Propanorm 35 mg/10 ml sol inj (amp.skl.) 10x10 ml

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2015/04877-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/04303-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/04305-Z1B

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/04304-Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

PROPANORM 35 mg/10 ml
injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

10 ml injekčného roztoku obsahuje 35 mg propafenóniumchloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatické supraventrikulárne tachyarytmie, ktoré vyžadujú medikamentózny zásah, ako napr. A-V junkčná tachykardia, supraventrikulárna tachykardia u pacientov s WPW syndrómom alebo paroxyzmálna atriálna fibrilácia

Závažná symptomatická ventrikulárna tachyarytmia, ak je podľa posúdenia lekára život ohrozujúca.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Nastavenie na liečbu propafenónom vyžaduje u pacientov s poruchami komorového rytmu starostlivý kardiologický dohľad a má byť vykonané, len ak je dostupné kardiologické zariadenie prvej pomoci a zabezpečené monitorovanie. Počas liečby sa majú vykonať pravidelné kontrolné vyšetrenia (napr. štandardné EKG v mesačných intervaloch, resp. Holterovo monitorovanie v 3-mesačných intervaloch, záťažové EKG, ak je vhodné). Pri zhoršení jednotlivých parametrov, napr. predĺženie komplexu QRS, resp. QT intervalu o viac ako 25 % alebo PR intervalu o viac ako 50 %, resp. predĺženia QT intervalu na viac ako 500 ms alebo pri zvýšení incidencie alebo stupňa porúch rytmu sa má liečba prehodnotiť.

Intravenózne podávanie

Dávkovanie sa stanovuje individuálne na základe monitorovania EKG a krvného tlaku. Pri podávaní infúzie je potrebné starostlivo monitorovať EKG (komplex QRS, interval PR a QTc) a cirkulačné parametre.

Jednorazová dávka je 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Očakávaný liečebný účinok sa často dosiahne už pri dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. V prípade potreby možno jednorazovú dávku zvýšiť až na 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Liečba sa má začať najnižšou možnou dávkou pri pozornom sledovaní pacienta a monitorovaní jeho EKG a krvného tlaku.

Spôsob podávania

Intravenózna injekcia sa má podávať pomaly počas 3–5 minút. Interval medzi injekciami nemá byť kratší ako 90–120 minút. Ak dôjde k predĺženiu komplexu QRS alebo k predĺženiu intervalu QT závislému od zmeny srdcovej frekvencie o viac než 20 %, musí sa injekčné podávanie lieku okamžite prerušiť.

Krátkodobá infúzia

Pri podaní propafenóniumchloridu vo forme krátkodobej infúzie v trvaní 1–3 hodiny je rýchlosť podávania 0,5–1 mg/min.

Pomalá intravenózna infúzia

Pri podaní propafenóniumchloridu pomalou intravenóznou infúziou je maximálna denná dávka 560 mg (zodpovedá 160 ml lieku PROPANORM).

Na prípravu infúzie sa má použiť roztok glukózy alebo fruktózy (5%). Vzhľadom na možné riziko precipitácie nie je vhodné používať na prípravu infúzie fyziologický roztok.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

· Brugadov syndróm (pozri časť 4.4)

· Signifikantné štrukturálne ochorenie srdca ako:

infarkt myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov

- nekompenzované kongestívne srdcové zlyhanie s ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou ako 35 %

- kardiogénny šok, okrem šoku vzniknutého na podklade arytmie

- ťažká symptomatická bradykardia

- dysfunkcia sínusového uzla, poruchy atriálneho vedenia, AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa, blokáda zväzku ramienok alebo distálna blokáda bez zavedeného kardiostimulátora

· Ťažká hypotenzia

· Manifestná nerovnováha elektrolytov (napr. poruchy metabolizmu draslíka)

· Ťažká obštrukčná choroba pľúc

· Myasténia gravis

· Súbežná liečba ritonavirom (pozri časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začiatkom liečby a počas jej priebehu je potrebné každého pacienta elektrokardiograficky a klinicky sledovať, aby bolo možné zhodnotiť odpoveď na liečbu a rozhodnúť o jej ďalšom pokračovaní.

U predtým asymptomatických nosičov génov Brugadovho syndrómu sa môže po expozícii propafenónu odhaliť Brugadov syndróm alebo sa môžu vyprovokovať na EKG zmeny podobné zmenám pri Brugadovom syndróme. Po začatí liečby propafenónom sa má urobiť EKG, aby sa vylúčili zmeny, ktoré naznačujú Brugadov syndróm.

Propafenóniumchlorid môže zmeniť dráždivosť aj citlivosť kardiostimulátora. Kardiostimulátor sa musí v priebehu liečby kontrolovať a podľa potreby preprogramovať.

Pri liečbe paroxyzmálnej atriálnej fibrilácie môže dôjsť ku konverzii atriálnej fibrilácie na atriálny flutter so sprievodnou blokádou prevodu 2:1 alebo prevodom 1:1 (pozri časť 4.8).

Podobne ako u iných antiarytmík triedy I C, aj u propafenónu môžu byť pacienti so signifikantným štrukturálnym poškodením srdca predisponovaní na závažné nežiaduce účinky, a preto je u týchto pacientov propafenón kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pre svoj β-blokujúci účinok sa má propafenón používať s opatrnosťou u pacientov s astmou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré inhibujú CYP2D6, CYP1A2 a CYP3A4, napr. ketokonazol, cimetidín, chinidín, erytromycín a grapefruitový džús, môžu viesť k zvýšeným koncentráciám propafenónu. Ak sa podáva propafenón s inhibítormi týchto enzýmov, pacienti majú byť pozorne monitorovaní a dávka primerane upravená.

Súbežné užívanie lidokaínu a propafenónu nepreukázalo žiadne signifikantné účinky na farmakokinetiku týchto liečiv. Avšak súbežné podávanie propafenónu a lidokaínu viedlo k zvýšenému riziku vedľajších účinkov lidokaínu na centrálny nervový systém.

Kombinovaná liečba amiodarónom a propafenóniumchloridom môže ovplyvniť vedenie a repolarizáciu a viesť k odchýlkam, ktoré majú proarytmogénny potenciál. Na základe odpovede na liečbu môže byť potrebná úprava dávkovania oboch liečiv.

Pri súbežnom používaní so SSRI, ako sú fluoxetín a paroxetín, sa môžu vyskytnúť zvýšené plazmatické hladiny propafenónu. Súbežné podávanie propafenóniumchloridu a fluoxetínu u rýchlych metabolizátorov vedie u S‑propafenónu k vzostupu C_max o 39 % a AUC o 50 % a u R‑propafenónu k vzostupu C_max o 71 % a AUC o 50 %. Na dosiahnutie požadovanej odpovede na liečbu môžu postačovať nižšie dávky propafenónu.

Ak sa súbežne s propafenónom podávajú lokálne anestetiká (napr. pri implantácii kardiostimulátora, chirurgickom alebo stomatologickom zákroku) alebo iné lieky, ktoré majú inhibičný účinok na frekvenciu srdca a/alebo kontraktilitu myokardu (napr. betablokátory, tricyklické antidepresíva), môžu sa nežiaduce účinky zvýrazniť.

Súbežné podávanie propafenóniumchloridu s liečivami, ktoré sú metabolizované CYP2D6 (napr. venlafaxín), môže viesť k zvýšeným koncentráciám týchto liečiv. Zaznamenalo sa zvýšenie koncentrácií propranololu, metoprololu, desipramínu, cyklosporínu a digoxínu v krvi alebo v plazme pri súčasnom podávaní s propafenónom. Pri príznakoch predávkovania uvedenými liekmi sa má stanoviť ich plazmatická koncentrácia a primerane znížiť dávka.

Súbežné užívanie propafenónu a fenobarbitalu a/alebo rifampicínu (známe induktory CYP3A4) môže znižovať antiarytmický účinok propafenónu v dôsledku zníženia plazmatických koncentrácií propafenónu. Preto sa má pri dlhotrvajúcom súbežnom užívaní fenobarbitalu a/alebo rifampicínu monitorovať odpoveď na liečbu propafenónom.

U pacientov, ktorí užívajú propafenón súbežne s perorálnymi antikoagulanciami (napr. fenprokumón, warfarín) je potrebná starostlivá kontrola parametrov zrážania krvi, pretože propafenón môže zvyšovať plazmatické koncentrácie týchto liekov a tým predĺžiť protrombínový čas. Dávky týchto liekov sa v prípade príznakov predávkovania majú primerane znížiť.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali iba u dospelých. Nie je známe, či je rozsah interakcií v detskom veku podobný ako u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Propafenóniumchlorid sa môže v gravidite podávať iba v prípade, ak potenciálny prínos liečby prevýši možné riziko pre plod. Propafenóniumchlorid prechádza cez placentárnu bariéru, jeho koncentrácia v pupočníkovej krvi dosahuje približne 30 % koncentrácie v krvi matky.

Dojčenie

Nebolo skúmané, či dochádza k vylučovaniu propafenónu do materského mlieka. Obmedzené údaje naznačujú, že môže dochádzať k vylučovaniu tejto látky do materského mlieka. Preto je potrebné s opatrnosťou podávať propafenóniumchlorid dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Propafenón môže spôsobiť rozmazané videnie, závrat, posturálnu hypotenziu a tým spomaliť rýchlosť reakcie pacienta a znížiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tento stav je výrazný najmä na začiatku liečby, pri zmene dávkovania alebo pri prechode na iný liek a môže byť zosilnený súbežným požitím alkoholu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie a veľmi časté nežiaduce reakcie spojené s liečbou propafenónom sú závrat, poruchy srdcového vedenia a palpitácie.

Prehľadný súhrn nežiaducich účinkov
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách a po uvedení propafenónu na trh.

Nežiaduce účinky hlásené z klinických štúdií boli zistené minimálne u jedného z 885 pacientov zaradených do 5 klinických štúdií fázy II a 2 štúdií fázy III s propafenóniumchloridom s predĺženým uvoľňovaním. Predpokladá sa výskyt nežiaducich účinkov a ich počet bude podobný tiež u propafenóniumchloridu s okamžitým uvoľňovaním.

Reakcie považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s propafenónom sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie za použitia nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti, ak mohla byť závažnosť posúdená.

¹ Môže sa prejaviť cholestázou, krvnou dyskráziou a vyrážkou.
² S výnimkou vertiga.
³ Vrátane sínoatriálnej blokády, atrioventrikulárnej blokády a intraventrikulárnej blokády.
⁴ Propafenón môže súvisieť s proarytmogénnymi účinkami, ktoré sa prejavujú zvýšením srdcovej frekvencie (tachykardiou) alebo fibriláciou predsiení. Niektoré z týchto arytmií môžu byť život ohrozujúce a môžu si vyžadovať resuscitáciu, aby sa zabránilo fatálnemu koncu.
⁵ Môže dôjsť k zhoršeniu už existujúcej srdcovej nedostatočnosti.
⁶ Tento termín zahŕňa abnormálne hodnoty pečeňových testov, ako je zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alanínaminotransferázy, zvýšená gamaglutamyltransferáza a zvýšená alkalická fosfatáza.
⁷ Pokles počtu spermií je reverzibilný po ukončení podávania propafenónu.

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy vedenia

Najčastejšie sa prezentujú ako AV blokáda I. stupňa, ktorá je obvykle asymptomatická, ale môže vyžadovať monitorovanie a zníženie dávky, aby sa predišlo vyššiemu stupňu blokády vedenia.

Nežiaduce účinky súvisiace s dávkou

Porucha chuti a nevoľnosť môžu závisieť od dávky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania

Myokardiálne príznaky

Toxické účinky propafenóniumchloridu sa v myokarde prejavia vznikom vzruchov a poruchami vedenia, ako je napríklad predĺženie intervalu PQ, rozšírenie QRS, supresia automatizácie sínusového uzla, atrioventrikulárna blokáda, komorová tachykardia, flutter komôr a komorová fibrilácia. Zníženie kontraktility (negatívny inotropný účinok) môže spôsobiť hypotenziu, ktorá môže v ťažkých prípadoch viesť ku kardiovaskulárnemu šoku.

Nemyokardiálne príznaky

Často sa môže vyskytovať bolesť hlavy, závrat, rozmazané videnie, parestézia, tremor, nauzea, obstipácia a suchosť v ústach. V extrémne zriedkavých prípadoch sa zaznamenali pri predávkovaní kŕče. Bolo hlásené aj úmrtie.

Pri ťažkých intoxikáciách sa môžu vyskytnúť tonicko-klonické kŕče, parestézia, somnolencia, kóma, respiračné zlyhanie a smrť.

Liečba intoxikácie

Okrem všeobecných postupov sa majú monitorovať a v prípade potreby podporiť vitálne funkcie pacienta na oddelení intenzívnej starostlivosti.

Defibrilácia ako aj infúzia dopamínu a izoprenalínu boli účinné pri kontrole srdcového rytmu a krvného tlaku. Kŕče je možné zvládnuť intravenóznym diazepamom. Môžu byť potrebné všeobecné podporné postupy ako mechanická respiračná podpora a vonkajšia masáž srdca.

Z dôvodu silnej väzby propafenóniumchloridu na plazmatické proteíny (>95 %) a veľkého distribučného objemu je hemodialýza neúčinná a pokusy o elimináciu liečiva z organizmu pomocou hemoperfúzie majú len obmedzenú účinnosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, antiarytmiká, skupina I C

ATC kód: C01BC03

Mechanizmus účinku

Propafenóniumchlorid je antiarytmikum so stabilizujúcim účinkom na membránu a blokujúcim účinkom na sodíkové kanály (trieda I C podľa Vaughanovej‑Williamsovej klasifikácie). Látka taktiež vykazuje slabý inhibičný účinok voči beta receptorom (trieda II podľa Vaughanovej‑Williamsovej klasifikácie). Propafenóniumchlorid znižuje rýchlosť nárastu akčného potenciálu a tak spomaľuje vedenie impulzov (negatívne dromotropný efekt); refrakterná fáza v predsieňach, v atrioventrikulárnom uzle a v komorách sa pôsobením tejto látky predlžuje. Propafenóniumchlorid predlžuje refraktérnu fázu akcesórnych dráh u pacientov trpiacich Wolffovým‑Parkinsonovým‑Whiteovým (WPW) syndrómom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Je známe, že propafenón vo veľkej miere a saturabilne podlieha presystémovej biotransformácii (účinkom CYP2D6 pri prvom prechode pečeňou), výsledkom čoho je, že jeho absolútna biologická dostupnosť závisí od veľkosti dávky a od spôsobu podania. V štúdii s podaním jednorazovej dávky potrava zvyšovala maximálnu plazmatickú koncentráciu a biologickú dostupnosť, ale pri podávaní viacerých dávok propafenónu zdravým jedincom potrava nemala výrazný vplyv na biologickú dostupnosť.

Distribúcia

Propafenón sa distribuuje rýchlo. Distribučný objem v ustálenom stave je v rozmedzí 1,9 - 3 l/kg. Miera väzby na plazmatické proteíny je závislá od koncentrácie a znížila sa z 97,3 % pri koncentrácii 0,25 ng/ml na 91,3 % pri koncentrácii 100 ng/ml.

Biotransformácia a eliminácia

Propafenón sa metabolizuje dvomi geneticky podmienenými spôsobmi. U viac ako 90 % pacientov sa látka rýchlo metabolizuje s polčasom eliminácie 2–10 hodín. Dochádza pritom k vzniku dvoch aktívnych metabolitov; účinkom CYP2D6 vzniká 5‑hydroxypropafenón a pôsobením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N‑depropylpropafenón (norpropafenón). U menej ako 10 % pacientov je metabolizmus propafenónu pomalší, pretože k vzniku 5‑hydroxypropafenónu nedochádza vôbec alebo len vo veľmi obmedzenom množstve. Predpokladaný polčas eliminácie propafenónu u pomalých metabolizátorov je v rozmedzí 10 až 32 hodín. Klírens propafenónu je 0,67 až 0,81 l/h/kg.

Linearita/nelinearita

U rýchlych metabolizátorov je farmakokinetika vplyvom saturovateľnej hydroxylácie (CYP2D6) nelineárna, u pomalých metabolizátorov je farmakokinetika lineárna.

Inter/intra- individuálna variabilita

Značná individuálna premenlivosť farmakokinetiky propafenóniumchloridu je spôsobená vo veľkej miere efektom prvého prechodu pečeňou a nelineárnou farmakokinetikou u rýchlych metabolizátorov. Vzhľadom na veľkú variabilitu hladín liečiva v krvi je potrebné dávku veľmi pozorne titrovať a venovať mimoriadnu pozornosť možným klinickým a elektrokardiografickým známkam toxicity.

Starší pacienti

Expozícia propafenónu u starších jedincov s normálnou funkciou obličiek bola veľmi variabilná a významne sa nelíšila od expozície u zdravých mladých jedincov. Expozícia 5-hydroxypropafenónu bola podobná, ale expozícia glukoronidu propafenónu bola dvojnásobná.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek bola expozícia propafenónu a 5-hydroxypropafenónu podobná ako u zdravej kontrolnej skupiny, ale pozorovala sa kumulácia glukuronidových metabolitov. Pacientom s poruchou funkcie obličiek sa má propafenón hydrochlorid podávať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

Propafenón vykazuje u pacientov s poruchou funkcie pečene zvýšenú biologickú dostupnosť po perorálnom podaní a dlhší polčas. U pacientov s ochorením pečene sa musí dávkovanie upraviť.

Pediatrická populácia

Klírens propafenónu (zdanlivý) sa po intravenóznom a perorálnom podaní u 13 dojčiat a detí vo veku od 3 dní do 7,5 roka pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 2,98 l/h/kg, bez jasného súvisu s vekom. Koncentrácie propafenónu v ustálenom stave po perorálnom podávaní normalizovaných dávok u 47 detí vo veku od 1 dňa do 10,3 roka (medián 2,2 mesiacov) boli u detí starších ako jeden rok o 45 % vyššie v porovnaní s deťmi mladšími ako jeden rok. Napriek veľkým inter-individuálnym rozdielom sa monitorovanie EKG pre úpravu dávky javí byť vhodnejšie ako plazmatické koncentrácie propafenónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Subchronická a chronická toxicita

V štúdiách subchronickej/chronickej toxicity sa po intravenóznom podaní zistilo sporadické reverzibilné poškodenie spermatogenézy u opíc (dávka od 2 mg/kg/deň), králikov (dávka od 0,5 mg/kg/deň) a psov (dávka 5 mg/kg/deň), avšak nie u potkanov. V niekoľkých prípadoch sa pozoroval reverzibilný pokles počtu spermií u mužov.

Mutagenita a kancerogenita

Mutagénne účinky propafenónu sa skúšali v mnohých in vivo a in vitro testoch na mutagénne účinky. Nezistili sa žiadne relevantné dôkazy mutagenity.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neodhalili žiadne dôkazy tumorogénneho potenciálu propafenónu.

Reprodukčná toxicita

Štúdie embryotoxicity na potkanoch neposkytli žiadny dôkaz poškodenia spermatogenézy, avšak tento stav sa pozoroval u rôznych iných zvieracích druhov. V ojedinelých prípadoch sa pozoroval pokles počtu spermií aj u mužov. Embryofetálna toxicita sa spozorovala u králikov a potkanov, u vnímavejších druhov bola dávka, ktorá nevyvolala nežiaduce účinky 15 mg/kg/deň. Zvýšený výskyt úmrtí novonarodených mláďat sa vyskytoval v dávkach, ktoré boli toxické pre samice. Neštudovali sa potenciálne dlhodobé účinky pre- alebo postnatálnej expozície u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glukóza, monohydrát
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení 5 % roztokom glukózy bola preukázaná po dobu 72 hodín pri teplote 25 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite. Ak nie je použitý okamžite, čas a podmienky uchovávania lieku po jeho otvorení pred použitím sú na zodpovednosti používateľa a normálne čas nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky uchovávania po nariedení lieku sú uvedené v časti 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPC (One Point Cut) ampulky z bezfarebného skla, 2 tvarované vložky, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 10 × 10 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na prípravu infúzie sa majú používať roztoky glukózy alebo fruktózy (5%). Vzhľadom na možnú precipitáciu nie je na prípravu infúzie vhodný fyziologický roztok.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

13/0346/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. mája 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2018