PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV.Č. 0162/2003


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

ZYPREXA VELOTAB 10 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Jedna orodispergovateľná tableta obsahuje liečivo olanzapinum (olanzapín) 10 mg.
Pomocné látky viď časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
orodispergovateľná tableta

ZYPREXA VELOTAB 10 mg orodispergovateľná tableta je mrazením vysušený, rýchlo rozpustný liek, ktorý je možné pre užitie vložiť priamo do úst alebo rozpustiť vo vode či inom vhodnom nápoji.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.1. Terapeutické indikácie

Olanzapín je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Olanzapín je účinný pri udržaní klinického zlepšenia počas pokračujúcej terapie u pacientov, ktorí na začiatku liečby odpovedali zlepšením.

Olanzapín je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód. Nie je preukázané, že olanzapín zabraňuje recidívam manických alebo depresívnych epizód (viď časť 5.1).

4.1.2. Ďalšie informácie o klinických štúdiách

V medzinárodnej dvojito zaslepenej porovnávacej štúdii zahŕňajúcej 1481 pacientov so schizofréniou, schizoafektívnymi a príbuznými poruchami a s rôznymi stupňami pridružených depresívnych symptómov (priemerné východiskové skóre 16,6 škály MADRS /the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale/) preukázala prospektívna sekundárna analýza zmenu skóre od východiskovej po konečnú hodnotu štatisticky významné zlepšenie (p=0,001) v prospech olanzapínu
(- 6,0) oproti haloperidolu (-3,1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Schizofrénia: Odporúčaná počiatočná dávka olanzapínu je 10 mg/deň.

Manická epizóda: Počiatočná dávka je 15 mg v jednej dávke denne v monoterapii alebo 10 mg denne pri kombinovanej terapii (viď časť 5.1).

V priebehu liečby schizofrénie aj manických epizód môže byť denné dávkovanie následne prispôsobované na základe individuálneho klinického stavu v rozmedzí 5-20 mg/deň. Zvýšenie na vyššiu ako odporúčanú počiatočnú dávku sa odporúča len po patričnom opätovnom klinickom zhodnotení a nemalo by sa spravidla objaviť v intervaloch kratších ako 24 hodín. Olanzapín môže byť podávaný bez ohľadu na jedlo, pretože absorpcia nie je ovplyvňovaná potravou. Pri vysadzovaní olanzapínu by sa malo zvážiť postupné znižovanie dávky.

Orodispergovateľnú tabletu ZYPREXA VELOTAB je potrebné vložiť do úst, kde sa rýchlo rozpustí v slinách, takže sa dá ľahko prehltnúť. Odstrániť túto orodispergovateľnú tabletu z úst bez porušenia je veľmi obtiažne. Keďže je táto orodispergovateľná tableta veľmi krehká, je potrebné ju užiť bezprostredne po otvorení obalu. Tiež je možné bezprostredne pred užitím ju rozpustiť v pohári vody alebo inom vhodnom nápoji (pomarančový alebo jablkový džús, mlieko alebo káva).

Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná filmom obalenej tablete obsahujúcej liečivo olanzapinum (olanzapín), s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Dávkovanie a častosť podávania sú rovnaké ako u filmom obalenej tablety olanzapínu. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu filmom obalených tabliet olanzapínu.

Deti a adolescenti: Účinky olanzapínu u jedincov do 18 rokov sa nesledovali.

Starší pacienti: Podanie nižšej počiatočnej dávky (5 mg/deň) nie je zvyčajne indikované, avšak malo by sa zvážiť u pacientov vo veku 65 rokov a viac, ak to ich klinický stav vyžaduje.

Pacienti s poškodením obličiek a/alebo pečene: U týchto pacientov je vhodné zvážiť nižšiu počiatočnú dávku (5 mg). V prípade mierneho poškodenia pečene (cirhóza, Child-Pugh trieda A alebo B) by počiatočná dávka mala byť 5 mg a zvyšovať by sa mala len so zvýšenou opatrnosťou.

Pohlavie: Ženám, v porovnaní s mužmi, nie je zvyčajne nutné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

Fajčiari: Nefajčiarom, v porovnaní s fajčiarmi, nie je zvyčajne potrebné upravovať počiatočnú dávku a dávkovacie rozpätie.

Pri prítomnosti viac ako jedného faktora, ktorý môže spomaľovať metabolizmus (ženské pohlavie, vyšší vek, nefajčiar) by sa malo zvážiť zníženie počiatočnej dávky. Zvyšovanie dávky u týchto osôb, ak je indikované, by malo byť opatrné.

V prípadoch, kedy je za nevyhnutné pokladané zvýšenie dávky o 2,5 mg, mali by sa použiť obalené tablety ZYPREXA.

(viď tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie a časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na olanzapín alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Pacienti so známym rizikom glaukómu s úzkym uhlom.

4.4. Špeciálne upozornenia

Veľmi zriedkavo boli hlásené hyperglykémie alebo exacerbácie preexistujúceho diabetu, príležitostne spojené s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch vedúcou aj k úmrtiam pacientov. V niektorých prípadoch tomu predchádzalo zvýšenie telesnej hmotnosti, čo mohlo byť predispozičným faktorom. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetu je odporúčané príslušné klinické monitorovanie.

Pri náhlom prerušení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo (<0,01%) hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie. Pri ukončovaní liečby olanzapínom by sa malo zvážiť postupné znižovanie dávok.

Súbežné ochorenia: Aj keď olanzapín in vitro prejavil anticholinergný účinok, skúsenosti z klinických štúdií odhalili nízky výskyt s tým súvisiacich príhod. Keďže sú však klinické skúsenosti s podávaním olanzapínu pacientom s inými súbežnými ochoreniami obmedzené, pri predpisovaní pacientom s hypertrofiou prostaty alebo paralytickým ileom a podobnými stavmi sa odporúča postupovať opatrne.

Použitie olanzapínu na liečbu psychózy súvisiacej s podávaním dopamínového agonistu u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa neodporúča. V klinických štúdiách boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie (viď tiež 4.8 Nežiaduce účinky) pričom olanzapín nebol v liečení psychotických príznakov účinnejší ako placebo. V týchto štúdiách museli mať pacienti na začiatku štúdie stabilnú najnižšiu účinnú dávku antiparkinsonika (dopamínový agonista). Rovnaké antiparkinsonikum im bolo podávané v rovnakej dávke po celú zostávajúcu dobu štúdie. Počiatočná dávka olanzapínu bola 2,5 mg/deň a podľa uváženia vyšetrujúceho lekára bola titrovaná do maximálnej dávky 15 mg/deň.

Počas antipsychotickej liečby môže trvať niekoľko dní až týždňov, kým dôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta. V tomto období by mal byť pacient podrobený zvýšenej kontrole.

Fenylalanín: orodispergovateľné tablety ZYPREXA VELOTAB obsahujú aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu.

Manitol: orodispergovateľné tablety ZYPREXA VELOTAB obsahujú manitol.

Sodná soľ metylparabénu a sodná soľ propylparabénu: olanzapínové orodispergovateľné tablety, obsahujú sodnú soľ metylparabénu a sodnú soľ propylparabénu. O týchto konzervačných prostriedkoch je známe, že spôsobujú vznik žihľavky. Vo všeobecnosti môže dôjsť k oneskorenému typu reakcií na túto látku vo forme výskytu kontaktných dermatitíd, výnimočne sa môžu objaviť bezprostredné reakcie spojené s bronchospazmom.

Často, najmä na začiatku liečby, bolo pozorované prechodné asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových transamináz ALT (alanín transferáza) a AST (aspartát transferáza). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT a/alebo AST, u pacientov s príznakmi poškodenia pečene, u pacientov s preexistujúcimi stavmi spojenými s obmedzenou funkčnou rezervou pečene a u pacientov liečených potenciálne hepatotoxickými liekmi. V prípade vyššej hladiny ALT a/alebo AST počas liečby je potrebné hladinu sledovať a zvážiť zníženie dávok. Ak sa u pacientov diagnostikuje hepatitída, je potrebné liečbu olanzapínom ukončiť.

Ako u ostatných neuroleptík je potrebná opatrnosť u pacientov so zníženým počtom leukocytov a/alebo neutrofilov z akéhokoľvek dôvodu, u pacientov užívajúcich lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú neutropéniu, u pacientov s anamnézou liekmi navodeného útlmu/toxicity kostnej drene alebo útlmom kostnej drene spôsobeným súbežným ochorením, radiačnou terapiou alebo chemoterapiou, u pacientov s hypereozinofíliou alebo s myeloproliferatívnou chorobou. Neutropénia bola často hlásená pri súbežnom užívaní olanzapínu a valproátu (viď časť 4.8).

Existujú iba obmedzené údaje o spoločnom užívaní s lítiom a valproátom (viď časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití olanzapínu v kombinácii s karbazepínom, napriek tomu, že farmakokinetická štúdia boli zrealizovaná (viď časť 4.5).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS): NMS je potenciálne život ohrozujúci komplex symptómov, ktorý sa objavil v súvislosti s podávaním antipsychotík. Zriedkavé prípady označené ako NMS sa rovnako vyskytli v súvislosti s olanzapínom. Klinické príznaky NMS sú hyperpyrexia, svalová rigidita, alterovaná psychika a príznaky autonómnej instability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, potenie a dysrytmia). Ďalšími príznakmi môžu byť zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy, myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne renálne zlyhanie. Ak sa u pacienta vyvinú príznaky a prejavy, ktoré naznačujú prítomnosť NMS, alebo ak má vysokú horúčku nevysvetleného pôvodu bez ďalších klinických známok NMS, musia sa vysadiť všetky antipsychotiká vrátane olanzapínu.

Olanzapín by sa mal používať opatrne u pacientov so záchvatmi v anamnéze alebo u tých, ktorí sú vystavení faktorom, ktoré môžu znižovať prah pre záchvaty. U pacientov liečených olanzapínom boli záchvaty hlásené zriedkavo. Vo väčšine týchto prípadov boli v anamnéze prítomné záchvaty, resp. iné rizikové faktory.

Tardívna dyskinéza: V ročných alebo kratších porovnávacích štúdiách bol olanzapín štatisticky významne menej často spojený so vznikom dyskinézy vyvolanej liečbou. Napriek tomu riziko tardívnej dyskinézy pri dlhodobom užívaní narastá, a preto, ak sa u pacienta, ktorý je liečený olanzapínom, objavia príznaky alebo prejavy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie liečby. Tieto prejavy sa môžu prechodne zhoršiť alebo aj objaviť po prerušení liečby.

Vzhľadom na primárny účinok olanzapínu na CNS je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní s inými centrálne pôsobiacimi liekmi či alkoholom. Pretože pôsobí in vitro ako dopamínový antagonista, môže olanzapín pôsobiť proti účinku priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

V klinických štúdiách olanzapínu sa zriedka u starších pacientov pozorovala posturálna hypotenzia. U pacientov starších ako 65 rokov sa, tak ako u ostatných antipsychotík, odporúča pravidelne merať krvný tlak.

V klinických štúdiách nespôsoboval olanzapín pretrvávajúce predĺženie absolútnych QT intervalov. Iba 8 z 1685 pacientov malo opakovane predĺžený korigovaný QT (QTc) interval. Napriek tomu, tak ako u ostatných antipsychotík, je potrebná zvýšená opatrnosť, ak sa olanzapín predpisuje s liekom predlžujúcim QTc interval, najmä u starších pacientov, u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT, s kongestívnou srdcovou nedostatočnosťou, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou.

4.5. Liekové a iné interakcie

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí užívajú lieky tlmiace centrálny nervový systém.

Možné interakcie ovplyvňujúce olanzapín:
Vzhľadom na fakt, že olanzapín je metabolizovaný izoenzýmom CYP1A2, látky, ktoré špecificky indukujú alebo inhibujú tento izoenzým, môžu ovplyvniť farmakokinetiku olanzapínu.

Indukcia CYP1A2: Fajčenie a karbamazepín môžu indukovať metabolizmus olanzapínu, čo môže následne viesť ku zníženiu koncentrácie olanzapínu. Pozorovali sa zanedbateľné, prípadne len mierne zvýšené hodnoty klírensu olanzapínu. Hoci klinický dopad je pravdepodobne minimálny, odporúča sa klinické monitorovanie a v nevyhnutných prípadoch je možné zvážiť zvýšenie dávok olanzapínu (viď časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Inhibícia CYP1A2: Preukázalo sa, že fluvoxamín, špecifický inhibítor CYP1A2, významne spomaľuje metabolizmus olanzapínu. Priemerné zvýšenie maximálnej koncentrácie (Cmax) olanzapínu fluvoxamínom bolo 54% u žien nefajčiarok a 77% u mužov fajčiarov. Priemerné zvýšenie plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) olanzapínu bolo 52% u žien nefajčiarok a 108% u mužov fajčiarov. U pacientov užívajúcich fluvoxamín, prípadne iný inhibítor CYP1A2, ako napr. ciprofloxacín, je potrebné zvážiť zníženie počiatočnej dávky olanzapínu. Pri zahájení liečby inhibítorom CYP1A2 je potrebné zvážiť zníženie dávok olanzapínu.

Zníženie biologickej dostupnosti: Aktívne uhlie znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50 až 60%, preto by sa malo užívať minimálne 2 hodiny pred, resp. po podaní olanzapínu.

Fluoxetín (inhibítor CYP2D6), jednorazové dávky antacida (s obsahom hliníka, horčíka) alebo cimetidín nemajú signifikantný vplyv na farmakokinetiku olanzapínu.

Možné ovplyvnenie účinku iných liekov olanzapínom:
Olanzapín môže antagonizovať účinky priamych a nepriamych agonistov dopamínu.

Olanzapín in vitro neinhibuje hlavné izoenzýmy CYP450 (napr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočakávajú sa preto žiadne osobitné interakcie, čo dokazujú aj in vivo štúdie, ktoré nepreukázali inhibíciu metabolizmu nasledovných aktívnych látok: tricyklických antidepresív (reprezentujúcich prevažne CYP2D6 cestu metabolizácie), warfarínu (CYP2C9), teofylínu (CYP1A2) alebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19).

Olanzapín nevykazoval žiadnu interakciu so súbežne podávaným lítiom alebo biperidenom.

Monitorovanie terapeutických plazmatických hladín valproátu neukázalo, že by pri zahájení prídavnej medikácie olanzapínom bola nutná úprava dávkovania valproátu.

4.6. Požívanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita: Neexistujú žiadne primerané a kontrolované štúdie u gravidných žien. Pacientky by mali byť poučené, aby lekára informovali o gravidite alebo plánovanej gravidite počas užívania olanzapínu. Avšak s ohľadom na nedostatok skúseností u človeka by sa mal olanzapín v gravidite podávať iba vtedy, ak potenciálny prínos prevýši potenciálne riziko pre plod.

Veľmi zriedkavo boli u detí narodených matkám, ktoré užívali olanzapín v treťom trimestri, spontánne hlásené tras, hypertónia, letargia a ospalosť.

Laktácia: U samíc potkanov sa olanzapín vylučoval do mlieka počas laktácie. Nie je známe, či sa vylučuje do ľudského mlieka. Pacientky je potrebné poučiť, aby počas užívania olanzapínu nedojčili.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Nakoľko olanzapín môže spôsobiť ospalosť a závraty, pacienti by mali byť opatrní pri obsluhe strojov, vrátane vedenia motorových vozidiel.

4.8. Nežiaduce účinky

Jedinými veľmi častými nežiaducimi účinkami (?10%) spojenými s užívaním olanzapínu v klinických štúdiách bola ospalosť a prírastok na hmotnosti. Prírastok na hmotnosti bol spojený s nižším BMI indexom pred liečbou a počiatočnou dávkou 15 mg alebo vyššou. V klinických štúdiách sa u pacientov s Alzheimerovou chorobou veľmi často pozorovala neprirodzená chôdza.
V klinických štúdiách u pacientov s liekmi vyvolanou psychózou (dopamínovým agonistom) súvisiacou s Parkinsonovou chorobou, boli veľmi často a s vyššou frekvenciou ako u placeba zaznamenané zhoršenie parkinsonovskej symptomatiky a halucinácie.

V jednej klinickej štúdii u pacientov v manickej fáze bipolárnej poruchy bola pri liečbe valproátom v kombinácii s olanzapínom incidencia neutropénie 4,1%; potenciálne prispievajúcim faktorom by mohli byť vysoké plazmatické hladiny valproátu. Súbežné podanie olanzapínu s lítiom alebo valproátom viedlo ku zvýšeniu výskytu (>10%) tremoru, sucha v ústach, zvýšenej chuti do jedla a k nárastu telesnej hmotnosti. Často boli zaznamenané aj poruchy reči (1 až 10%). Počas liečby olanzapínom v kombinácii s lítiom alebo divalproexom došlo v akútnej fáze liečby (do 6 týždňov) k nárastu telesnej hmotnosti o ?7% v porovnaní s počiatočnou hodnotou u 17,4% pacientov.

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich účinkov a z laboratórnych vyšetrení počas klinických štúdií.

Poruchy krvného a lymfatického systému
Časté (1-10%): Eozinofília

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté (>10%): Prírastok na hmotnosti.
Časté (1-10%): Zvýšená chuť do jedla, zvýšená hladina glukózy v krvi (viď poznámku 1 nižšie), zvýšená hladina triglyceridov v krvi.

Poruchy nervového systému
Veľmi časté (>10%): Somnolencia. V klinických štúdiách bola u pacientov s Alzheimerovou chorobou pozorovaná neprirodzená chôdza. Zhoršenie parkinsonovskej symptomatológie a halucinácie boli hlásené častejšie u pacientov s Parkinsonovou chorobou.
Časté (1-10%): Závraty, akatízia (viď poznámku 2 nižšie).

Srdcové poruchy
Menej časté (0,1-1%): Bradykardia bez alebo bradykardia s pridruženou hypotenziou alebo synkopou.

Cievne poruchy
Časté (1-10%): Ortostatická hypotenzia.

Gastrointestinálne poruchy
Časté (1-10%): Mierne prechodné anticholinergné účinky vrátane obstipácie a sucha v ústach.

Hepatobiliárne poruchy
Časté (1-10%): Prechodné asymptomatické zvýšenie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä na začiatku liečby (viď časť 4.4 Špeciálne upozornenia).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté (0,1-1%): Fotosenzitívna reakcia.

Všeobecné poruchy a zmeny v mieste podania
Časté (1-10%): Asténia, opuch.

Laboratórne vyšetrenia:
Veľmi časté (>10%): Zvýšenie plazmatickej hladiny prolaktínu. Klinické prejavy s tým spojené (napríklad gynekomastia, galaktorea a zväčšenie prsných žliaz) boli zriedkavé. U väčšiny pacientov sa hladina prolaktínu upravila bez prerušenia liečby.
Menej časté (0,1-1%): Vysoká hladina kreatinínfosfokinázy.


1V klinických štúdiách s olanzapínom u viac ako 5000 pacientov s počiatočnými hodnotami postprandiálnej glykémie <7,8 mmol/l, výskyt postprandiálnej glykémie >11 mmol/l (poukazujúcej na diabetes) bol 1,0%, v porovnaní s 0,9% u placeba. Výskyt postprandiálnej glykémie >8,9 mmol/l, ale <11 mmol/l (poukazujúcej na hyperglykémiu) bol 2,0%, v porovnaní s 1,6% u placeba. Veľmi zriedkavo (<0,01%) bola taktiež hlásená spontánne vzniknutá hyperglykémia.

2V klinických štúdiách sa výskyt parkinsonizmu a dystónie u pacientov liečených olanzapínom signifikantne nelíšil od placeba. U pacientov užívajúcich olanzapín bola, v porovnaní s adekvátnymi dávkami haloperidolu, menšia incidencia parkinsonizmu, akatízie a dystónie. Vzhľadom na nedostatok podrobných informácií o akútnych a neskorých extrapyramídových príznakoch v osobnej anamnéze, nie je možné v súčasnosti uzavrieť, či olanzapín spôsobuje tardívne dyskinézy a/alebo ďalšie neskoré extrapyramídové syndrómy menej často.

Nasledujúci prehľad nežiaducich účinkov vychádza z postmarketingových hlásení.

Poruchy krvného a lymfatického systému
Zriedkavé (0,01-0,1%): Leukopénia.
Veľmi zriedkavé (<0,01%):Trombocytopénia. Neutropénia.

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé (<0,01%): Alergické reakcie (napr. anafylaktická reakcia, angioedém, pruritus, žihľavka).

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé (<0.01%): Veľmi zriedkavo boli hlásené hyperglykémie alebo exacerbácie diabetu, príležitostne spojené s ketoacidózou alebo kómou, v niekoľkých prípadoch viedli k úmrtiam pacientov (viď vyššie uvedenú poznámku 1 a časť 4.4 Špeciálne upozornenia). Hypertriglyceridémia.

Poruchy nervového systému
Zriedkavé (0,01-0,1%): Zriedkavo boli u pacientov liečených olanzapínom hlásené záchvaty. Vo väčšine prípadov boli už v anamnéze prítomné záchvaty, resp. rizikové faktory.
Veľmi zriedkavé (<0,01%): V súvislosti s olanzapínom boli hlásené prípady označené ako neuroleptický malígny syndróm (NMS). (viď časť 4.4 Špeciálne upozornenia).
Pri náhlom ukončení liečby olanzapínom boli veľmi zriedkavo hlásené akútne príznaky ako potenie, nespavosť, tras, úzkosť, nevoľnosť alebo vracanie.

Gastrointestinálne poruchy
Veľmi zriedkavé (<0,01%): Pankreatitída.

Hepatobiliárne poruchy
Veľmi zriedkavé (<0,01%): Hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé (0,01-0,1%): Vyrážky.

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé (<0,01%): Retardácia štartu močenia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé (<0,01%): Priapizmus.

4.9. Predávkovanie

Príznaky a prejavy:
Medzi veľmi časté príznaky (výskyt >10%) predávkovania patrí tachykardia, agitácia/agresivita, dysartria, rôzne extrapyramídové príznaky a nižší stupeň vedomia od útlmu až po kómu.

K ďalším zdravotne významným dôsledkom predávkovania patria delírium, kŕče, kóma, možný neuroleptický malígny syndróm, útlm dýchania, aspirácia, hypertenzia alebo hypotenzia, srdečná arytmia (<2% prípadov predávkovania) a zástava dýchania a srdečnej činnosti. Smrteľné prípady sa vyskytli už po akútnom predávkovaní dávkou 450 mg, ale takisto bolo popísané prežitie po akútnom predávkovaní dávkou 1500 mg.

Liečba predávkovania:
Pre olanzapín neexistuje žiadne špecifické antidotum.
Neodporúča sa vyvolávanie vracania. Môžu byť indikované štandardné postupy používané pri liečbe predávkovania (výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia). Ukázalo sa, že súbežné podanie aktívneho uhlia znižuje biologickú dostupnosť olanzapínu po perorálnom podaní o 50-60%.

Podľa klinického stavu je potrebné zahájiť symptomatickú liečbu a monitorovanie vitálnych funkcií, vrátane liečby hypotenzie, cirkulačného šoku a podpory respiračných funkcií. Nesmie byť používaný adrenalín, dopamín či iné sympatomimetiká s agonistickou aktivitou na ß-receptoroch, keďže beta stimulácia môže viesť ku zhoršeniu hypotenzie. Monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov je nevyhnutné kvôli diagnostike možných porúch srdečného rytmu. Pacient musí byť až do zotavenia pod stálou lekárskou kontrolou a musia byť sledované aj jeho vitálne funkcie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum.
ATC kód: N05A H03

Olanzapín je antipsychotická látka, ktorá vykazuje široký profil farmakologických účinkov na mnohé receptorové systémy.

V predklinických štúdiách preukázal olanzapín afinitu k radu receptorov (Ki < 100nM) - k serotonínovým 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopamínovým D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, cholinergným muskarínovým (M1-M5), a₁-adrenergným a histamínovým H₁ receptorom. Behaviorálne štúdie na zvieratách preukázali antagonistické pôsobenie olanzapínu na 5HT, dopamínové a cholínergné receptory, čo je v súlade s väzbovým profilom látky. Olanzapín vykazoval väčšiu in vitro afinitu k serotonínovým 5HT₂ receptorom než k dopamínovým D₂ a vyššiu 5HT₂ ako D₂ aktivitu na in vivo modeloch. Elektrofyziologické štúdie ukázali, že olanzapín selektívne znižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergných neurónov bez výraznejšej interakcie so striatálnymi (A9) dráhami ovládajúcimi motoriku. Olanzapín oslabuje podmienenú vyhýbavú odpoveď v predpovednom teste antipsychotickej aktivity v dávkach nižších ako sú tie, ktoré vyvolávajú katalepsiu ako účinok v predpovednom teste motorických vedľajších účinkov. Na rozdiel od niektorých iných antipsychotík olanzapín zosilňuje odpoveď v “anxiolytickom teste”.

V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou 10 mg a sledovaním pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých dobrovoľníkov obsadzoval olanzapín viac 5HT_2A receptory ako dopamínové D₂ receptory. Navyše, v zobrazovacej štúdii SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) bola miera obsadzovania D₂ receptorov u schizofrenických pacientov odpovedajúcich na olanzapín nižšia ako u pacientov odpovedajúcich na iné antipsychotiká a risperidón, zatiaľ čo u pacientov odpovedajúcich na klozapín bola porovnateľná.

V dvoch z dvoch placebo kontrolovaných a dvoch z troch porovnávacích štúdií s aktívnym komparátorom s viac ako 2900 schizofrenickými pacientami s pozitívnymi i negatívnymi symptómami vykazoval olanzapín štatisticky významne väčšie zlepšenie ako u negatívnych, tak aj u pozitívnych symptómov.

U pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy preukázal olanzapín v znížení manických symptómov za 3 týždne vyššiu účinnosť ako placebo a valproát semisodium (divalproex). Olanzapín taktiež preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom v zmysle podielu pacientov v symptomatickej remisii mánie a depresie po 6 a 12 týždňoch. Neexistujú žiadne údaje z dlhodobých štúdií na preukázanie účinnosti olanzapínu v prevencii následných manických alebo depresívnych epizód. V štúdii kombinovanej terapie u pacientov liečených lítiom alebo valproátom po dobu minimálne 2 týždne viedlo pridanie olanzapínu v dávke 10 mg (v kombinácii s lítiom alebo valproátom) ku väčšej redukcii symptómov mánie ako tomu bolo pri liečbe lítiom alebo valproátom v rámci monoterapie za 6 týždňov.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Orodispergovateľná tableta olanzapínu je bioekvivalentná filmom obalenej tablete obsahujúcej liečivo olanzapinum (olanzapín) s podobnou rýchlosťou a rozsahom vstrebávania. Orodispergovateľné tablety olanzapínu je možné užívať ako náhradu filmom obalených tabliet olanzapínu.

Olanzapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme za 5 až 8 hodín. Vstrebávanie nie je ovplyvnené jedlom. Absolútna perorálna biologická dostupnosť vo vzťahu k intravenóznemu podaniu nebola stanovená.

Olanzapín sa metabolizuje v pečeni konjugáciou a oxidáciou. Hlavným metabolitom v obehu je 10-N-glukuronid, ktorý neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochrómy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 prispievajú k tvorbe metabolitov N-desmetylu a 2-hydroxymetylu, vykazujúcich in vivo významne nižšiu farmakologickú aktivitu ako olanzapín v štúdiách na zvieratách. Prevažná časť famakologickej aktivity je spôsobená pôvodným olanzapínom. Po perorálnom podaní, priemerný terminálny polčas vylučovania olanzapínu sa u zdravých jedincov líšil podľa veku a pohlavia.

U zdravých starších jedincov (nad 65 rokov) sa – v porovnaní s mladými jedincami – priemerný polčas vylučovania predĺžil (51,8 vs. 33,8 h) a klírens sa znížil (17,5 vs. 18,2 l/h). Farmakokinetické odchýlky pozorované u starších jedincov sú v medziach odchýlok mladších jedincov. U 44 schizofrenických pacientov starších ako 65 rokov sa pri dávkach 5-20 mg/deň nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich účinkov.

Priemerný polčas vylučovania u žien sa oproti mužom predĺžil (36,7 vs. 32,3 h) a klírens sa znížil (18,9 vs. 27,3 l/h). Napriek tomu vykazuje olanzapín (5-20 mg) porovnateľný bezpečnostný profil tak u žien (n=467) ako aj u mužov (n=869).

Renálna insuficiencia (klírens kreatinínu <10ml/min) – v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi – nespôsobovala významný rozdiel priemerného polčasu eliminácie (37,7 vs. 32,4 h) či klírens (21,2 vs. 25,0 l/h). Štúdia rovnováhy ukázala, že približne 57% olanzapínu označeného rádioaktívnym izotopom sa vylučuje do moča vo forme metabolitov.

U fajčiarov s miernym poškodením pečene, v porovnaní so zdravými nefajčiarmi, sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (48,8 vs. 39,3 h) a klírens sa znížil (14,1 vs. 18,0 l/h).

U nefajčiarov oproti fajčiarom (ženy i muži) sa priemerný polčas vylučovania predĺžil (38,6 vs. 30,4 h) a klírens znížil (18,6 vs. 27,7 l/h).

Plazmatický klírens olanzapínu je nižší u starších ako u mladších jedincov, u žien ako u mužov a u nefajčiarov oproti fajčiarom. Závažnosť vplyvu veku, pohlavia a fajčenia na klírens a polčas vylučovania olanzapínu sú malé v porovnaní s celkovou variabilitou medzi jednotlivcami.

Klinická štúdia nepopisuje žiadne rozdiely farmakokinetických parametrov medzi belochmi, Japoncami a Číňanmi.

Pri plazmatickej koncentrácii 7 až 1000 ng/ml sa olanzapín viaže približne z 93% na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumíny a ?1-kyslý-glykoproteín.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita (po jednorazovom podaní)
Príznaky toxicity po perorálnom podaní hlodavcom obsahovali silnú neuroleptickú zložku: hypoaktivitu, kómu, tras, klonické kŕče, slinenie a spomalenie zvyšovania hmotnosti. Stredná letálna dávka u myší bola 210 mg/kg a u krýs 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorazovú dávku až do100 mg/kg s nulovou mortalitou. Medzi klinické príznaky patril útlm, ataxia, tras, zrýchlený pulz, sťažené dýchanie, mióza a anorexia. U opíc vyvolala jednorazová perorálna dávka do 100 mg/kg vyčerpanosť a vyššie dávky čiastočné bezvedomie.

Toxicita po opakovaných dávkach

Medzi hlavné prejavy toxicity pozorované v 3-mesačnej štúdii u myší a 1-ročnej štúdii u potkanov a psov patril útlm centrálneho nervového systému, anticholínergné účinky a ochorenia periférnej krvi.
Na útlm CNS sa vyvinula tolerancia. Pri vysokých dávkach poklesli parametre rastu. Reverzibilné účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu u krýs zahŕňali pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické zmeny vaginálneho epitelu a prsných žliaz.

Hematologická toxicita: U všetkých druhov boli pozorované účinky na hematologické ukazovatele, vrátane na dávke závislom poklese počtu leukocytov v krvi u myší a nešpecifickom poklese leukocytov v krvi u krýs; cytotoxický účinok na kostnú dreň sa však nedokázal. U niekoľkých psov, ktorým sa podávalo 8 až 10 mg/kg/deň (celková expozícia olanzapínu [AUC] je 12 až 15 krát vyššia než pri podaní dávky 12 mg človeku), sa vyvinula reverzibilná neutropénia, trombocytopénia alebo anémia. U psov s cytopéniou sa nepozorovali žiadne nepriaznivé účinky na progenitorové a proliferujúce bunky kostnej drene.

Reprodukčná toxicita

Olanzapín nemá žiadny teratogénny účinok. U samcov krýs sa pozoroval pokles libida ako dôsledok sedácie. Estrálne cykly boli ovplyvnené dávkou 1,1 mg/kg (čo je 3-násobok maximálnej dávky u človeka) a reprodukčné parametre boli u krýs ovplyvnené dávkou 3 mg/kg (čo je 9-násobok maximálnej dávky u človeka). U potomstva krýs, ktorým sa podával olanzapín, sa pozorovalo oneskorenie fetálneho vývoja a prechodný pokles aktivity.

Mutagenita

Olanzapín nemal mutanogénne ani klastogénne účinky v žiadnom zo štandardných testov, vrátane testov bakteriálnych mutácií a in vitro a in vivo testov na cicavcoch.

Karcinogenita

Na základe výsledkov štúdií na myšiach a krysách sa zistilo, že olanzapín nie je karcinogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

gelatina
mannitolum
aspartamum
methylparabenum natricum
propylparabenum natricum

6.2. Inkompatibility

Neuvádza sa.

6.3. Doba použiteľnosti

2 roky.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

hliníkové blistre, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka
veľkosť balenia: 28 tabliet

6.6. Upozornenia na spôsob užívania a zaobchádzania s liekom

Bez špeciálnych požiadaviek

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17 – 23, 3432 ZT, Nieuwegein, Holandsko.

8. REGISTRAČNÉ ĆÍSLO


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE /PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

apríl 2003