PRÍLOHA č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 0144/2004


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU
LITALIR^®

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Hydroxycarbamidum 500 mg v jednej kapsule.

3. LIEKOVÁ FORMA
Kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
LITALIR^® sa podáva pri melanóme, pri chronickej myeloidnej leukémii a pri recidivujúcom, metastazujúcom alebo inoperabilnom karcinóme ovária.
LITALIR^® sa podáva súčasne s aktinoterapiou pri primárnom skvamocelulárnom karcinóme v oblasti hlavy a krku (s výnimkou pier) s cieľom zvýšiť citlivosť na rádioterapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie lieku LITALIR® vychádza z pacientovej aktuálnej alebo ideálnej telesnej hmotnosti – z tej, ktorá je nižšia. Pri kombinácii s inými myelosupresívnymi látkami je potrebné dávkovanie primerane upraviť.
Dávkovanie pri solídnych tumoroch
Intermitentné dávkovanie: Podáva sa perorálne 80 mg/kg jednorazovo každý tretí deň. Intermitentné dávkovanie má výhodu nižšej incidencie toxických prejavov (napr. útlm kostnej drene). Pri tomto spôsobe dávkovania je úplné predčasné ukončenie liečby pre toxické príznaky len málokedy potrebné.
Neprerušované dávkovanie: Podáva sa 20 – 30 mg/kg jednorazovo každý deň.
Dávkovanie pri súčasnom liečení ožarovaním (karcinóm v oblasti hlavy a krku): Podáva sa
80 mg/kg p.o. jednorazovo každý tretí deň.
LITALIR® sa začína podávať najmenej 7 dní pred ožarovaním a s podávaním lieku sa má pokračovať nielen počas rádioterapie ale aj trvalo po jej ukončení, pokiaľ je pacient primerane kontrolovaný a pokiaľ sa u neho nerozvíjajú neobvyklé alebo ťažké nežiaduce účinky.
Podávanie lieku LITALIR® zvyčajne nevyžaduje úpravu dávok radiácie.
Dávkovanie pri chronickej myeloidnej leukémii
Neprerušované dávkovanie: Podáva sa perorálne 20 až 30 mg/kg jednorazovo každý deň.
Dĺžka liečby
Primeraný čas na zaistenie účinnosti lieku u daného pacienta je 6 týždňov liečby. Pokiaľ nastane zreteľný klinický účinok, terapia má trvalo pokračovať. Musí sa však prerušiť, ak počet leukocytov klesne pod 2500/mm3 alebo trombocytov pod 100 000/mm³. Potom sa krvný obraz skontroluje po 3 dňoch a liečba pokračuje, ak sa počty elementov zreteľne zvýšili smerom k normálnym hodnotám. Pretože návrat k norme je pomerne rýchly, zvyčajne je potrebné vynechať len niekoľko dávok. Pokiaľ sa pri kombinácii lieku LITALIR® s ožiarením krvný obraz neupravuje dostatočne rýchle, je možné prerušiť aj ožarovanie. To však býva málokedy potrebné. Ak sa vyvinie anémia, upravuje sa bez prerušenia liečby. LITALIR® je potrebné dávkovať opatrne u pacientov, ktorí v krátkej minulosti dostávali iné cytotoxické chemoterapeutiká alebo vyššie dávky radiácie, pretože môže nastať výraznejší útlm hemopoézy.
Bolestivosť alebo ťažkosti spôsobené zápalom slizníc v ožarovanej oblasti sa potláčajú lokálnymi anestetikami alebo perorálne podávanými analgetikami. Pri ťažkej bolestivej reakcii je možné LITALIR® dočasne vysadiť. Pri veľmi ťažkej reakcii sa môže naviac dočasne prerušiť aj ožarovanie. To však býva málokedy potrebné.
Vážne gastrointestinálne ťažkosti, nauzea, vracanie, anorexia pri kombinovanej liečbe sa zvyčajne upravia po dočasnom vysadení lieku LITALIR®. V zriedkavých prípadoch je potrebné aj dodatočné prerušenie ožarovania.
Odporúčanie pri monitorovaní
Pred začiatkom a počas liečby liekom LITALIR® je potrebné sledovať krvný obraz, stav kostnej drene, funkciu obličiek a pečene. Najmenej raz týždenne sa musí kontrolovať množstvo hemoglobínu, počty leukocytov a trombocytov. Pri leukopénii < 2 500 buniek/mm³ alebo trombocytopénii <100 000/ mm³ sa musí liečba prerušiť dovtedy, kým sa počty elementov výrazne zvýšia. Ak sa objaví anémia, je potrebné ju upraviť bez prerušenia liečby.

4.3 Kontraindikácie
LITALIR® je kontraindikovaný pri útlme kostnej drene, t.j. pri leukopénii (< 2500 leukocytov/mm³) alebo ťažkej anémii, pri precitlivenosti na hydroxykarbamid, ďalej počas tehotenstva a dojčenia. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje pri poruchách funkcie obličiek a pečene.

4.4 Špeciálne upozornenia
Liečbu liekom LITALIR® musí viesť špecialista – hematológ alebo onkológ, ktorý má tiež rozhodnúť o prípadnom prerušení liečby alebo o spolupráci s rádioterapeutom.
S liečbou sa nesmie začať pri depresii kostnej drene. Leukopénia je obvykle prvý a najbežnejší prejav útlmu kostnej drene. Trombocytopénia a anémia sa vyskytujú menej často a bez predchádzajúcej leukopénie sa vyvinú zriedkavo. Dreňový útlm sa však upraví veľmi rýchlo po vysadení liečby. Útlm kostnej drene je častejší u pacientov, ktorí už podstúpili rádioterapiu alebo boli liečení cytotoxickými chemoterapeutikami. U takýchto pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.
U pacientov, ktorí v minulosti podstúpili rádioterapiu sa môže aktivizovať postradiačný erytém.
Ťažká anémia sa musí korigovať pred začatím liečby liekom LITALIR®.
Na začiatku liečby sa často objavia abnormality erytrocytov, napr. spontánne sa upravujúca magaloblastická erytropoéza. Morfologické zmeny sa podobajú na pernicióznu anémiu, ale nesúvisia s deficitom vitamínu B₁₂ alebo kyseliny listovej. Hydroxykarbamid môže tiež predĺžiť plazmatický klírens železa a redukovať mieru využitia železa erytrocytmi. Nezdá sa však, že by ovplyvňoval čas prežívania erytrocytov.
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní hydroxykarbamidu u pacientov s výraznou poruchou renálnych funkcií.
Starší pacienti môžu byť citlivejší na účinky lieku LITALIR®, a preto je potrebné upraviť dávkovanie.
Taktiež je treba pacientov upozorniť aby dodržiavali primeraný prívod tekutín a aby sa poradili s lekárom, ak vynechajú niektorú dávku lieku.
Ženy vo fertilnom veku, ktoré užívajú LITALIR®, majú používať vhodnú antikoncepciu.

4.5 Liekové a iné interakcie
Hydroxykarbamid in vitro výrazne zvyšuje účinnosť cytarabínu, avšak chýbajú klinické sledovania tejto interakcie.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
V pokusoch na zvieratách má hydroxykarbamid teratogénne účinky. Už pri dávkach zodpovedajúcich jednej tretine až dvojnásobku terapeutických dávok pre človeka (v prepočte na hmotnosť) vyvoláva malformácie u potkanov a králikov. U gravidných žien môže tiež pôsobiť teratogénne, nie sú však dostupné podrobnejšie štúdie.
Ak pacientka liečená liekom LITALIR® otehotnie, musí byť upozornená na možné riziko. Ženy vo fertilnom veku je treba upozorniť, aby používali vhodnú antikoncepciu.
Hydroxykarbamid sa vylučuje do materského mlieka. Pretože hrozí riziko vážnych nežiaducich reakcií u dojčených detí je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu podľa dôležitosti lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Vysoké dávky hydroxykarbamidu môžu spôsobiť miernu ospalosť.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky hydroxykarbamidu
Hematologické poruchy - útlm kostnej drene (leukopénia, anémia, trombocytopénia) patrí medzi najčastejšie nežiaduce účinky.
Gastointestinálne poruchy – stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, obstipácia.
Dermatologické poruchy – môže sa objaviť makulopapulárny exantém, tvárový erytém, periférny erytém, zriedkavo alopécia. U niektorých pacientov po niekoľkoročnej dennej udržiavacej liečbe hydroxykarbamidom sa môže vyskytnúť hyperpigmentácia, erytém, atrofia kože a nechtov, olupovanie šupín pokožky, papuly a alopécia.
Neurologické poruchy– vysoké dávky môžu spôsobiť ospalosť. Neurologické poruchy sa vyskytujú zriedkavo a obmedzujú sa na bolesti hlavy, závraty, dezorientáciu, halucinácie a kŕče.
Renálne poruchy – hydroxykarbamid môže zriedkavo spôsobiť prechodné poruchy funkcie renálnych tubulov so zvýšením urikémie, koncentrácie dusíka, močoviny a hladiny kreatinínu v plazme. Dyzúria vznikne málokedy.
Iné poruchy – Horúčka, triaška, nevoľnosť, zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov v plazme. Veľmi zriedkavo sa vyvinú difúzne pulmonálne infiltráty a dyspnoe.
Nežiaduce účinky hydroxykarbamidu v kombinácii s ožarovaním
Nežiaduce účinky pri tejto kombinácii sú podobné s účinkami, ktoré sa uvádzajú pri monoterapii hydroxykarbamidom. Sú to predovšetkým útlm kostnej drene (anémia a leukopénia) a podráždenie žalúdka. Takmer u všetkých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou liečbou, sa vyskytuje sprievodná leukopénia.
Treba si uvedomiť, že pri terapeutickej dávke žiarenia sa vyskytujú rovnaké nežiaduce účinky ako pri užívaní hydroxykarbamidu. Kombinovaná liečba môže zvýšiť výskyt a vážnosť nežiaducich účinkov.
Napriek tomu, že sa zápal slizníc zvyčajne pripisuje samotnému ožiareniu, nemožno vylúčiť, že pri kombinácii s hydroxykarbamidom tieto prejavy zosilnia.


4.9 Predávkovanie
LD₅₀ hydroxykarbamidu podaného perorálne v jednej dávke je u myší 7330 mg/kg, u potkanov 5780 mg/kg. Jednotlivé vysoké dávky hydroxykarbamidu vykazujú u človeka len nízku celkovú toxicitu. Napriek tomu sa však u niekoľkých pacientov, ktorí užili niekoľkonásobok odporučenej dávky, prejavilo toxické postihnutie kože a slizníc, bolestivosť, erytém, edém na dlaniach a nohách s následným olupovaním šupín kože, intenzívna generalizovaná hyperpigmentácia kože a vážna akútna stomatitída.
Neexistuje špecifické antidotum na liečbu predávkovania. Je potrebná okamžitá úprava dávkovania a zodpovedajúca terapia lokálnych toxických prejavov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum. ATC kód: L01XX05.
Hydroxykarbamid sa povahou svojho účinku podobá antimetabolitom, pretože blokuje biosyntetické reakcie kľúčových enzýmov, predovšetkým ribonukleozidreduktázy. Tým blokuje tvorbu deoxynukleotidov potrebných na syntézu DNA. Okrem toho pravdepodobne inhibuje i skoré fázy syntézy pyrimidínovej syntézy. Z hľadiska bunkového cyklu pôsobí ako inhíbitor fázy S. Znemožňuje tiež opravu poškodenej DNA. Z týchto účinkov vyplýva aj možnosť potenciácie rádioterapie.
Zvýšená účinnosť súčasnej terapie hydroxykarbamidom a ožarovaním pri skvamocelulárnych (epidermoidných) karcinómoch hlavy a krku sa vysvetľuje súčinnosťou troch mechanizmov. Štúdie in vitro ukázali, že hydroxykarbamid letálne pôsobí na bunky v S-fáze, ktoré sú bežne rezistentné na ožiarenie a že udržiava ostatné bunky v G1 (čiže pre-DNA) fáze bunkového cyklu, keď sú najcitlivejšie na ožiarenie. Okrem toho sa zdá, že hydroxykarbamid inhibuje syntézu DNA a tým znemožňuje normálne reparačné pochody v bunkách poškodených ale neusmrtených radiáciou. Tým znižuje ich prežitie. Syntéza RNA a bielkovín zostáva neovplyvnená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa hydroxykarbamid dobre absorbuje z tráviaceho traktu. Jeho hladina v sére dosiahne maximálnych koncentrácií do 2 hodín po podaní. Plazmatický polčas po perorálnom podaní je 3,5 hodiny; za 24 hodín je koncentrácia v sére už nehodnotiteľná.
Hydroxykarbamid prechádza hematoencefalickou bariérou.
Asi 80 % perorálne alebo i.v. podanej dávky v rozmedzí 7-30 mg/kg sa vylúči močom do 12 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Experimentálne výsledky štúdií na zvieratách ukazujú v podstate vznik podobných nežiaducich účinkov aké sú opísané u ľudí.
Subakútna a chronická toxicita sa sledovala na potkanoch. Najvýznamnejšie patologické nálezy závislé na dávke boli mierna až stredná hypoplázia kostnej drene, pulmonálna kongescia a škvrnité pľúca. Pri najvyššej dávke (1260 mg/kg/deň za 37 dní a 2520 mg/kg/deň za 40 dní) sa vyskytla testikulárna atrofia s absenciou spermatogenézy. U niekoľkých zvierat bolo zaznamenané poškodenie hepatálnych buniek s tukovými zmenami.
U psov sa zistil konzistentný útlm kostnej drene s výnimkou nižších dávok. Pri vyšších dávkach (140 – 420 mg alebo 140 – 1260 mg/kg/týždeň dávkované počas 3 alebo 7 dní každý týždeň v trvaní 12 týždňov) bola zistená retardácia rastu, mierne zvýšená hladina cukru v krvi, hemosideróza pečene alebo sleziny. Tiež bolo zaznamenané reverzibilné zadržanie spermatogenézy. U opíc sa zistil útlm kostnej drene, lymfoidná atrofia sleziny a degeneratívne zmeny epitelu tenkého a hrubého čreva. Pri vysokých, často letálnych dávkach (400 – 800 mg/kg/deň počas 7 – 15 dní), sa vyskytlo krvácanie a kongescia v pľúcach, mozgu a uropoetickom systéme. Kardiovaskulárne účinky (zmeny srdcovej frekvencie, krvného tlaku, ortostatická hypotenzia, zmeny EKG) a hematologické zmeny (slabá hemolýza, hemoglobinémia) boli pozorované u niektorých druhov laboratórnych zvierat v dávkach prekračujúcich klinické dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Acidum citricum anhydricum, natrii hydrogenophosphas anhydricus, magnesii stearas, lactosum monohydricum
Kapsula
Ferri oxidum flavum, indigocarminum, erythrosinum natricum, titanii dioxidum, natrii laurylsulfas, aqua purificata, gelatina

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25?C, chrániť pred teplom.
Liekovku udržiavať dôkladne uzatvorenú.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Obal: hnedá sklenená liekovka s hliníkovým šraubovacím uzáverom zaisteným páskou z polyetylénu a PVDC .
Veľkosť balenia: cps 100 x 500 mg

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
V prípade potreby je možné obsah kapsuly nasypať do pohára vody a spolu s ňou vypiť. Pritom určitý podiel obsahu kapsúl môže zostať nerozpustený, prípadne na vodnej hladine.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
BRISTOL - MYERS SQUIBB spol. s r.o., Praha, Česká republika.

Registračné číslo: 44/0439/95-S

9. Predĺženie registrácie do: 30.08.2005

10. Dátum poslednej revízie textu: február 2005