PEGASYS 180 µg sol inj (striek.inj.skl.napl.+inj.ihla) 1x0,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Pegasys 90 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Pegasys 135 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Pegasys 180 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Pegasys 90 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 90 mikrogramov peginterferónu alfa- 2a*.

Pegasys 135 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 135 mikrogramov peginterferónu alfa- 2a*.

Pegasys 180 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 180 mikrogramov peginterferónu alfa- 2a*.

Sila vyjadruje množstvo podielu interferónu alfa-2a v peginterferóne alfa-2a bez ohľadu na pegyláciu.

*Liečivo peginterferón alfa-2a je kovalentný konjugát bielkoviny interferónu alfa-2a vyrobený rekombinantnou DNA technológiou v Escherichia coli s bis -[monometoxypolyetylénglykolom].

Účinnosť tohto lieku sa nemá porovnávať s inými pegylovanými alebo nepegylovanými bielkovinami v tej istej terapeutickej skupine. Viac informácií, pozri  časť 5.1.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka s objemom 0,5 ml obsahuje 5 mg benzylalkoholu.
Každá naplnená injekčná striekačka s objemom 0,5 ml obsahuje 0,025 mg polysorbátu 80.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia) .

Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pravá polycytémia

Pegasys je indikovaný na liečbu pravej polycytémie u dospelých pacientov ako monoterapia.

Esenciálna trombocytémia

Pegasys je indikovaný na liečbu esenciálnej trombocytémie u dospelých pacientov ako monoterapia.

Chronická hepatitída B

Dospelí pacienti

Pegasys je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B (CHB) s pozitívnym obalovým antigénom hepatitídy B (HBeAg) alebo HBeAg negatívnej chronickej hepatitídy B u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene a s dôkazom vírusovej replikácie, zvýšenou hladinou alanínaminotransferázy (ALT) a histologicky overeným zápalom pečene a/alebo fibrózy (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pediatrickí pacienti vo veku 3 roky a viac

Pegasys je indikovaný na liečbu HBeAg pozitívnej CHB u detí a dospievajúcich bez cirhózy, vo veku 3 roky a viac, s dôkazom vírusovej replikácie a trvale zvýšenou hladinou ALT v sére. Čo sa týka rozhodovania o začatí liečby u pediatrických pacientov, pozri časť 4.2, 4.4. a 5.1.

Chronická hepatitída C

Dospelí pacienti

Pegasys je indikovaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej hepatitídy C (CHB) u pacienov s kompenzovaným ochorením pečene (pozri časti 4.2, 4.4. a 5.1).

Jeho špecifickú aktivitu u chronickej vírusovej hepatitídy C (HCV) podľa genotypu, pozri časti 4.2 a 5.1.

Pediatrickí pacienti vo veku 5 rokov a viac

Pegasys v kombinácii s ribavirínom je indikovaný na liečbu CHC u predtým neliečených detí a dospievajúcich vo veku 5 a viac rokov, u ktorých je prítomná pozitivita  sérovej HCV-RNA.

Pri rozhodovaní, či začať v detstve s liečbou, je dôležité vziať do úvahy inhibíciu rastu indukovanú kombinovanou liečbou. Nie je isté, či je inhibícia rastu reverzibilná. Rozhodnutie o liečbe sa má urobiť individuálne pre každý prípad (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Pegasysom má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s pravou polycytémiou, esenciálnou trombocytémiou alebo hepatitídou B alebo C.

Prečítajte si súhrny charakteristických vlastností liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s Pegasysom.

Liečba hepatitídy C monoterapiou sa má zvažovať iba v prípade kontraindikácie iných liekov.

Dávkovanie

Pravá polycytémia a esenciálna trombocytémia – dospelí pacienti

Dávka sa má titrovať individuálne s odporúčanou úvodnou dávkou 45 mikrogramov raz týždenne, subkutánne. Dávka sa má postupne zvyšovať o 45 mikrogramov mesačne, až kým sa nedosiahne stabilizácia hematologických parametrov. Dávka sa môže upraviť a/alebo interval podávania sa môže predĺžiť podľa potreby pacienta.

Pri pravej polycytémii je stabilizácia hematologických parametrov definovaná ako hematokrit (HCT) < 45 % bez flebotómie a trombocyty ≤ 400 x 10⁹ /l a leukocyty < 10 x 10⁹ /l.

Pri esenciálnej trombocytémii je stabilizácia hematologických parametrov definovaná ako trombocyty ≤ 400 x 10⁹ /l a leukocyty < 10 x 10⁹ /l.

Maximálna odporúčaná jednotlivá dávka je 180 mikrogramov podaná subkutánnou injekciou raz týždenne.

Ak sa počas liečby objavia nežiaduce reakcie, podávaná dávka sa má znížiť alebo liečba dočasne prerušiť, kým sa nežiaduce reakcie nezmiernia. Potom sa má liečba znovu začať s nižšou dávkou ako je dávka, ktorá spôsobila nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).

Ak sa pozoruje zvýšenie hematologických parametrov (HCT, trombocyty, leukocyty), je potrebné individuálne upraviť dávku a/alebo interval dávkovania.

Chronická hepatitída B – dospelí pacienti

Odporúčané dávkovanie a dĺžka liečby Pegasysom u HBeAg-pozitívnych a HBeAg-negatívnych pacientov s CHB je 180 mikrogramov raz týždenne počas 48 týždňov. Informácie o prediktívnych hodnotách na stanovenie odpovede na liečbu, pozri časť 5.1.

Chronická hepatitída C – dospelí pacienti

Predtým neliečení dospelí pacienti

Odporúčaná dávka Pegasysu je 180 mikrogramov raz týždenne podaná v kombinácii s perorálnym ribavirínom alebo ako monoterapia.

Dávkovanie ribavirínu pri kombinovanej liečbe s Pegasysom sa uvádza v tabuľke 1.
Dávka ribavirínu sa má užívať spolu s jedlom.

Dĺžka liečby – liečba dvojkombináciou Pegasys a ribavirín

U pacientov s CHC závisí dĺžka kombinovanej liečby s ribavirínom od genotypu vírusu. Pacienti infikovaní HCV s genotypom 1, ktorí majú detegovateľnú HCV RNA v 4. týždni sa majú liečiť 48 týždňov bez ohľadu na vírusovú záťaž pred liečbou.

O liečbe v trvaní 24 týždňov sa môže uvažovať u pacientov infikovaných s

• genotypom 1 a nízkou vírusovou záťažou (LVL) na začiatku liečby (≤ 800 000 IU/ml) alebo
• genotypom 4,

ktorí sa stali HCV RNA negatívni v 4. týždni liečby a zostali HCV RNA negatívni v 24. týždni. Avšak celkove môže byť 24 týždňová liečba spojená s vyšším rizikom relapsu, ako liečba trvajúca 48 týždňov (pozri časť 5.1). Pri rozhodovaní o dĺžke liečby sa u týchto pacientov má brať do úvahy tolerancia na kombinovanú liečbu a ďalšie prognostické faktory, ako stupeň fibrózy. Ešte s väčšou opatrnosťou sa má uvažovať o skrátení dĺžky trvania liečby u pacientov infikovaných s vírusom s genotypom 1 a vysokou vírusovou záťažou (>800 000 IU/ml) na začiatku liečby, ktorí sa stali HCV RNA negatívni v 4. týždni liečby a zostali negatívni v 24. týždni, pretože obmedzené údaje naznačujú, že môže to signifikantne negatívne ovplyvniť trvalú virologickú odpoveď.

Pacienti infikovaní HCV s genotypom 2 alebo 3, ktorí majú detegovateľnú HCV RNA v 4. týždni, bez ohľadu na vírusovú záťaž pred liečbou majú byť liečení 24 týždňov. 16-týždňová liečba sa môže zvažovať iba u vybraných pacientov, infikovaných genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou LVL (≤ 800 000 IU/ml), ktorí sa stanú HCV negatívni v 4. týždni liečby a zostávajú negatívni v 16. týždni. Všeobecne sa liečba trvajúca 16 týždňov môže spájať s nižšou možnosťou odpovede a je spojená s vyšším rizikom relapsu ako 24-týždňová liečba (pozri časť 5.1). U týchto pacientov sa má pri zvažovaní zmeny štandardnej 24 týždňovej liečby vziať do úvahy tolerancia kombinovanej liečby a prítomnosť ďalších klinických alebo prognostických faktorov ako napr. stupeň fibrózy. Skrátenie trvania liečby u pacientov infikovaných genotypom 2 alebo 3 s iniciálnou HVL (> 800 000 IU/ml), ktorí sa stanú v 4. týždni liečby HCV negatívni sa má zvažovať pozornejšie, nakoľko toto môže významne negatívne ovplyvniť trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virological Response SVR) (pozri tabuľku 1).

Dostupné údaje o infikovaných pacientoch s genotypom 5alebo 6 sú obmedzené; preto sa odporúča 48 týždňová kombinovaná liečba s 1 000 mg alebo 1 200 mg ribavirínu.

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre kombinovanú liečbu u dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C

*RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4. týždni a nedegovateľná HCV RNA v 24. týždni
**RVR = rýchla virologická odpoveď (HCV RNA negativita) v 4. týždni LVL = ≤ 800 000 IU/ml; HVL= > 800 000 IU/ml
^(a) V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka ribavirínu (napr. 1 000/2 000 mg/deň podľa telesnej hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň, keď je liečba skrátená na 16 týždňov.

Konečný klinický účinok skrátenej 16 týždňovej liečby oproti 24 týždňovej liečbe nie je známy vzhľadom na potrebu opakovanej liečby u pacientov, ktorí neodpovedajú na liečbu a pacientov s relapsom ochorenia.

Odporúčaná dĺžka liečby Pegasysom v monoterapii je 48 týždňov.

Predtým liečení dospelí pacienti

Odporúčaná dávka Pegasysu v kombinácii s ribavirínom je 180 mikrogramov raz týždenne podávaná subkutánne.

Pacientom s telesnou hmotnosťou < 75 kg sa má podávať 1 000 mg ribavirínu denne a pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg sa má podávať 1 200 mg ribavirínu denne bez ohľadu na genotyp.

U pacientov, ktorí majú v 12. týždni detegovateľné hladiny vírusu, sa má liečba ukončiť. Odporúčaná celková dĺžka liečby je 48 týždňov. Ak sa zvažuje liečba u pacientov infikovaných vírusom genoptypu 1, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu peginterferónom a ribavirínom, odporúčaná celková dĺžka liečby je 72 týždňov (pozri časť 5.1).

Súbežná infekcia vírusom HIV a HCV u dospelých pacientov

Odporúčané dávkovanie Pegasysu v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom je 180 mikrogramov raz za týždeň subkutánne počas 48 týždňov. Pre pacientov infikovných HCV s genotypom 1 a s telesnou hmotnosťou <75 kg je dávka ribavirínu 1 000 mg denne a s telesnou hmotnosťou ≥75 kg je dávka 1 200 mg denne. Pre pacientov infikovaných HCV s iným genotypom ako genotyp 1 je dávka ribavirínu 800 mg denne. Dĺžka liečby kratšia ako 48 týždňov sa dostatočne neskúmala.

Dĺžka liečby, ak sa Pegasys používa v kombinácii s inými liekmi

Prečítajte si súhrny charakteristických vlastností liekov, ktoré sa používajú v kombinácii s Pegasysom.

Predikcia odpovede alebo chýbania odpovede pri liečbe dvojkombináciou Pegasys a ribavirín – predtým neliečení pacienti

Ukázalo sa, že včasná virologická odpoveď v 12-tom týždni, ktorá je definovaná ako pokles vírusovej záťaže o 2 log alebo nedetekovateľné hladiny HCV RNA, predikuje pretrvávajúcu odpoveď (pozri tabuľky 2 a 14).

Tabuľka 2: Prediktívna hodnota virologickej odpovede v 12. týždni kombinovanej liečby Pegasysom pri odporúčanom dávkovacom režime u dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C

Negatívna prediktívna hodnota na trvalú odpoveď u pacientov liečených Pegasysom v monoterapii bola 98 %.

Podobná negatívna prediktívna hodnota sa pozorovala u HIV-HCV koinfikovaných pacientov liečených Pegasysom v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom (100 % (130/130) alebo 98 % (83/85)). Pozitívne predpokladané hodnoty 45 % (50/110) alebo 70 % (59/84) u HIV-HCV koinfikovaných pacientov sa pozorovali pri genotype 1 a genotype 2/3, ktorí dostávali kombinovanú liečbu.

Predikcia odpovede alebo chýbania odpovede pri liečbe dvojkombináciou Pegasys a ribavirín – predtým liečení pacienti

U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a boli opakovane liečení 48 alebo 72 týždňov, sa ukázalo, že potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni (nedetegovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) predpokladá trvalú virologickú odpoveď. Ak nebolo dosiahnuté potlačenie vírusovej aktivity v 12. týždni pri režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je pravdepodobnosť nedosiahnutia trvalej virologickej odpovede pri 48-týždňovej liečbe 96 % (363 z 380) a pri 72-týždňovej liečbe 96 % (324 z 339). Ak bolo dosiahnuté potlačenie vírusovej aktivity v 12. týždni pri režime liečby 48 alebo 72 týždňov, je pravdepodobnosť dosiahnutia trvalej virologickej odpovede pri 48-týždňovej liečbe 35 % (20 z 57) a pri 72-týždňovej liečbe 57 % (57 zo 100).

Úprava dávkovania u dospelých pacientov v dôsledku nežiaducich reakcií

Všeobecne

Pri nutnosti úpravy dávkovania v dôsledku stredne ťažkých až ťažkých nežiaducich reakcií (klinickej a/alebo laboratórnej povahy) je vhodné u dospelých pacientov znížiť začiatočnú dávku na 135 mikrogramov. V niektorých prípadoch môže byť potrebné znížiť dávkovanie na 90 mikrogramov alebo 45 mikrogramov. Po ústupe nežiaducich reakcií je možné zvážiť zvýšenie dávkovania až na pôvodnú hodnotu (pozri časti 4.4  a 4.8).

Hematologické nežiaduce reakcie (pozri tiež tabuľku 3)

Pri poklese absolútneho počtu neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) na 500 až < 750 buniek/mm³ u dospelých pacientov sa odporúča znížiť dávkovanie lieku. U pacientov s ANC < 500 buniek/mm³ sa má liečba prerušiť až do návratu hodnôt ANC na > 1000 buniek /mm³. Liečba Pegasysom sa má opäť začať dávkou 90 mikrogramov a má sa sledovať počet neutrofilov.

Ak počet trombocytov klesne na 25 000 až < 50 000 buniek/mm³, dávkovanie má sa znížiť na 90 mikrogramov. Ak počet trombocytov klesne na hodnotu < 25 000 buniek/ mm³, odporúča sa liečbu ukončiť.

Pre liečbu farmakologicky podmienenej anémie u dospelých platia nasledovné špecifické odporúčania: denná dávka ribavirínu sa má znížiť na 600 mg (200 mg ráno a 400 mg večer), ak nastane niektorá z nasledujúcich situácií: (1) u pacienta bez závažného kardiovaskulárneho ochorenia dôjde k poklesu hodnôt hemoglobínu na < 10 g/dl a ≥ 8,5 g/dl alebo (2) u pacienta so stabilizovaným kardiovaskulárnym ochorením dôjde k poklesu hodnôt hemoglobínu ≥ 2 g/dl v priebehu ktorýchkoľvek 4 týždňov liečby. Návrat k pôvodnému dávkovaniu sa neodporúča. Liečba ribavirínom sa ukončí, ak nastane niektorá z nasledujúcich situácií: (1) u pacienta bez závažného kardiovaskulárneho ochorenia dôjde k poklesu hodnôt hemoglobínu < 8,5 g/dl alebo(2) u pacienta so stabilizovaným kardiovaskulárnym ochorením sa hodnoty hemoglobínu udržujú < 12 g/dl napriek 4- týždňovej liečbe s redukovaným dávkovaním. Ak sa abnormality upravia, je možné obnoviť liečbu ribavirínom v dennej dávke 600 mg. Ošetrujúci lekár môže zvážiť ďalšie zvýšenie dávkovania na 800 mg denne. Návrat k pôvodnému dávkovaniu sa neodporúča.

Tabuľka 3: Úprava dávkovania v dôsledku nežiaducich účinkov u dospelých pacientov (ďalšie informácie pozri v texte vyššie)

Pri neznášanlivosti ribavirínu je možné pokračovať v monoterapii Pegasysom.

Funkcia pečene

U pacientov s CHC sa často vyskytuje kolísanie odchýlok pečeňových testov. U pacientov liečených Pegasysom vrátane pacientov s virologickou odpoveďou sa pozorovalo zvýšenie hladín ALT nad východiskovú hodnotu (baseline, BL).

V klinických skúšaniach u dospelých pacientov s CHC sa u 8 zo 451 pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu pozorovalo izolované zvýšenie ALT (≥ 10 x ULN [upper limint of normal, horná hranica referenčného rozpätia] alebo ≥ 2 x BL u pacientov s BL ALT ≥ 10 x ULN), ktoré sa upravilo bez nutnosti zmeny dávkovania. Ak je hodnota ALT trvale vyššia alebo naďalej stúpa, dávkovanie sa na začiatku znižuje na 135 mikrogramov. Ak napriek zníženiu dávkovania hodnoty ALT naďalej stúpajú alebo ich sprevádza zvýšenie hladiny bilirubínu alebo známky dekompenzácie funkcie pečene, má sa liečba ukončiť (pozri časť 4.4).

U pacientov s CHB nie je nezvyčajné prechodné zvýšenie hladín ALT, ktoré niekedy prekročí 10 x ULN a môže odrážať imunitný klírens. Za normálnych okolností sa liečba nemá začať, ak je hladina ALT > 10 x ULN. Treba zvážiť pokračovanie liečby s častejším sledovaním funkcie pečene pri náhlom zvýšení hladín ALT. Ak sa dávka Pegasysu zníži alebo ak sa liek vysadí, pri poklese hladiny ALT sa liečba môže obnoviť (pozri časť 4.4).

Chronická hepatitída B a C – pediatrickí pacienti

Pegasys je kontraindikovaný u novorodencov a malých detí vo veku do 3 rokov z dôvodu prítomnosti pomocnej látky benzylalkoholu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pacienti, ktorí sa začali liečiť pred dosiahnutím 18. roka života majú pokračovať v pediatrickom dávkovaní až do ukončenia liečby.

Dávkovanie Pegasysu u pediatrických pacientov vychádza z plochy povchu tela (body surface area, BSA). Pre výpočet BSA sa odporúča používať Mostellerov vzorec:

Odporúčaná dĺžka liečby u pacientov s CHB je 48 týždňov.

Pred začatím liečby CHB má byť zdokumentovaná trvale zvýšená hladina ALT v sére.  Miera odpovede bola nižšia u pacientov so žiadnym alebo minimálnym zvýšením hladiny ALT v sére v čase pred začatím liečby (pozri časť 5.1).

Dĺžka liečby Pegasysom v kombinácii s ribavirínom u pediatrických pacientov s CHC závisí od genotypu vírusu. U pacientov infikovaných genotypom vírusu 2 a 3 má liečba trvať 24 týždňov, u pacientov infikovaných akýmkoľvek iným genotypom má liečba trvať 48 týždňov. Pacienti, ktorí majú stále detegovateľné hladiny HCV-RNA napriek úvodnej 24-týdžňovej liečbe majú liečbu ukončiť, pretože pri pokračovaní v liečbe pravdepodobne nedosiahnu trvalú virologickú odpoveď.

V tabuľke 4 sú uvedené odporúčané dávky Pegasysu pre deti a dospievajúcich vo veku 3 až 17 rokov s CHB a BSA väčším ako 0,54 m² a pre deti a dospievajúcich vo veku 5 až 17 rokov s CHC a BSA väčším ako 0,71 m².

Tabuľka 4: Odporúčania na dávkovanie Pegasysu u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou B  a chronickou hepatitídou C

Predtým, ako sa u pediatrických pacientov na základe toxicity zváži prerušenie alebo vysadenie dávky, je možné dávku modifikovať až do troch stupňov (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Odporúčania na úpravu dávky Pegasysu u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou B  a chronickou hepatitídou C

V tabuľke 6 sú uvedené odporúčania na úpravy dávky Pegasysu z dôvodu toxicity u pediatrických pacientov s CHB a CHC.

Tabuľka 6: Odporúčania na úpravu dávky Pegasysu z dôvodu toxicity u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou B alebo chronickou hepatitídou C

Úprava dávky u pediatrických pacientov- duálna terapia Pegasysom a ribavirínom

Pre deti a dospievajúcich vo veku 5 až 17 rokov s CHC vychádza odporúčaná dávka ribavirínu z telesnej hmotnosti pacienta s cieľovou dávkou 15 mg/kg/deň rozdelenou do dvoch denných dávok.

V tabuľke 7 je uvedené dávkovanie pri použití 200 mg tabliet ribavirínu pre deti a dospievajúcich s hmotnosťou 23 kg a viac. Pacienti a ich opatrovatelia sa nesmú pokúšať rozlomiť 200 mg tablety.

Tabuľka 7: Odporúčania na dávkovanie ribavirínu u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou C vo veku 5 až 17 rokov

Je dôležité poznamenať, že ribavirín sa nesmie nikdy podávať ako monoterapia. Pokiaľ nie je uvedené inak, v prípade všetkých ostatných prejavov toxicity sa má postupovať podľa odporúčaní pre dospelých.

U pediatrických pacientov sú prejavy toxicity súvisiace s liečbou ribavirínom (ako napríklad anémia, ktorá sa objaví počas liečby) riešiteľné znížením celkovej dávky. Stupne zníženia dávky sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Odporúčania na úpravu dávky ribavirínu u pediatrických pacientov s chronickou hepatitídou C

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Na začiatku liečby Pegasysom u starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava odporúčaného dávkovania pre PEG-IFN-α-2a (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek 

U dospelých pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Znížená dávka 135 mikrogramov raz týždenne sa odporúča u dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnej fáze ochorenia obličiek (pozri časť 5.2). Bez ohľadu na začiatočnú dávku alebo stupeň poruchy funkcie obličiek je potrebné pacientov sledovať a v prípade nežiaducich reakcií je nutné primerane znížiť dávkovanie Pegasysu počas liečebnej kúry.

Porucha funkcie pečene

Ukázalo sa, že Pegasys je účinný a bezpečný u pacientov s kompenzovanou cirhózou (napr. A podľa Child-Pughovej klasifikácie). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky PEG-IFN-α-2a v prípade dospelých pacientov s miernou poruchou funkciou pečene. Pegasys sa nehodnotil u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (napr. B alebo C podľa Child-Pughovej klasifikácie alebo krvácajúce ezofageálne varixy) a je kontraindikovaný u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

Podľa Child-Pughovej klasifikácie sa pacienti rozdeľujú do skupín A, B a C resp. s “miernou” “stredne ťažkou” a “ťažkou” poruchou funkcie, čomu zodpovedá skóre 5 - 6, 7 - 9 a 10 - 15.

Upravené hodnotenie

* Hodnotenie stupňa závažnosti podľa autorov Trey, Burns a Saunders (1966)

Pediatrická populácia (myeloproliferatívne novotvary)

Pegasys je kontraindikovaný u novorodencov a malých detí vo veku do 3 rokov z dôvodu prítomnosti pomocnej látky benzylalkoholu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Bezpečnosť a účinnosť Pegasysu u detí a dospievajúcich s myeloproliferatívnymi novotvarmi neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Skúsenosti s Pegasysom pri liečbe pediatrických pacientov s CHC vo veku od 3 do 5 rokov alebo tých, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba, sú len obmedzené. Neexistujú žiadne údaje u pediatrických pacientov súčasne infikovaných vírusmi HCV a HIV alebo s poruchou funkcie obličiek.

Spôsob podávania

Pegasys sa podáva subkutánne do brucha alebo stehna. V štúdiách s podaním Pegasysu do ramena bola zistená znížená expozícia Pegasysom (pozri časť 5.2).

Pegasys je navrhnutý na podávanie samotným pacientom alebo opatrovateľom. Každú injekčnú liekovku má používať len jedna osoba a je určená len na jednorazové použitie.

Pre nezdravotníckych pracovníkov, ktorí podávajú tento liek, sa odporúča primerané školenie. Pacient musí postupovať presne podľa “Pokynov pre používateľa” vložených v škatuľke.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na interferóny alfa alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Prítomné autoimunitné ochorenia alebo v anamnéze
• Existujúce ochorenie štítnej žľazy, pokiaľ ho nie je možné kontrolovať konvenčnou liečbou
• Ťažká dysfunkcia pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene
• Anamnéza ťažkého kardiovaskulárneho ochorenia vrátane nestabilného alebo nekontrolovaného ochorenia srdca počas predchádzajúcich 6 mesiacov (pozri časť 4.4)
• HIV-HCV pacienti s cirhózou s Child-Pughovým skóre ≥6, okrem stavu, keď je cirhóza nepriamo spôsobená hyperbilirubinémiou vyvolanou liekmi ako atazanavir a indinavir
• Kombinácia s telbivudínom (pozri časť 4.5)
• Novorodenci a deti do 3 rokov vzhľadom na prítomnosť pomocnej látky – benzylalkoholu (pozri časť 4.4 o benzylalkohole)
• Psychické poruchy, obvzvlášť závažná depresia , suicidálne myšlienky alebo pokus o samovraždu u pediatrických pacientov v súčasnosti alebo v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Psychické poruchy a centrálny nervový systém (CNS):

Počas liečby Pegasysom a aj po jej ukončení, najmä počas 6-mesačného sledovania po liečbe, sa pozorovali u niektorých pacientov závažné účinky na CNS, hlavne depresia, samovražedné predstavy a pokus o samovraždu. Pri použití alfa interferónov sa pozorovali ďalšie účinky na CNS s prejavmi ako je agresívne správanie (niekedy namierené proti iným osobám ako je myšlienka na vraždu), bipolárne poruchy, mánia, zmätenosť a poruchy vedomia. U všetkých pacientov majú byť prísne monitorované všetky znaky alebo symptómy psychických porúch. Ak sa objavia symptómy psychických porúch, ošetrujúci lekár musí vziať do úvahy možnú závažnosť týchto príznakov a zvážiť potrebu adekvátnej liečby. Ak psychiatrické symptómy pretrvávajú alebo sa zhoršujú alebo ak sa spozorujú samovražedné predstavy, odporúča sa liečbu Pegasysom ukončiť a pacienta odporučiť do prislúchajúcej psychiatrickej starostlivosti a/alebo liečby.

Pacienti s už existujúcim psychiatrickým ochorením alebo s údajom o závažnom psychiatrickom ochorení v anamnéze: Ak sa rozhodne, že liečba Pegasysom je nutná u pacienta, ktorý má existujúce alebo v anamnéze prítomné závažné psychiatrické ochorenie, má sa liečba začať až po zaistení vhodnej individuálnej diagnostiky a liečby psychiatrického stavu.

Použitie Pegasysu u pediatrických pacientov s psychickými poruchami v súčasnosti alebo v anamnéze je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti, ktorí užívajú/zneužívajú návykové látky: u pacientov infikovaných HCV, ktorí súčasne neprimerane užívajú návykové látky (alkohol, konope, atď.) je zvýšené riziko rozvoja psychiatrických ochorení alebo zhoršenia už existujúcich psychických porúch, ak sú liečení interferónom alfa. Ak je potrebná u týchto pacientov liečba interferónom alfa, treba u nich pred začatím liečby dôkladne posúdiť prítomnosť súčasne sa vyskytujúcich psychických porúch a možnosť užívania ďalších návykových látok. Ak je potrebné, má sa zvážiť interdisciplinárny prístup, vrátane posúdenia, liečenia a sledovania pacienta psychiatrom alebo špecialistom na liečbu závislostí. Pacientov treba dôsledne sledovať počas liečby a dokonca aj po jej prerušení. Odporúča sa včasná intervencia v prípade opätovného objavenia sa akútneho stavu, rozvoja psychickej poruchy alebo užívania návykových látok.

Rast a vývoj (deti a dospievajúci):

Úbytok hmotnosti a inhibícia rastu boli bežné počas liečby Pegasysom +/- ribavirínom trvajúcej až 48 týždňov u pacientov vo veku 3 až 17 rokov(pozri časti 4.8 a 5.1).

Očakávaný prínos liečby sa má od prípadu k prípadu starostlivo zvažovať, berúc pritom do úvahy zistenia z klinických skúšaní týkajúce sa bezpečnosti pozorované u pediatrických pacientov (pozri časti 4.8 a 5.1). Je dôležité vziať do úvahy, že liečba Pegasysom +/- ribavirínom spôsobila inhibíciu rastu počas liečby, ktorej reverzibilita nie je istá.

Má sa zvážiť riziko inhibície rastu, berúc do úvahy charakter ochorenia dieťaťa, akým je dôkaz o progresii ochorenia (najmä fibróza), komorbidity, ktoré môžu negatívne ovplyvniť priebeh ochorenia (napr. súčasná infekcia vírusom HIV), ako aj prognostické faktory odpovede.  pri infekcii HBV najmä genotyp HBV a hladiny ALT; pri infekcii HCV najmä genotyp HCV a hladiny HCV-RNA) (pozri časť 5.1).

Pokiaľ je to možné, dieťa sa má liečiť až po pubertálnej akcelerácii rastu, aby sa znížilo riziko inhibície rastu. Neexistujú žiadne údaje o dlhodobých účinkoch na pohlavné dozrievanie.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Laboratórne vyšetrenia pred liečbou a počas nej

Pred začiatkom liečby Pegasysom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať štandardné hematologické a biochemické laboratórne vyšetrenia.

Pred začiatkom liečby Pegasysom musia byť východiskové hodnoty sledovaných parametrov nasledovné:

• počet trombocytov ≥ 90 000 buniek/mm³
• ANC ≥ 1 500 buniek/mm³
• primerane kontrolovaná funkcia štítnej žľazy (TSH a T4)

Hematologické vyšetrenia sa majú opakovať každé 2 - 4 týždne a biochemické vyšetrenia každé 4 týždne. Počas liečby sa má periodicky robiť doplnkové vyšetrenie (vrátane monitorovania glukózy).

V klinických štúdiách sa počas liečby Pegasysom pozorovalo zníženie celkového počtu leukocytov (white blood cell,WBC) ako aj ANC, ku ktorému obyčajne došlo počas prvých dvoch týždňov liečby (pozri časť 4.8). Progresívne znižovanie po 8 týždňoch liečby sa zistilo len v zriedkavých prípadoch. Pokles ANC bol obyčajne reverzibilný po znížení dávkovania alebo ukončení liečby (pozri časť 4.2), normálne hodnoty sa dosiahli u väčšiny pacientov za 8 týždňov a na základné hodnoty sa vrátili u všetkých pacientov približne po 16 týždňoch.

Liečbu Pegasysom sprevádzalo zníženie počtu trombocytov, ktorý sa vrátil na úroveň pred liečbou počas obdobia sledovania po liečbe (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bola potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

V klinických štúdiách sa u 15 % pacientov s CHC liečených Pegasysom v kombinácii s ribavirínom pozoroval výskyt anémie (hemoglobín <10 g/dl). Frekvencia závisí na dĺžke trvania liečby a na dávke ribavirínu (pozri časť 4.8). U ženskej populácie je vyššie riziko vývoja anémie.

Pri podávaní Pegasysu v kombinácii s inými potenciálne myelosupresívnymi látkami je potrebná opatrnosť.

V literatúre sú hlásenia o výskyte pancytopénie a o útlme kostnej drene, ku ktorým došlo v priebehu 3 až 7 týždňov po podaní peginterferónu a ribavirínu podaného súbežne s azatioprinom. Táto myelotoxicita bola reverzibilná do 4 až 6 týždňov po vysadení antivirotickej terapie proti hepatitíde C a súčasne podávaného azatioprinu a neobnovila sa po opätovnom zavedení ktoréhokoľvek z týchto liečiv podávaných v monoterapii (pozri časť 4.5).

Použitie kombinovanej liečby Pegasysom a ribavirínom u pacientov s CHC, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba, sa dostatočne nesledovalo u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu predčasne ukončili kvôli hematologickým nežiaducim reakciám. Lekári, ktorí uvažujú o liečbe týchto pacientov, majú starostlivo zvážiť riziká opakovanej liečby oproti jej prínosom.

Endokrinný systém

Pri používaní interferónov alfa vrátane Pegasysu sa popísali poruchy funkcie štítnej žľazy, resp. zhoršenie predchádzajúcich ochorení štítnej žľazy. Pred začiatkom liečby Pegasysom sa majú vyšetriť hladiny TSH a T4. Liečbu Pegasysom je možné zahájiť alebo je možné v nej pokračovať, ak sa hodnoty TSH počas liečby udržia v normálnom rozmedzí. Počas liečebnej kúry sa majú vyšetriť hladiny TSH, ak sa u pacienta objavia klinické príznaky svedčiace o možnej poruche funkcie štítnej žľazy (pozri časť 4.8). Pri liečbe Pegasysom sa môže pozorovať hypoglykémia, hyperglykémia a diabetes mellitus (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa tieto stavy nemôžu účinne kontrolovať liekmi, sa nemajú začať liečiť Pegasysom alebo Pegasysom v kombinácii s ribavirínom. U pacientov, u ktorých sa toto ochorenie rozvinulo počas liečby a nemôžu sa liečiť liekmi, má sa liečba Pegasysom alebo Pegasysom v kombinácii s ribavirínom ukončiť (pozri časť 4.3).

Kardiovaskulárny systém

Liečbu interferónmi alfa vrátane Pegasysu sprevádzala hypertenzia, supraventrikulárne arytmie, kongestívne srdcové zlyhanie, bolesť na hrudníku a infarkt myokardu. Odporúča sa, aby sa pacienti so srdcovými abnormalitami v predchorobí podrobili elektrokardiografickému vyšetreniu pred začiatkom liečby Pegasysom. Pri akomkoľvek zhoršení kardiovaskulárneho stavu sa musí liečba prerušiť resp. ukončiť. U pacientov s kardiovaskulárnym ochorením si môže anémia vyžiadať zníženie dávkovania alebo vysadenie liečby ribavirínom (pozri časť 4.2).

Funkcia pečene

Liečba Pegasysom sa musí ukončiť u pacientov, u ktorých sa počas liečby objavia známky dekompenzácie pečene. Pri liečbe Pegasysom sa pozorovalo zvýšenie hladín ALT oproti východiskovej hodnote, ku ktorému došlo aj u pacientov s CHC a CHB s virologickou odpoveďou na liečbu. U pacientov s dlhodobou liečbou Pegasysom je potrebné pravidelne kontrolovať pečeňové enzýmy a funkciu pečene. Ak napriek zníženiu dávkovania hodnota ALT naďalej stúpa a je klinicky významná resp. ju sprevádza zvýšenie hladiny priameho bilirubínu, liečba sa musí ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.8).

V prípade CHB, na rozdiel od CHC, nie je nezvyčajné zhoršenie ochorenia počas liečby, ktoré je charakterizované prechodným a potenciálne významným zvýšením sérovej ALT. V klinických štúdiách s Pegasysom pri HBV sa pozorovalo výrazné zvýšenie hladiny transaminázy, sprevádzané miernymi zmenami v ďalších parametroch hepatálnej funkcie, pričom sa nedokázala dekompenzácia pečene. Približne v polovici prípadov zvýšenia ALT prekračujúceho 10x ULN sa dávkovanie Pegasysu znížilo alebo liek sa vysadil, až kým neklesli hodnoty transaminázy, zatiaľ čo u zvyšku pacientov liečba ostala nezmenená. Vo všetkých prípadoch sa odporučilo častejšie sledovanie hepatálnej funkcie.

Precitlivenosť

V zriedkavých prípadoch sa počas liečby interferónom alfa môžu vyskytnúť závažné akútne reakcie z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchokonstrikcia, anafylaxia). Ak sa vyskytnú, musí sa liečba ukončiť a okamžite zahájiť príslušná farmakoterapia. Prechodný exantém si nevyžaduje nutnosť prerušenia liečby.

Autoimunitné ochorenie

Popísal sa vznik autoprotilátok a autoimunitných porúch počas liečby interferónmi alfa. Zvýšené riziko môžu mať pacienti predisponovaní na rozvoj autoimunitných porúch. Pacientov, ktorí majú znaky alebo príznaky zlučiteľné s autoimunitnými poruchami, sa má starostlivo vyšetriť a potom prehodnotiť pomer prínosu a rizika pokračovania liečby interferónom (pozri tiež Endokrinný systém v častiach 4.4 a 4.8).

U pacientov s CHC liečených interferónom boli hlásené prípady Vogt-Koyanagi-Haradovho (VKH) syndrómu. Tento syndróm je granulomatózne zápalové ochorenie, ktoré postihuje oči, sluchový systém, meningy a kožu. Ak je podozrenie na VKH syndróm, má sa antivirotická liečba ukončiť a uvažovať o liečbe kortikoidmi (pozri časť 4.8).

Horúčka/infekcie

Zatiaľ čo horúčka môže byť spojená so syndrómom podobným chrípke, čo sa často uvádza pri liečbe interferónom, musia sa vylúčiť iné príčiny pretrvávajúcej horúčky, zvlášť závažné infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové), najmä u pacientov s neutropéniou. V priebehu liečby interferónmi alfa, vrátane Pegasysu sa zaznamenal vznik závažných infekcií (bakteriálnych, vírusových, plesňových) a sepsa. Okamžite sa má začať odpovedajúca liečba proti infekcii a má sa zvážiť prerušenie liečby.

Očné zmeny

Pri liečbe Pegasysom sa zriedkavo popísala retinopatia, vrátane krvácania do sietnice, vatových škvŕn, edému papily, neuropatie zrakového nervu a uzáveru retinálnej artérie alebo vény, ktorý môže viesť k strate zraku. Všetci pacienti sa majú pred začiatkom liečby podrobiť očnému vyšetreniu. Každý pacient udávajúci zhoršenie alebo stratu zraku sa musí okamžite podrobiť kompletnému očnému vyšetreniu. Dospelí a pediatrický pacienti s očnými poruchami v predchorobí (napr. diabetickou alebo hypertenznou retinopatiou), sa majú počas liečby Pegasysom podrobiť pravidelným očným vyšetreniam. Liečba Pegasysom sa má ukončiť u pacientov s novovzniknutými alebo zhoršenými poruchami zraku.

Pľúcne zmeny

Počas liečby Pegasysom sa opísali pľúcne zmeny vrátane dýchavice, pľúcnych infiltrátov, pneumónie a pneumonitídy. V prípade pretrvávajúcich alebo nevysvetlených pľúcnych infiltrátov alebo zhoršenia funkcie pľúc sa má liečba ukončiť.

Kožné poruchy

Liečba interferónmi alfa bola sprevádzaná exacerbáciou alebo rozvojom psoriázy a sarkoidózy. Pegasys sa musí opatrne používať u pacientov s psoriázou a v prípadoch vzniku resp. zhoršenia psoriatických lézií sa musí liečba ukončiť.

Transplantácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby Pegasysom a ribavirínom sa u pacientov po transplantácii pečene a iných orgánov nehodnotila. Boli hlásené odvrhnutia transplantátov pečene a obličiek po liečbe Pegasysom samotným alebo po kombinovanej liečbe s ribavirínom.

Súbežná infekcia HIV-HCV

Prosím, pozrite si súhrny charakteristických vlastností pre antiretrovírusové lieky, ktoré sa užívajú súbežne s HCV liečbou pre porozumenie a zvládnutie toxických účinkov každého lieku a možnosti prekrývania sa toxických účinkov pri liečbe Pegasysom s ribavirínom alebo bez ribavirínu. V štúdii NR15961 u pacientov, ktorí boli súbežne liečení so stavudínom a interferónom s alebo bez ribavirínu, bol výskyt pankreatitídy a/alebo laktátovej acidózy 3 % (12/398).

U pacientov súčasne infikovaných HCV a HIV, ktorí dostávajú vysoko-účinnú liečbu anti- retrovírusovými látkami (HAART), môže byť vyššie riziko vzniku laktátovej acidózy. Preto je potrebná opatrnosť pri pridávaní kombinovanej liečby Pegasys a ribavirín k liečbe HAART (pozri SPC ribavirínu).

Súčasne infikovaní pacienti s pokročilou infekciou a pokročilou cirhózou pečene liečení HAART môžu mať vyššie riziko dekompenzácie pečene a úmrtia, ak dostávajú ribavirín v kombinácii s interferónmi vrátane Pegasysu. Zmeny východiskových hodnôt u koinfikovaných pacientov s cirhózou, ktoré môžu byť spojené s dekompenzáciou pečene, zahŕňajú: zvýšený sérový bilirubín, znížený hemoglobín, zvýšenú alkalickú fosfatázu alebo znížený počet krvných doštičiek a liečbu didanozínom (ddI).

Súbežná liečba ribavirínom a zidovudínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.5).

Počas liečby pacienti s kombinovanou infekciou sa majú starostlivo sledovať na znaky a symptómy dekompenzácie pečene (vrátane ascitu encefalopatie, krvácania z varixov, poškodenej syntézy v pečeni; napr. Childovo-Pughovo skóre 7 alebo vyššie). Childovo-Pughovo skóre môže byť ovplyvnené faktormi spojenými s liečbou (ako nepriama hyperbilirubinémia, znížený albumín) a nemusia nevyhnutne viesť k dekompenzácii pečene. Liečba Pegasysom sa má ihneď ukončiť u pacientov s dekompenzáciou pečene.

U pacientov súčasne infikovaných HCV a HIV, údaje o účinnosti a bezpečnosti sú obmedzené u pacientov s počtom CD4 buniek nižším ako 200 buniek/µl. Opatrnosť je preto potrebná u pacientov s nízkym počtom CD4 buniek.

Dentálne a periodontálne poruchy

U pacientov, ktorí dostávajú Pegasys v kombinácii s ribavirínom, sa hlásili dentálne a periodontálne poruchy, ktoré môžu viesť k strate zubov. Navyše suché ústa môžu mať škodlivý účinok na zuby a mukózne membrány úst počas dlhotrvajúcej liečby Pegasysom v kombinácii s ribavirínom. Pacienti si majú dvakrát denne dôkladne čistiť zuby a majú mať pravidelné kontrolné vyšetrenie zubným lekárom. Okrem toho u niektorých pacientov sa môže objaviť vracanie. Ak sa takáto reakcia vyskytne, má sa im odporučiť dôkladne si potom vypláchnuť ústa. 

Pomocné látky

Tento liek obsahuje benzylakohol. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie. Intravenózne podanie benzylalkoholu bolo spojené so závažnými nežiaducimi udalosťami a smrťou u novorodencov („syndróm respiračnej tiesne (gasping syndrome)“). Nesmie sa podávať predčasne narodeným deťom ani novorodencom. Môže spôsobiť toxické reakcie a anafylaktické reakcie u dojčiat a detí vo veku do 3 rokov.

Veľké objemy sa majú používať s opatrnosťou a len, ak je to nevyhnutné, najmä u osôb s poruchou funkcie pečene alebo obličiek kvôli riziku akumulácie a toxicity (metabolická acidóza).

Tento liek obsahuje polysorbát 80. Polysorbáty môžu spôsobovať alergické reakcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Podávanie Pegasysu zdravým mužským dobrovoľníkom v dávke 1 x 180 mikrogramov týždenne počas 4 týždňov nemalo žiadny vplyv na farmakokinetické profily mefenytoínu, dapsonu, debrisochínu a tolbutamidu, čo poukazuje na to, že Pegasys neovplyvňuje in vivo metabolickú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P450 3A4, 2C9, 2C19 a 2D6.

V rovnakej štúdii sa pozorovalo 25 % zvýšenie hodnoty AUC pre teofylín (marker aktivity cytochrómu P450 1A2), čo potvrdzuje, že Pegasys je inhibítorom aktivity cytochrómu P450 1A2. U pacientov liečených súbežne teofylínom a Pegasysom sa majú sledovať sérové koncentrácie teofylínu a vhodne upraviť jeho dávkovanie. Je pravdepodobné, že k maximálnej interakcii medzi teofylínom a Pegasysom dôjde po viac ako 4 týždňoch liečby Pegasysom.

Pacienti s izolovanou infekciou vírusom HCV a pacienti s izolovanou infekciuo vírusom HBV

Vo farmakologickej štúdii dostávalo 24 HCV infikovaných pacientov súbežne udržiavaciu liečbu metadonom (stredná dávka 95 mg, v rozmedzí od 30 mg do 150 mg), liečba s Pegasysom 180 mikrogramov, subkutánne raz týždenne počas 4 týždňov, bola spojená s priemernými hodnotami metadonu, ktoré boli 10 % až 15 % vyššie než východiskové hodnoty. Klinický význam tohto zistenia nie je známy, napriek tomu sa majú pacienti sledovať pre príznaky a symptómy metadonovej toxicity. Zvlášť sa majú sledovať pacienti, ktorí užívajú vysokú dávku metadonu, u ktorých je riziko predĺženia QT intervalu.

Ribavirín, keďže má inhibičný účinok na inozín-monofosfátdehydrogenázu, môže zasahovať do metabolizmu azatioprinu, čo eventuálne môže viesť ku kumulácii 6-metyltioinozín-monofosfátu (6- MTIMP), ktorý sa spája so vznikom myelotoxicity u pacientov liečených azatioprinom. Má sa vyhnúť použitiu peginterferónu alfa-2a a ribavirínu podaného súbežne s azatioprinom. V jednotlivých prípadoch, ak prínos podávania ribavirínu súčasne s azatioprinom oprávňuje podstúpiť možné riziko, odporúča sa dôkladne monitorovať hematologické parametre počas súbežného podávania azatioprinu so zreteľom odhaliť známky myelotoxicity. V prípade, že k nej dôjde, treba liečbu týmito liekmi ukončiť (pozri časť 4.4).

Výsledky z farmakokinetických podštúdií v rámci pilotnej štúdie fázy III nepreukázali žiadnu farmakokinetickú interakciu medzi lamivudínom a Pegasysom u pacientov s HBV alebo medzi Pegasysom a ribavirínom u pacientov s HCV.

V klinickom skúšaní bola skúmaná kombinácia telbivudínu 600 mg denne s pegylovaným interferónom alfa-2a, 180 mikrogramov raz týždenne podané subkutánne. Skúšanie ukázalo, že kombinácia je spojená so zvýšeným rizikom vzniku periférnej neuropatie. Mechanizmus vzniku týchto udalostí nie je známy; a tak kombinovaná liečba telbivudínom s inými interferónmi (pegylovanými alebo štandardnými) môže tiež znamenať nesmierne riziko. Okrem toho, prínos kombinovanej liečby telbivudínom s interferónom alfa (pegylovaným alebo štandardným) nie je v súčasnosti preukázaný.

Preto je kombinácia Pegasysu s telbivudínom kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV-HCV

U 47 HIV-HCV infikovaných pacientov, ktorí sa zúčastnili na 12-týždňovej farmakokinetickej časti štúdie skúmajúcej účinok ribavirínu na vnútrobunkovú fosforyláciu niektorých inhibítorov nukleozidovej reverznej transkriptázy (lamivudín a zidovudín alebo stavudín) sa nepozoroval žiadny zjavný dôkaz o liekovej interakcii. Avšak v dôsledku vysokej variability boli intervaly spoľahlivosti dosť široké. Nezdá sa, že plazmatická expozícia ribavirínu je ovplyvnená súčasným podávaním inhibítorov nukleozidovej reverznej transkriptázy (NRTIs).

Súčasné podávanie ribavirínu a didanozínu sa neodporúča. Expozícia didanozínu alebo jeho aktívnemu metabolitu (dideoxyadenozín 5´-trifosfát) sa zvyšuje in vitro, ak sa didanozín podáva spolu s ribavirínom. Pri používaní ribavirínu sa popísali hlásené prípady zlyhania pečene s následkom smrti, ako aj periférna neuropatia, pankreatitída a symptomatická hyperlaktatémia/laktátová acidóza.

Keď bol zidovudín súčasťou režimu používaného na liečbu HIV, bolo hlásené zvýraznenie anémie spôsobenej ribavirínom. Presný mechanizmus zostáva nevysvetlený. Súčasné podávanie ribavirínu a zidovudínu sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko vzniku anémie (pozri časť 4.4). Ak už bola kombinovaná antiretrovírusová liečba stanovená, má sa zvážiť nahradenie zidovudínu. Je to zvlášť dôležité u pacientov, u ktorých zidovudín spôsobil anémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití peginterferónu alfa-2a u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s peginterferónom alfa-2a preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Liečba Pegasysom počas gravidity sa používa iba vtedy, ak jej úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa peinterferón alfa 2-a/jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dojčenie sa má ukončiť pred začatím liečby pre možnosť vzniku nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch peginterferónu alfa-2a na fertilitu žien. Pri podávaní peginterferónu alfa-2a samiciam opíc sa pozorovalo predĺženie menštruačného cyklu (pozri časť 5.3).

Použitie s ribavirínom

U všetkých zvieracích druhov, ktoré boli vystavené ribavirínu, sa dokázali významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky. Ribavirín je u gravidných žien kontraindikovaný. Je potrebná mimoriadna opatrnosť na zabránenie gravidity u pacientok alebo partneriek pacientov, ktorí užívajú Pegasys v kombinácii s ribavirínom. Pacientky v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby. Pacienti alebo partnerky musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 7 mesiacov po ukončení liečby. Prosím pozrite si SmPC ribavirínu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pegasys má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí trpia závratom, zmätenosťou, ospalosťou alebo únavou, sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Pravá polycytémia a esenciálna trombocytémia

Výsledky klinických štúdií a retrospektívnych analýz u pacientov s pravou polycytémiou a esenciálnou trombocytémiou nepreukázali žiadne ďalšie vedľajšie účinky, než aké sa pozorujú u pacientov s CHB alebo CHC, a ktoré sú uvedené v tabuľke 9.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú príznaky podobné chrípke, reakcie v mieste podania injekcie, periférne senzorické neuropatie, poruchy zraku, depresia 1./2. stupňa, leukopénia, zvýšenie hladín pečeňových transamináz ASAT, hypertenzia, únava, lymfopénia, anémia a lymfocytopénia, hnačka, nevoľnosť, bolesť hlavy, muskuloskeletálna bolesť, kožná toxicita, asténia a gastrointestinálne príznaky.

Chronická hepatitída B u dospelých pacientov

V klinických skúšaniach so 48-týždňovou liečbou a 24-týždňovým následným sledovaním po ukončení liečby bol bezpečnostný profil Pegasysu u pacientov s CHB podobný ako u pacientov s CHC. S výnimkou pyrexie bola frekvencia výskytu väčšiny hlásených nežiaducich reakcií výrazne nižšia v u pacientov s CHB liečených Pegasysom v monoterapii, v porovnaní s pacientmi CHC liečených Pegasysom v monoterapii (pozri tabuľku 9). Nežiaduce účinky sa vyskytli u 88 % pacientov liečených Pegasysom, v porovnaní s 53 % pacientov v porovnávacej skupine s lamivudínom, kým u 6 % pacientov liečených Pegasysom a u 4% pacientov liečených lamivudínom sa počas štúdií vyskytli závažné nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky alebo abnormálne laboratórne hodnoty viedli u 5 % pacientov k ukončeniu liečby v skupine liečenej Pegasysom, zatiaľ čo menej ako 1 % pacientov v skupine liečenej lamivudínom ukončilo liečbu z tých istých dôvodov. Percento pacientov s cirhózou, ktorí museli ukončiť liečbu bolo podobné ako u pacientov v celkovej populácii v každej skupine liečby.

Chronická hepatitída C u dospelých pacientov

Frekvencia výskytu a závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií u pacientov liečených Pegasysom sú podobné ako u pacientov, ktorí sa liečia interferónom alfa-2a (pozri tabuľku 9). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pozorované pri liečbe Pegasysom 180 mikrogramov boli miernej až stredne závažnej intenzity, pričom bolo možné ich zvládnuť bez potreby upraviť dávkovanie alebo ukončiť liečbu.

Chronická hepatitída C u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

U pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu, bol bezpečnostný profil Pegasysu v kombinácii s ribavirínom celkovo podobný ako u predtým neliečených pacientov. V klinickom skúšaní u pacientov, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa-2b/ribavirínom, v ktorej boli pacienti podrobení buď 48-týždňovej, alebo 72-týždňovej liečbe, došlo kvôli nežiaducim udalostiam alebo laboratórnym odchýlkam k predčasnému ukončeniu liečby Pegasysom u 6 % pacientov a liečby ribavirínom u 7 % pacientov v skupine liečenej 48 týždňov a v skupine liečenej 72 týždňov z rovnakého dôvodu liečbu Pegasysom predčasne ukončilo 12 % pacientov a liečbu ribavirínom 13 % pacientov. Podobne aj u pacientov s cirhózou alebo prechodom do cirhózy sa predčasné ukončenie liečby Pegasysom a liečby ribavirínom vyskytovalo častejšie v skupine liečenej 72 týždňov (13 % a 15 %) než v skupine liečenej 48 týždňov (6 % a 6 %). Pacienti, ktorí kvôli hematologickej toxicite predčasne ukončili predchádzajúcu liečbu pegylovaným interferónom alfa-2b/ribavirínom, boli z účasti na tejto štúdii vylúčení.

V ďalšom klinickom skúšaní boli 48 týždňov liečení pacienti s pokročilou fibrózou alebo cirhózou (Ishakovo skóre 3 až 6), ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu a ktorí mali pred zaradením do štúdie počet trombocytov iba 50 000 buniek/mm³. Odchýlky laboratórnych hematologických parametrov pozorované počas prvých 20 týždňov štúdie zahŕňali anémiu (26 % pacientov malo hladinu hemoglobínu < 10 g/dl), neutropéniu (30 % pacientov malo ANC < 750 buniek/mm³) a trombocytopéniu (13 % pacientov malo počet trombocytov < 50 000 buniek/mm³) (pozri časť 4.4).

Súbežná infekcia vírusom chronickej hepatitídy C a vírusom HIV

U pacientov súčasne infikovaných vírusmi HIV-HCV boli profily klinických nežiaducich reakcií pri liečbe Pegasysom samotným alebo v kombinácii s ribavirínom podobné ako profily u pacientov infikovaných len HCV. U HIV-HCV pacientov, ktorí dostávali Pegasys a ribavirín v kombinovanej liečbe, boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky u ≥ 1 % až ≤ 2 % pacientov: hyperlaktacidémia/laktát acidóza, chrípka, pneumónia, psychická labilita, apatia, hučanie v ušiach, faryngolaryngeálna bolesť, zápal pery, získaná lipodystrofia a chromatúria. Liečba Pegasysom bola spojená s poklesom absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol po znížení dávky alebo po ukončení liečby reverzibilný. Používanie Pegasysu nemalo žiadny pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu HIV virémie počas liečby alebo následnom sledovaní pacientov. U koinfikovaných pacientov s počtom CD4+ buniek < 200/μl sú údaje o bezpečnosti obmedzené.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V tabuľke 9 sú zhrnuté nežiaduce účinky hlásené u dospelých pacientov s CHB alebo CHC pri liečbe Pegasysom v monoterapii a u  pacientov s CHC liečených Pegasysom v kombinácii s ribavirínom.

Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách sú zoradené do skupín podľa frekvencie a to nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Frekvencia nežiaducich účinkov na základe spontánnych hlásení vychádzajúcich zo skúseností po uvedení lieku na trh nie je známa (nemožno ju odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín je frekvencia nežiaducich účinkov z hľadiska závažnosti usporiadaná v  klesajúcom poradí.

Tabuľka 9: Nežiaduce účinky hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh pri monoterapii Pegasysom alebo v kombinácii s ribavirínom

*Tieto nežiaduce reakcie boli časté (≥1/100 až < 1/10) u CHB pacientov liečených Pegasysom v monoterapii.
^§ Označenie triedy pre lieky obsahujúce interferón je uvedené ďalej pod nadpisom Pľúcna arteriálna hypertenzia

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Pľúcna arteriálna hypertenzia

Pri používaní liekov obsahujúcich interferón alfa sa hlásili prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH), najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre PAH (ako je portálna hypertenzia, infekcia HIV, cirhóza). Udalosti boli hlásené v rôznych časových bodoch, zvyčajne niekoľko mesiacov po začatí liečby interferónom alfa.

Laboratórne hodnoty

Liečbu Pegasysom sprevádzali nasledovné odchýlky laboratórnych parametrov: zvýšenie ALT, zvýšenie bilirubínu, poruchy rovnováhy elektrolytov (hypokaliémia, hypokalciémia, hypofosfatémia), hyperglykémia, hypoglykémia a zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4). U oboch spôsobov liečby, t.j. pri použití Pegasysu v monoterapii aj v kombinácii s ribavirínom sa u 2 % pacientov pozoroval vzostup hladín ALT, ktorý si vyžiadal úpravu dávkovania alebo ukončenie liečby.

Liečba Pegasysom bola spojená s poklesom hematologických parametrov (leukopénia, neutropénia, lymfopénia, trombocytopénia a pokles hemoglobínu), ktoré sa po úprave dávkovania obyčajne zlepšili a vrátili na úroveň spred liečby v priebehu 4 - 8 týždňov po ukončení liečby (pozri časti 4.2 a 4.4).

Stredne ťažká neutropénia (ANC: 0,749 – 0,5 x 10⁹/l) sa pozorovala u 24 % (216/887) pacientov a ťažká neutropénia (ANC: < 0,5 x 10⁹/l) u 5 % (41/887) pacientov, ktorí dostávali Pegasys v dávke 180 mikrogramov v kombinácii s ribavirínom v dávke 1 000 mg alebo 1 200 mg počas 48 týždňov.

Protilátky proti interferónu

U 1 – 5 % pacientov liečených Pegasysom sa zistila prítomnosť neutralizačných protilátok. Podobne ako v prípade ďalších interferónov, vyšší výskyt neutralizačných protilátok sa pozoroval aj pri CHB. Avšak pri žiadnej z týchto chorôb to nesúviselo s nedostatočnou terapeutickou odpoveďou.

Funkcia štítnej žľazy

Liečbu Pegasysom sprevádzali klinicky významné odchýlky hodnôt parametrov štítnej žľazy, ktoré si vyžadovali klinický zásah (pozri časť 4.4). Výskyt pozorovaných odchýlok (4,9 %) u pacientov liečených Pegasysom v kombinácii s ribavirínom (NV15801) je podobný ako u pacientov liečených inými interferónmi. 

Laboratórne hodnoty u  pacientov súčasne infikovaných vírusmi HIV-HCV

Hoci hematologická toxicita neutropénie, trombocytopénie a anémie sa vyskytovala častejšie u HIV- HCV pacientov, väčšina prípadov sa dala zvládnuť úpravou dávkovania a použitím rastových faktorov a vzácne došlo k predčasnému ukončeniu liečby. Pokles hladín ANC pod 500 buniek/mm³ sa pozoroval u 13 % a 11 % pacientov, ktorí dostávali Pegasys v monoterapii a v kombinácii v uvedenom poradí. Pokles počtu krvných doštičiek pod 50 000 buniek/mm³ sa pozoroval u 10 % a 8 % pacientov, ktorí dostávali Pegasys v monoterapii a v kombinácii v uvedenom poradí. Anémia (hemoglobín < 10 g/dl) sa popísala u 7 % a 14 % pacientov liečených Pegasysom v monoterapii a v kombinácii v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Chronická hepatitída B

V klinickom skúšaní (YV25718), ktorého sa zúčastnilo 111 pediatrických pacientov (vo veku 3-17 rokov) liečených Pegasysom počas 48 týždňov, bol bezpečnostný profil v súlade s bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s CHB a u pediatrických pacientov s CHC.

V štúdii YV25718 boli u pacientov liečených Pegasysom priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám vo výške a telesnej hmotnosti pre vekové Z-skóre v 48.týždni liečby -0,07 a -0,21 (n=108 a n= 106 v uvedenom poradí), v porovnaní s -0,01 a -0,08 (n= 47 pre oba) u neliečených pacientov. V 48. týždni liečby Pegasysom sa pozoroval pokles percentilov výšky a telesnej hmotnosti o viac ako 15 percentilov oproti normálnej rastovej krivke u 6 % pacientov vo výške a u 13 % pacientov v telesnej hmostnosti, kým v skupine neliečených pacientov to bolo u 2% pacientov vo výške a 9 % v telesnej hmotnosti. U väčšiny pacientov sa pozorovalo obnovenie rastu po liečbe v štúdiách krátkodobého (81 % až 2 roky) a dlhodobého sledovania (82 % až 5 rokov).

Chronická hepatitída C

V klinickom skúšaní so 114 pediatrickými pacientmi (vo veku 5 až 17 rokov) liečenými samotným Pegasysom alebo v kombinácii s ribavirínom (pozri časť 5.1) boli úpravy dávky potrebné u približne jednej tretiny pacientov najčastejšie kvôli neutropénii a anémii. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil pozorovaný u pediatrických pacientov podobný ako profil pozorovaný u dospelých. V pediatrickej śtúdii najrozšírenejšie nežiaduce reakcie u pacientov liečených kombinovanou liečbou Pegasysom a ribavirínom počas až 48 týždňov boli ochorenie podobné chrípke (91 %), bolesť hlavy (64 %), gastrointestinálne ochorenie (56 %) a reakcie v mieste podania injekcie (45 %). Úplný zoznam nežiaducich reakcií hlásených v tejto liečebnej skupine (n = 55) je uvedený v tabuľke 10. Sedem pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu Pegasysom a ribavirínom počas 48 týždňov prerušilo liečbu s bezpečnostných dôvodov (depresia, abnormálne hodnotenie psychického stavu, prechodná slepota, exudáty na sietnici , hyperglykémia, diabetes mellitus typu 1 a anémia). Väčšina nežiaducich reakcií zaznamenaných v štúdii bola mierna alebo stredne závažná. Závažné nežiaduce reakcie sa zaznamenali u 2 pacientov v skupine s kombinovanou liečbou Pegasysom plus ribavirín (hyperglykémia a cholecystektómia).

U pediatrických pacientov sa pozorovala inhibícia rastu (pozri časť 4.4). V porovnaní s východiskovými hodnotami sa u pediatrických pacientov po 48 týždňoch terapie kombinovanou liečbou Pegasys + ribavirín preukázalo oneskorenie v náraste telesnej hmotnosti a výšky. V porovnaní s normálnou populáciou klesli počas liečby percentily „hmotnosti vzhľadom na vek“ a percentily „výšky vzhľadom na vek“ v porovnaní s normálnou populáciou. Na konci 2-ročného sledovania po liečbe sa väčšina jedincov vrátila k východiskovým percentilom normálnej rastovej krivky pre hmotnosť a výšku (priemerný percentil hmotnosti bol 64 % na začiatku a 60 % 2 roky po liečbe; priemerný percentil výšky bol 54 % na začiatku a 56 % 2 roky po liečbe). V porovnaní s normálnou rastovou krivkou sa na konci liečby u 43 % pacientov znížil percentil hmotnosti o 15 percentilov alebo viac a u 25 % (13 z 53) sa znížil percentil výšky o 15 percentilov alebo viac. 2 roky po ukončení liečby bolo 16 % (6 z 38) pacientov stále 15 percentilov alebo viac pod svojou východiskovou krivkou hmotnosti a 11 % (4 z 38) 15 percentilov alebo viac pod svojou východiskovou krivkou výšky. 55 % (21 z 38) pacientov, ktorí ukončili účasť v pôvodnej štúdii, bolo zaradených do dlhodobého 6- ročného sledovania po liečbe. Štúdia preukázala, že zlepšenie rastu pozorované 2 roky po liečbe pretrvávalo aj 6 rokov po liečbe. U niekoľko pacientov, ktorých výška bola po 2 rokoch liečby od ukončenia o viac ako 15 percentilov nižšia ako jej východisková hodnota, sa táto po 6 rokoch od ukončenia liečby buď vrátila na percentily výšky porovnateľné s východiskovými hodnotami, alebo sa identifikoval iný faktor, ktorý nesúvisel s liečbou. Dostupných údajov nie je dostatočné množstvo na to, aby bolo možné z nich vyvodiť, že inhibícia rastu pri liečbe Pegasysom je vždy reverzibilná.

Tabuľka 10: Nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov infikovaných vírusom HCV pripisované Pegasysu plus ribavirínu v štúdii NV17424

Laboratórne hodnoty

Zníženie hemoglobínu, neutrofilov, trombocytov alebo zvýšenie ALT môže vyžadovať zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby (pozri časť 4.2). Väčšina laboratórnych anomálií zaznamenaných počas klinického skúšania sa v krátkej dobe po ukončení liečby vrátila na východiskovú úroveň.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Opísali sa prípady predávkovania v rozsahu od dvoch injekcií podaných počas 2 nasledujúcich dní (namiesto týždenného intervalu) až po každodenné podávanie injekcií počas 1 týždňa (t.j. 1 260 mikrogramov/týždeň). U žiadneho z týchto pacientov sa neobjavili nezvyčajné resp. závažné alebo liečbu limitujúce udalosti. V klinických štúdiách pri karcinóme obličiek a chronickej myeloidnej leukémii sa podávali týždenné dávky až do 540 mikrogramov a 630 mikrogramov. Medzi toxické prejavy limitujúce dávkovanie patrila únava, elevácia pečeňových enzýmov, neutropénia, trombocytopénia, čo zodpovedá interferónovej liečbe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, interferóny, ATC kód: L03A B11

Mechanizmus účinku

Konjugácia reagentu PEG (bis-monometoxypolyetylénglykol) s interferónom alfa-2a vedie k vzniku pegylovaného interferónu alfa-2a (Pegasys). Pegasys in vitro vykazuje antivírusové a antiproliferatívne účinky, ktoré sú charakteristické pre interferón alfa-2a.

Interferón alfa-2a je konjugovaný s bis-[monometoxypolyetylénglykolom] v rozsahu substitúcie jedného mólu polyméru/mól bielkoviny. Priemerná molekulová hmotnosť je asi 60 000, z ktorej podiel bielkoviny tvorí približne 20 000.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s hepatitídou C reagujúcich na liečbu Pegasysom 180 mikrogramov dochádza k bifázickému poklesu hladín HCV RNA. Prvá fáza poklesu sa objavuje 24 až 36 hodín po prvej dávke Pegasysu. Po nej dochádza k druhej fáze poklesu, ktorá pretrváva počas nasledovných 4 - 16 týždňov u pacientov, ktorí dosiahnu pretrvávajúcu odpoveď na liečbu. Ribavirín nemá žiadny významný vplyv na začiatočnú vírusovú kinetiku počas prvých 4 až 6 týždňov u pacientov liečených kombináciou ribavirínu a pegylovaného interferónu alfa-2a alebo interferónu alfa.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pravá polycytémia a esenciálna trombocytémia

Výsledky účinnosti sú založené primárne na bibliografických údajoch z dvoch prospektívnych otvorených štúdií iniciovaných skúšajúcim – MPD-RC 112 a MPD-RC 111.

Štúdia MPD-RC 112

Randomizovaná, skúšajúcim iniciovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III, ktorú vykonalo konzorcium pre výskum myeloproliferatívnych porúch (Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC), porovnávala použitie hydroxymočoviny (hydroxyurea, HU) s PEG-IFN-α-2a u predtým neliečených (treatment-naïve, TN) vysokorizikových pacientov s esenciálnou trombocytémiou (ET; n = 81) alebo pravou polycytémiou (PV; n = 87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera úplnej odpovede (Complete Response, CR) podľa kritérií Európskej siete pre leukémiu (European LeukaemiaNet, ELN) v 12. mesiaci liečby. CR bola definovaná ako počet trombocytov < 400 x 10⁹ /l, HCT < 45 % bez flebotómie len u pacientov s PV, počet leukocytov < 10 x 10⁹ /l, vymiznutie splenomegálie a vymiznutie príznakov súvisiacich s ochorením (mikrovaskulárne poruchy, bolesť hlavy a pruritus). PEG-IFN-α-2a si pacienti podávali sami s.c. v dávke 45 mikrogramov/týždeň a titroval sa v prírastkoch po 45 mikrogramov mesačne až do maximálnej dávky 180 mikrogramov/týždeň. HU sa začala podávať v dávke 500 mg dvakrát denne. Celkovo bolo zaradených 168 pacientov, ktorí boli randomizovaní do jednotlivých liečebných skupín (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a). Na začiatku bol priemerný vek 63 a 60 rokov a priemerné trvanie ET/PV bolo 3,1 v skupine HU a 2,6 mesiacov v skupine PEG-IFN-α-2a. Medián trvania liečby bol 81,0 týždňov v prípade HU a 94,6 týždňov v prípade PEG-IFN-α-2a. 74 % pacientov dostávajúcich HU a 87 % pacientov dostávajúcich PEG-IFN-α-2a bolo liečených 12 mesiacov alebo dlhšie. Tabuľka 11 uvádza odpoveď podľa liečebnej skupiny.

Tabuľka 11: Odpoveď podľa liečebnej skupiny po 12 mesiacoch v štúdii MPD-RC 112

Štúdia MPD-RC 111

Táto jednoramenná, otvorená, multicentrická štúdia fázy II, ktorú tiež vykonalo konzorcium MPD-RC, hodnotila hematologickú odpoveď na PEG-IFN-α-2a u 50 PV pacientov a 65 ET pacientov, ktorí boli rezistentní na HU alebo neznášali HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera CR alebo PR po 12 mesiacoch liečby podľa kritérií ELN. PEG-IFN-α-2a si pacienti podávali sami s.c. v dávke 45 mikrogramov/týždeň a titroval sa v prírastkoch po 45 mikrogramov mesačne na maximálnu dávku 180 mikrogramov/týždeň. Medián trvania liečby bol 78,5 mesiacov v prípade ET pacientov a 82 mesiacov v prípade PV pacientov.

U ET pacientov sa CR a PR pozorovali po 12 mesiacoch u 28 (43,1 %) a 17 (26,2 %) pacientov, čo predstavuje celkovú mieru odpovede (ORR) 69,2 % (95 % CI, 56,6 % – 80,0 %). U PV pacientov dosiahlo 11 (22 %) pacientov CR a 19 (38 %) pacientov PR, čo predstavuje ORR 60 % (95 % CI, 45,2 % – 73,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pegasysom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu pravej polycytémie a esenciálnej trombocytémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Chronická hepatitída B

Predikcia odpovede

Metaanalýzy údajov o pacientoch z 9 klinických štúdií s Pegasysom (n=1 423) vykonané u pacientov s chronickou hepatitídou B, HbeAg pozitívnych aj negatívnych preukázali, že hladiny HBsAg a HBV DNA v 12. týždni liečby u istých genotypov predikujú finálne výsledky liečby, v 24. týždni po ukončení liečby. Fukčné charakteristiky týchto biomarkerov sú uvedené v tabuľke 12.

Na optimalizáciu všetkých operačných charakteristík (negatívna hodnota predikcie [NPV], citlivosť, špecifickosť) a praktických charakteristík (jednoduchosť, vyhovujúce podmienky) nemôže byť použitý len jeden biomarker s uvedenou hraničnou hodnotou. Rozhodnutie o predčasnom ukončení liečby sa má prehodnotiť podľa kontextu konkrétnej klinickej situácie.

U  HBeAg pozitívnych pacientov s infekciou HBV genotypu B a C, s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml alebo HBV DNA > 8 log₁₀ IU/ml v 12. týždni je následné začatie liečby spojené s vysokou pravdepodobnosťou zlyhania dosiahnutia sérokonverzie HBeAg a HBV DNA <2 000 IU/ml v 24. týždni po ukončení liečby (NPV> 90%). Pre HBV s genotypom A a D nebola veľkosť podskupiny na analýzu dostatočná.

U HBeAg negatívnych pacientov s infekciou HBV genotypu D, s hodnotou HBsAg > 20 000 IU/ml alebo HBV DNA > 6,5 log₁₀ IU/ml v 12. týždni je následné začatie liečby spojené s vysokou pravdepodobnosťou zlyhania dosiahnutia sérokonverzie HBV-DNA <2 000 IU/ml a normalizácie hladín ALT v 24. týždni po ukončení liečby. Pre HBV genotypu A nebola veľkosť podskupiny na analýzu dostatočná. Pre HBeAg negatívnych pacientov s infekciou HBV genotypu B alebo C nemôže byť stanovený žiaden biomarker, ktorý by bol dostatočne výpovedný.

Môžu sa zvážiť ďalšie dostupné biomarkery pre stanovenie liečby, ktoré by dokázali predikovať finálny výsledok liečby Pegasysom.

Tabuľka 12: Účinnosť jednotlivých biomarkerov v 12. týždni liečby u pacientov s CHB HBeAg pozitívnych a negatívnych podľa genotypov

NPV= negatívna hodnota predikcie; Citlivosť= % všetkých respondentov, ktorí nedosiahli kritériá pre predčasné ukončenie liečby; Špecificita = % všekých, ktorí neodpovedali na liečbu, a ktorí museli ukončiť liečbu predčasne
^(a) Odpoveď na liečbu u HBeAg-pozitívnych pacientov bola definovaná ako HBeAg sérokonverzia (definovaná ako vymizmunite HBeAg a prítomnosť anti-HBe) + HBV DNA <2 000 IU/ml 6 mesiacov po liečbe a odpoveď na liečbu u HBeAg-negatívnych pacientov sa definovala ako HBV DNA < 2 000 IU/ml + normalizácia hladín ALT 6 mesiacov po liečbe.

Do všetkých klinických skúšaní boli zaradení pacienti s CHB, u ktorých sa zistila aktívna vírusová replikácia pomocou HBV DNA, zvýšených hladín ALT a biopsie pečene zodpovedajúce chronickej hepatitíde. V štúdii WV16240 sa zúčastnili pacienti, ktorí boli HBeAg pozitívni , zatiaľ čo v štúdii WV16241 sa zúčastnili pacienti, ktorí boli HBeAg negatívni a pozitívni na anti-HBe. V obidvoch štúdiách liečba trvala 48 týždňov a sledovanie po liečbe trvalo 24 týždňov. V obidvoch štúdiách sa porovnával Pegasys plus placebo vs. Pegasys plus lamivudín vs. lamivudín v monoterapii. Do týchto klinických skúšaní neboli zaradení pacienti s HBV-HIV koinfekciou.

Miery odpovedí na konci sledovania u týchto dvoch štúdií sú uvedené v tabuľke 13. V štúdii WV16240, primárne koncové ukazovatele na hodnotenie účinnosti boli HBeAg sérokonverzia a HBV- DNA pod 10⁵ kópií/ml. V štúdii WV16241, primárne koncové ukazovatele na hodnotenie účinnosti boli normalizácia ALT a HBV-DNA pod 2 x 10⁴ kópií/ml. HBV DNA sa merala pomocou testu COBAS AMPLICOR^TM  HBV MONITOR (hranica detekcie 200 kópií/ml).

Celkove 283/1351 (21 %) pacientov malo pokročilú fibrózu alebo cirhózu, 85/1351 (6 %) malo cirhózu. Neboli rozdiely v miere odpovede medzi týmito pacientmi a tými bez pokročilej fibrózy alebo cirhózy.

Tabuľka 13: Sérologická, virologická a biochemická odpoveď pri chronickej hepatitíde B

* Pre HBeAg-pozitívnych pacientov: HBV DNA < 10⁵ kópií/ml
   Pre HBeAg-negatívnych / anti-HBe-pozitívnych pacientov: HBV DNA < 2 x 10⁴ kópií/ml
^# p-hodnota (vs. lamivudín) ≤ 0,01 (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)

Histologická odpoveď bola v každej štúdii vo všetkých troch liečebných skupinách podobná; avšak pacienti, u ktorých sa dokázala trvalá odpoveď 24 týždňov po ukončení liečby, s oveľa vyššou pravdepodobnosťou dosiahli tiež histologické zlepšenie.

Všetci pacienti, ktorí ukončili štúdie fázy III, boli vhodní na zaradenie do štúdie s dlhodobým sledovaním (WV16866). V skupine pacientov v štúdii WV16240, ktorí dostávali Pegasys v monoterapii a boli zaradení do štúdie s dlhodobým sledovaním, stupeň trvalej HBeAg sérokonverzie 12 mesiacov po ukončení terapie bol 48 % (73/153). U pacientov, ktorí dostávali Pegasys v monoterapii v štúdii WV16241, stupeň HBV DNA odpovede a normalizácie ALT 12 mesiacov po ukončení liečby bol 42 % (41/97) a 59 % (58/99).

Chronická hepatitída C

Predpoklad odpovede na liečbu

Pozrite si časť 4.2 v tabuľke 2.

Závislosť odpovede na liečbu od dávky pri monoterapii

Pri priamom porovnaní dávok 90 mikrogramov a 180 mikrogramov bola dávka 180 mikrogramov spojená s lepšou pretrvávajúcou virologickou odpoveďou na liečbu u pacientov s cirhózou, avšak v štúdii s pacientmi bez cirhózy sa pri dávkach 135 mikrogramov a 180 mikrogramov dosiahli veľmi podobné výsledky.

Potvrdzujúce klinické štúdie u dospelých, predtým neliečených pacientov

Všetky klinické skúšania zahŕňali pacientov, ktorí predtým nedostávali interferón a u ktorých sa CHC potvrdila prítomnosťou detekovateľných hladín HCV RNA v sére, zvýšenými hladinami ALT (s výnimkou štúdie NR16071) a biopsiou pečene s nálezom chronickej hepatitídy. Štúdia NV15495 špecificky zahŕňala pacientov s diagnózou cirhózy (približne 80 %) alebo prechodu do cirhózy (približne 20 %), ktoré sa potvrdili histologicky. Do štúdie NR15961 sa zahrnuli len HIV-HCV koinfikovaní pacienti (pozri tabuľku 22). Títo pacienti mali stabilné HIV ochorenie a priemer počtu CD4 T-buniek bol okolo 500 buniek/µl.

Údaje o HCV-monoinfikovaných pacientoch a HIV-HCV-koinfikovaných pacientoch, liečebných režimoch, dĺžke trvania liečby a výsledkoch štúdií sa v uvedenom poradí nachádzajú v tabuľkách 14, 15, 16 a 22. Virologická odpoveď na liečbu sa definovala ako nemerateľné hladiny HCV RNA pri vyšetrení COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (detekčný limit: 100 kópií/ml, čo zodpovedá 50 medzinárodným jednotkám/ml). Trvalá odpoveď sa definovala ako jedna negatívna vzorka približne 6 mesiacov po ukončení liečby.

Tabuľka 14: Virologická odpoveď u pacientov s CHC

*95% CI pre rozdiel: 11 % až 33 %  p = 0,001 (podľa stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu)
**95% CI pre rozdiel: 3 % až 16 %  p = 0,003 (podľa stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu)

Virologické odpovede na liečbu HCV-monoinfikovaných pacientov liečených Pegasysom v kombinácii s ribavirínom v závislosti od genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou a v závislosti od genotypu, vírusovej záťaže pred liečbou a rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni sú v uvedenom poradí zhrnuté v tabuľke 15 a 16. Výsledky štúdie NV15942 poskytujú racionálne podklady pre odporúčania liečebných režimov na základe genotypu, vírusovej záťaže na začiatku liečby a virologickej odpovede v 4. týždni (pozri tabuľky 1, 15 a 16).

Rozdiel medzi liečebnými režimami nebol vo všeobecnosti ovplyvnený prítomnosťou/neprítomnosťou cirhózy; preto tieto základné charakteristiky neovplyvňujú tieto odporúčania pre liečbu pre genotypy 1, 2 alebo 3.

Tabuľka 15: Trvalá virologická odpoveď u pacientov s CHC po kombinovanej liečbe Pegasysom a ribavirínom v závislosti od genotypu a vírusovej záťaže pred liečbou

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká víusová záťaž = > 800 000 IU/ml
* Pegasys 180 µg& ribavirín 1000/1200 mg, 48 týždňov v porovnaní s Pegasysom 180 µg & ribavirínom 800 mg 48 týždňov: Odds Ratio (95 % CI) = 1,52 (1,07 až 2,17), p=0,020 (podľa stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu)
* Pegasys 180 µg & ribavirín 1000/1200 mg, 48 týždňov v porovnaní s Pegasysom 180 µg & ribavirínom 1000/1200 mg,  24 týždňov: Odds Ratio (95 % CI) = 2,12 (1,30 až 3,46), p=0,002 (podľa stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu)

Možnosť zvážiť skrátenie dĺžky trvania liečby na 24 týždňov u pacientov s genotypom 1 a 4 sa sledovala na podklade dosiahnutej trvalej virologickej odpovede u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdiách NV15942 a ML17131 (pozri tabuľku 16).

Tabuľka 16: Trvalá virologická odpoveď v závislosti od rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp 1 a 4 po kombinovanej liečbe Pegasysom a ribavirínom u pacientov s CHC

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml
RVR = rýchla virologická odpoveď (nedegovateľná HCV RNA) v 4. týždni a nedegovateľná HCV RNA v 24 týždni.

Údaje, i keď obmedzené, ukazujú, že skrátenie času na 24 týždňov, sa môže spájať s vysokým rizikom relapsu (pozri tabuľku 17).

Tabuľka 17: Relaps vo virologickej odpovedi na konci liečby u populácie s rýchlou virologickou odpoveďou

Možnosť skrátenia liečby na 16 týždňov u pacientov genotypu 2 alebo 3 bola skúmaná na základe trvalej virologickej odpovede pozorovanej u pacientov s rýchlou virologickou odpoveďou v 4. týždni v štúdii NV17317 (pozri tabuľku 18).

V štúdii NV17317 všetci pacienti infikovaní vírusovým genotypom 2 alebo 3 dostávali Pegasys 180 μg subkutánne raz týždenne a ribavirín v dávke 800 mg a boli randomizovaní na liečbu počas 16 alebo 24 týždňov. Celková liečba počas 16 týždňov viedla ku nižšej trvalej virologickej odpovedi (65 %) než liečba počas 24 týždňov (76 %) (p<0,0001).

Trvalá virologická odpoveď dosiahnutá po 16. týždňoch liečby a po 24. týždňoch liečby sa sledovala retrospektívnou analýzou pacientov, ktorí boli HCV RNA negatívni v 4. týždni a mali iniciálne LVL (pozri tabuľku 18).

Tabuľka 18: Trvalá virologická odpoveď celkovo a na základe rýchlej virologickej odpovede v 4. týždni pre genotyp alebo 3 po kombinovanej liečbe liekom Pegasysom s ribavirínom u pacientov s CHC

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká vírusová záťaž => 800 000 IU/ml RVR = rýchla virologická odpoveď (nedetegovateľné hladiny HCV RNA) v 4. týždni

V súčasnosti nie je jasné, či vyššia dávka ribavirínu (napr. 1 000/1 2 00 mg/deň podľa telesnej hmotnosti) vedie k vyššej trvalej virologickej odpovedi (SVR) než dávka 800 mg/deň, keď je liečba skrátená na 16 týždňov.

Údaje naznačujú, že skrátenie liečby na 16 týždňov sa môže spájať so zvýšeným rizikom relapsu(pozri tabuľku 19).

Tabuľka 19: Relaps vo virologickej odpovedi po ukončení liečby u pacientov genotypu 2 alebo 3 s rýchlou virologickou odpoveďou

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml RVR = rýchla virologická odpoveď (nedetegovateľné hladiny HCV RNA) v 4. týždni

Lepšia účinnosť Pegasysu v porovnaní s interferónom alfa-2a sa ukázala aj na histologickej odpovedi, vrátane pacientov s cirhózou a/alebo HIV-HCV koinfekciou.

Dospelí pacienti s chronickou hepatitídou C, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu

V štúdii MV17150 boli pacienti, ktorí neodpovedali na predchádzajú liečbu pegylovaným interferónom alfa-2b a ribavirínom, boli randomizovaní  do štyroch rôznych liečebných skupín:

• Pegasys 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 60 týždňov;
• Pegasys 360 µg/týždeň počas 12 týždňov a následne 180 µg/týždeň počas ďalších 36 týždňov;
• Pegasys 180 µg/týždeň počas 72 týždňov;
• Pegasys 180 µg/týždeň počas 48 týždňov.

Všetci pacienti užívali ribavirín (1 000 alebo 1 200 mg/deň) v kombinácii s Pegasysom. Všetky liečebné skupiny boli následne sledované počas 24-týždňového obdobia bez liečby.

Na základe viacnásobnej regresnej analýzy a súhrnnej skupinovej analýzy hodnotiacej vplyv dĺžky trvania liečby a podávania indukčnej dávky sa jednoznačne stanovilo, že liečba v trvaní 72 týždňov je primárnym faktorom dosiahnutia trvalej virologickej odpovede. Rozdiely v trvalej virologickej odpovedi (SVR) podmienené dĺžkou trvania liečby, demografickými ukazovateľmi a najlepšími odpoveďami na predchádzajúcu liečbu sú uvedené v tabuľke 20.

Tabuľka 20: Virologická odpoveď v 12. týždni (virological response, VR) a trvalá virologická odpoveď (sustained virological response, SVR) u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu kombináciou peginterferónu alfa-2b a ribavirínu a ktorí dosiahli virologickú odpoveď v 12. týždni po liečbe kombináciou Pegasysu a ribavirínu

Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml, nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml;
^a Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni (nedetegovateľná HCV RNA definovaná ako <50 IU/ml) boli považovaní za pacientov s dosiahnutou virologickou odpoveďou v 12. týždni. Pacienti, ktorým chýbali výsledky HCV RNA v 12. týždni boli vylúčení z analýzy.
^b Pacienti, ktorí dosiahli potlačenie aktivity vírusu v 12. týždni, ale chýbali im výsledky HCV RNA na konci sledovania boli považovaní za pacientov, neodpovedajúcich na liečbu.

V štúdii HALT-C boli pacienti s CHC a pokročilou fibrózou alebo cirhózou, ktorí neodpovedali na predchádzajúcu liečbu interferónom alfa alebo pegylovaným interferónom alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom, liečení Pegasysom 180 µg/týždeň a ribavirínom 1 000/1 200 mg denne.

Pacienti, ktorí po 20 týždňoch liečby dosiahli nedetegovateľné hladiny HCV RNA, pokračovali v kombinovanej liečbe Pegasysom a ribavirínom trvajúcej celkovo 48 týždňov a po ukončení liečby boli sledovaní 24 týždňov. Pravdepodobnosť trvalej virologickej odpovede sa líšila v závislosti od predchádzajúceho režimu liečby; pozri tabuľku 21.

Tabuľka 21: Trvalá virologická odpoveď v štúdii HALT-C uvedená podľa predchádzajúceho režimu liečby u pacientov, ktorí naň neodpovedali

HIV-HCV koinfikovaní pacienti

Virologické odpovede u pacientov, ktorí sú liečení s Pegasysom v monoterapii a s Pegasysom a ribavirínom v kombinácii v závislosti na genotype a vírusovej záťaži pred liečbou pre HIV-HCV koinfikovaných pacientov sú zhrnuté nižšie v tabuľke 22.

Tabuľka 22: Trvalá virologická odpoveď po liečbe Pegasysom v kombinácii s ribavirínom v závislosti od genotypu a vírusovej záťaže u HIV-HCV súčasne infikovaných pacientov pred liečbou

Nízka vírusová záťaž = ≤ 800 000 IU/ml; Vysoká vírusová záťaž = > 800 000 IU/ml

* Pegasys 180 µg, ribavirín 800 mg oproti Interferón alfa-2a 3 MIU, ribavirín 800 mg: Pomer pravdepodobnosti (95 % IS)=5,40 (3,42 – 8,54),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0001

* Pegasys 180 µg, ribavirín 800 mg oproti Pegasys 180 µg: Pomer pravdepodobnosti (95 % IS)=2,89 (1,93 – 4,32),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0001

* Interferón alfa-2a 3 MIU, ribavirín 800 mg oproti Pegasys 180 µg: Pomer pravdepodobnosti (95 % IS)=0,53 (0,33 – 0,85),… p-hodnota (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelov test)= <0,0084

Nasledujúca štúdia (NV18209) u pacientov s koinfekciou HCV genotyp 1 a HIV porovnávala liečbu Pegasysom 180 µg týždenne s dávkou ribavirínu 800 mg alebo s dávkou ribavirínu 1 000 mg (<75 kg telesnej hmotnosti)/1 200 mg (≥75 kg telesnej hmotnosti) denne počas 48 týždňov. Štúdia nebola dizajnovaná na preukázanie účinnosti. Bezpečnostné profily u obidvoch skupín s ribavirínom boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom pri kombinovanej liečbe Pegasysom a ribavirínom a nepoukazujú na žiadne relevantné rozdiely, okrem mierneho nárastu anémie v skupine s vyššou dávkou ribavínu.

HCV pacienti s normálnymi hladinami ALT

V štúdii NR16071 náhodne vybratí HCV pacienti s normálnymi hodnotami ALT užívali Pegasys 180 µg/týždeň a ribavirín 800 mg/deň počas 24 alebo 48 týždňov. Potom nasledoval 24 týždňové obdobie bez liečby alebo pacienti boli bez liečby po dobu 72 týždňov. SVR popisované v liečebných ramenách tejto štúdie boli podobné zodpovedajúcim liečebným ramenám zo štúdie NV15942.

Pediatrická populácia

Chronická hepatitída B

Štúdia YV25718 sa vykonala u predtým neliečených pediatrických pacientov vo veku 3-17 rokov (51 % bolo mladších ako 12 rokov) s HBeAg-pozitívnou CHB a hladinou ALT > ULN avšak <10 x ULN v dvoch vzorkách krvi odobratých s rozostupom ≥ 14 dní v priebehu 6 mesiacov pred prvou dávkou skúšaného lieku. Pacienti s cirhózou neboli do štúde zaradení. Celkovo bolo 151 pacientov bez pokročilej fibrózy randomzovaných v pomere 2:1 do skupiny s Pegasysom (skupina A, n=101) alebo do kontrolnej skupiny bez liečby (skupina B, n=50). Pacienti s pokročilou fibrózou boli pridelení do skupiny liečby Pegasysom (skupina C, n= 10). Pacienti v skupinách A a C (n = 111) sa liečili Pegasysom raz týždenne počas 48 týždňov podľa kategórií BSA, zatiaľ čo pacienti v skupine B boli pozorovaní počas 48 týždňov sledovaní (hlavné obdobie sledovania). Pacienti v skupine B mali možnosť po 48 týždňoch hlavného obdobia sledovania prejsť na liečbu Pegasysom. Po ukončení liečby (skupiny A a C), resp. po období hlavného sledovania (skupina B) boli všetci pacienti sledovaní 24 týždňov. Po kontrole v 24. týždni 24 boli pacienti zo skupiny A, B a C zaradení do dlhodobého sledovania (trvajúceho 5 rokov po ukončení liečby). V tabuľke 23 je uvedená miera odpovede v skupinách A a B na konci 24 týždňového sledovania. Miera účinnosti odpovede na liečbu Pegasysom bola v skupine C a A porovnateľná.

U pediatrických pacientov s HBV-genotypom iným ako genotyp A – D sa účinnosť nestanovila.

Tabuľka 23: Sérologické, virologické a biochemické odpovede u pediatrických pacientov s CHB

*Podobné koncovému parametru HBV-DNA < 10⁵ kópií/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBV-DNA (kópie/ml) / 5,26
**Pacienti, ktorí po období hlavného sledovania prešli na liečbu Pegasysom a pred 24. týždňovým sledovaním boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu.
¹  Cochran-Mantel-Haenszelov test, stratifikácia podľa genotypu (A oproti iné ako A) a východiskovej hodnoty ALT (< 5 x ULN a ≥ 5 x ULN).
²  Fisherov presný test

Miera odpovede sérokonverzie HBeAg bola nižšia u pacientov s genotypom HBV D a u pacientov s nulovým alebo minimálnym zvýšením východiskovej hladiny ALT (pozri tabuľku 24).

Tabuľka 24: Miera sérokonverzie HBeAG (%) podľa genotypu HBV a východiskových hladín ALT

*Podskupina pacientov s genotypom D mala na začiatku liečby väčší podiel ALT < 1, 5x ULN (13/31) v porovnaní s inými skupinami genotypov (16/70).
** Pacienti, ktorí po období hlavného sledovania prešli na liečbu Pegasysom a pred 24. týždňovým sledovaním boli považovaní za neodpovedajúcich na liečbu

Predbežné analýzy vykonané z limitovaných údajov ukazujú, že pediatrickí pacienti s väčším poklesom hladiny HBV DNA v 12. týždni liečby mali väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť sérokonverziu HBV-DNA v 24. týždni následného sledovania (tabuľka 25).

Tabuľka 25: Miera sérokonverzie HBeAg (%) u pediatrických pacientov podľa poklesu HBV- DNA od východiskovej hodnoty do 12. týždňa liečby Pegasysom

Chronická hepatitída C

V skúšajúcim sponzorovanej klinickej štúdii CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 pediatrických pacientov (6-18 rokov) s chronickou HCV infekciou boli pacienti liečení Pegasysom 100 μg/m² s.c. raz týždenne a ribavirínom 15 mg/kg/deň 24 týždňov (genotypy 2 a 3) alebo 48 týždňov (všetky iné genotypy). Predbežné a obmedzené údaje bezpečnosti neukázali žiadny evidentný odklon od známeho profilu bezpečnosti pri kombinovanej liečbe u dospelých pacientov s chronickou HCV infekciou, ale, dôležité je, že nebol hlásený potenciálny nárast. Výsledky účinnosti boli podobné výsledkom hlásených u dospelých.

V štúdii NV17424 (PEDS-C) boli predtým neliečení pediatrickí pacienti vo veku 5 až 17 rokov (55 % vo veku < 12 rokov) s kompenzovanou CHC a detekovateľnou HCV RNA liečení Pegasysom v dávke180 μg/1,73 m² plochy povrchu tela jedenkrát týždenne počas 48 týždňov s alebo bez ribavirínu v dávke 15 mg/kg/deň. Všetci pacienti boli po liečbe sledovaní počas 24 týždňov. Celkovo 55 pacientov bolo liečených úvodnou kombinovanou liečbou Pegasysom plus ribavirín, z nich 51 % bolo žien, 82 % belochov a 82 % bolo infikovaných vírusom HCV genotyp 1. Výsledky štúdie účinnosti u týchto pacientov sú zhrnuté v tabuľke 26.

Tabuľka 26: Pretrvávajúca virologická odpoveď v štúdii NV17424

*Výsledky naznačujú nedetegovateľnú HCV-RNA definovanú ako HCV RNA menej ako 50 IU/ml 24 týždňov po liečbe použitím AMPLICOR HCV testu v2.
**Plánované trvanie liečby bolo 48 týždňov bez ohľadu na genotyp

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po jednorazovej subkutánnej injekcii Pegasysu 180 mikrogramov zdravým jedincom sa merateľné sérové koncentrácie peginterferónu alfa-2a zistili v priebehu 3 až 6 hodín. Počas 24 hodín dosiahli namerané hladiny 80 % maximálnej koncentrácie v sére. Absorpcia Pegasysu je plynulá, pričom maximálne hladiny v sére sa dosiahnu 72 až 96 hodín po podaní. Absolútna biologická dostupnosť Pegasysu je 84 % a je podobná ako pri interferóne alfa-2a.

Distribúcia

Peginterferón alfa-2a sa nachádza najmä v krvnom obehu a extracelulárnej tekutine, čoho dôkazom je hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (V_d) 6 - 14 litrov u ľudí po intravenóznom podaní. V štúdiách hmotnostnej rovnováhy, distribúcie látky v tkanivách a celotelovej autorádioluminografie vykonaných u potkanov sa zistilo, že okrem vysokej koncentrácie v krvi sa peginterferón alfa-2a dostáva do pečene, obličiek a kostnej drene.

Biotransformácia

Metabolizmus Pegasysu ešte nie je úplne objasnený, avšak štúdie na potkanoch naznačujú, že obličky sú hlavným exkrečným orgánom rádioaktívne označeného materiálu.

Eliminácia

U ľudí je hodnota systémového klírensu peginterferónu alfa-2a približne 100- násobne nižšia ako natívneho interferónu alfa-2a. Po intravenóznom podaní je terminálny polčas peginterferónu alfa-2a u zdravých osôb približne 60 – 80 hodín v porovnaní s 3 – 4 hodinami v prípade štandardného interferónu. Terminálny polčas po subkutánnom podaní pacientom je dlhší so strednou hodnotou 160 hodín (84 – 353 hodín). Terminálny polčas môže odrážať eliminačnú fázu látky, ale taktiež plynulú absorpciu Pegasysu.

Linearita/nelinearita

U zdravých osôb a u pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C sa pri dávkovaní raz týždenne pozorovalo od dávky závislé zvyšovanie expozície voči Pegasysu.

U pacientov s CHB alebo CHC dochádza po 6 až 8 týždňoch podávania Pegasysu v dávke raz týždenne k dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu sérových hladín peginterferónu alfa-2a v porovnaní s podávaním jednorazovej dávky. Po 8-týždňovom podávaní Pegasysu raz týždenne nedochádza k ďalšej akumulácii. Po 48 týždňoch liečby je pomer medzi maximálnou a minimálnou hladinou približne 1,5 - 2. Sérové koncentrácie peginterferónu alfa-2a pretrvávajú celý 1 týždeň (168 hodín).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klinické skúšanie hodnotilo 50 pacientov s chronickou poruchou funkcie obličiek, buď miernou (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), alebo v terminálnej fáze ochorenia obličiek (ESRD) vyžadujúcich chronickú hemodialýzu (HD). Pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek, ktorým bol podávaný Pegasys 180 mikrogramov raz týždenne, vykazovali podobné plazmatické expozície peginterferónu alfa-2a ako pacienti s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorým bol podávaný Pegasys 180 mikrogramov raz týždenne vykazovali o 60 % vyššiu expozíciu peginterferónu alfa-2a ako pacienti s normálnou funkciou obličiek, preto je pacientom s ťažkou poruchou funcie obličiek odporúčaná redukovaná dávka Pegasysu 135 mikrogramov raz týždenne. U 13 pacientov s ESRD vyžadujúcich chronickú HD sa podávanie Pegasysu 135 mikrogramov raz týždenne prejavilo v expozícii peginterferónu alfa-2a nižšej o 34 %, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Napriek tomu viaceré nezávislé štúdie preukázali u pacientov s ESRD dávku 135 mikrogramov ako bezpečnú, účinnú a dobre znášanú (pozri časť 4.2).

Pohlavie

Farmakokinetika Pegasysu po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie bola porovnateľná u zdravých jedincov mužského a ženského pohlavia.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika Pegasysu bola opísaná u pediatrických pacientov s CHB (YV25718) podobne ako u pediatrických pacientov s CHC (NR16141) za použitia populačnej farmakokinetiky. V oboch štúdiách viditeľne klírens a distribučný objem korešpondovali lineárne s veľkosťou tela, tj s BSA (NR16141) alebo s telesnou hmotnosťou (YV25718).

31 pediatrických pacientov s CHB vo veku 3-17 rokov z hlavnej štúdie YV25718 sa zúčastnilo farmakokinetickej podštúdie a dostávalo Pegasys podľa dávkovacieho režimu podľa kategórie BSA. Vychádzajúc z populačného farmakokinetického modelu bola priemerná expozícia (AUC) v priebehu dávkovacieho intervalu pre každú subkategóriu BSA porovnateľná s tou, ktorá bola pozorovaná u dospelých pri fixnej dávke 180 mikrogramov.

V NR16141 dostávalo 14 detí vo veku 2 až 8 rokov s CHC Pegasys v dávke: BSA dieťaťa x 180 µg/1,73 m². Klírens Pegasysu u detí bol takmer 4-krát nižší ako klírens zaznamenaný u dospelých. Predpokladá sa, že priemerná expozícia (AUC) počas dávkovacieho intervalu je o 25 % až 70 % vyššia ako expozícia pozorovaná u dospelých, ktorí dostávajú fixnú dávku 180 µg.

Farmakokinetika Pegasysu nebola charakterizovaná u pediatrických pacientov s pravou polycytémiou a esenciálnou trombocytémiou.

Staršie osoby

U osôb starších ako 62 rokov sa zistila dlhšia absorpcia Pegasysu po jednorazovom podaní subkutánnej injekcie v dávke 180 mikrogramov, hoci stále bola plynulá v porovnaní s mladými zdravými osobami (t_max 115 hodín vs. 82 hodín, osoby staršie ako 62 rokov). Hodnota AUC bola mierne zvýšená (1 663 vs. 1 295 ng.hod/ml), avšak maximálne koncentrácie (9,1 vs. 10,3 ng/ml) boli podobné u osôb starších ako 62 rokov. Na základe expozície voči lieku, farmakodynamickej odpovedi a znášanlivosti je možné prehlásiť, že geriatrickí pacienti si nevyžadujú podávanie nižšej dávky Pegasysu (pozri časť 4.2).

Dysfunkcia pečene

Farmakokinetika Pegasysu u zdravých osôb bola podobná ako u pacientov s hepatitídou B alebo C.

U pacientov s cirhózou (stupeň A podľa Child-Pughovej klasifikácie) a pacientov bez cirhózy sa zistila porovnateľná expozícia a farmakokinetické profily.

Miesto podania

Subkutánne podávanie Pegasysu je nutné obmedziť na oblasť brucha a stehna, pretože stupeň absorpcie hodnotený na základe hodnôt AUC bol o 20 – 30 % vyšší po podaní injekcie do brucha a stehna. V štúdiách po podaní Pegasysu do ramena sa v porovnaní s podaním do brucha alebo stehna zistila znížená expozícia voči Pegasysu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické štúdie skúmajúce toxicitu Pegasysu boli limitované v dôsledku druhovej špecifickosti interferónov. Štúdie akútnej a chronickej toxicity sa vykonali u opíc cynomolgus, pričom nálezy pozorované u zvierat dostávajúcich peginterferón boli podobnej povahy ako nálezy vyvolané interferónom alfa-2a.

S Pegasysom sa nevykonali žiadne štúdie reprodukčnej toxicity. Tak ako pri iných interferónoch alfa, aj po podávaní peginterferónu alfa-2a samiciam opíc sa pozorovalo predĺženie menštruačného cyklu. Liečba interferónom alfa-2a viedla k štatisticky významnému zvýšeniu abortívneho účinku u opíc resus. Hoci sa u potomstva narodeného v termíne nezistili žiadne teratogénne účinky, nežiaduce účinky nie je možné vylúčiť u ľudí.

Pegasys plus ribavirín

Ak sa používa v kombinácii s ribavirínom, Pegasys nevyvoláva žiadne účinky u opíc, ktoré by predtým neboli pozorované pri podávaní jednotlivých liečiv v rámci monoterapie. Hlavnou zmenou v súvislosti s liečbou bola reverzibilná mierna až stredne ťažká anémia, závažnosť ktorej bola vyššia ako po podávaní jednotlivých liečiv v rámci monoterapie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
polysorbát 80
benzylalkohol
nátriumacetát
kyselina octová
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pegasys 90 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

3 roky

Pegasys 135 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

4 roky

Pegasys 180 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2°C – 8°C. Neuchovávajte v mrazničke.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml injekčného roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I so silikónovou vrstvou na vnútornej strane), s piestom a čiapočkou (butylová guma s fluórpolymérovou vrstvou na vnútornej strane), 1 injekčná ihla.

Pegasys 90 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka je označená dielikmi, ktoré odpovedajú dávkam 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg a 10 µg. Dostupné v balení po 1 naplnenej injekčnej striekačke.

Pegasys 135 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka je označená dielikmi, ktoré odpovedajú dávkam 135 µg, 90 µg a 45 µg. Dostupné v baleniach 1, 4 alebo v spoločnom balení 12 (2 balenia po 6 ks) naplnených injekčných striekačiek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Pegasys 180 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Injekčná striekačka je označená dielikmi, ktoré odpovedajú dávkam 180µg, 135 µg a 90 µg. Dostupné v baleniach 1, 4 alebo v spoločnom balení 12 (2 balenia po 6 ks) naplnených injekčných striekačiek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Injekčný roztok je určený len na jednorazové použitie. Pred podaním sa má zrakom skontrolovať, či roztok neobsahuje tuhé čiastočky alebo či sa nezmenila jeho farba.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pegasys 90 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/02/221/005
EU/1/02/221/006
EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrogramov injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/02/221/007
EU/1/02/221/008
EU/1/02/221/010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. jún 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. jún 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 04/09/2024