Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2015/02245-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2014/04192-ZME, 2018/00211-ZME

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2018/00212-ZIA

 

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

 

1. NÁZOV LIEKU

Hidrasec 100 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna kapsula obsahuje 100 mg racekadotrilu.

Pomocná látka so známym účinkom: Jedna kapsula obsahuje 41 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Kapsuly farby slonovej kosti. Veľkosť 2, obsahujúce biely prášok so sírovým zápachom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hidrasec je indikovaný na symptomatickú liečbu akútnej hnačky u dospelých, ak nie je možná kauzálna liečba.

Ak je kauzálna liečba možná, racekadotril možno podávať ako prídavnú liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Iba dospelým:

Na začiatku liečby jedna kapsula kedykoľvek počas dňa. Potom jedna kapsula 3-krát denne, najlepšie pred hlavnými jedlami.

V liečbe sa má pokračovať až do dosiahnutia dvoch normálnych stolíc.

Liečba nemá trvať dlhšie ako 7 dní.

Osobitné populácie:

Starší pacienti: u starších pacientov nie je nutná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Opatrenia pri používaní:

Pri užívaní racekadotrilu sa nemenia zvyčajné rehydratačné režimy.

Krvavá alebo hnisavá stolica a horúčka môžu naznačovať prítomnosť invazívnej baktérie ako dôvod hnačky, alebo prítomnosť iného závažného ochorenia.

Racekadotril taktiež nebol skúšaný pri hnačke spojenej s užívaním antibiotík, preto sa v takýchto prípadoch racekadotril nemá podávať.

Liečba chronickej hnačky týmto liekom nebola dostatočne sledovaná. Údaje o pacientoch s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sú obmedzené. Preto majú byť títo pacienti liečení s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

U pacientov s dlhotrvajúcim vracaním je možné zníženie dostupnosti.

Upozornenie:

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Pri užívaní tohto lieku bol hlásený výskyt kožných reakcií. Tie boli vo väčšine prípadov mierneho charakteru a nevyžadovali liečbu, ale v niektorých prípadoch môžu byť závažné, dokonca život ohrozujúce. Nemôže byť úplne vylúčená súvislosť s racekadotrilom. Ak sa objavia závažné kožné reakcie, liečba sa má ihneď ukončiť.

U pacientov užívajúcich racekadotril bol zaznamenaný výskyt hypersenzitivity/angioneurotického edému. Môžu sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby.

Môže sa vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier alebo slizníc.

V prípadoch, keď je angioedém spojený s obštrukciou horných dýchacích ciest, ako je jazyk, hlasivky a/alebo hrtan, je potrebné pacientom bezodkladne poskytnúť núdzovú liečbu.

Užívanie racekadotrilu je potrebné ukončiť a pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom s náležitým začiatočným a pokračujúcim sledovaním, pokiaľ symptómy úplne a natrvalo nevymiznú.

U pacientov, ktorí majú v anamnéze angioedém nesúvisiaci s liečbou racekadotrilom, môže byť zvýšené riziko výskytu angioedému.

Súbežné užívanie racekadotrilu a ACE inhibítorov môže zvýšiť riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.5). Preto je u pacientov liečených ACE inhibítormi pred začiatkom liečby racekadotrilom potrebné dôkladné zhodnotenie prínosu a rizika.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie racekadotrilu s ACE inhibítormi

Súbežné užívanie racekadotrilu a ACE inhibítorov (napr. kaptopril, enalapril, lizinopril, perindopril, ramipril) môže zvýšiť riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie racekadotrilu s loperamidom alebo nifuroxazidom nemá u ľudí vplyv na kinetiku racekadotrilu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití racekadotrilu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na graviditu, fertilitu, embryo/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin. Keďže nie sú dostupné žiadne špecifické klinické štúdie, racekadotril sa nemá podávať gravidným ženám.

Dojčenie

Kvôli nedostatku informácií týkajúcich sa vylučovania racekadotrilu do ľudského materského mlieka sa tento liek nemá podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

Štúdie s racekadotrilom vykonané na sledovanie fertility u potkanov nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Racekadotril nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Údaje z klinických skúšaní s akútnou hnačkou sú dostupné od 2193 dospelých pacientov liečených s racekadotrilom a 282 pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie uvedené nižšie sa vyskytli častejšie u racekadotrilu ako u placeba alebo boli hlásené počas post-marketingového sledovania.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej klasifikácie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva (pozri časť 4.4)

Menej časté: vyrážka, erytrém.

Neznáme: multiformný erytrém, edém jazyka, edém tváre, edém pery, edém očného viečka, angioedém, urtikária, nodózny erytrém, papulózny exantém, prurigo, pruritus, toxická kožná vyrážka.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol zaznamenaný žiadny prípad predávkovania. U dospelých boli jednorazovo podané dávky vyššie ako 2 g, čo je ekvivalentné 20-násobku terapeutickej dávky a neboli opísané žiadne škodlivé účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, iné antidiaroiká

ATC kód: A07XA04

Racekadotril je prekurzor, ktorý sa musí hydrolyzovať na svoj aktívny metabolit tiorfán, ktorý je inhibítorom enkefalinázy, enzýmu peptidázy bunkovej membrány lokalizovanej v rôznych tkanivách, predovšetkým v epiteli tenkého čreva. Tento enzým prispieva k hydrolýze exogénnych peptidov ako aj k štiepeniu endogénnych peptidov, ako sú enkefalíny. Racekadotril chráni enkefalíny pred enzymatickou degradáciou, tým predlžuje ich pôsobenie na enkefalinergických synapsách v tenkom čreve a znižuje hypersekréciu.

Racekadotril pôsobí antisekrečne výlučne v čreve. Znižuje črevnú hypersekréciu vody a elektrolytov, navodenú cholera toxínmi alebo zápalom, a nemá účinok na základnú sekrečnú aktivitu. Racekadotril má rýchly protihnačkový účinok, bez modifikácie dĺžky trvania prechodu zažívacím traktom.

Racekadotril nevyvoláva abdominálnu distenziu. Počas klinického vývoja racekadotril vyvolával sekundárnu zápchu vyskytujúcu sa v pomere porovnateľnom s placebom.

Pri perorálnom podávaní je jeho aktivita výlučne periférna bez účinku na centrálny nervový systém.

V randomizovanej skríženej štúdii u 56 zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že racekadotril ako 100 mg kapsula v terapeutickej dávke (1 kapsula) alebo v dávke prevyšujúcej terapeutickú dávku (4 kapsuly) nenavodzoval predĺženie QT/QTc (na rozdiel od moxifloxacínu, ktorý bol použitý ako pozitívna kontrola).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Racekadotril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva.

Expozícia v rovnovážnom stave (steady state) je porovnateľná s expozíciou po jednorazovej dávke.

Biologická dostupnosť racekadotrilu nie je ovplyvnená jedlom, ale maximálny účinok je oneskorený približne o jeden a pol hodiny.

Distribúcia

Po perorálnom podaní racekadotrilu značeného C14 zdravým dobrovoľníkom bola koncentrácia racekadotrilu v plazme 200-násobne vyššia ako v krvinkách a koncentrácia v plazme bola 3-násobne vyššia ako v celkovej krvi. To znamená, že liečivo sa na krvinky nijako významne neviazalo.

Distribúcia rádioaktívneho uhlíka v iných tkanivách tela bola slabá, ako to naznačoval priemerný zdanlivý distribučný objem v plazme 66,4 kg.

90 % aktívneho metabolitu racekadotrilu, tiorfánu = (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín.

Trvanie a rozsah účinku racekadotrilu závisia od dávky. Čas na dosiahnutie maximálnej inhibície plazmatickej enkefalinázy je približne 2 hodiny a zodpovedá 75 % inhibícii pri dávke 100 mg.

Inhibícia plazmatickej enkefalinázy trvá pri dávke 100 mg približne 8 hodín.

Biotransformácia

Biologický polčas racekadotrilu meraný ako inhibícia plazmatickej enkefalinázy je približne 3 hodiny. Racekadotril sa rýchlo hydrolyzuje na tiorfán (RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glycín, aktívny metabolit, ktorý je postupne transformovaný na inaktívne metabolity, identifikované ako sulfoxid S-metyltiorfánu, S-metyltiorfán, 2-metánsulfinylmetyl propiónová kyselina a 2-metylsulfanylmetyl propiónová kyselina, všetky z nich sa tvorili pri vyššej ako 10 % systémovej expozícii pôvodnému liečivu.

Boli zistené aj ďalšie minoritné metabolity a stanovili sa v moči a v stolici.

Opakované podávanie racekadotrilu nespôsobuje v tele žiadnu kumuláciu.

Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neinhibujú izoformy hlavných CYP enzýmov 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 a 2C19 v takej miere, aby to malo klinický význam.

Údaje získané in vitro naznačujú, že racekadotril/tiorfán a štyri hlavné inaktívne metabolity neindukujú izoformy CYP enzýmov (skupina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, skupina 1A, 2EI) a UGT konjugačné enzýmy v takej miere, aby to malo klinický význam.

Racekadotril nemá vplyv na väzbu na proteíny u liečiv silne viazaných na proteíny, ako napr. tolbutamín, warfarín, kyselina niflumová, digoxín alebo fenytoín.

U pacientov so zlyhávaním pečene (cirhóza triedy B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) vykazuje kinetický profil aktívneho metabolitu racekadotrilu podobný Tmax a T½ a menšiu Cmax (-65 %) a AUC (-29 %) v porovnaní so zdravými jedincami.

U pacientov so závažným zlyhávaním obličiek (klírens kreatinínu 11 – 39 ml/min) vykazuje kinetický profil aktívneho metabolitu racekadotrilu menšiu Cmax (-49 %) a väčšiu AUC (+16 %) a T½ v porovnaní so zdravými jedincami (klírens kreatinínu > 70 ml/min).

V pediatrickej populácii sú výsledky sledovania farmakokinetiky podobné ako v populácii dospelých, s dosiahnutím Cmax po 2 h a 30 min od podania. Pri podávaní opakovaných dávok každých 8 h počas 7 dní nedochádza k žiadnej kumulácii.

Eliminácia

Racekadotril sa vylučuje vo forme aktívnych a inaktívnych metabolitov. Vylučovanie sa uskutočňuje najmä obličkami (81,4 %) a v oveľa menšom rozsahu stolicou (približne 8 %.). Vylučovanie pľúcami nie je významné (menej ako 1 % dávky).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Skúšania chronickej toxicity u opíc a psov v trvaní 4 týždňov, čo je z hľadiska trvania liečby u ľudí relevantné, nepreukázali žiadny účinok v dávkach do 1250 mg/kg/deň u opíc a 200 mg/kg/deň u psov, čo zodpovedá hranici bezpečnosti 625 a 62 (vs. u ľudí). Racekadotril u myší nebol imunotoxický pri podávaní až 1 mesiac. Dlhodobejšia expozícia (1 rok) u opíc sa prejavila generalizovanými infekciami a zníženou protilátkovou odpoveďou na očkovanie pri dávke 500 mg/kg/deň, pri dávke 120 mg/kg/deň sa infekcie/zhoršenie imunity nevyskytli. Podobne u psov pri dávke 200 mg/kg/deň počas 26 týždňov došlo k ovplyvneniu niektorých ukazovateľov infekcie/imunity. Klinický význam nie je známy, pozri časť 4.8.

V štandardných in vitro a in vivo testoch sa nezistili žiadne mutagénne ani klastogénne účinky racekadotrilu.

Skúšanie na karcinogenitu racekadotrilu nebolo vykonané, nakoľko liečivo je určené na krátkodobú liečbu.

V sledovaní reprodukčnej a vývojovej toxicity (fertility a embryonálneho vývoja, prenatálneho a postnatálneho vývoja vrátane materskej funkcie, v štúdiách zameraných na embryofetálny vývoj) sa nezistili žiadne zvláštne účinky racekadotrilu.

Ďalšie predklinické účinky (napríklad závažná, s najväčšou pravdepodobnosťou aplastická anémia, zvýšená diuréza, ketonúria, hnačka) sa pozorovali len pri expozíciách, považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí. Ich klinický význam nie je známy.

V iných farmakologických štúdiách zameraných na bezpečnosť sa nepreukázali žiadne škodlivé účinky racekadotrilu na centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém ani na respiračné funkcie.

U zvierat racekadotril zosilňuje účinky butylhyoscínu na prechod črevom a antikonvulzívne účinky fenytoínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

monohydrát laktózy

hydrolyzát kukuričného škrobu

magnéziumstearát

bezvodý koloidný oxid kremičitý

Kapsula

žltý oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171)

želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Al blister

Balenie obsahuje 6, 10, 20, 100 kapsúl (nemocničné balenie) a 500 kapsúl (nemocničné balenie).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bioprojet Europe Ltd.

101 Furry Park road

Killester

Dublin 5

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

49/0582/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. septembra 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2018