SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O PREVODE,EV.Č. 2012/03141
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Alkeran 2 mg
Alkeran 5 mg
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Melphalanum 2 mg v jednej filmom obalenej tablete.
Melphalanum 5 mg v jednej filmom obalenej tablete.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Alkeran tablety sú indikované na liečbu plazmocytómu a pokročilého adenokarcinómu ovária.
Alkeran tablety sa ďalej môžu použiť na liečbu:
Karcinómu prsníka: Alkeran buď samotný alebo v kombinácii s inými liekmi má signifikantný terapeutický účinok u časti pacientov s pokročilým karcinómom prsníka.
Primárnej polycytémie: U časti pacientov s primárnou polycytémiou je liečba Alkeranom účinná.
4.2.Dávkovanie a spôsob podávania
Alkeran je cytotoxický liek, ktorý patrí do skupiny alkylačných látok. Majú ho predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou malígnych ochorení takýmito látkami.
Keďže Alkeran je myelosupresívny, počas terapie je nevyhnutné často kontrolovať krvný obraz a
v prípade potreby odložiť ďalšiu dávku alebo upraviť dávkovanie (pozri 4.4. Špeciálne upozornenia - Monitorovanie).
Absorpcia Alkeranu je po perorálnom podaní variabilná. Môže byť nutné opatrne zvýšiť dávku, až kým sa nedosiahne myelosupresia, aby bolo isté, že sa dosiahli účinné terapeutické koncentrácie.
Plazmocytóm: Typická schéma perorálneho dávkovania je 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v rozdelených dávkach počas štyroch dní, čo sa opakuje v 6-týždňových intervaloch. Použili sa však viaceré liečebné režimy a podrobnosti treba vyhľadať v príslušnej vedeckej literatúre. Kombinácia perorálneho Alkeranu s prednizónom môže byť účinnejšia ako samotný Alkeran. Kombinácia sa obyčajne podáva intermitentným spôsobom. Predĺženie liečby na viac ako 1 rok pravdepodobne nezlepšuje výsledky.
Pokročilý adenokarcinóm ovária: Typický režim je 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň perorálne počas 5 dní, čo sa opakuje každých 4 až 8 týždňov alebo keď sa upraví periférny krvný obraz.
Karcinóm prsníka: Alkeran sa podáva perorálne v dávke 0,15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo
6 mg/m2 telesného povrchu/deň počas 5 dní, čo sa opakuje každých 6 týždňov. Keď sa objaví útlm kostnej drene, dávka sa zníži.
Primárna polycytémia: Na navodenie remisie sa použili dávky 6 až 10 mg denne počas 5 až 7 dní s následným podávaním 2 až 4 mg denne, kým sa nedosiahol uspokojivý ústup ochorenia.
Na udržiavaciu liečbu sa používa dávka 2 až 6 mg raz za týždeň.
Z hľadiska možnosti závažnej myelosupresie pri kontinuálnom podávaní Alkeranu je počas liečby zásadne potrebné často kontrolovať krvný obraz a podľa potreby upravovať dávkovanie alebo prerušovať liečbu.
Dávkovanie u detí: Alkeran sa v konvenčnom dávkovaní indikuje u detí iba zriedka a preto nie je možné stanoviť dávkovanie.
Dávkovanie u starších pacientov: Hoci sa Alkeran v konvenčných dávkach často podáva starším pacientom, chýbajú špecifické informácie týkajúce sa jeho podávania tejto podskupine pacientov.
Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek: Klírens Alkeranu je pri poruche funkcie obličiek znížený, ale variabilne (pozri aj 4.4.).
Bežne dostupné farmakokinetické údaje neoprávňujú k absolútnemu odporučeniu o redukovaní dávok, keď sa tablety Alkeranu podávajú pacientom s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť vhodné použiť na začiatku redukované dávkovanie, kým sa nestanoví tolerancia.
4.3.Kontraindikácie
Alkeran sa nemá podávať pacientom, ktorí mali v anamnéze reakciu z precitlivenosti na melfalan.
4.4. Špeciálne upozornenia
MELFALAN JE AKTÍVNA CYTOTOXICKÁ LÁTKA, KTORÁ SA MÁ POUŽÍVAŤ PODĽA POKYNOV LEKÁROV, KTORÍ MAJÚ SKÚSENOSTI S PODÁVANÍM TAKÝCHTO LÁTOK.
Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom: (pozri 6.6. ). Zaobchádzanie s Alkeranom sa má riadiť smernicami o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.
Imunizácia živými vakcínami môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa imunizácia živými vakcínami neodporúča.
Monitorovanie: Keďže Alkeran je silná myelosupresívna látka, je zásadne dôležité venovať veľkú pozornosť monitorovaniu krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene. Hodnoty krvného obrazu môžu po prerušení liečby ďalej klesať, takže pri prvom príznaku nadmerného poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov treba liečbu dočasne prerušiť. Z hľadiska zvýšenej toxicity pre kostnú dreň sa má Alkeran používať opatrne u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili rádioterapii alebo chemoterapii.
Porucha funkcie obličiek: Klírens Alkeranu môže byť u pacientov s renálnym poškodením znížený a títo pacienti môžu mať aj uremický útlm kostnej drene. Preto je vhodné znížiť dávku a starostlivo pacienta sledovať (pozri 4.2.).
4.5. Liekové a iné interakcie
U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými vakcínami (pozri 4.4. ).
Kyselina nalidixová spolu s vysokými dávkami intravenózneho melfalanu zapríčinila u detí úmrtia v dôsledku hemoragickej enterokolitídy.
U pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, ktorí po príprave vysokými dávkami intravenózneho melfalanu dostali následne cyklosporín, aby sa zabránilo reakcii štepu proti hostiteľovi, sa popísala porucha funkcie obličiek.
4.6.Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita:
Tak ako pri liečbe všetkými cytotoxickými chemoterapeutikami, majú byť aj v tomto prípade používané adekvátne kontraceptíva, pokiaľ je niektorý z partnerov liečený Alkeranom.
Počas gravidity sa treba podľa možností vždy vyhnúť použitiu melfalanu, najmä počas
1. trimestra. Očakávaný prínos pre matku musí v každom jednotlivom prípade vyvážiť potenciálne ohrozenie plodu.
Laktácia:
Matky, ktoré užívajú Alkeran, nemajú dojčiť.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Pri používaní tohto prípravku nie je známe negatívne ovplyvnenie činnosti vyžadujúcej zvýšenú pozornosť, schopnosť sústredenia a koordináciu pohybu.
4.8. Nežiaduce účinky
Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá by sa mohla použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt Nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a od užitej dávky a tiež od toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími terapeutickými látkami.
Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: Veľmi časté ≥1/10, časté ≥1/100, <1/10, menej časté ≥1/1000 a <1/100, zriedkavé ≥1/10 000 a <1/1000, veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.
Zriedkavé: hemolytická anémia.
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: alergické reakcie (pozri Poruchy kože a podkožného tkaniva).
Menej často boli hlásené alergické reakcie na Alkeran, ako urtika, edém, exantém a anafylaktický šok, a to po iniciálnom alebo opakovanom podaní (najmä intravenóznom). V súvislosti s takýmito nežiaducimi účinkami bola zriedkavo hlásená aj zástava srdca.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálna pneumonitída a pľúcna fibróza (vrátane fatálnych hlásení).
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka; stomatitída po vysokých dávkach.
Zriedkavé: stomatitída po konvenčných dávkach.
Gastrointestinálne účinky ako nauzea a dávenie boli hlásené u viac ako 30% pacientov užívajúcich konvenčné perorálne dávky Alkeranu.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: poruchy pečene v rozsahu od abnormálnych výsledkov funkčných testov pečene po klinické prejavy ako sú hepatitída a žltačka.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia po vysokých dávkach.
Časté: alopécia po konvenčných dávkach.
Zriedkavé: makulopapulózna vyrážka a pruritus (pozri Poruchy imunitného systému).
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: u pacientov s plazmocytómom a poškodením obličiek sa vo včasných štádiách liečby melfalanom spozorovalo prechodné signifikantné zvýšenie urey v krvi.
4.9. Predávkovanie
Príznaky a prejavy:
Najpravdepodobnejšími prvotnými príznakmi akútneho perorálneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky, vrátane nauzey, dávenia a hnačiek. Hlavným toxickým účinkom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.
Liečba:
Ak je potrebné, majú sa urobiť všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním vhodných transfúzií krvi a krvných derivátov trombocytov, má sa zvážiť hospitalizácia, antibiotická profylaxia a použitie hematopoetických rastových faktorov.
Neexistuje špecifické antidotum. Minimálne štyri týždne po predávkovaní sa má starostlivo monitorovať krvný obraz, až do úpravy stavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, antineoplastiká zo skupiny alkylačných látok.
ATC kód: L01AA03.
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Melfalan je bifunkčná alkylačná látka. Vytváranie uhlíkových intermediárnych zlúčenín z každej z dvoch bis-2-chlóretylových skupín umožňuje alkyláciu prostredníctvom kovalentnej väzby so 7-dusíkom guanínu na DNA, čím sa premostia dve vlákna DNA a zabráni sa replikácii buniek.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Absorpcia perorálneho melfalanu je vysoko variabilná z hľadiska času prvého výskytu lieku v plazme a maximálnej plazmatickej koncentrácie.
V štúdiách absolútnej biologickej dostupnosti melfalanu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť v rozsahu od 56% do 85%.
Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa predišlo variabilite v absorpcii súvisiacej s myeloablatívnou liečbou.
V štúdii bol podaný melfalan perorálne 18 pacientom od 0,2 do 0,25 mg/kg telesnej hmotnosti, maximálna koncentrácia v plazme (rozsah od 87 – 350 ng/ml) sa dosiahla od 0,5 do 2 hodín.
Podanie tabliet Alkeranu bezprostredne po jedle predlží čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v plazme a zníži plochu pod krivkou plazmatických koncentrácií v čase medzi 39% a 45%.
Eliminácia
U 13 pacientov, ktorí užili melfalan v perorálnej forme v dávke 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti bol konečný plazmatický eliminačný polčas v priemerne 90 ± 57 minút s 11 % lieku v moči po 24 hodinách.
U 18 pacientov, ktorí užili melfalan v perorálnej forme v dávke 0,2 až 0,25 mg/kg telesnej hmotnosti, bol priemerný eliminačný polčas 1,12 ± 0,15 hodín.
Zvláštne skupiny pacientov
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klírens Alkeranu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri 4.2. a 4.4.).
Starší pacienti
Nedokázala sa žiadna korelácia medzi vekom a klírensom melfalanu alebo konečným eliminačným polčasom (pozri 4.2.).
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Mutagenita: U zvierat je melfalan mutagénny a u pacientov, ktorí sa liečili týmto liekom, sa pozorovali chromozómové aberácie.
Kancerogenita: Bolo hlásené, že melfalan, rovnako ako ostatné alkylačné látky, pôsobí leukemogénne. Po liečbe melfalanom bol pri ochoreniach ako amyloidóza, malígny melanóm, plazmocytóm, makroglobulinémia, syndróm chladových aglutinínov a karcinóm ovária, hlásený výskyt prípadov akútnej leukémie. Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovária, ktoré užívali alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich neužívali, sa nedokázalo, že by používanie alkylačných látok, vrátane melfalanu, významne zvyšovalo výskyt akútnej leukémie. Keď sa uvažuje o použití melfalanu, musí potenciálny terapeutický úspech vyvážiť riziko prípadnej leukémie z liečby.
Teratogenita: Teratogénny potenciál Alkeranu sa neskúmal. Vzhľadom k jeho mutagénnym vlastnostiam a štrukturálnej podobnosti s inými látkami, u ktorých je známe teratogénne pôsobenie, je preto možné, že by melfalan mohol spôsobovať kongenitálne defekty u narodených detí pacientok liečených týmto liekom.
Účinky na fertilitu: Alkeran zapríčiňuje u signifikantného počtu pacientok premenopauzálnu supresiu funkcie ovária a následnú amenoreu.
Niektoré štúdie na zvieratách poukazujú na možné nežiaduce účinky melfalanu na spermatogenézu. U mužov môže spôsobiť dočasnú alebo trvalú sterilitu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1. Zoznam pomocných látok
cellulosum microcristallinum
crospovidonum
silica colloidalis anhydrica
magnesii stearas
Obal:
album opadry YS-1-18097-A
6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
2 roky
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote + 2 až + 8 °C.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Hnedá, sklená liekovka, typu III. Bezpečnostný uzáver vnútorná časť polypropylén, vonkajšia časť HDPE, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa.
Veľkosť balenia:
25 x 2 mg
25 x 5 mg
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Zaobchádzanie s Alkeranom sa má riadiť smernicami o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.
Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom:
Ak je vonkajší obal tablety neporušený, je zaobchádzanie s Alkeranom bez rizika.
Alkeran tablety sa nemajú deliť.
Likvidácia:
Nadbytočné tablety sa musia znehodnotiť spôsobom zodpovedajúcim požiadavkám miestnych predpisov o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Aspen Pharma Trading Limited 12/13 Exchange Place, I.F.S.C, Dublin 1, Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0225/70-C/S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
30.12.1970/bez časového oobmedzenia
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Jún 2012
