Spedra 100 mg tablety tbl (PVC/PCTFE/Al) 1x4 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Spedra 100 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 100 mg avanafilu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Bledožlté oválne tablety s vytlačeným číslom „100“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.

Na to, aby bola Spedra účinná, je potrebná sexuálna stimulácia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Použitie u dospelých mužov

Odporúčaná dávka je 100 mg užívaná podľa potreby približne 15 až 30 minút pred sexuálnou aktivitou (pozri časť 5.1). Na základe individuálnej účinnosti a tolerancie sa môže dávka zvýšiť na maximálnu dávku 200 mg alebo znížiť na 50 mg. Maximálna odporúčaná frekvencia dávkovania je raz denne.

Reakcia na liečbu si vyžaduje sexuálnu stimuláciu.

Osobitné populácie

Starší (≥ 65 rokov)

U starších pacientov nie sú potrebné úpravy dávky. O starších pacientoch vo veku 70 rokov a vyššom sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) nie sú potrebné úpravy dávky. Spedra je kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2). U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min., ale < 80 ml/min.), ktorí boli zaradení do štúdií fázy 3, sa preukázala znížená účinnosť v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Poškodenie pečene

Spedra je kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda C) (pozri časti 4.3 a 5.2). U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene (Child-Pugh trieda A alebo B) sa má liečba začať s minimálnou účinnou dávkou a dávkovanie sa má prispôsobiť podľa tolerancie.

Použitie u mužov s cukrovkou

U diabetických pacientov nie sú potrebné úpravy dávky.

Pediatrická populácia

Použitie lieku Spedra sa netýka pediatrickej populácie v indikácii erektilnej dysfunkcie.

Použitie u pacientov užívajúcich iné lieky

Súbežné užívanie inhibítorov enzýmu CYP3A4

Súbežné užívanie avanafilu so silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (vrátane ketokonazolu, ritonaviru, atazanaviru, klaritromycínu, indinaviru, itrakonazolu, nefazodónu, nelfinaviru, sakinaviru a telitromycínu) je kontraindikované (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

V prípade pacientov súbežne liečených stredne silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (vrátane erytromycínu, amprenaviru, aprepitantu, diltiazemu, flukonazolu, fosamprenaviru a verapamilu) nemá maximálna odporúčaná dávka avanafilu presiahnuť 100 mg s intervalom aspoň 48 hodín medzi dávkami (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Ak sa Spedra užíva s jedlom, nástup pôsobenia môže byť v porovnaní s užitím v sýtom stave oddialený (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti užívajúci akúkoľvek formu organického nitrátu alebo donorov oxidu dusnatého (napríklad amylnitrit) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov 5-fosfodiesterázy (PDE5), vrátane avanafilu, so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát je kontraindikované, pretože potenciálne môže viesť k epizódam symptomatickej hypotenzie (pozri časť 4.5).

Lekári majú pred predpísaním lieku Spedra zvážiť potenciálne riziko sexuálnej aktivity pre srdce u pacientov s existujúcim kardiovaskulárnym ochorením.

Užívanie avanafilu je kontraindikované u:

  • pacientov, ktorí mali infarkt myokardu, mozgovú príhodu alebo život ohrozujúcu arytmiu v priebehu posledných 6 mesiacov,
  • pacientov s pokojovou hypotenziou (krvný tlak < 90/50 mmHg) alebo hypertenziou (krvný tlak > 170/100 mmHg),
  • pacientov s nestabilnou angínou pectoris, angínou pectoris počas sexuálneho styku alebo kongestívnym zlyhaním srdca kategorizovaným ako trieda 2 alebo vyššia podľa organizácie New York Heart Association.

Pacienti so závažným poškodením pečene (Child-Pugh C).

Pacienti so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Pacienti, ktorí stratili zrak v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION) bez ohľadu na to, či tento prípad súvisel s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom PDE5, alebo nie (pozri časť 4.4).

Pacienti so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice.

Pacienti užívajúci silné inhibítory enzýmu CYP3A4 (vrátane ketokonazolu, ritonaviru, atazanaviru, klaritromycínu, indinaviru, itrakonazolu, nefazodónu, nelfinaviru, sakinaviru a telitromycínu) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred uvažovaním o farmakologickej liečbe je potrebné vyhodnotiť lekársku anamnézu a uskutočniť lekársku prehliadku na účely diagnostiky erektilnej dysfunkcie a určenia potenciálnych základných príčin.

Kardiovaskulárny stav

Pred začiatkom akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie majú lekári posúdiť kardiovaskulárny stav svojich pacientov, pretože so sexuálnou aktivitou je spojené určité riziko pre srdce (pozri časť 4.3). Avanafil má vazodilatačné vlastnosti spôsobujúce mierny a prechodný pokles krvného tlaku (pozri časť 4.5), takže zosilňuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3). Pacienti s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory, napríklad s aortálnou stenózou alebo idiopatickou hypertrofickou subaortálnou stenózou, môžu byť citliví na účinky vazodilatátorov vrátane inhibítorov PDE5.

Priapizmus

Pacienti, u ktorých erekcia trvá 4 hodiny alebo dlhšie (priapizmus), majú dostať pokyn, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc. Ak sa priapizmus nezačne ihneď liečiť, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie. Avanafil sa má používať opatrne u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (napríklad s anguláciou, kavernóznou fibrózou alebo Peyronieho ochorením) a u pacientov s ochoreniami, ktoré môžu byť predispozíciou k priapizmu (napríklad kosáčikovitá anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Problémy so zrakom

Boli hlásené poruchy zraku a prípady nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION) v spojení s príjmom iných inhibítorov PDE5. Pacientom treba odporučiť, aby v prípade náhlych porúch zraku prestali užívať Spedru a ihneď vyhľadali lekára (pozri časť 4.3).

Účinok na krvácanie

Zo štúdií in vitro s ľudskými krvnými doštičkami vyplýva, že inhibítory PDE5 nemajú účinok na samotnú agregáciu krvných doštičiek, ale pri supraterapeutických dávkach zosilňujú antiagregačný účinok donora oxidu dusnatého nitroprusidu sodného. Nezdá sa, že by inhibítory PDE5 samostatne alebo v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou mali vplyv na dobu krvácania u ľudí.

Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti podávania avanafilu pacientom s poruchami krvácania alebo aktívnym peptickým vredom. Avanafil sa má preto týmto pacientov podávať až po dôkladnom posúdení pomeru prínosu a rizika.

Zhoršený sluch alebo náhla strata sluchu

V prípade náhleho zhoršenia sluchu alebo straty sluchu sa má pacientom poradiť, aby prestali užívať inhibítory PDE5 vrátane avanafilu a vyhľadali okamžitú lekársku pomoc. Výskyt týchto udalostí, ktoré môžu sprevádzať tinitus a závraty, bol hlásený v dočasnom spojení s príjmom inhibítorov PDE5. Nie je možné určiť, či tieto udalosti priamo súvisia s užívaním inhibítorov PDE5, alebo s inými faktormi.

Súbežné užívanie alfa-blokátorov

Súbežné užívanie alfa-blokátorov a avanafilu môže u niektorých pacientov viesť k symptomatickej hypotenzii v dôsledku prídavných vazodilatačných účinkov (pozri časť 4.5). Je potrebné zobrať do úvahy nasledujúce aspekty:

  • Pred začiatkom užívania lieku Spedra majú mať pacienti stabilizovanú liečbu alfa-blokátormi. Pacientom, u ktorých sa pri samostatnej liečbe alfa-blokátormi prejavuje hemodynamická nestabilita, hrozí pri súbežnom užívaní avanafilu zvýšené riziko symptomatickej hypotenzie.
  • U pacientov so stabilizovanou liečbou alfa-blokátormi sa má avanafil začať podávať v najnižšej dávke 50 mg.
  • U pacientov, ktorí už užívajú optimalizovanú dávku lieku Spedra, sa má liečba alfa-blokátormi začať podávať v najnižšej dávke. Postupné zvyšovanie dávky alfa-blokátora môže byť spojené s ďalším znížením krvného tlaku pri užívaní avanafilu.
  • Bezpečnosť kombinovaného užívania avanafilu a alfa-blokátorov môžu ovplyvniť aj iné premenné vrátane deplécie intravaskulárneho objemu a iných antihypertenzívnych liekov.

Súbežné užívanie inhibítorov enzýmu CYP3A4

Súbežné podávanie avanafilu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je napríklad ketokonazol alebo ritonavir, je kontraindikované (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie iných liekov na erektilnú dysfunkciu

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií lieku Spedra a iných inhibítorov PDE5 alebo iných liekov na erektilnú dysfunkciu sa neskúmali. Pacienti majú dostať informáciu, aby Spedru v týchto kombináciách neužívali.

Súbežné užívanie alkoholu

Konzumáciou alkoholu v kombinácii s avanafilom sa môže zvyšovať potenciál symptomatickej hypotenzie (pozri časť 4.5). Pacientov je potrebné upozorniť, že súbežné užívanie avanafilu a alkoholu môže zvýšiť pravdepodobnosť hypotenzie, závratov alebo synkopy. Lekári majú takisto poradiť pacientom, čo majú robiť v prípade symptómov posturálnej hypotenzie.

Neskú mané populácie

Avanafil sa neskúmal u pacientov s erektilnou dysfunkciou v dôsledku úrazu miechy alebo iných neurologických porúch ani u pacientov so závažným poškodením obličiek a pečene.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciál farmakodyna mických interakcií s avanafilom

Nitráty

Preukázalo sa, že avanafil zvyšuje hypotenzívne účinky nitrátov u zdravých pacientov v porovnaní s placebom. Predpokladá sa, že je to dôsledkom kombinovaných účinkov nitrátov a avanafilu na dráhu oxidu dusnatého/cGMP. Podávanie avanafilu pacientom užívajúcim akúkoľvek formu organického nitrátu alebo donora oxidu dusnatého (napríklad amylnitrit) je preto kontraindikované. U pacientov, ktorí užili avanafil v priebehu posledných 12 hodín a u ktorých sa podanie nitrátu považuje za lekársky nevyhnutné v život ohrozujúcej situácii, je zvýšená pravdepodobnosť výrazného a potenciálne nebezpečného poklesu krvného tlaku. Aj za týchto okolností sa nitráty majú podávať len pod dôkladným lekárskym dohľadom s vhodným hemodynamickým monitorovaním (pozri časť 4.3).

Lieky znižujúce systémový krvný tlak

Avanafil môže ako vazodilatátor znižovať systémový krvný tlak. Ak sa Spedra používa v kombinácii s iným liekom, ktorý znižuje systémový krvný tlak, prídavné účinky môžu mať za následok symptomatickú hypotenziu (napríklad závraty, točenie hlavy, synkopa alebo skoro synkopa).

V klinických skúšaniach fázy III nedošlo k žiadnym udalostiam hypotenzie, ale pozorovali sa príležitostné epizódy závratov (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach fázy III sa pozorovala jedna epizóda tzv. synkopy v prípade placeba a jedna epizóda v prípade avanafilu 100 mg.

Pacienti s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory (napríklad s aortálnou stenózou alebo idiopatickou hypertrofickou subaortálnou stenózou) a pacienti so závažne narušenou autonómnou kontrolou krvného tlaku môžu byť mimoriadne citliví na účinky vazodilatátorov vrátane avanafilu (pozri časť 4.4).

Alfa-blokátory

Hemodynamické interakcie s doxazosínom a tamsulozínom sa skúmali u zdravých pacientov v skríženom skúšaní s dvoma obdobiami. U pacientov dostávajúcich stabilnú liečbu doxazosínom bol po odrátaní placeba priemerný maximálny pokles systolického krvného tlaku v stoji a v ľahu na chrbte po podaní dávky avanafilu 2,5 mmHg, resp. 6,0 mmHg. Celkovo sa u 7/24 pacientov po podaní dávky avanafilu zistili hodnoty alebo pokles oproti hodnotám na začiatku liečby, ktoré mali potenciálny klinický význam (pozri časť 4.4).

U pacientov dostávajúcich stabilnú liečbu tamsulozínom bol po odrátaní placeba priemerný maximálny pokles systolického krvného tlaku v stoji a v ľahu na chrbte po podaní dávky avanafilu 3,6 mmHg, resp. 3,1 mmHg. U 5/24 pacientov sa po podaní dávky avanafilu zistili hodnoty krvného tlaku alebo pokles oproti hodnotám na začiatku liečby, ktoré mali potenciálny klinický význam (pozri časť 4.4).

Antihypertenzíva iné ako alfa-blokátory

Uskutočnila sa klinická štúdia na vyhodnotenie účinku avanafilu na zosilnenie účinkov znižovania krvného tlaku vybraných antihypertenzívnych liekov (amlodipín a enalapril). Na základe výsledkov sa preukázal priemerný maximálny pokles krvného tlaku v ľahu na chrbte o 2/3 mmHg v porovnaní s placebom pri podávaní enalaprilu a o 1/–1 mmHg pri podávaní amlodipínu, keď sa súbežne podával avanafil. Zistil sa štatisticky významný rozdiel v maximálnom poklese diastolického krvného tlaku v ľahu na chrbte oproti hodnotám na začiatku liečby v prípade podávania len enelaprilu a avanafilu. Tlak sa po 4 hodinách od podania avanafilu vrátil na hodnotu na začiatku liečby. V oboch kohortách sa u jedného pacienta vyskytol pokles krvného tlaku bez symptómov hypotenzie, ktorý zmizol v priebehu 1 hodiny od nástupu. Avanafil nemal žiadny účinok na farmakokinetické vlastnosti amlodipínu, ale amlodipín zvýšil maximálne a celkové vystavenie avanafilu o 28 %, resp. 60 % (pozri časť 4.4).

Alkohol

Konzumáciou alkoholu v kombinácii s avanafilom sa môže zvyšovať potenciál symptomatickej hypotenzie. V jednodávkovej trojramennej skríženej štúdii, v rámci ktorej sa vyhodnocovali zdraví pacienti bolo priemerné maximálne zníženie diastolického krvného tlaku výrazne vyššie po podaní avanafilu v kombinácii s alkoholom ako po podaní samotného avanafilu (3,2 mmHg) alebo samotného alkoholu (5,0 mmHg) (pozri časť 4.4).

Iné lieky na erektilnú dysfunkciu

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií avanafilu a iných inhibítorov PDE5 alebo iných liekov na erektilnú dysfunkciu sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Účinky iných látok na avanafil

Avanafil je substrát enzýmu CYP3A4 a je týmto enzýmom v prevažnej miere metabolizovaný. Štúdiami sa preukázalo, že lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvyšovať vystavenie avanafilu (pozri časť 4.2).

Inhibítory enzýmu CYP3A4

Ketokonazol (400 mg denne), selektívny a mimoriadne silný inhibítor enzýmu CYP3A4, zvýšil hodnotu Cmax jednej dávky avanafilu 50 mg a vystavenie (AUC) avanafilu 3-násobne, resp. 14-násobne a predĺžil polčas avanafilu na približne 9 hodín. Ritonavir (600 mg dvakrát denne), mimoriadne silný inhibítor enzýmu CYP3A4, ktorý inhibuje aj enzým CYP2C9, zvýšil hodnotu Cmax jednej dávky avanafilu 50 mg a hodnotu AUC avanafilu približne 2-násobne, resp. 13-násobne a predĺžil polčas avanafilu na približne 9 hodín. Očakáva sa, že ďalšie silné inhibítory enzýmu CYP3A4 (napríklad itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, nefazodón, sakinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir a telitromycín) budú mať podobné účinky. Spoločné podávanie avanafilu so silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 je preto kontraindikované (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Erytromycín (500 mg dvakrát denne), stredne silný inhibítor enzýmu CYP3A4, zvýšil hodnotu Cmax jednej dávky avanafilu 200 mg a hodnotu AUC avanafilu približne 2-násobne, resp. 3-násobne a predĺžil polčas avanafilu na približne 8 hodín. Očakáva sa, že ďalšie stredne silné inhibítory enzýmu CYP3A4 (napríklad amprenavir, aprepitant, diltiazem, flukonazol, fosamprenavir a verapamil) budú mať podobné účinky. U pacientov súbežne užívajúcich stredne silné inhibítory enzýmu CYP3A4 preto maximálna odporúčaná dávka avanafilu nemá prekročiť 100 mg raz za 48 hodín (pozri časť 4.2).

Hoci špecifické interakcie sa neskúmali, iné inhibítory enzýmu CYP3A4 vrátane grapefruitovej šťavy by pravdepodobne zvýšili vystavenie avanafilu. Pacientov je potrebné upozorniť, aby v priebehu 24 hodín pred užitím avanafilu nepili grapefruitovú šťavu.

Substrát enzýmu CYP3A4

Amlodipín (5 mg denne) zvýšil hodnotu Cmax jednej dávky avanafilu 200 mg a hodnotu AUC avanafilu o približne 28 %, resp. 60 %. Tieto zmeny vystavenia sa nepovažujú za klinicky významné. Jedna dávka avanafilu nemala žiadny účinok na hladinu amlodipínu v plazme.

Špecifické interakcie avanafilu s rivaroxabanom a apixabanom (oba sú substráty enzýmu CYP3A4) sa síce neskúmali, ale interakcia sa neočakáva.

Induktory cytochrómu P450

Potenciálny účinok induktorov CYP, najmä induktorov enzýmu CYP3A4 (napríklad bosentan, karbamazepín, efavirenz, fenobarbital a rifampicín), na farmakokinetické vlastnosti a účinnosť avanafilu sa neskúmal. Súbežné užívanie avanafilu a induktora CYP sa neodporúča, pretože môže znižovať účinnosť avanafilu.

Účinky avanafilu na iné lieky

Inhibícia cytochrómu P450

Štúdiami in vitro s avanafilom na ľudských pečeňových mikrozómoch sa preukázal zanedbateľný potenciál liekových interakcií s enzýmami CYP1A1/2, 2A6, 2B6 a 2E1. V prípade metabolitov avanafilu (M4, M16 a M27) sa takisto preukázala minimálna inhibícia enzýmov CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že by mal avanafil výrazný účinok na iné lieky metabolizované týmito enzýmami.

Keďže na základe údajov in vitro sa identifikovali potenciálne interakcie avanafilu s enzýmami CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 a 3A4, uskutočnili sa ďalšie klinické štúdie s použitím omeprazolu, rosiglitazónu a desipramínu, v ktorých sa nezistili klinicky významné interakcie s enzýmami CYP 2C19, 2C8/9 a 2D6.

Indukcia cytochrómu P450

Výskum potenciálnej indukcie enzýmov CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 avanafilom na primárnych ľudských hepatocytoch in vitro neodhalil žiadne potenciálne interakcie pri klinicky významných koncentráciách.

Transportéry

Na základe výsledkov štúdií in vitro sa preukázal slabý potenciál avanafilu pôsobiť ako substrát P-gp a inhibítor P-gp s digoxínom ako substrátom pri nižších koncentráciách, ako bola vypočítaná koncentrácia v čreve. Potenciál avanafilu narúšať transport iných liekov sprostredkovaný P-gp nie je známy.

Na základe výsledkov in vitro štúdií môže byť avanafil v klinicky relevantných koncentráciách inhibítorom BCRP (jedného zo skupiny ATP-viažúcich transportérov).

V klinicky relevantných koncentráciách avanafil nie je inhibítorom transportérov organických aniónov OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, transportérov organických katiónov OCT 1, OCT 2 a BSEP (exportná pumpa žlčových solí).

Vplyv avanafilu na iné transportéry nie je známy.

Riociguát

Predklinické štúdie ukázali aditívný účinok na zníženie krvného tlaku, keď boli inhibítory PDE5 kombinované s riociguátom. V klinických štúdiách, riociguát preukázal, že zvyšuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V študovanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o výhodnom klinickom účinku tejto kombinácie. Súbežné užívanie riociguátu s inhibítormi PDE5, vrátane avanafilu je kontraindikované (pozri časť 4.3.).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Spedra nie je indikovaná na použitie u žien.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití avanafilu u gravidných žien. Štúdiami na zvieratách sa nepreukázali priame alebo nepriame účinky na graviditu, vývin embrya/plodu, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití avanafilu počas laktácie.

Fertilita

Nezistil sa žiadny účinok na pohyblivosť alebo morfológiu spermií po jednej perorálnej dávke avanafilu 200 mg u zdravých dobrovoľníkov.

V klinickej štúdii vykonanej na zdravých dobrovoľníkoch a dospelých mužoch s miernou erektilnou dysfunkciou denné podávanie perorálnych dávok 100 mg avanafilu v priebehu 26 týždňov nebolo spojené s nežiaducimi účinkami na koncentráciu, počet, pohyblivosť alebo morfológiu spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Spedra má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže v klinických skúšaniach s avanafilom boli hlásené závraty a zmenené videnie, pacienti majú predtým, ako budú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, poznať svoju reakciu na liek Spedra.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil lieku Spedra je založený na 2 566 pacientoch vystavených avanafilu počas programu klinického vývoja. Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách boli bolesť hlavy, sčervenenie, kongescia nosa a prínosových dutín a bolesť chrbta. Celkovo boli nežiaduce udalosti a nežiaduce reakcie u pacientov liečených avanafilom častejšie u pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) < 25 (pacienti s normálnym BMI).

V dlhodobej klinickej štúdii percento pacientov, u ktorých sa prejavili nežiaduce reakcie, klesalo so stúpajúcou dĺžkou vystavenia.

Tabuľkový zozna m nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach na základe frekvencie podľa konvencií MedDRA: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduca reakcia (termín uprednostňovaný podľa MedDRA)
Trieda orgánových systémov Časté Menej časté Zriedkavé
Infekcie a nákazy     Chrípka
Nazofaryngitída
Poruchy imunitného systému     Sezónna alergia
Poruchy metabolizmu a výživy     Dna
Psychické poruchy     Nespavosť
Predčasná ejakulácia Neprimeraný pocit
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy Závraty Ospalosť
Bolesť prínosových dutín
Psychomotorická hyperaktivita
Poruchy oka   Rozmazané videnie  
Poruchy srdca
a srdcovej činnosti
  Palpitácie Angína pectoris Tachykardia
Poruchy ciev Sčervenenie Návaly tepla Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Kongescia nosa Kongescia prínosových dutín
Námahové dyspnoe
Rinorea
Kongescia horných dýchacích ciest Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu   Dyspepsia Nauzea Vracanie
Žalúdočné ťažkosti
Suchosť v ústach Gastritída
Bolesť v spodnej časti brucha
Hnačka
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
    Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
  Bolesť chrbta
Stuhnutosť svalstva
Bolesť v bokoch
Myalgia
Svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest     Polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov     Porucha penisu
Spontánna erekcia penisu
Svrbenie genitálií
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania   Únava Asténia
Bolesť hrudníka
Ochorenie podobné chrípke
Periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia   Zvýšená hladina pečeňových enzýmov Abnormálny elektrokardiogram
Zvýšená srdcová frekvencia
Zvýšený krvný tlak
Prítomnosť krvi v moči Srdcový šelest
Zvýšená hladina antigénu špecifického pre prostatu
Zvýšená hmotnosť
Zvýšená hladina bilirubínu v krvi
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Zvýšená telesná teplota

Opis vybraných nežiad ucich reakcií pozorovaných s inými inhibítormi PDE5

V klinických skúšaniach s inými inhibítormi PDE5 a po ich uvedení na trh bol hlásený malý počet prípadov nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION) a náhlej straty sluchu. Počas klinických skúšaní s avanafilom neboli hlásené žiadne prípady (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach s inými inhibítormi PDE5 a po ich uvedení na trh bol hlásený malý počet prípadov priapizmu. Počas klinických skúšaní s avanafilom neboli hlásené žiadne prípady.

V klinických skúšaniach s inými inhibítormi PDE5 a po ich uvedení na trh bol hlásený malý počet prípadov hematúrie, hematospermie a penilnej hemorágie.

Po uvedení na trh iných inhibítorov PDE5 bola hlásená hypotenzia. V klinických skúšaniach s avanafilom boli hlásené závraty, symptóm, ktorý je bežným dôsledkom zníženého krvného tlaku (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prí l ohe V .

4.9 Predávkovanie

Jedna dávka až 800 mg avanafilu sa podávala zdravým pacientom. Pacientom sa podávali viacnásobné denné dávky až 300 mg. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorovali pri nižších dávkach, ale zvýšili sa ich výskyt a závažnosť.

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby prijať štandardné podporné opatrenia. Neočakáva sa, že by sa dialýzou obličiek urýchlil klírens, pretože avanafil je do veľkej miery viazaný na plazmatické proteíny a neeliminuje sa močom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, Liečivá pri poruchách erekcie ATC kód:G04BE10

Mechanizmus účinku

Avanafil je mimoriadne selektívny a silný reverzibilný inhibítor fosfodiesterázy typu 5, ktorá špecificky rozkladá cyklický guanozín monofosfát (cGMP). Keď sexuálna stimulácia spôsobí lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 avanafilom vedie k zvýšenej hladine cGMP v kavernóznom telese penisu. To vedie k uvoľneniu hladkého svalstva a prítoku krvi do tkanív penisu, čo spôsobí erekciu. Avanafil nemá žiadny účinok v neprítomnosti sexuálnej stimulácie.

Farmakodynamické účinky

Štúdiami in vitro sa preukázalo, že avanafil je mimoriadne selektívny pre PDE5. Jeho účinok na PDE5 je silnejší ako na iné známe fosfodiesterázy (> 100-násobný oproti PDE6, > 1,000-násobný oproti PDE4, PDE8 a PDE10, > 5,000-násobný oproti PDE2 a PDE7, > 10,000-násobný oproti PDE1, PDE3, PDE9 a PDE11). Avanafil je > 100-násobne silnejší v prípade PDE5 ako v prípade PDE6, ktorá sa nachádza v sietnici a je zodpovedná za fototransdukciu. Dôležitá je približne 20 000-násobná selektivita pre PDE5 oproti PDE3, enzýmu, ktorý sa nachádza v srdci a krvných cievach, pretože PDE3 sa podieľa na kontrole kontraktibility srdca.

V pletyzmografickej štúdii penisu (RigiScan) sa erekcie spôsobené avanafilom 200 mg považovali u niektorých mužov za dostatočné na penetráciu (60 % tvrdosť podľa RigiScanu) už po 20 minútach po podaní, pričom celková reakcia týchto pacientov na avanafil bola štatisticky významná v porovnaní s placebom v časovom intervale 20 – 40 minút.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V klinických skúšaniach sa hodnotil účinok avanafilu na schopnosť mužov s erektilnou dysfunkciou (ED) dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na uspokojujúcu sexuálnu aktivitu. Avanafil sa hodnotil v 4 randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných paralelných skúšaniach trvajúcich maximálne 3 mesiace vo všeobecnej populácii s ED, u pacientov s cukrovkou 1. alebo 2. typu a ED a u pacientov s ED po radikálnej prostatektómii šetriacej bilaterálne nervy. Štvrtá štúdia skúmala nástup účinku avanafilu v dvoch dávkach (100 a 200 mg) ako subjektívny pomer pokusov o pohlavný styk zavŕšených úspešným pohlavným stykom. Celkovo 1 774 pacientov dostalo avanafil, ktorý sa užíval podľa potreby v dávkach 50 mg (jedna štúdia), 100 mg a 200 mg (štyri štúdie) v uvedenom poradí. Pacienti dostali pokyn užiť 1 dávku lieku približne 30 minút pred začiatkom sexuálnej aktivity. Vo štvrtej štúdii dostali pacienti pokyn pokúsiť sa o pohlavný styk približne 15 minút po užití dávky lieku a sledovať nástup erotogénneho účinku avanafilu, ktorý užili podľa potreby v dávke 100 a 200 mg.

Podskupina pacientov bola navyše zaradená do otvoreného rozšíreného skúšania, v ktorom 493 pacientov dostávalo avanafil počas aspoň 6 mesiacov a 153 pacientov počas aspoň 12 mesiacov. Pacientom bol najprv priradený avanafil 100 mg, pričom kedykoľvek počas skúšania mohli požiadať o zvýšenie dávky avanafilu na 200 mg alebo o zníženie na 50 mg podľa individuálnej reakcie na liečbu.

Vo všetkých skúšaniach sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie všetkých primárnych mier účinnosti pri všetkých troch dávkach avanafilu v porovnaní s placebom. Tieto rozdiely sa zachovali aj pri dlhodobej liečbe (v štúdiách so všeobecnou populáciou s erektilnou dysfunkciou, s diabetikmi s erektilnou dysfunkciou a s mužmi s erektilnou dysfunkciou po bilaterálnej nervy šetriacej radikálnej prostatektómii a v otvorenej rozšírenej štúdii).

Vo všeobecnej populácii s ED bolo priemerné percento pokusov vedúcich k úspešnému styku približne 47 %, 58 % a 59 % v skupinách s avanafilom 50 mg, 100 mg, resp. 200 mg v porovnaní s približne 28 % v skupine s placebom.

U mužov s diabetes mellitus 1. alebo 2. typu bolo priemerné percento pokusov vedúcich k úspešnému styku približne 34 % a 40 % v skupinách s avanafilom 100 mg, resp. 200 mg v porovnaní s približne 21 % v skupine s placebom.

U mužov s ED po radikálnej prostatektómii šetriacej bilaterálne nervy bolo priemerné percento pokusov vedúcich k úspešnému styku približne 23 % a 26 % v skupinách s avanafilom 100 mg, resp. 200 mg v porovnaní s približne 9 % v skupine s placebom.

V štúdii Čas do nástupu účinku avanafil preukázal v porovnaní s placebom štatisticky významné zlepšenie v primárnom parametri účinnosti (priemer subjektívneho pomeru úspešnej odpovede v čase po podaní dávky lieku k SEP 3 (Sexual Encounter Profile), ktoré vyústilo do úspešného styku v 24,71 % pokusov po dávke 100 mg a 28,18 % po dávke 200 mg po približne 15 minútach po podaní lieku v porovnaní s 13,78 % v skupine s placebom.

Vo všetkých hlavných skúšaniach s avanafilom bolo percento úspešných pokusov o styk výrazne vyššie pre všetky dávky avanafilu v porovnaní s placebom. Platí to pre všetky pokusy vo všetkých skúmaných časových intervaloch po užití.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Spedra vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s erektilnou dysfunkciou (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Avanafil sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní s mediánom Tmax 30 až 45 minút. Jeho farmakokinetické vlastnosti sú úmerné dávke v celom rozsahu odporúčanej dávky. Eliminuje sa prevažne pečeňovým metabolizmom (hlavne enzýmom CYP3A4). Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A4 (napríklad ketokonazolu a ritonaviru) je spojené so zvýšeným vystavením plazmy avanafilu (pozri časť 4.5). Terminálny polčas avanafilu je približne 6 – 17 hodín.

Absorpcia

Avanafil sa rýchlo absorbuje. Maximálna pozorovaná koncentrácia v plazme sa dosiahne v priebehu 0,5 až 0,75 hodiny po perorálnom užití na lačno. Keď sa avanafil užíva spolu s vysokotučným jedlom, rýchlosť absorpcie sa zníži s priemerným oneskorením Tmax o 1,25 hodiny a priemerným znížením hodnoty Cmax o 39 % (200 mg). Nezistil sa žiadny účinok na úroveň vystavenia (AUC). Malé zmeny hodnoty Cmax avanafilu sa považujú za minimálne klinicky významné.

 Di str i búcia

Avanafil sa z približne 99 % viaže na plazmové proteíny. Väzba na proteíny je nezávislá od celkovej koncentrácie liečiva, veku a funkcie obličiek a pečene. Nezistilo sa, že by sa avanafil hromadil v plazme pri dávke 200 mg dvakrát denne počas 7 dní. Na základe meraní obsahu avanafilu v semene zdravých dobrovoľníkov 45 – 90 minút po užití sa zistilo, že menej ako 0,0002 % podanej dávky sa môže objaviť v semene pacientov.

Biotransformácia

Avanafil sa odbúrava predovšetkým pečeňovými mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavná dráha) a CYP2C9 (vedľajšia dráha). Koncentrácie hlavných cirkulujúcich metabolitov M4 a M16 v plazme sú približne 23 %, resp. 29 % materskej zlúčeniny. Metabolit M4 má profil fosfodiesterázovej selektivity podobný avanafilu a inhibičnú schopnosť pre PDE5 in vitro na úrovni 18 % avanafilu. M4 teda predstavuje približne 4 % celkovej farmakologickej aktivity. Metabolit M16 nepôsobil proti PDE5.

Eliminácia

Avanafil je u ľudí vo veľkej miere metabolizovaný. Po perorálnom podaní sa avanafil vylučuje ako metabolity prevažne stolicou (približne 63 % podanej perorálnej dávky) a v menšej miere v moči (približne 21 % podanej perorálnej dávky).

Ďalšie osobitné populácie

Starší

U starších pacientov (65 rokov alebo starší) sa zistilo porovnateľné vystavenie ako u mladších pacientov (18 – 45 rokov). Údaje o jedincoch starších ako 70 rokov sú však obmedzené.

Poškodenie obličiek

U jedincov s miernym (klírens kreatinínu ≥50 – < 80 ml/min) a stredne závažným (klírens kreatinínu ≥30 – < 50 ml/min) poškodením obličiek sa nezmenili farmakokinetické vlastnosti jednej dávky 200 mg avanafilu. Nie sú dostupné žiadne údaje u jedincov so závažnou renálnou insuficienciou ani s chorobou obličiek v konečnom štádiu na hemodialýze.

Poškodenie pečene

U jedincov s miernym poškodením pečene (Child-Pugh A) sa zistilo porovnateľné vystavenie ako u jedincov s normálnou funkciou pečene po podaní jednej dávky 200 mg avanafilu.

Vystavenie 4 hodiny po dávke bolo nižšie u jedivcov so stredne závažným poškodením pečene (Child- Pugh B) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene po podaní 200 mg avanafilu.

Maximálna koncentrácia a vystavenie boli podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní účinnej dávky avanafilu 100 mg pacientom s normálnou funkciou pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu sa neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V skúšaní týkajúcom sa fertility a skorého embryonálneho vývinu potkanov došlo pri dávke 1 000 mg/kg/deň k poklesu fertility a pohyblivosti spermií, zmene estrálnych cyklov a zvýšeniu percenta abnormálnych spermií. Táto dávka spôsobila aj rodičovskú toxicitu u liečených samcov a samíc. Pri dávkach do 300 mg/kg/deň (u samcov potkanov 9-násobok vystavenia u človeka na základe hodnoty AUC pri neviazanom lieku v dávke 200 mg) sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu ani parametre spermií. Nezistili sa žiadne nálezy súvisiace s liečbou na semenníkoch myší a potkanov liečených dávkami do 600 alebo 1 000 mg/kg/deň počas 2 rokov ani žiadne nálezy na semenníkoch psov liečených avanafilom počas 9 mesiacov s vystavením 110-krát vyšším ako u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka (MRHD).

U gravidných potkanov sa pri dávkach do 300 mg/kg/deň (približne 15-násobok MRHD v mg/m2 u pacienta s hmotnosťou 60 kg) nezistili žiadne dôkazy teratogenicity, embryotoxicity ani fetotoxicity.

Pri dávke toxickej pre matku 1 000 mg/kg/deň (približne 49-násobok MRHD v mg/m2) došlo k zníženiu telesnej hmotnosti plodu bez príznakov teratogenicity. U gravidných králikov sa pri dávkach do 240 mg/kg/deň (približne 23-násobok MRHD v mg/m2) nepozorovala žiadna teratogenicita, embryotoxicita ani fetotoxicita. V štúdii na králikoch sa pozorovala toxicita matky pri dávke 240 mg/kg/deň.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu potkanov sa u mláďat zistil trvalý pokles telesnej hmotnosti pri dávke 300 mg/kg/deň a vyššej (približne 15-násobok MRHD v mg/m2) a oneskorený pohlavný vývin pri dávke 600 mg/kg/deň (približne 29-násobok MRHD v mg/m2).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

Kyselina fumarová

Hydroxypropylcelulóza

Hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná

Uhličitan vápenatý

Magnéziumstearát

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforovaný blister s jednotlivými dávkami z PVC/PCTFE/hliníka alebo z PVC/PVDC/hliníka v škatuliach po 2x1, 4x1, 8x1 a 12x1 tabletách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6.Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxemburg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/841/004-007

EU/1/13/841/015-018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. apríl 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.