade intratekálneho podania zvýšená závažná, nepredvídateľná neurotoxicita. Hoci je tento účinok možné znížiť podaním kalciumfolinátu, súčasnému podávaniu oxidu dusného a metotrexátu sa má predchádzať.

Kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže spôsobiť zvýšenie účinnosti metotrexátu a výsledkom je viac nežiaducich účinkov, keďže sulfasalazín spôsobuje inhibíciu syntézy kyseliny listovej. Takéto nežiaduce účinky sa pozorovali v zriedkavých individuálnych prípadoch v priebehu niekoľkých štúdií.

Vitamínové prípravky alebo iné produkty obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Keď sa používa táto kombinácia, existuje riziko nadmernej imunosupresie s rizikom lymfoproliferácie.

Farmakokinetické interakcie

Interakcie zvyšujúce hladinu metotrexátu

Časté monitorovanie pacientov je nutné predovšetkým pri podávaní vysokých dávok metotrexátu súbežne s liekmi, ktoré znižujú väzbu metotrexátu na bielkoviny, elimináciu metotrexátu alebo môžu spôsobiť poškodenie obličiek. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému užívaniu, je potrebné zvážiť úpravu dávkovania metotrexátu. Sledovanie sérových hladín metotrexátu môže byť užitočné.

Probenecid, slabé organické kyseliny, ako sú slučkové diuretiká a pyrazoly (fenylbutazón), môžu znížiť vylučovanie metotrexátu a možno predpokladať vyššie sérové koncentrácie vrátane vyššej hematologickej toxicity.

Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže byť vytlačený inými liečivami, ktoré sa viažu na bielkoviny, ako sú perorálne antidiabetiká, tiazidové diuretiká, sulfónamidy, fenytoín, barbituráty, trankvilizéry, perorálne antikoncepcie, deriváty amidopyrínu, doxorubicín, kyselina p-aminobenzoová, niektoré antibiotiká, ako je penicilín, tertracyklíny, chloramfenikol, čo môže viesť k zvýšenej toxicite, ak sa používajú súbežne.

Ak sa kombinuje nízka dávka metotrexátu a nesteroidných protizápalových liekov alebo salicylátov, existuje tiež možnosť zvýšenej toxicity. Nesteroidné protizápalové látky (NSAID) môžu spôsobiť poškodenie obličiek.

Bolo hlásené, že súbežné podávanie levetiracetamu a metotrexátu znižuje klírens metotrexátu, čo vedie k zvýšenej/predĺženej koncentrácii metotrexátu v krvi až na potenciálne toxickú hladinu. Hladiny metotrexátu a levetiracetamu musia byť u pacientov liečených s týmito dvoma liekmi starostlivo sledované.

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže viesť k interakciám. Súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému renálnemu vylučovaniu metotrexátu. V jednom prípade v kombinácii s pantoprazolom sa zaznamenala inhibícia renálneho vylučovania metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgiou a triaškou.

Penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so súbežnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Podávanie prokarbazínu počas liečby vysokými dávkami metotrexátu zvyšuje riziko poruchy funkcie obličiek. Oneskorený klírens metotrexátu sa má vziať do úvahy pri kombinácii s inými cytostatikami.

Interakcie znižujúce hladinu metotrexátu

Súbežné užívanie antikonvulzív indikujúcich enzýmy (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, primidón) môže znížiť expozíciu metotrexátu a narušiť jeho terapeutický účinok. Pri súbežnom používaní treba zvážiť úpravu dávkovania metotrexátu. Monitorovanie sérových hladín metotrexátu môže byť užitočné.

Cholestyramín môže zvýšiť nerenálnu elimináciu metotrexátu prerušením enterohepatálnej cirkulácie. Ak sa nedá vyhnúť podávaniu cholestyramínu, dávky cholestyramínu a metotrexátu majú byť v čo najväčšej miere oddelené.

Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu ovplyvniť enterohepatálnu cirkuláciu metotrexátu prostredníctvom inhibície črevnej flóry alebo potlačením bakteriálneho metabolizmu.

Vplyv metotrexátu na iné lieky

Metotrexát zvyšuje hladiny merkaptopurínu v plazme. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávky.

Je dôležité zohľadniť farmakokinetické interakcie medzi metotrexátom a 5-fluórouracilom (zvýšenie t½ 5-fluórouracilu). Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, u pacienta treba monitorovať toxicitu fluorouracilu a v prípade potreby upraviť dávkovanie.

Teofylín a kofeín

Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhýbať nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo teofylínu (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože účinnosť metotrexátu môže byť znížená z dôvodu možného vzájomného pôsobenia medzi metotrexátom a metylxantínmi na adenozínové receptory.

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; ak sa užíva súbežne s metotrexátom, majú sa sledovať hladiny teofylínu.

Riziko infekcie a očkovanie

Očkovanie živou vakcínou môže u pacientov liečených chemoterapeutikami spôsobiť závažné a fatálne infekcie (pozri časť 4.3).Vzhľadom k možnému účinku na imunitný systém môže metotrexát viesť k falošným výsledkom očkovania a testov (imunologických postupov pre posúdenie imunitnej reakcie). Počas liečby metotrexátom je nutné vyhnúť sa súbežnej imunizácii živými vakcínami (pozri časti 4.3 a 4.4).

Najmä v prípade ortopedickej operácie, kde je náchylnosť na infekcie vysoká, sa kombinácia metotrexátu a imunomodulačných liekov musí používať s opatrnosťou.

Rádioterapia

Rádioterapia počas používania metotrexátu môže zvýšiť riziko vzniku nekrózy mäkkých tkanív alebo kostí (pozri časť 4.8).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy nesmú počas liečby metotrexátom otehotnieť a musia počas liečby metotrexátom a aspoň 6 mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku je pred začatím liečby potrebné informovať o rizikách malformácií spojených s metotrexátom a prijatím vhodných opatrení, napr. tehotenským testom, sa musí s istotou vylúčiť každú existujúcu graviditu. Tehotenské testy sa počas liečby musia opakovať ako klinicky požadované (napr. po akejkoľvek prestávke v užívaní antikoncepcie). Pacientkam v reprodukčnom veku sa musí poskytnúť poradenstvo v oblasti prevencie a plánovania tehotenstva.

Antikoncepcia u mužov

Prítomnosť metotrexátu v semene nie je známa. Vo zvieracích štúdiách sa ukázalo, že metotrexát je genotoxický do takej miery, že riziko genotoxických účinkov na spermie sa nedá úplne vylúčiť. Obmedzený klinický dôkaz nenaznačuje zvýšené riziko malformácií alebo prirodzeného prerušenia tehotenstva po otcovskej expozícii nízkym dávkam metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň). V prípade vyšších dávok neexistujú dostatočné údaje, na základe ktorých by bolo možné odhadnúť riziko malformácií alebo prirodzeného prerušenia tehotenstva po otcovskej expozícii.

V rámci preventívnych opatrení sa sexuálne aktívnym pacientom alebo ich partnerkám odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta alebo aspoň 6 mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Počas liečby alebo 6 mesiacov po prerušení liečby metotrexátom sa mužom neodporúča darovať semeno.

Gravidita

Metotrexát je počas tehotenstva kontraindikovaný v neonkologických indikáciách (pozri časť 4.3). Ak dôjde počas liečby metotrexátom a do šiestich mesiacov po nej ku gravidite, lekár má pacientov informovať o riziku škodlivých účinkov na dieťa súvisiacich s liečbou a je potrebné vykonať ultrasonografické vyšetrenia na potvrdenie normálneho vývinu plodu.

V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita metotrexátu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že metotrexát je pre ľudí teratogénny; bolo hlásené, že spôsobuje smrť plodu, prerušenia tehotenstva a/alebo vrodené abnormality (napr. také, ktoré sa týkajú kranofaciálnej, kardiovaskulárnej, centrálnej nervovej sústavy a sústavy končatín).

Metotrexát je silný ľudský teratogén, ktorý je v prípade expozície počas tehotenstva sprevádzaný zvýšeným rizikom spontánnych prerušení tehotenstva, obmedzenia vnútromaternicového rastu a vrodených malformácií.

  • Spontánne prerušenia tehotenstva boli hlásené v 42,5 % prípadov tehotných žien, ktoré boli vystavené nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg/týždeň), v porovnaní s hlásenou mierou 22,5 % u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené inými liekmi ako metotrexát.
  • Hlavné vrodené chyby sa vyskytli u 6,6 % živonarodených detí žien vystavených nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg/týždeň) počas tehotenstva v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientok s rovnakým ochorením, ktoré boli liečené iným liekom ako metotrexát.

Čo sa týka expozície metotrexátu počas tehotenstva s dávkou viac ako 30 mg/týždeň, dostupné sú nedostatočné údaje; očakáva sa však vyšší výskyt spontánnych prerušení tehotenstva a vrodených malformácií, najmä pri dávkach, ktoré sa v onkologických indikáciách bežne používajú.

Ak sa metotrexát prestal užívať pred počatím, boli hlásené normálne tehotenstvá.

Pri použití v onkologických indikáciách sa metotrexát nesmie podávať počas tehotenstva, najmä v priebehu prvého trimestra. V každom individuálnom prípade treba zvážiť prínos liečby vo vzťahu k možným rizikám pre plod. Ak sa tento liek používa počas tehotenstva, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby metotrexátom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Dojčenie

Keďže metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže na dojčatá pôsobiť toxicky, liečba je počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pred začatím liečby sa preto musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znižovať plodnosť. Bolo hlásené, že metotrexát u ľudí spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Tieto účinky bývajú vo väčšine prípadov po prerušení liečby reverzibilné. V onkologických indikáciách ženám, ktoré plánujú otehotnieť, sa odporúča vyhľadať pred liečbou genetické poradenské centrum, ak je to možné, a muži by sa mali pred začatím liečby poradiť ohľadom možnosti konzervácie spermií, keďže metotrexát môže vo vyšších dávkach byť genotoxický (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby metotrexátom sa môžu objaviť príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému, ako je únava a závrat, ktoré môžu mať malý alebo stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Všeobecne sú frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závislé od veľkosti dávky, frekvencie podávania, spôsobu podania a dĺžky expozície.

Pri antineoplastickej liečbe sú myelosupresia a mukozitída prevládajúce toxické účinky metotrexátu limitujúce dávku . Závažnosť týchto reakcií závisí od dávky, spôsobu a trvania aplikácie metotrexátu. Mukozitída sa zvyčajne vyskytuje asi 3 až 7 dní po aplikácii metotrexátu, leukopénia a trombocytopénia sa vyskytujú o niekoľko dní neskôr. U pacientov bez narušenia mechanizmov vylučovania sú myelosupresia a mukozitída zvyčajne reverzibilné do 14 až 28 dní.

K najzávažnejším nežiaducim účinkom metotrexátu patrí útlm kostnej drene, pľúcna toxicita, hepatotoxicita, renálna toxicita, neurotoxicita, tromboembolické udalosti, anafylaktický šok a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie (veľmi časté) pozorované nežiaduce účinky metotrexátu zahŕňajú gastrointestinálne poruchy (napr. stomatitída, dyspepsia, abdominálna bolesť, nauzea, strata chuti do jedla) a pečeňové testy mimo normy (napr. zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALAT), aspartátaminotransferázy (ASAT), bilirubínu, alkalickej fosfatázy). Ďalšie často sa vyskytujúce (časté) nežiaduce účinky sú leukopénia, anémia, trombopénia, bolesť hlavy, únava, ospanlivosť, pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída, často spojené s eozinofíliou, vredy v ústach, hnačka, exantém, erytém a pruritus.

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií závisia od dávky a frekvencie podávania metotrexátu. Keďže závažné nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť aj pri nízkych dávkach, je veľmi dôležité, aby ošetrujúci lekár pacientov pozorne sledoval (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

  Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé
Neznáme
Infekcie a
nákazy
  Infekcie Oportúnne
infekcie
Herpes zoster
Sepsa
Pneumocystis
jiroveci
Sepsa vedúca
k úmrtiu
        Reaktivácie inaktívnej chronickej
infekcie
Pneumónia  
Benígne a malígne nádory,
vrátane nešpeci fi-kovaných novotvarov (cysty a
polypy)
    Lymfóm1      
Poruchy krvi a lymfatického systému   Leukopénia Trombocyto pénia Anémia Depresia kostnej drene Pancytopénia Agranulocytóza Poruchy krvotvorby Megaloplastická anémia Hypogama- globulinémia Aplastická
anémia Lymfoprolifer atívne ochorenia
Neutropénia Lymfadenopa
tia
Eozinofília
Poruchy imunitného systému     Reakcia
anafylaktického typu
Alergické reakcie Anafylaktický šok
  Imunosupresi a  
Poruchy metabolizmu a
výživy
    Diabetes mellitus      
Psychické
poruchy
    Depresia
Zmätenosť
Zmeny nálady Insomnia  
Poruchy nervového systému   Bolesť hlavy Závrat Únava Ospalosť Kŕče Vertigo Hemiparéza Paréza Cerebrálny edém Akútna
aseptická meningitída
s meningizmo m (paralýza, vracanie) Podráždenosť Dyzartria
Afázia Letargia Prechodná mierna kognitívna disfunkcia Neobvyklé kraniálne pocity Bolesť, svalová
slabosť Parestézia/
Encefalopatia/ leukoencefalo patia
          hypoestézia Zmeny chuti
(kovová chuť)
 
Poruchy oka       Závažné poruchy zraku Konjunktivi- tída Zhoršené
videnie Retinopatia
 
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti
      Perikardiálna efúzia
Perikardititída
Perikardiálna tamponáda
   
Poruchy ciev     Krvácanie z nosa Hypotenzia Tromboembo- lizmus Vaskulitída  
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína   Intersticiáln a alveotída/ pneumonitíd a (môže byť smrteľná) Intersticiálna fibróza Respiračná paralýza Dyspnoe Faryngitída2 Bronchiálna astma Chronická intersticiálna obstrukčná
choroba pľúc Pleuritída Suchý kašeľ Pleurálna
efúzia
Alveolitída Pulmonárna Alveolárna hemorágia3
Poruchy
gastrointestinál ne-ho traktu3
Stomatitída Anorexia Nauzea Vracanie Dispepsia Abdomináln
a bolesť
Vredy v ústach Hnačka Gastrointestináln e vredy a
krvácanie
Pankreatitída Gingivitída Enteritída Meléna Toxický megakolón Hemateméza  
Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy
a bilirubínu Zvýšená koncentrácia
transamináz (ALT, AST)
  Cirhóza pečene Fibróza a tuková
degenerácia pečene
Pokles sérového albumínu
Hepatotoxicita Akútna hepatitída Reaktivácia chronickej hepatitídy Zlyhanie pečene  
Poruchy kože a podkožného tkaniva   Erytematózn a vyrážka
Exantém Pruritus Alopécia
Alergická vaskulitída
Herpetická kožná erupcia Stevensov- Johnsonov syndróm
Toxická
epidermálna nekrolýza
Zvýšenie počtu reumatických uzlov
Zvýšená
pigmentácia kože
Zvýšenie zmien v pigmentácii nechtov Precitlivenosť na svetlo
Akné Petechia
Depigmentácia Žihľavka Multiformný
erytém Bolestivé poškodenie
psoriatických lézií
Akútna paronychia Teleangiektáz ia Furunkulóza Ekchymózy Hydradenitída Olupovanie kože/
exfoliatívna dermatitída
      Horšie hojenie rán Kožné vriedky Onycholýza    
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
    Osteoporóza Artralgia Myalgia Stresové fraktúry   Osteonekróza čeluste (sekundárny stav po lympfoprolyfe
ratívnych ochoreniach)
Poruchy obličiek
a močových ciest
    Porucha mikcie Zápal a ulcerácia močového mechúra (s možnou
hematúriou) Renálna insuficiencia
Nefropatia
Oligúria Anúria
Elektrolytová nerovnováha
Dyzúria Azotémia Cystitída Hematúria Proteinúria  
Poruchy
reprodukčného systému a prsníkov
    Vaginálny zápal a ulcerácia Impotencia Menštruačné poruchy Znížené libido Tvorba
defektných oocytov alebo spermií
Prechodná oligospermia, neplodnosť Vaginálny výtok
Vaginálne krvácanie
Gynekomastia
 
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
    Triaška   Horúčka Asténia Opuch
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu           Zvýšené riziko toxických reakcií (nekróza mäkkých tkanív,
osteonekróza) počas
rádioterapie,
Psoriatické
lézie sa môžu zhoršiť pri súbežnej
expozícii
metotrexátu a ultrafialovém u žiarenia.

1  Môže byť reverzibilné (pozri časť 4.4).

2  Pozri časť 4.4.

3  Bolo hlásené pri používaní metotrexátu pri reumatologických a súvisiacich indikáciách.

4  Závažné gastrointestinálne nežiaduce reakcie si často vyžadujú zníženie dávky. Ulceratívna stomatitída a hnačka si vyžadujú ukončenie liečby metotrexátom, pretože existuje riziko ulceratívnej enteritídy a fatálnej intestinálnej perforácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky:

Toxicita metotrexátu postihuje najmä krvotvorný a gastrointestinálny systém. Príznaky zahŕňajú leukopéniu, trombocytopéniu, anémiu, pancytopéniu, neutropéniu, útlm kostnej drene, mukozitídu, stomatitídu, vredy v ústach, nevoľnosť, vracanie, vredy v gastrointestinálnom trakte a krvácanie do gastrointestinálneho traktu. Niektorí pacienti nevykazujú žiadne prejavy predávkovania. Sú hlásenia o úmrtiach z dôvodu sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémii.

Boli hlásene prípady predávkovania, niekedy smrteľné, ktoré boli zapríčinené nesprávnym denným príjmom perorálneho metotrexátu namiesto príjmu raz týždenne.. V týchto prípadoch boli často hlásenými symptómami hematologické a gastrointestinálne reakcie.

Liečba:

Špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu je vápenatá soľ kyseliny folínovej. V prípadoch neúmyselného predávkovania sa má do jednej hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať dávka vápenatej soli kyseliny folínovej v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola problematická dávka metotrexátu. Pri stanovovaní správnej dávky vápenatej soli kyseliny folínovej a dĺžky liečby je dôležité sledovanie koncentrácií metotrexátu v sére.

V prípadoch masívneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču na zabránenie precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v tubuloch obličiek. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu sa hlásil pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím vysoko priepustného dialyzátora.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX03

Metotrexát (4-amino-10-metyllistová kyselina) je antagonista kyseliny listovej, ktorý inhibuje redukciu kyseliny listovej, čo má za následok pokles proliferácie buniek. Metotrexát vstupuje do bunky aktívnym transportom redukovaných folátov. Ako výsledok polyglutamácie metotrexátu spôsobenej enzýmom folylpolyglutamát syntetázou sa predlžuje trvanie cytotoxického účinku liečiva v bunke. Metotrexát je fázovo špecifické liečivo s hlavným účinkom, ktorý je zameraný na S-fázu bunkovej mitózy. Všeobecne pôsobí účinnejšie na aktívne proliferujúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, kožný epitel, ústne a črevné sliznice ako aj bunky močového mechúra. Keďže je proliferácia malígnych buniek rýchlejšia než u väčšiny normálnych buniek, metotrexát môže spomaliť proliferáciu malígnych buniek bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

Vápenatá soľ kyseliny folínovej je forma kyseliny folínovej, ktorá sa používa na ochranu normálnych buniek pred toxickými účinkami metotrexátu. Vápenatá soľ kyseliny folínovej vstupuje do bunky pomocou špecifického transportného mechanizmu, v bunke sa premení na aktívny folát a zvráti inhibíciu syntézy prekurzorov DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Účinok perorálne podaného metotrexátu je závislý od veľkosti dávky. Maximálne koncentrácie v sére sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Všeobecne pri dávke 30 mg/m2 a menej sa metotrexát vstrebáva rýchlo a úplne. Biologická dostupnosť perorálne podaného metotrexátu je pri dávkach 30 mg/m2 a nižších vysoká (80 – 100 %). Pri dávkach nad 30 mg/m2 je absorpcia nelineárna a pri dávkach presahujúcich 80 mg/m2 je absorpcie neúplná.

Distribúcia

Približne 5 % metotrexátu sa viaže na bielkoviny v sére. Bezprostredne po distribúcii do telových tkanív boli zistené vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine, ktoré sa môžu udržať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v malých dávkach prechádza metotrexát do mozgovomiechového moku v minimálnych množstvách.

Biotransformácia

Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

Eliminácia

Vylučuje sa hlavne v nezmenenej forme, prevažne glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnom tubule. Asi 5 – 20 % metotrexátu a 1 – 5 % 7-hydroxymetotrexátu sa vylučuje žlčou s výraznou enterohepatálnou cirkuláciou.

Terminálny polčas je v priemere 6 – 7 hodín a vyznačuje sa značnou variabilitou (3 – 17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na 4-násobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálna efúzia, ascites).

Osobitné populácie

V prípade obličkovej nedostatočnosti je vylučovanie významne spomalené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a hepatoxicity. Štúdie na zvieratách preukázali, že metotrexát poškodzuje fertilitu a je embryo- a fetotoxický. Teratogénne účinky sa identifikovali u štyroch živočíšnych druhov (potkany, myši, králiky, mačky). U opíc makak rhesus sa neprejavili žiadne malformácie. Metotrexát je mutagénny in vivo a in vitro. Je dôkaz, že metotrexát spôsobuje aberácie chromozómov v bunkách zvierat a v bunkách kostnej drene u ľudí, no klinický význam týchto nálezov nie je potvrdený. Štúdie karcinogenity u hlodavcov nepreukázali zvýšený výskyt nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Obal na tablety/blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE obal na tablety uzavretý polypropylénovým (PP) vekom s detským bezpečnostným mechanizmom alebo bez neho.

2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 a 100 tabliet.

10 mg: 10, 15, 25, 50 a 100 tabliet.

PVC/Al blistrové balenie

2,5 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 a 120 tabliet.

10 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 a 120 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Musia sa použiť správne postupy na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi. Každá osoba manipulujúca s metotrexátom si musí pred jeho podaním a po ňom umyť ruky. Pri manipulácii s tabletami metotrexátu sa majú používať jednorazové rukavice. Ak je to možné, tehotné ženy, ženy, ktoré plánujú otehotnieť a dojčiace ženy, sa majú vyhýbať manipulácii s tabletami metotrexátu.

Metotrexát nesmie prísť do kontaktu s kožou alebo sliznicou. Ak sa metotrexát dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnuté miesto musí byť ihneď a dôkladne umyté mydlom a vodou.

Rodičov, opatrovateľov a pacientov treba informovať, aby metotrexát uchovávali mimo dosahu detí, najlepšie v zamknutej skrinke.

Náhodné požitie lieku môže byť pre deti smrteľné.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické lieky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Trexan Neo 2,5 mg tablety: 29/0472/16-S

Trexan Neo 10 mg tablety: 29/0473/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. november 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. apríla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2021