CISPLATIN EBEWE 0,5 mg/ml (L0162) con inf 50 mg (inj. liekovka) 1x100 ml (mimoriadny dovoz)

Príloha č. 1 k zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2011/04564

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CISPLATIN "EBEWE" 0,5 mg/ ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,5 mg cisplatiny.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry bezfarebný infúzny koncentrát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Paliatívna a adjuvantná liečba malobunkového a nemalobunkového bronchogénneho karcinómu, karcinómu semenníkov, karcinómu vaječníkov (v štádiu III. a IV.), krčka maternice, endometria, prostaty, karcinómu močového mechúra, melanómu, sarkómu, nádoru v orofaciálnej oblasti, karcinómu mozaikového epitelu a malígneho lymfómu. Cisplatin "Ebewe" sa môže podávať deťom od 6 mesiacov a mladším, podľa upravenej dávkovacej schémy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Cisplatin "Ebewe" sa podáva výlučne formou infúzie. Cisplatin "Ebewe" je vodný izotonický roztok a musí sa podávať len intravenózne alebo intraarteriálne. Roztok sa musí zriediť 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy alebo 0,45 % roztokom chloridu sodného.

Po zlyhaní hydratácie sa má použiť 5 % roztok manitolu s 0,45 % roztokom chloridu sodného. Roztoky, ktoré nie sú zriedené sa nesmú podávať intravenózne. V priebehu podávania infúzneho roztoku je potrebné chrániť ho pred svetlom.

Dospelí a deti:

Dávkovanie závisí od typu ochorenia, očakávanom terapeutickom účinku, individuálnej odpovede pacienta a súbežnom používaní iných cytostatík. U dospelých a detí sa najčastejšie odporúčajú nasledujúce pokyny pre dávkovanie:

Pri intravenóznej infúzii s trvaním 6 – 8 hodín je jednotlivá dávka cisplatiny 50 – 120 mg/m² každé 3 – 4 týždne alebo 15 – 20 mg/m² päť po sebe idúcich dní, každé 3 – 4 týždne.

Dávkovanie sa pri kombinovanej terapii musí prispôsobiť príslušnému terapeutickému režimu.

Zvyčajná dávka cisplatiny je 20 mg/m² a viac, jedenkrát za 3 týždne. Pri renálnej insuficiencii alebo pri potlačenej činnosti kostnej drene sa musí dávka znížiť.

Pred podaním cisplatiny a minimálne 6 hodín po nej sa vyžaduje dostatočná hydratácia počas 2 –12 hodín. Z tohto dôvodu sa odporúča podať infúziu fyziologického roztoku alebo 0,45 % roztoku chloridu sodného s 5 % roztokom glukózy rýchlosťou približne 100 – 200 ml/hod. Počas hydratácie po podaní lieku má byť objem moču 100 – 200 ml/hod a prípadná nedostatočná diuréza sa má zvýšiť podaním roztoku manitolu (375 ml 10 % roztoku manitolu). Podávanie manitolu alebo diuretík sa vyžaduje pri dávkach cisplatiny vyšších ako 60 mg/m² povrchu tela. Počas nasledujúcich 24 hodín má potom pacient vypiť dostatočné množstvo tekutín, aby sa zaistila dostatočná diuréza.

4.3 Kontraindikácie

Cisplatina je kontraindikovaná u pacientov s alergickými reakciami na cisplatinu alebo iné zlúčeniny obsahujúce platinu, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku v anamnéze.

Cisplatina je kontraindikovaná u pacientov s myelosupresiou, u pacientov, ktorí sú dehydratovaní, a u pacientov s pretrvávajúcim poškodením funkcie obličiek alebo poškodením sluchu nakoľko cisplatina je nefrotoxická a neurotoxická (konkrétne ototoxická). Tieto toxicity môžu byť kumulatívne v prípade, že poškodenia tohoto typu pretrvávajú.

Pacientky liečené cisplatinou nemajú dojčiť.

Súbežné podávanie vakcíny proti žltej zimnici je kontraindikované.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Cisplatina reaguje s kovovým hliníkom za vytvorenia čiernej zrazeniny platiny. Treba sa vyhnúť všetkým intravenóznym zariadeniam obsahujúcim hliník, ihlám, katétrom a injekčným striekačkám.

Cisplatina sa musí podávať pod prísnym dohľadom kvalifikovaného lekára, špecializovaného na používanie chemoterapeutík.

Primerané sledovanie a riadenie liečby a jej komplikácií je možné len v prípade, že je dostupná primeraná diagnóza a stanovené presné podmienky liečby.

Nefrotoxicita

Cisplatina zapríčiňuje závažnú kumulatívnu nefrotoxicitu. Nefrotoxicita zapríčinená cisplatinou sa môže znížiť pri produkcii moču 100 ml/hodinu alebo viac. Toto môže byť dosiahnuté hydratovaním 2 litrami primeraného intravenózneho roztoku pred a po podaní cisplatiny (odporúča sa 2 500 ml/m²/24 hodín). V prípade, že je dôkladná hydratácia nepostačujúca na udržanie primeranej produkcie moču, môžu sa podať osmotické diuretiká (napr. manitol).

Neuropatie

Boli hlásené závažné prípady neuropatií. Tieto neuropatie môžu byť ireverzibilné a môžu sa prejaviť parestéziou, areflexiou a stratou proprioceptorov a pocitom chvenia. Bola hlásená aj strata motorickej funkcie. V pravidelných intervaloch musí byť vykonávaná neurologická prehliadka.

Ototoxicita

Ototoxicita bola pozorovaná u nie viac ako 31% pacientov liečených jednotlivou dávkou 50 mg/m² cisplatiny, a prejavuje sa tinnitusom a/alebo stratou sluchu v oblasti vysokých frekvencií (4 000 až 8 000 Hz). Príležitostne sa môže objaviť znížená schopnosť počuť konverzačné tóny. Ototoxický účinok môže byť výraznejší u detí prijímajúcich cisplatinu. Strata sluchu môže byť jednostranná alebo obojstranná a býva častejšia a závažnejšia pri opakovaných dávkach, napriek tomu hluchota po začiatočnej dávke bola hlásená zriedkavo. Ototoxicitu môže zvýšiť predchádzajúce súbežné ožarovanie lebky a môže súvisieť s maximálnymi koncentráciami cisplatiny v plazme. Nie je jasné či je ototoxicita spôsobená cisplatinou reverzibilná. Pred začatím liečby a vždy pred ďalšími dávkami cisplatiny sa má vykonať dôkladný audiometrický monitoring. Boli hlásené aj prejavy vestibulárnej toxicity (pozri časť 4.8. nežiaduce účinky)

Výskyt alergických reakcií

Tak ako pri iných liekoch obsahujúcich platinu, sa môžu objaviť reakcie z precitlivenosti vo väčšine prípadov počas perfúzie, vyžadujúce prerušenie perfúzie a primeranú symptomatickú liečbu. Skrížené reakcie, niekedy smrteľné, boli hlásené pri všetkých zlúčeninách platiny (pozri časť 4.3.Kontraindikácie a časť 4.8. Nežiaduce účinky).

Funkcia pečene a krvný obraz

V pravidelných intervaloch musí byť monitorovaný krvný obraz a správna funkcia pečene.

Karcinogenita

V zriedkavých prípadoch sa u ľudí vyskytla akútna leukémia v rovnakom čase ako používali cisplatinu, čo bolo vo všeobecnosti spájané s inými liekmi na liečbu leukémie.

Cisplatina je bakteriálny mutagén a zapríčiňuje chromozómové aberácie na kultúrach živočíšnych buniek. Karcinogenita sa nevylučuje, ale nebola dokázaná. Cisplatina je teratogénna a embryotoxická u myší.

Reakcie v mieste podania injekcie

Počas podávania cisplatiny sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste podania injekcie. Nakoľko je možná extravazácia, odporúča sa dôkladne sledovať miesto podania injekcie kvôli možnej infiltrácii počas podávania lieku. Špecifická liečba reakcií, spôsobených extravazáciou je v súčasnosti neznáma.

Upozornenie

Toto cytostatikum má výraznejšiu toxicitu, než aká je zvyčajne zaznamenaná u antineoplastickej chemoterapie.

Obličková toxicita, ktorá je navyše kumulatívna, je závažná a vyžaduje zvláštne opatrenia počas podávania (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania a časť 4.8. Nežiaduce účinky).

Nauzea a vracanie môžu byť intenzívne a vyžadujú primeranú antiemetickú liečbu.

Musí byť vykonávaný starostlivý dohľad v súvislosti s ototoxicitou, myelodepresiou a anafylaktickými reakciami (pozri časť 4.8.).

Upozornenie

Príprava intravenózneho roztoku

Tak ako pri iných potenciálne toxických liekoch, aj pri zaobchádzaní s roztokom cisplatiny sú nevyhnutné špeciálne opatrenia. Pri neúmyselnom vystavení sa lieku môže dôjsť k poškodeniu kože. Odporúča sa nosiť rukavice. V prípade, že roztok cisplatiny príde do kontaktu s pokožkou alebo so sliznicou, dôkladne umyte pokožku alebo sliznicu mydlom a vodou.

Odporúča sa dodržiavať postupy primerané pre manipuláciu s cytostatikami a elemináciu vystaveniu sa nimi.

Pred podaním roztoku pacientovi skontrolujte čistotu roztoku a neprítomnosť nežiaducich častíc.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nefrotoxické látky

Súbežné podávanie nefrotoxických (napr. cefalosporíny, aminoglykozidy, amfotericín B alebo kontrastné látky) alebo ototoxických (napr. aminoglykozidy) liekov bude zvyšovať toxický účinok cisplatiny na obličky. Počas alebo po liečbe cisplatinou sa odporúča opatrnosť pri podávaní liekov, ktoré sa prednostne vylučujú obličkami napr. cytostatických látok ako bleomycín a metotrexát, pretože môžu znížiť obličkovú elimináciu.

Obličková toxicita ifosfamidu môže byť vyššia pri jeho súbežnom podávaní s cisplatinou, alebo u pacientov, ktorí boli predtým liečení cisplatinou.

V niekoľkých prípadoch boli po kombinovanej liečbe cisplatiny s bleomycínom a etoposidom zaznamenané znížené hodnoty lítia v krvi. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať hladiny lítia.

Ototoxické látky

Súbežné podávanie ototoxickýxh liekov (aminoglykozidy, kľučkové diuretiká) bude zvyšovať toxický účinok cisplatiny na sluchové funkcie. Okrem pacientov, liečených dávkami cisplatiny prevyšujúcimi 60 mg/m², ktorých vylučovanie močom je menšie ako 1000 ml za hodinu, sa nemá aplikovať nútená diuréza vzhľadom na možné poškodenie obličkového systému a ototoxicitu.

Ifosfamid môže zvýšiť poruchu sluchu, zapríčinenú cisplatinou.

Oslabené živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici je prísne kontraindikovaná, nakoľko vakcinácia predstavuje riziko fatálneho systémového ochorenia. (pozri časť 4.3. Kontraindikácie). Vzhľadom na riziko generalizovaného ochorenia sa odporúča používať inaktivované vakcíny, ak sú dostupné.

Perorálne antikoagulancia

V prípade súbežného užívania perorálnych antikoagulancií sa odporúča pravidelne kontrolovať INR (International Normalised Ratio – Mezinárodný normalizovaný pomer).

Antihistaminiká, fenotiazíny a iné

Súbežného používanie antihistaminík, buklizínu, cyklizínu, loxapinu, meklozinu, fenotiazínu, tioxanténov alebo trimetobenzamidov môže maskovať ototoxické symptómy (akými sú závraty a tinnitus).

Antikonvulzívne látky

Počas liečby cisplatinou môžu zotrvať sérové koncentrácie antikonvulzívnych látok v množstve nižšom, aké je potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku.

Pyridoxín a alternatívne kombinácie

Počas štúdii liečby pokročilej rakoviny vaječníkov bol čas odozvy na liek nepriaznivo ovplyvnený, keď bol pyridoxín používaný v kombinácii s altretamínom (hexametylmelamín) a cisplatinou.

Paklitaxel

Liečba cisplatinou pred intravenóznym podaním paklitaxelu môže znížiť klírens paklitaxelu o 33 % a tak zvýšiť neurotoxicitu.

4.6 Gravidita, fertilita a laktácia

Cisplatina podávaná gravidným ženám môže byť toxická pre plod.

Pacienti mužského a ženského pohlavia musia používať účinné metódy antikoncepcie, aby zabránili počatiu a/alebo reprodukcii počas a minimálne 6 mesiacov po liečbe cisplatinou.

Ak si pacient želá splodiť dieťa po ukončení liečby, odporúča sa konzultácia s odborníkom v oblasti genetiky.

Vzhľadom na to, že liečba cisplatinou môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, odporúča sa, aby sa pacienti mužského pohlavia, ktorí chcú počať dieťa v budúcnosti, poradili o možnosti zmrazenia spermií pred začiatkom liečby.

Laktácia

Cisplatina sa u ľudí vylučuje do materského mlieka. Dojčenie je počas liečby kontraindikované.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak profil nežiaducich účinkov (napr. nefrotoxicita) môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky závisia od použitej dávky a môžu mať kumulatívne účinky.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (> 10 %) cisplatiny boli hematologické (leukopénia, trombocytopénia a anémia), gastrointestinálne (anorexia, nauzea, vracanie a hnačka), poruchy ucha (poškodenie sluchu), poruchy obličiek (zlyhávanie obličiek, nefrotoxicita, hyperurikémia) a horúčka.

Závažné toxické účinky na obličky, kostnú dreň a sluch boli hlásené u približne jednej tretiny pacientov, ktorí dostávali jednorazovú dávku cisplatiny; účinky sa zvyčajne vzťahovali na dávku a boli kumulatívne. Závažnejšia forma ototoxicity sa môže vyskytnúť u detí.

Frekvencie sú definované s použitím nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (³1/10)

Časté (³1/100 až <1/10)

Menej časté (³1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Tabuľka nežiaducich účinkov liekov hlásená počas klinických alebo post-marketingových štúdií (MedDRA)

4.9 Predávkovanie

Je nevyhnutné dodržať opatrnosť, aby sa predišlo neúmyselnému predávkovaniu.

Predávkovanie môže byť fatálne.

V prípade predávkovania nie je k dispozícii žiadne špeciálne antidotum. Aj v prípade, že sa začne hemodialýza 4 hodiny po predávkovaní, má to malý účinok na elimináciu cisplatiny z tela kvôli silnému a rýchlemu naviazaniu sa cisplatiny na proteíny.

Liečba v prípade predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká.

ATC kód: L01XA01.

Cisplatina (cis-diamin-dichlórplatina) je komplexná zlúčenia ťažkého kovu určená na liečbu nádorov. Mechanizmus účinku sa podobá mechanizmu bifunkčných alkylačných látok. Inhibícia syntézy DNA je spôsobená tvorbou medzireťazcových a vnútroreťazcových väzieb (cross-linking). Cisplatina v menšej miere inhibuje aj syntézu RNA a proteínov. Cisplatina pôsobí nešpecificky na bunkový cyklus a ovplyvňuje tiež bunky vo fáze G_o. Podobne ako väčšina cytostatík inhibuje určité imunitné procesy, nestimuluje cytotoxicitu makrofágov. Len cis forma cisplatiny má antineoplastický a protinádorový účinok. Cisplatina je veľmi toxická a je potenciálne karcinogénnou látkou. Má mutagénne vlastnosti, pozorovali sa pravdepodobné teratogénne účinky. Vplyv na fertilitu nie je vylúčený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cisplatina sa po intravenóznom podaní rýchlo distribuuje do všetkých tkanív: vysoké koncentrácie sa dosahujú v pečeni, obličkách, semenníkoch a v malých a veľkých kostiach, avšak nie v CNS. Pravdepodobne viac ako 90 % celkového množstva cisplatiny sa dve hodiny po podaní ireverzibilne viaže na plazmatické proteíny. Časť viazaná na proteíny nemá antineoplastickú aktivitu. Cisplatina má nelineárnu farmakokinetiku. Cisplatina je neenzymaticky transformovaná na jeden alebo viac metabolitov. Po intravenóznej bolusovej injekcii 50 – 100 mg/m² cisplatiny, je plazmatická eliminácia bifázická. Počiatočný polčas eliminácie je 10 – 60 minút (klírens je približne 0,83 ml/s), nasleduje aj predĺžená alebo neúplná fáza vylučovania s kumulatívnou sekréciou moču 27 – 45 % z podanej dávky počas 84 – 120 hodín.

Rýchlosť eliminácie závisí hlavne od dĺžky podávania infúzie. 90 % cisplatiny sa primárne vylučuje obličkami, (kombináciou tubulárnej sekrécie a glomerulárnej filtrácie) a taktiež žlčou (10 %). Plazmatický polčas vzrastie pri porušení funkcie obličiek a môže teoreticky vzrastať pri prítomnosti ascitov z dôvodu vysokej väzby na proteíny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita:

Na modeloch chronickej toxicity sa pozorovalo poškodenie obličiek, útlm kostnej drene, ototoxicita, poruchy gastrointestinálneho traktu.

Mutagenita:

Cisplatina má mutagénny účinok na baktérie a spôsobuje chromozomálne aberácie v bunkách zvierat a na tkanivových kultúrach.

Reprodukčná toxicita:

Fertilita: supresia gonád, ktorá vedie k amenoree a azospermii.

Gravidita: emryotoxicita a výskyt malformácií u myší a potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Voda na injekciu

Zriedená kyselina chlorovodíková.

6.2 Inkompatibility

CISPLATIN "EBEWE" nesmie prísť do kontaktu s hliníkom (injekčné ihly, striekačky, infúzne súpravy, atď.). K najzávažnejším inkompatibilitám dochádza pri kontakte s antioxidantmi (napr. sulfid sodný), ktoré môžu cisplatinu v infúznej súprave inaktivovať.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

Fyzikálna a chemická stabilita infúzneho roztoku s konečnou koncentráciou cisplatiny 0,1 mg/ml bola 24 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C) a popisovaná pri použití:

0,9 % roztoku chloridu sodného

5 % roztoku glukózy s 0,45 % roztokom chloridu sodného

5 % roztok manitolu s 0,45 % roztokom chloridu sodného

Infúzny roztok sa musí pripravovať za aseptických podmienok. Ak nie je možné zabezpečiť aseptické podmienky, z mikrobiologického hľadiska sa nariedená infúzia môže použiť do 24 hodín (ak sa uchováva pri teplote 2 – 8 °C) a do 12 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, chránené pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka 20 ml/ 10 mg cisplatiny, sklo hydrolytickej triedy I., papierová škatuľa.

Injekčná liekovka 50 ml/ 25 mg cisplatiny, sklo hydrolytickej triedy I., papierová škatuľa.

Injekčná liekovka 100 ml/ 50 mg cisplatiny, sklo hydrolytickej triedy I., papierová škatuľa.

Injekčná liekovka je s ochranným plastovým obalom Onco-Safe alebo bez neho. Plastový obal Onco-Safe neprichádza do kontaktu s liečivom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Medzi cisplatinou a hliníkom dochádza k interakcii, pri ktorej sa tvoria čierne precipitáty platiny, ktoré znižujú terapeutický účinok cisplatiny. Preto sa majú používať infúzne súpravy a injekčné ihly, ktoré neobsahujú hliník.

Pri manipulácii sa vyžaduje opatrnosť (používanie rukavíc, rúšok, ochranného odevu a digestora). Je potrebné zabrániť kontaktu cisplatiny s kožou a sliznicami. Postihnuté miesta sa musia umyť veľkým množstvom vody a mydlom. Pri pálení sa má pokožka natrieť krémom. Gravidné ženy sa musia vyhýbať manipulácii s cisplatinou.

Cisplatina sa inaktivuje:

- teplotou 800 °C

- po zriedení veľkým objemom vody na dobu 48 hodín

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0248/99-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

4.1.2000 / 30.07.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011