Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č. 2108/11534
Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2106/7521
SUHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTI LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
NORMOSANG 25 mg/ml
infúzny koncentrát
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Ľudský hemín 25 mg/ml.
Každá ampulka s objemom 10 ml obsahuje 250 mg ľudského hemínu.
Po zriedení jednej 10 ml ampulky v 100 ml 0,9 % roztoku NaCl obsahuje nariedený roztok 2 273 mikrogramov ľudského hemínu na jeden ml.
Pomocné látky: etanol 96 % (1 g/10 ml) (pozri časť 4.4).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát.
Normosang je tmavo sfarbený infúzny koncentrát
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Liečba akútnych atakov hepatálnej porfýrie (akútna intermitentná porfýria, juhoafrická porfýria, dedičná koproporfýria).
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná denná dávka je 3 mg/kg jedenkrát denne počas štyroch dní, zriedená v 100 ml 0,9 % chloridu sodného v sklenenej fľaši a podaná intravenóznou infúziou počas aspoň 30 minút do žily predlaktia alebo hornej dutej žily s použitím inline filtra.
Dávka nemá presiahnuť 250 mg (1 ampulku) na deň.
Výnimočne možno priebeh liečby opakovať pod prísnym biochemickým dohľadom, ak sa po prvom nasadení liečby nedostavila primeraná odpoveď.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Deti a dospievajúci
Ataky porfýrie sú u detí zriedkavé, ale obmedzené skúsenosti pri tyrozinémii naznačujú, že je bezpečné použiť dávku, ktorá neprekračuje 3 mg/kg denne po dobu 4 dní, ktorá sa podáva s rovnakou obozretnosťou ako u dospelých.
Spôsob podávania
Infúzie sa majú podávať do veľkej antebrachiálnej alebo hornej dutej žily počas aspoň 30 minút. Po ukončení infúzie sa má žila prepláchnuť pomocou 100 ml 0,9 % roztoku NaCl. Odporúča sa žilu najprv prepláchnuť 3 až 4 bolusovými injekciami s obsahom 10 ml 0,9 % NaCl, po ktorých možno infúzne podať zvyšný objem fyziologického roztoku počas 10 – 15 minút.
Návod na prípravu roztoku, pozri časť 6.6.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Normosangu.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
• Pred začatím liečby je potrebné potvrdiť existenciu ataku hepatálnej porfýrie radom klinických a biologických kritérií:
rodinná alebo osobná anamnéza,
klinické príznaky,
kvantitatívne stanovenie kyseliny d-aminolevulovej a porfobilinogénu v moči (uprednostňuje sa pred klasickým WATSON-SCHWARZOVÝM alebo HOESCHOVÝM testom, ktoré sú menej spoľahlivé).
• Čím skôr po nástupe ataku sa liečba Normosangom začne, o to vyššia je jej účinnosť.
• Následkom infúzií Normosangu vymizne bolesť brucha a iné gastrointestinálne symptómy obyčajne do 2 – 4 dní. Neurologické komplikácie (paralýza a psychologické poruchy) sú liečbou menej ovplyvnené.
• Keďže ataky porfýrie sú často spojené s rôznymi kardiovaskulárnymi a neurologickými prejavmi, musí sa zabezpečiť primerané sledovanie pacientov.
• Je taktiež dôležité upozorniť pacientov na riziko zhoršovania a spúšťania atakov hladovkou alebo užívaním určitých liekov (obzvlášť estrogénov, barbiturátov a steroidov), pretože zvyšovaním požiadavky pečene na prítomnosť hému sú tieto schopné nepriamo indukovať aktivitu -aminolevulátsyntetázy.
• Keďže je zriedený roztok hypertonický, musí sa podávať len veľmi pomalou intravenóznou infúziou.
Aby sa zabránilo podráždeniu žily, infúzia sa má podávať počas aspoň 30 minút do žily predlaktia alebo do hornej dutej žily.
• Po opakovanom podaní infúzií boli hlásené periférne zmeny žíl. Tieto môžu zabrániť použitiu zasiahnutých žíl na aplikáciu ďalších infúzií, čo si vyžaduje použitie hornej dutej žily. Preto sa odporúča prepláchnuť žilu so 100 ml 0,9 % NaCl po ukončení infúzie.
• Po opakovanom podaní infúzií boli hlásené zvýšené koncentrácie feritínu v sére. Preto sa odporúča stanovovať hladiny feritínu v sére v pravidelných intervaloch za účelom sledovania telesných zásob železa. Ak je to potrebné, majú sa zaviesť iné vyšetrovacie metódy a liečebné postupy.
• Tmavá farba Normosangu môže dodať plazme nezvyčajné sfarbenie.
• Medzi štandardné opatrenia k zabráneniu infekcií z liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy patrí selekcia darcov, vyšetrenie darovaných krvných dávok na špecifické markery infekcií a účinné kroky k inaktivácii a odstráneniu vírusov pri výrobe. Napriek tomu, keď sa podávajú lieky pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy, riziko prenosu pôvodcov infekcie, nemožno úplne vylúčiť. Týka sa to neznámych alebo nedávno objavených vírusov a ďalších patogénov.
• Uvedené opatrenia sú považované za účinné proti obaleným vírusom, napr. HIV, HCV a HBV.
• Dôrazne doporučujeme pri každom podaní Normosangu pacientovi zaznamenať názov a číslo šarže, aby bolo možné spätne zistiť, ktorá šarža bola komu podaná.
• Normosang obsahuje 1 g etanolu (96 %) v jednej ampulke s objemom 10 ml, čo môže škodiť osobám trpiacim ochorením pečene, alkoholizmom, epilepsiou, poranením alebo ochorením mozgu ako aj gravidným ženám a deťom. Obsah etanolu v Normosangu môže zmeniť alebo zvýšiť účinok iných liekov.
• Normosang sa nemá používať ako preventívna liečba, keďže dostupné údaje sú príliš obmedzené a dlhodobé podávanie pravidelných infúzií prináša riziko predávkovania železom (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
• Ako doplnok liečby Normosangom doporučujeme dostatočný prísun sacharidov, ktoré sú dôležité na elimináciu vyvolávajúcich faktorov.
4.5. Liekové a iné interakcie
Počas liečby Normosangom sa zvyšuje enzýmová aktivita enzýmov P450. Metabolizmus súčasne podávaných liekov, ktoré sa metabolizujú enzýmami cytochrómu P450 (ako sú estrogény, barbituráty a steroidy) sa môže počas podávania Normosangu zvýšiť, čo vedie k nižšej systémovej expozícii.
4.6. Gravidita a laktácia
Pri nedostatku špecifických experimentálnych a klinických údajov nebolo riziko počas gravidity definované; doteraz sa však nepozorovalo dodatočné pôsobenie na novorodencov, ktorých matky boli počas gravidity liečené Normosangom.
Pôsobenie Normosangu počas dojčenia nebolo skúmané. Keďže sa však viacero látok do materského mlieka vylučuje, je potrebné byť pri podávaní Normosangu počas dojčenia opatrný.
Vzhľadom na obmedzené údaje sa má Normosang počas gravidity a dojčenia predpisovať iba ak je to úplne nevyhnutné.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neexistujú dôkazy o tom, že Normosang nežiaduco ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) sú reakcie v mieste podania infúzie, ktoré sa vyskytujú najmä ak sa infúzia podá do malých žíl (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Hlásené nežiaduce reakcie sú zoradené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté ( 10 %), časté (1– 10 %), menej časté (0,1 – 1 %), zriedkavé (0,01 – 0,1 %).
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: anafylaktická reakcia, precitlivenosť (ako je lieková dermatitída a opuch jazyka).
Poruchy ciev
Veľmi časté: Slabý žilový prístup.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: flebitída v mieste podania infúzie, bolesť v mieste podania infúzie, opuch v mieste podania infúzie,
Zriedkavé: Pyrexia.
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: Zvýšené koncentrácie feritínu v sére.
Zvýšené koncentrácie feritínu v sére boli hlásené po niekoľkých rokoch liečby opakovanými infúziami, čo môže naznačovať predávkovanie železom (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Skúsenosti po uvedení na trh:
Poruchy nervového systému:
Frekvencia neznáma: bolesť hlavy
4.9. Predávkovanie
Pri pokusoch s Normosangom na zvieratách boli akútne toxické účinky po podaní vysokej dávky orientované na pečeň. Celkové dávky – desaťkrát vyššie ako je odporúčané dávkovanie u ľudí – taktiež znižovali krvný tlak u potkanov. Vysoké dávky môžu spôsobovať poruchy v hemostáze.
Normosang obsahuje 4 000 mg/10 ml propylénglykolu (v jednej ampulke). Propylénglykol môže mať vo vysokých dávkach vedľajšie účinky na centrálny nervový systém, spôsobovať acidózu z nahromadenia kyseliny mliečnej, toxický účinok na obličky a pečeň, zvýšenú osmolaritu plazmy a hemolytické reakcie.
Boli hlásené tri prípady predávkovania Normosangom. V dvoch prípadoch bol štítok s označením lieku nesprávne prečítaný a pacienti dostali desaťkrát vyššiu dávku, ako je odporúčaná dávka. Jedna pacientka sa zotavila bez akýchkoľvek udalostí. Objavilo sa u nej mierne dávenie, bolesť a citlivosť predlaktia (v mieste podania infúzie). U druhého pacienta, ktorý bol predávkovaný Normosangom (2 500 mg) v jednej infúzii, sa vyvinulo fulminantné zlyhanie pečene. Jeden pacient dostal šesť ampuliek Normosangu za jeden deň počas dvoch dní (3 000 mg za 2 dni), čo viedlo k hyperbilirubinémii, anémii a generalizovanej hemoragickej diatéze. Účinok trval niekoľko dní po podaní, ale pacientov stav sa zlepšil bez následkov.
U jedného pacienta bolo tiež hlásené prechodné zlyhanie obličiek spôsobené vysokou dávkou (1 000 mg) hematínu, inej formy hému.
Parametre koagulácie krvi, pečeňových, obličkových a pankreatických funkcií majú byť pozorne sledované až do ich normalizácie.
Taktiež sa má uskutočniť sledovanie kardiovaskulárnych funkcií (možnosť arytmií).
Terapeutické opatrenia
Za účelom stabilizácie voľne cirkulujúceho a potenciálne reaktívneho hemínu sa majú podať infúzie albumínu.
Podanie živočíšneho uhlia umožní prerušenie enterohepatálnej recirkulácie hému.
Hemodialýza je potrebná na elimináciu propylénglykolu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické lieky, ATC kód:
Hém-arginát je indikovaný pri hepatálnej porfýrii (intermitentná akútna porfýria, juhoafrická porfýria a dedičná koproporfýria). Tieto porfýrie sú charakterizované existenciou enzýmového bloku v biosyntickej dráhe hému, čo vedie k:
1) nedostatku hému potrebného pre syntézu rôznych hemoproteínov.
2) hlavne k nahromadeniu prekurzorov hému pred metabolickým blokom, ktoré sú priamo alebo nepriamo toxické pre organizmus.
Podanie hemínu potlačuje spätnou väzbou aktivitu -aminolevulátsyntetázy (kľúčový enzým v syntéze porfyrínov) tým, že redukuje tvorbu porfyrínov a toxických prekurzorov hému. Prispievajúc k opätovnému obnoveniu normálnych hladín hemoproteínov a respiračných pigmentov, hém koriguje biologické poruchy pozorované u pacientov s porfýriou. Keďže je biodostupnosť hém-arginátu porovnateľná s methemalbumínom, prirodzenou transportnou formou hému, je účinný pri oboch stavoch, remisii ako aj akútnom ataku. V oboch prípadoch, ale obzvlášť pri akútnom ataku je pravdepodobné, že infúzie hemínu korigujú exkréciu kyseliny -aminolevulovej a porfobilinogénu močom, dvoch hlavných prekurzorov, ktorých akumulácia je pre chorobu charakteristická. Toto platí pre akútnu intermitentnú porfýriu ako aj pre juhoafrickú porfýriu.
Na rozdiel od starších galenických foriem, nespôsobujú infúzie hém-arginátu u zdravých dobrovoľníkov žiadne významné zmeny parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Všetky tieto parametre sa ukázali byť nezmenené, s výnimkou koncentrácií faktora IX a X, ktoré dočasne poklesli o 10 až 15 %.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po podaní intravenóznej infúzie hemínu (3 mg/kg) sa u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s porfýriou pozorovali nasledujúce farmakokinetické parametre (priemer ± SD):
C(o) 60,0 ± 17 µg/ml
Eliminačný t½ 10,8 ± 1,6 hodiny
Celkový plazmatický klírens 3,7 ± 1,2 ml/min
Distribučný objem 3,4 ± 0,9 l
Po opakovanom podaní infúzií polčas hému v organizme narastá; vzrastie na 18,1 hodín po podaní 4. infúzie.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní, mutagenity a imunogenity neodhalili žiadne zvláštne účinky pre človeka. Pretože Normosang je ľudského pôvodu, nemá zmysel uskutočňovať neklinické štúdie s dlhodobou liečbou, preto karcinogénny potenciál a reprodukčná toxicita neboli skúmané.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Arginín,
etanol 96 %,
propylénglykol,
voda na injekciu.
6.2. Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky.
Po zriedení sa má roztok použiť do 1 hodiny.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).
Ampulku uchovávajte vo vonkajšom kartónovom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3
6.5. Druh obalu a obsah balenia
10 ml roztoku v ampulke (sklo typu I) – balenie so 4 kusmi.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Príprava roztoku
Normosang, dodávaný v ampulkách, sa má zriediť tesne pred podaním v 100 ml roztoku 0,9 % NaCl v sklenenej fľaši; potrebné množstvo lieku, vypočítané podľa telesnej hmotnosti pacienta, sa odoberie z ampulky do sklenenej fľaše. Riedenie sa má pripraviť v sklenenej fľaši, lebo v plastovej nádobe z PVC je degradácia hemínu rýchlejšia.
Nezrieďujte viac ako jednu ampulku denne.
Roztok sa má použiť do jednej hodiny po zriedení.
Keďže je roztok Normosangu aj po zriedení tmavo sfarbený, je vizuálne ťažké overiť neprítomnosť častíc v suspenzii. Odporúča sa preto použiť infúznu sadu s filtrom.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orphan Europe
Immeuble „Le Wilson“
70 avenue du Général de Gaulle
F-92800 Puteaux
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
80/0348/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2009
