Esmya 5 mg tablety tbl 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Esmya 5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 5 mg ulipristalacetátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela až sivobiela okrúhla bikonvexná tableta s veľkosťou 7 mm a vyrytým kódom „ES5“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ulipristalacetát je určený na predoperačnú liečbu stredne závažných až závažných symptómov myómov maternice u dospelých žien v reprodukčnom veku.

Ulipristalacetát je určený na intermitentnú liečbu stredne závažných až závažných symptómov myómov maternice u dospelých žien v reprodukčnom veku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba sa skladá z jednej 5 mg tablety, ktorá sa užíva raz denne počas liečebných cyklov, s dĺžkou každého najviac 3 mesiace. Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Liečba sa má začať, len keď dôjde k menštruácii:

- Prvý liečebný cyklus má začať v prvý týždeň menštruácie.

- Opakované liečebné cykly majú začať najskôr počas prvého týždňa druhej menštruácie po dokončení predchádzajúceho liečebného cyklu.

Ošetrujúci lekár má pacientke objasniť nutnosť intervalov bez liečby.

Opakovaná interminentná liečba bola študovaná počas 4 oddelených liečebných cyklov.

Ak pacientka vynechá niektorú dávku, má ulipristalacetát užiť čo najskôr. Ak sa mala vynechaná dávka užiť pred viac ako 12 hodinami, pacientka nemá užiť vynechanú dávku, ale má pokračovať v zvyčajnom režime dávkovania.

Osobitné skupiny pacientok

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa žiadna úprava dávky neodporúča. Keďže sa neuskutočnili žiadne konkrétne štúdie, pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek sa ulipristalacetát neodporúča, pokiaľ tieto pacientky nie sú dôkladne sledované (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientok s miernou poruchou funkcie pečene sa žiadna úprava dávky neodporúča. Keďže sa neuskutočnili žiadne konkrétne štúdie, pacientkam so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa ulipristalacetát neodporúča, pokiaľ tieto pacientky nie sú dôkladne sledované (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie ulipristalacetátu sa netýka detí a dospievajúcich. Bezpečnosť a účinnosť ulipristalacetátu bola preukázaná len u žien vo veku od 18 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Tablety sa majú zapíjať vodou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia.

Genitálne krvácanie neznámej etiológie alebo z iných dôvodov, ako sú myómy maternice.

Rakovina maternice, krčka maternice, vaječníkov alebo prsníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ulipristalacetát možno predpísať až po starostlivom stanovení diagnózy. Pred začatím liečby sa musí zabrániť gravidite. Ak budete mať pred začatím nového liečebného cyklu podozrenie na tehotenstvo, je nutné vykonať tehotenský test.

Antikoncepcia

Súčasné užívanie tabliet obsahujúcich len progestagén, používanie vnútromaternicového telieska uvoľňujúceho progestagén alebo užívanie kombinovaných perorálnych antikoncepčných tabliet sa neodporúča (pozri časť 4.5). Hoci väčšina žien užívajúcich terapeutickú dávku ulipristalacetátu má anovuláciu, počas liečby sa odporúča nehormonálna antikoncepčná metóda.

Zmeny endometria

Ulipristalacetát má špecifický farmakodynamický účinok na endometrium:

U pacientok liečených ulipristalacetátom možno pozorovať zmeny v histológii endometria. Tieto zmeny sú po ukončení liečby reverzibilné.

Tieto histologické zmeny sa označujú ako „zmeny endometria súvisiace s modulátorom receptora progesterónu“ (PAEC) a nemajú sa zamieňať s hyperpláziou endometria (pozri časti 4.8 a 5.1). Ďalej sa v priebehu liečby môže vyskytnúť reverzibilný nárast hrúbky endometria.

Pri opakovanej intermitentnej liečbe sa odporúča zaistiť periodické sledovanie endometria. To zahŕňa každoročné vykonanie ultrazvuku po obnove menštruácie v priebehu obdobia bez liečby. Ak je pozorované zhrubnutie endometria po obnovení menštruácie v priebehu období bez liečby alebo viac ako 3 mesiace po ukončení liečebných cyklov, a/alebo dochádza k zmenám charakteru krvácania (pozri časť „Charakter krvácania“ nižšie), má byť vykonané vyšetrenie, vrátane biopsie endometria, aby sa vylúčili iné základné ochorenia, vrátane malignít endometria.

V prípade výskytu hyperplázie (bez atypických znakov) sa odporúča sledovanie podľa zásad bežnej klinickej praxe (napr. následná kontrola o 3 mesiace). V prípade atypickej hyperplázie je potrebné stav došetriť a postupovať v liečbe podľa zásad bežnej klinickej praxe.

Liečebné cykly nemajú jednotlivo presiahnuť 3 mesiace, pretože riziko nežiaduceho vplyvu na endometrium je pri pretrvávajúcej liečbe bez prerušenia neznáme.

Charakter krvácania

Pacientky musia byť informované o tom, že liečba ulipristalacetátom zvyčajne vedie k výraznej redukcii menštruačného krvácania alebo k amenoree počas prvých 10 dní liečby. Na prípadné pretrvávajúce nadmerné krvácanie majú pacientky upozorniť svojho lekára. Menštruácia sa zvyčajne vráti do 4 týždňov od ukončenia každého cyklu liečby. V prípade zmeneného pretrvávajúceho krvácania, po počiatočnej zníženej intenzite krvácania alebo amenoree, alebo neočakávaného krvácania, ako je krvácanie medzi menštruáciami, pri opakovanej intermitentnej liečbe je potrebné vykonať vyšetrenie endometria, vrátane biopsie endometria, aby sa vylúčili iné základné ochorenia, vrátane malignít endometria.

Opakovaná intermitentná liečba bola študovaná počas 4 oddelených liečebných cyklov.

Porucha funkcie obličiek

Neočakáva sa, že by narušenie funkcie obličiek výrazne zmenilo vylučovanie ulipristalacetátu. Keďže sa neuskutočnili žiadne konkrétne štúdie, pacientkam so závažnou poruchou funkcie obličiek sa ulipristalacetát neodporúča, pokiaľ tieto pacientky nie sú dôkladne sledované (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Neexistujú žiadne terapeutické skúsenosti s užívaním ulipristalacetátu u pacientok s poruchou funkcie pečene. Očakáva sa, že porucha funkcie pečene zmení vylučovanie ulipristalacetátu, čo povedie k zvýšenej expozícii (pozri časť 5.2). Toto sa nepovažuje za klinicky relevantné u pacientok s miernou poruchou funkcie pečene. Užívanie ulipristalacetátu sa neodporúča u pacientok so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pokiaľ tieto pacientky nie sú dôkladne sledované (pozri časť 4.2).

Súbežná liečba

Súčasné podávanie stredne silných (napríklad erytromycínu, grapefruitovej šťavy, verapamilu) alebo silných (napríklad ketokonazolu, ritonaviru, nefazodónu, itrakonazolu, telitromycínu, klaritromycínu) inhibítorov CYP3A4 a ulipristalacetátu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie ulipristalacetátu a silných induktorov CYP3A4 (napríklad rifampicínu, rifabutínu, karbamazepínu, oxkarbazepínu, fenytoínu, fosfenytoínu, fenobarbitalu, primidonu, ľubovníka bodkovaného, efavirenzu, nevirapínu, dlhodobého užívania ritonaviru) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pacientky s astmou

Použitie u žien so závažnou astmou, ktorá nie je dostatočne kontrolovaná perorálnymi glukokortikoidmi, sa neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné účinky iných liekov na ulipristalacetát:

Hormonálna antikoncepcia

Ulipristalacetát má steroidovú štruktúru a pôsobí ako selektívny modulátor receptora progesterónu s prevažne inhibičnými účinkami na receptor progesterónu. Preto je pravdepodobné, že hormonálna antikoncepcia a progestagény budú znižovať účinnosť ulipristalacetátu kompetitívnym účinkom na receptor progesterónu. Z tohto dôvodu sa súčasné podávanie liekov obsahujúcich progestagén neodporúča (pozri časti 4.4 a 4.6).

Inhibítory CYP3A4

Po podaní stredne silného inhibítora CYP3A4 erytromycín propionátu (500 mg dvakrát denne počas 9 dní) zdravým dobrovoľníčkam sa hodnoty Cmax ulipristalacetátu zvýšili 1,2-násobne a hodnoty AUC 2,9-násobne. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu ulipristalacetátu sa zvýšili 1,5-násobne, zatiaľ čo hodnoty Cmax aktívneho metabolitu sa znížili (0,52-násobne).

Po podaní silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg raz denne počas 7 dní) zdravým dobrovoľníčkam sa hodnoty Cmax ulipristalacetátu zvýšili 2-násobne a hodnoty AUC 5,9-násobne. Hodnoty AUC aktívneho metabolitu ulipristalacetátu sa zvýšili 2,4-násobne, zatiaľ čo hodnoty Cmax aktívneho metabolitu sa znížili (0,53-násobne).

Úprava dávok ulipristalacetátu sa u pacientok súčasne užívajúcich mierne inhibítory CYP3A4 nepovažuje za potrebnú. Súčasné podávanie stredne silných alebo silných inhibítorov CYP3A4 a ulipristalacetátu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Induktory CYP3A4

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (300 mg dvakrát denne počas 9 dní) zdravým dobrovoľníčkam výrazne znížilo hodnoty Cmax a AUC ulipristalacetátu a jeho aktívneho metabolitu o 90 % alebo viac a znížilo polčas ulipristalacetátu 2,2-násobne, čo zodpovedá približne 10- násobnému zníženiu expozície ulipristalacetátu. Súčasné užívanie ulipristalacetátu a silných induktorov CYP3A4 (napríklad rifampicínu, rifabutínu, karbamazepínu, oxkarbazepínu, fenytoínu, fosfenytoínu, fenobarbitalu, primidonu, ľubovníka bodkovaného, efavirenzu, nevirapínu, dlhodobého užívania ritonaviru) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka

Podávanie ulipristalacetátu (10 mg tablety) spolu s inhibítorom protónovej pumpy ezomeprazolom (20 mg denne počas 6 dní) viedlo k strednej hodnote Cmax nižšej približne o 65 %, k oneskoreniu hodnoty tmax (z mediánu 0,75 hodiny na 1,0 hodinu) a k strednej hodnote AUC vyššej o 13 %. Neočakáva sa, že tento účinok liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, bude klinicky relevantný pre každodenné podávanie tabliet ulipristalacetátu.

Možné účinky ulipristalacetátu na iné lieky:

Hormonálna antikoncepcia

Ulipristalacetát môže narušiť účinok hormonálnej antikoncepcie (tabliet obsahujúcich len progestagén, teliesok uvoľňujúcich progestagén alebo kombinovaných perorálnych antikoncepčných tabliet) a progestagénu podávaného z iných dôvodov. Z tohto dôvodu sa súčasné podávanie liekov obsahujúcich progestagén neodporúča (pozri časti 4.4 a 4.6). Lieky obsahujúce progestagén sa nemajú užívať ani 12 dní po ukončení liečby ulipristalacetátom.

Substráty P-gp

Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristalacetát môže byť inhibítorom P-gp v klinicky relevantných koncentráciách v stene gastrointestinálneho traktu počas absorpcie. Súbežné podávanie ulipristalacetátu a substrátu P-gp nebolo študované a nedá sa vylúčiť interakcia. Výsledky štúdií in vivo ukazujú, že ulipristalacetát (podaný ako jedna 10 mg tableta) 1,5 hodiny pred podaním substrátu P-gp fexofenadínu (60 mg) nemá žiadny klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku fexofenadínu.

Z tohto dôvodu sa medzi súčasným podávaním ulipristalacetátu a substrátov P-gp (napríklad dabigatranetexilátu, digoxínu, fexofenadínu) odporúča dodržať odstup minimálne 1,5 hodiny.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u žien

Ulipristalacetát bude pravdepodobne nepriaznivo reagovať s tabletami obsahujúcimi len progestagén, s telieskami uvoľňujúcimi progestagén alebo s kombinovanými perorálnymi antikoncepčnými tabletami, preto sa ich súčasné užívanie neodporúča. Hoci väčšina žien užívajúcich terapeutickú dávku ulipristalacetátu má anovuláciu, počas liečby sa odporúča nehormonálna antikoncepčná metóda (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

Ulipristalacetát je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Neexistujú žiadne údaje alebo len obmedzené množstvo údajov o užívaní ulipristalacetátu gravidnými ženami.

Aj keď nebol pozorovaný teratogénny potenciál, štúdie na zvieratách sú nedostatočné, pokiaľ ide o reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ulipristalacetátu do mlieka (podrobnosti, pozri časť 5.3). Ulipristalacetát sa vylučuje do ľudského mlieka. Vplyv na novorodencov/dojčatá nebol skúmaný. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Ulipristalacetát je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časti 4.3 a 5.2).

Fertilita

Väčšina žien užívajúcich terapeutické dávky ulipristalacetátu má anovuláciu, avšak úroveň fertility počas užívania viacerých dávok ulipristalacetátu sa neštudovala.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ulipristalacetát môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, keďže po jeho užití boli pozorované mierne závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu lieku

Bezpečnosť ulipristalacetátu bola hodnotená na 1 053 ženách s myómami maternice liečených 5 mg alebo 10 mg ulipristalacetátu počas štúdií III. fázy. Najčastejším zistením klinických skúšok bola amenorea (79,2 %), čo sa považuje za žiaduci výsledok pre pacientky (pozri časť 4.4).

Najčastejšou nežiaducou reakciou boli návaly tepla. Veľká väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a stredne závažná (95,0 %), neviedla k prerušeniu užívania lieku (98,0 %) a spontánne ustúpila.

Bezpečnosť opakovaných oddelených liečebných cyklov (každý obmedzený na 3 mesiace) bola v rámci tejto skupiny 1 053 žien hodnotená u 551 žien s myómami maternice liečených 5 alebo 10 mg ulipristalacetátu v rámci dvoch štúdií III. fázy (vrátane 446 žien, ktoré absolvovali štyri oddelené liečebné cykly, z ktorých 53 absolvovalo osem oddelených liečebných cyklov) a preukázala podobný bezpečnostný profil ako v prípade jedného liečebného cyklu.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Na základe súhrnných údajov zo štyroch štúdií III. fázy u pacientok s myómami maternice liečených počas 3 mesiacov boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú usporiadané podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

* pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“

** Termínom „alopécia“ sa označuje doslovný význam mierneho vypadávania vlasov

Pri porovnaní opakovaných liečebných cyklov bol celkový výskyt nežiaducich reakcií nižší v následných liečebných cykloch než pri prvom cykle a každá nežiaduca reakcia mala nižší výskyt alebo zostala v rovnakej kategórii frekvencií (až na dyspepsiu, ktorá bola na základe výskytu u jednej pacientky klasifikovaná ako menej častá v liečebnom cykle 3).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zhrubnutie endometria

U 10 – 15 % pacientok užívajúcich ulipristalacetát bolo pozorované zhrubnutie endometria (> 16 mm pomocou ultrazvuku alebo metódy MRI na konci liečby) do konca prvého 3-mesačného liečebného cyklu. V následných liečebných cykloch bolo zhrubnutie endometria menej často pozorované (4,9 % a 3,5 % pacientok na konci druhého, resp. štvrtého liečebného cyklu). Zhrubnutie endometria vymizne po ukončení liečby a obnovení menštruácie.

Okrem toho sa reverzibilné zmeny endometria označujú ako PAEC a líšia sa od hyperplázie endometria. Ak sa vzorky z hysterektómie alebo biopsie endometria posielajú na histológiu, patológ má byť informovaný o tom, že pacientka užívala ulipristalacetát (pozri časti 4.4 a 5.1).

Návaly tepla

Návaly tepla hlásilo 8,1 % pacientok, ale frekvencia ich výskytu sa v jednotlivých skúškach líšila. V štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom bola frekvencia u pacientok užívajúcich ulipristalacetát 24 % (10,5 % stredne závažných alebo závažných) a u pacientok užívajúcich leuprorelín 60,4 % (39,6 % stredne závažných alebo závažných). V štúdii kontrolovanej placebom bola frekvencia návalov tepla 1,0 % pri ulipristalacetáte a 0 % pri placebe. V prvom 3-mesačnom liečebnom cykle dvoch dlhodobých štúdií fázy III bola frekvencia ulpristalacetátu 5,3 %, resp. 5,8 %.

Bolesť hlavy

Miernu alebo stredne závažnú bolesť hlavy hlásilo 5,8 % pacientok.

Ovariálna cysta

Funkčné ovariálne cysty boli pozorované počas liečby a po nej u 1,0 % pacientok a vo väčšine prípadov spontánne vymizli v priebehu niekoľkých týždňov.

Maternicové krvácanie

Pacientkam so silným menštruačným krvácaním v dôsledku myómov maternice hrozí nadmerné krvácanie, ktoré si môže vyžadovať chirurgický zákrok. Počas liečby ulipristalacetátom alebo v priebehu 2 – 3 mesiacov po ukončení liečby bolo hlásených niekoľko prípadov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním ulipristalacetátom sú obmedzené.

Jednotlivé dávky do 200 mg a denné 50 mg dávky počas 10 za sebou nasledujúcich dní sa podávali obmedzenému počtu jedincov a neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, modulátory receptora progesterónu. ATC kód: G03XB02.

Ulipristalacetát je perorálne účinný syntetický selektívny modulátor receptora progesterónu, ktorý sa vyznačuje čiastočným antagonistickým účinkom na tkanivá reagujúce na progesterón.

Mechanizmus účinku

Ulipristalacetát má priamy účinok na endometrium.

Ulipristalacetát má priamy účinok na myómy tým, že zmenšuje ich veľkosť inhibíciou bunkovej proliferácie a indukciou apoptózy.

Farmakodynamické účinky

Endometrium

Ak sa každodenné podávanie 5 mg dávky začne počas menštruačného cyklu, väčšina jedincov (vrátane pacientok s myómom) dokončí prvú menštruáciu, ale k ďalšej menštruácii až do ukončenia liečby nedôjde. Po ukončení liečby ulipristalacetátom sa menštruačné cykly zvyčajne obnovia v priebehu 4 týždňov.

Priamy účinok na endometrium má za následok špecifický druh zmien v histologickej terminológii nazývaných PAEC. Histologický vzhľad je väčšinou neaktívny a slabo proliferujúci epitel spojený s asymetrickým rastom strómy a epiteliálnych buniek, ktorý má za následok výrazne cysticky dilatované žľazy so zmiešanými účinkami estrogénu (mitotickými) a progestagénu (sekrečnými) na epiteliálne bunky. Táto schéma bola pozorovaná u približne 60 % pacientok liečených ulipristalacetátom počas 3 mesiacov. Tieto zmeny sú po ukončení liečby reverzibilné. Tieto zmeny sa nemajú zamieňať s hyperpláziou endometria.

Približne 5 % pacientok v reproduktívnom veku, ktoré majú silné menštruačné krvácanie, má hrúbku endometria väčšiu ako 16 mm. U približne 10 – 15 % pacientok liečených ulipristalacetátom môže endometrium počas prvého 3-mesačného liečebného cyklu zhrubnúť (> 16 mm). V prípade opakovaných liečebných cyklov bolo zhrubnutie endometria menej často pozorované (4,9 % pacientok po druhom liečebnom cykle a 3,5 % pacientok po štvrtom liečebnom cykle). Toto zhrubnutie vymizne po ukončení liečby a obnovení menštruácie. Ak zhrubnutie endometria pretrváva po obnove menštruácie v priebehu období bez liečby alebo viac ako 3 mesiace po ukončení liečebných cyklov, môže byť potrebné vyšetrenie podľa bežnej klinickej praxe, aby sa vylúčili iné základné ochorenia.

Hypofýza

Ako naznačujú hladiny progesterónu udržiavajúce sa na úrovni 0,3 ng/ml, denná dávka 5 mg ulipristalacetátu u väčšiny pacientok inhibuje ovuláciu.

Denná dávka 5 mg ulipristalacetátu čiastočne potláča hladiny hormónu FSH, ale hladiny estradiolu v sére ostávajú zachované v strednom období folikulárnej fázy u väčšiny pacientok a sú podobné hladinám u pacientok, ktoré užívali placebo.

Ulipristalacetát nemá vplyv na hladiny TSH, ACTH ani prolaktínu v sére.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Predoperač né použit ie:

Účinnosť fixných 5 mg a 10 mg dávok ulipristalacetátu raz denne bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách 3. fázy, ktoré trvali 13 týždňov. Zúčastnili sa ich pacientky s veľmi silným menštruačným krvácaním spojeným s myómami maternice. Štúdia 1 bola kontrolovaná placebom a dvojito zaslepená. Požiadavkou v tejto štúdii bolo, aby boli pacientky pri vstupe do štúdie anemické (Hb < 10,2 g/dl), a všetky pacientky mali okrem skúmaného lieku perorálne užívať železo (80 mg Fe++). Štúdia 2 obsahovala aktívny komparátor – 3,75 mg leuprorelínu podávaného raz mesačne prostredníctvom intramuskulárnej injekcie. V štúdii 2 bola na zachovanie zaslepenosti použitá metóda double-dummy. V oboch štúdiách bola strata krvi počas menštruácie hodnotená pomocou obrazového diagramu hodnotenia krvácania (PBAC). Diagram PBAC > 100 počas prvých 8 dní menštruácie predstavuje nadmernú stratu krvi počas menštruácie.

V štúdii 1 bol pozorovaný štatisticky významný rozdiel v redukcii straty krvi počas menštruácie v prospech pacientok liečených ulipristalacetátom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 1 nižšie), čo viedlo k rýchlejšej a účinnejšej korekcii anémie ako podávanie samotného železa. Ako ukázalo vyšetrenie MRI, u pacientok liečených ulipristalacetátom sa výraznejšie zredukovala aj veľkosť myómu.

V štúdii 2 bola redukcia straty krvi počas menštruácie porovnateľná u pacientok liečených ulipristalacetátom a agonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (leuprorelínom). U väčšiny pacientok liečených ulipristalacetátom sa krvácanie zastavilo počas prvého týždňa liečby (amenorea). Veľkosť troch najväčších myómov bola hodnotená ultrazvukom na konci liečby (13. týždeň) a ďalších 25 týždňov bez liečby u pacientok, ktorým nebola vykonaná hysterektómia ani myomektómia. Počas tohto obdobia sledovania sa u pacientok pôvodne liečených ulipristalacetátom všeobecne zachovala redukcia veľkosti myómu, ale u pacientok liečených leuprorelínom sa vyskytol istý opätovný rast.

Tabuľka 1: Výsledky primárnych a vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v štúdiách III. fázy

(73,4 %)

(81,7 %) a V štúdii 1 bola zmena celkového objemu myómu od začiatku meraná pomocou vyšetrenia MRI. V štúdii 2 bola zmena objemu troch najväčších myómov meraná ultrazvukom. Zvýraznené hodnoty v sivých poliach označujú významný rozdiel pri porovnaní ulipristalacetátu s kontrolným liekom. Tieto rozdiely boli vždy v prospech ulipristalacetátu.

P-hodnoty: 1 = < 0,001, 2 = 0,037, 3= < 0,002, 4 = < 0,006.

Opakované intermitentné použit ie:

Účinnosť opakovaných liečebných cyklov fixných dávok ulipristalacetátu 5 mg alebo 10 mg jedenkrát denne bola hodnotená v dvoch štúdiách fázy 3 hodnotiacich až štyri oddelené 3-mesačné liečebné cykly u pacientok so závažným menštruačným krvácaním spojeným s myómami maternice. Štúdia 3 bola otvorená štúdia hodnotiaca ulipristalacetát v dávke 10 mg, v ktorej po každej 3-mesačnej liečbe nasledovalo 10 dní dvojito zaslepenej liečby progestínom alebo placebom. Štúdia 4 bola randomizovaná dvojito zaslepená klinická štúdia hodnotiaca ulipristalacetát v dávke 5 alebo 10 mg.

Štúdie 3 a 4 preukázali schopnosť účinne tlmiť symptómy myómov maternice (napr. krvácanie z maternice) a zmenšiť veľkosť myómov po 2 a 4 cykloch.

V štúdii 3 bola účinnosť liečby preukázaná za obdobie > 18 mesiacov opakovanej intermitentnej liečby (4 cykly s dávkou 10 mg jedenkrát denne). 89,7 % pacientok dosiahlo amenoreu na konci liečebného cyklu 4.

V štúdii 4 dosiahlo amenoreu na konci liečebného cyklu 1 aj 2 dohromady (dávka 5 mg, resp. 10 mg, p = 0,032) 61,9 % a 72,7 % pacientok. Na konci všetkých štyroch liečebných cyklov dohromady bolo v amenoree 48,7 % a 60,5 % pacientok (dávka 5 mg, resp. 10 mg, p = 0,027). Na konci liečebného cyklu 4 bolo podľa hodnotenia v amenoree 158 (69,6 %), resp. 164 (74,5 %) pacientok (p = 0,290) s dávkami 5 mg resp. 10 mg.

Tabuľka 2: Výsledky primárnych a vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v dlhodobých štúdiách fázy III

a Zhodnotenie liečebného cyklu 2 zodpovedá liečebnému cyklu 2 plus jedno menštruačné krvácanie.

b Pacientky s chýbajúcimi hodnotami boli z analýzy vyradené.

c N a % zahŕňajú pacientky po ukončení liečebných cyklov.

d Kontrolované krvácanie bolo definované ako absencia epizód závažného krvácania a maximálne 8 dní krvácania (okrem dní so špinením) za posledné 2 mesiace liečebného cyklu.

Vo všetkých štúdiach v III. fáze, vrátane štúdií opakovaných interminentných liečebných cyklov, bolo pozorovaných celkovo 7 prípadov hyperplázie u 789 pacientok s príslušnými biopsiami (0,89 %). Veľká väčšina sa po obnovení menštruácie počas obdobia bez liečby samovoľne vrátila do pôvodného normálneho stavu endometria. Incidencia hyperplázie nenarastala s opakovanými liečebnými cyklami, pričom sú zahrnuté údaje o 340 ženách, ktoré absolvovali najviac 4 cykly liečby ulipristalacetátom s dávkou 5 alebo 10 mg, a obmedzené údaje o 43 ženách, ktoré absolvovali najviac 8 cyklov liečby ulipristalacetátom s dávkou 10 mg. Pozorovaná frekvencia je v súlade s kontrolnými skupinami a prevalenciou u žien pred menopauzou so symptómami v tejto vekovej skupine (priemer 40 rokov) uvádzanou v literatúre.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Esmyu u všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich pre leiomyóm maternice (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednej 5 mg alebo 10 mg dávky sa ulipristalacetát rýchlo absorbuje s hodnotami Cmax 23,5 ± 14,2 ng/ml a 50,0 ± 34,4 ng/ml, ktoré sa objavujú približne 1 h po užití lieku, a hodnotami AUC0-∞ 61,3 ± 31,7 ng.h/ml a 134,0 ± 83,8 ng.h/ml v tomto poradí. Ulipristalacetát sa rýchlo mení na farmakologicky aktívny metabolit s hodnotami Cmax 9,0 ± 4,4 ng/ml a 20,6 ± 10,9 ng/ml, ktoré sa tiež objavujú približne 1 h po užití lieku, a hodnotami AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 ng.h/ml a 63,6 ± 30,1 ng.h/ml v tomto poradí.

Podávanie ulipristalacetátu (30 mg tablety) spolu s raňajkami s vysokým obsahom tukov viedlo k strednej hodnote Cmax nižšej približne o 45 %, k oneskoreniu hodnoty tmax (z mediánu 0,75 hodiny na 3 hodiny) a k strednej hodnote AUC0-∞ vyššej o 25 % v porovnaní s podávaním lieku nalačno. Podobné výsledky sa získali pre účinný mono-N-demetylovaný metabolit. Neočakáva sa, že tento kinetický účinok jedla bude klinicky relevantný pre každodenné podávanie tabliet ulipristalacetátu.

Distribúcia

Ulipristalacetát sa vo veľkej miere viaže (> 98 %) na plazmatické proteíny vrátane albumínu, alfa-l- kyslého glykoproteínu, lipoproteínu s vysokou hustotou a lipoproteínu s nízkou hustotou.

Ulipristalacetát a jeho účinný mono-N-demetylovaný metabolit sa vylučujú do materského mlieka so strednou hodnotou AUCt pomeru mlieko/plazma 0,74 ± 0,32 pre ulipristalacetát.

Biotransformácia/Eliminácia

Ulipristalacetát sa ľahko premieňa na svoj mono-N-demetylovaný metabolit a následne na jeho di-N- demetylované metabolity. Z údajov in vitro vyplýva, že tento produkt sprostredkúva predovšetkým izoforma 3A4 cytochrómu P450 (CYP3A4). Hlavnou cestou vylučovania je vylučovanie stolicou a menej ako 10 % sa vylučuje močom. Terminálny polčas ulipristalacetátu v plazme po jednej 5 mg alebo 10 mg dávke sa odhaduje na 38 hodín s priemerným perorálnym klírensom (CL/F) približne 100 l/h.

Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristalacetát a jeho účinný metabolit neinhibujú CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 ani neindukujú CYP1A2 v klinicky relevantných koncentráciách. Z toho dôvodu nie je pravdepodobné, že by podávanie ulipristalacetátu zmenilo klírens liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Z údajov in vitro vyplýva, že ulipristalacetát a jeho aktívny metabolit nie sú substrátmi P-gp (ABCB1).

Osobitné skupiny pacientok

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie s ulipristalacetátom v prípade žien s narušenou funkciou obličiek alebo pečene. V dôsledku metabolizmu sprostredkovaného enzýmami CYP sa očakáva, že narušenie funkcie pečene zmení vylučovanie ulipristalacetátu, čo povedie k zvýšenej expozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Väčšina zistení v štúdiách všeobecnej toxicity bola spojená s jeho účinkom na receptory progesterónu (a pri vyšších koncentráciách na receptory glukokortikoidov) s antiprogesterónovým účinkom pozorovaným pri expozíciách podobných terapeutickým hladinám. V štúdii trvajúcej 39 týždňov boli u opíc rodu Cynomolgus pri nízkych dávkach zaznamenané histologické zmeny podobné PAEC.

Ulipristalacetát má v dôsledku svojho mechanizmu účinku embryoletálny účinok v prípade potkanov, králikov (pri opakovaných dávkach vyšších ako 1 mg/kg), morčiat a opíc. Bezpečnosť pre ľudské embryo nie je známa. Pri dávkach, ktoré boli dosť nízke na udržanie gestácie v prípade živočíšnych druhov, sa nepozoroval žiadny teratogénny potenciál.

Reprodukčné štúdie na potkanoch pri dávkach poskytujúcich expozíciu v rovnakom rozsahu ako ľudská dávka neodhalili žiadny dôkaz narušenej fertility spôsobený ulipristalacetátom u liečených zvierat ani u potomkov liečených samíc.

Štúdie karcinogenicity (na potkanoch a myšiach) ukázali, že ulipristalacetát nie je karcinogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza

Manitol

Sodná soľ kroskarmelózy Mastenec Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU alebo PVC/PVDC/ALU blister. Balenie obsahujúce 28, 30 a 84 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. februára 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD/MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu