Votubia 2,5 mg tablety tbl 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Votubia 2,5 mg tablety
Votubia 5 mg tablety
Votubia 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Votubia 2,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 2,5 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 74 mg laktózy.

Votubia 5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 5 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 149 mg laktózy.

Votubia 10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Votubia 2,5 mg tablety

Biele až žltkasté podlhovasté tablety s približnou dĺžkou 10,1 mm a šírkou 4,1 mm, so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „LCL“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.

Votubia 5 mg tablety

Biele až žltkasté podlhovasté tablety s približnou dĺžkou 12,1 mm a šírkou 4,9 mm, so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „5“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.

Votubia 10 mg tablety

Biele až žltkasté podlhovasté tablety s približnou dĺžkou 15,1 mm a šírkou 6,0 mm, so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „UHE“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s komplexom tuberóznej sklerózy (TSC)

Votubia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s renálnym angiomyolipómom s TSC, u ktorých je riziko komplikácií (na základe faktorov ako veľkosť tumoru alebo prítomnosť aneuryzmy alebo prítomnosť mnohonásobných alebo bilaterálnych tumorov) a ktorí nevyžadujú okamžitú operáciu.

Dôkaz je založený na analýze v zmene súhrnného objemu angiomyolipómu.

Subependymálny obrovskobunkový astrocytómom (SEGA) súvisiaci s TSC

Votubia je indikovaná na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so SEGA súvisiacim s TSC, u ktorých je potrebný terapeutický zásah, no nie je možná operácia.

Dôkaz je založený na analýze v zmene objemu SEGA. Ďalší klinický prínos, ako napr. zlepšenie príznakov spojených s ochorením, nebol preukázaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Votubiou má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s TSC a s terapeutickým sledovaním lieku.

Dávkovanie

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC
Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu raz denne. Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné príznaky toxicity.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť zvyčajnú predpísanú najbližšiu dávku.

SEGA súvisiaci s TSC
Pre dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku môže byť potrebná opatrná titrácia. Dávka, ktorá je dobre znášaná a účinná sa medzi jednotlivými pacientmi líši. Súbežná liečba antiepileptikami môže ovplyvniť metabolizmus everolimu a môže zvýrazniť tieto rozdiely (pozri časť 4.5).

Dávkovanie je individuálne, vypočíta sa na základe plochy povrchu tela (BSA) pomocou vzorca podľa Duboisa, kde je telesná hmotnosť (m) v kilogramoch a výška (h) v centimetroch:

BSA = (m^0,425 x h^0,725) x 0,007184

Odporúčaná počiatočná dávka Votubie v liečbe pacientov so SEGA je 4,5 mg/m². Vyššia počiatočná dávka 7 mg/m² sa odporúča u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov na základe farmakokinetických simulácií (pozri časť 5.2). Rôzne sily tabliet Votubie sa môžu kombinovať za účelom dosiahnutia požadovanej dávky.

Celkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň od začatia liečby. Dávka sa má titrovať, aby sa dosiahla koncentrácia 5 až 15 ng/ml. Na dosiahnutie vyššej minimálnej koncentrácie v cieľovom rozmedzí sa môže dávka zvýšiť, aby sa získala optimálna účinnosť, v závislosti na tolerancii.

Individualizované dávkovanie sa má titrovať zvyšovaním dávky o 2,5 mg, aby sa dosiahla cieľová minimálna koncentrácia pre optimálnu klinickú odpoveď. Účinnosť, bezpečnosť, súbežná liečba a súčasná minimálna koncentrácia sa majú zvážiť pri plánovaní titrácie dávky. Individualizovaná titrácia dávky môže byť založená na jednoduchom pomere:

Nová dávka everolimu = súčasná dávka x (cieľová koncentrácia / súčasná koncentrácia)

Napríklad pacientova súčasná dávka na základe BSA je 2,5 mg s koncentráciou v rovnovážnom stave 4 ng/ml. Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie nad nižšou hranicou C_min 5 ng/ml, napr. 8 ng/ml, bude nová dávka everolimu 5 mg (zvýšenie o 2,5 mg zo súčasnej dennej dávky). V prípadoch keď revidovaná dávka nie je násobok 2,5 mg, má sa zaokrúhliť na najbližšiu dostupnú liekovú silu.

Odporúčané dávkovania pre pediatrických pacientov so SEGA sú zhodné s tými, ktoré sú platné pre dospelých, okrem pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov a pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ a časť 5.2).

Objem SEGA sa má vyhodnotiť približne po 3 mesiacoch od začatia liečby Votubiou, následná úprava dávky má zohľadňovať zmeny v objeme SEGA, koncentráciu a znášanlivosť dávky.

Hneď po dosiahnutí stabilnej dávky sa majú počas trvania liečby monitorovať minimálne koncentrácie každých 3 až 6 mesiacov u pacientov so zmenenou BSA alebo každých 6 až 12 mesiacov u pacientov so stabilnou BSA.

Liečba má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyvinú neprijateľné príznaky toxicity.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť zvyčajnú predpísanú najbližšiu dávku.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií
Zvládnutie závažných a/alebo netolerovateľných podozrivých nežiaducich reakcií môže vyžadovať zníženie a/alebo dočasné prerušenie liečby Votubiou. Pri nežiaducich reakciách 1. stupňa zvyčajne nie je potrebná úprava dávky. V prípade potreby zníženia dávky je odporúčaná dávka približne o 50 % nižšia, ako bola posledná podaná denná dávka. Pri úprave dávky nižšej, ako je najnižšia dostupná sila, je možné zvážiť dávkovanie každý druhý deň.

Tabuľka 1 uvádza sumár odporúčaní pre úpravu dávky pri špecifických nežiaducich reakciách (pozri tiež časť 4.4).

Tabuľka 1 Odporúčania pre úpravu dávky Votubie

¹  Stupňovanie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3

Terapeutické sledovanie lieku
U pacientov liečených na SEGA sa vyžaduje terapeutické sledovanie koncentrácií everolimu v krvi pomocou validovaného testu. Koncentrácie sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň od prvej dávky, po akejkoľvek zmene v dávkovaní alebo liekovej formy, po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 inhibítorov (pozri časti 4.4 a 4.5) alebo pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa-Pugha) (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ nižšie a časť 5.2). Minimálne koncentrácie sa majú hodnotiť 2 až 4 týždne po začatí alebo zmene súbežného podávania CYP3A4 induktorov (pozri časti 4.4 a 4.5), pretože je potrebné zohľadniť prirodzený čas rozkladu indukovaných enzýmov.

Terapeutické sledovanie koncentrácií everolimu v krvi pomocou validovaného testu je voľbou na zváženie pri pacientoch liečených na renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC (pozri časť 5.1) po začatí alebo zmene súbežného podávania induktorov alebo inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.4 a 4.5) alebo pri zmene stavu funkcie pečene (podľa Childa-Pugha) (pozri časť „Porucha funkcie pečene“ nižšie a časť 5.2).

Prechod na inú liekovú formu
Liek Votubia je dostupný v dvoch liekových formách: tablety a dispergovateľné tablety. Votubia tablety a Votubia dispergovateľné tablety sa nemajú pri užívaní zamieňať. Tieto dve liekové formy sa nesmú kombinovať, aby sa dosiahla požadovaná dávka. Musí sa užívať stále rovnaká lieková forma zodpovedajúca liečenej indikácii.

Pri prechode na inú liekovú formu sa musí dávka upraviť najbližšie ku sile v miligramoch novej liekovej formy a minimálna koncentrácia everolimu sa má hodnotiť najneskôr po 1 týždni (pozri časť „Terapeutické sledovanie lieku“ vyššie).

Ak je to možné, v priebehu celej liečby sa má používať na terapeutické sledovanie lieku rovnaký test a laboratórne vyšetrenie.

Osobitné skupiny

Starší ľudia
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC

• Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha): odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.
• Stredne ťažká porucha funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha): odporúčaná dávka je 5 mg denne.
• Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha): Votubia sa odporúča iba ak požadovaný prínos prevažuje riziko. V takom prípade nesmie byť prekročená dávka 2,5 mg denne (pozri časti 4.4 a 5.2).

V prípade zmeny stavu pacientovej poruchy funkcie pečene (podľa Childa-Pugha) musí byť dávka upravená.

Pacienti so SEGA súvisiacim s TSC

Pacienti vo veku < 18 rokov:
Votubia sa neodporúča pacientom vo veku < 18 rokov so SEGA a poruchou funkcie pečene.

Pacienti vo veku ≥ 18 rokov:

• Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha): 75% odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
• Stredne ťažká porucha funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha): 50 % odporúčanej začiatočnej dávky vypočítané podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku)
• Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha): Votubia sa odporúča iba ak požadovaný prínos prevyšuje riziko. V tomto prípade sa nesmie prekročiť 25 % dávky vypočítanej podľa povrchu tela (zaokrúhlené na najbližšiu silu).

Najnižšie celkové koncentrácie everolimu v krvi sa majú vyšetriť najneskôr 1 týždeň pri akejkoľvek zmene stavu pečene (podľa Childa-Pugha).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Votubie u detí vo veku od 0 do 18 rokov s renálnym angiomyolipómom súvisiacim s TSC bez SEGA neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil Votubie u detí vo veku menej ako 1 rok so SEGA súvisiacim s TSC neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).

Výsledky klinických skúšaní nepreukázali vplyv Votubie na rast a pubertálny vývoj.

Spôsob podávania

Votubia sa musí podávať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň, vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Votubia sa majú prehĺtať celé a zapíjať pohárom vody. Tablety sa nesmú hrýzť alebo drviť. Pre pacientov s TSC, ktorí majú SEGA a ktorí nie sú schopní prehltnúť tablety, sa tableta (tablety) Votubie môže tesne pred vypitím úplne rozpustiť v pohári s približne 30 ml vody jemným miešaním až do úplného rozpustenia tablety (tabliet) (približne 7 minút). Akýkoľvek zvyšok v pohári sa musí rozpustiť v rovnakom objeme vody a prehltnúť (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída

Neinfekčná pneumonitída je účinok triedy derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola veľmi často opísaná u pacientov užívajúcich everolimus pri pokročilom karcinóme obličkových buniek (RCC) (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa pozorovalo, že sa skončili fatálne. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia nešpecifické respiračné príznaky a prejavy, napr. hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické alebo iné nemedicínske príčiny. Pri diferenciálnej diagnostike neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie ako pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (pozri časť „Infekcie“ nižšie). Pacientov je potrebné upozorniť, aby ihneď hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy.

Pacienti, u ktorých nastanú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a majú len málo symptómov alebo nemajú žiadne symptómy, môžu naďalej dostávať liečbu Votubiou bez úpravy dávkovania. Ak sú symptómy stredne závažné, má sa zvážiť prerušenie liečby, kým sa symptómy nezlepšia. Môže byť indikované podávanie kortikosteroidov. Votubiu možno začať znovu podávať v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predchádzajúca podávaná.

V prípadoch, keď sú symptómy neinfekčnej pneumonitídy závažné, liečba Votubiou sa má prerušiť a môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do vymiznutia klinických symptómov.

Liečbu Votubiou možno znova začať v dennej dávke približne o 50 % nižšej ako bola predchádzajúca podávaná, v závislosti od individuálnych klinických okolností.

U pacientov s neinfekčnou pneumonitídou, ktorých je potrebné liečiť kortikosteroidmi, je vhodné zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcie

Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne, hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich everolimus boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli k sepse [vrátane septického šoku], zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne u dospelých a pediatrických pacientov (pozri časť 4.8).

Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Votubie. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Votubiou. Počas užívania Votubie je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Votubiou.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Votubiou sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.

U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali prípady pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP/PCP môže súvisieť so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami. Ak je potrebná súbežná liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, má sa brať ohľad aj na profylaxiu PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti

Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém (napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súbežné použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Stomatitída

Stomatitída, vrátane ulcerácií ústnej dutiny a orálnej mukozitídy, je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časť 4.8). Stomatitída sa väčšinou vyskytuje počas prvých 8 týždňov liečby. Štúdia s jedným ramenom u postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených Afinitorom (everolimus) a exemestánom ukázala, že orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol, ktorý sa používa na vyplachovanie ústnej dutiny počas prvých 8 týždňov liečby, môže znížiť incidenciu a závažnosť stomatitídy (pozri časť 5.1). Zvládnutie stomatitídy preto môže zahŕňať profylaktické (u dospelých) a/alebo terapeutické použitie topických liekov, ako je orálny roztok kortikosteroidu neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny. Je však potrebné vyhnúť sa produktom obsahujúcim alkohol, peroxid vodíka, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť.

Odporúča sa monitorovanie a liečba hubovej infekcie, hlavne u pacientov liečených liekmi obsahujúcimi steroidy. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).

Krvácanie

U onkologických pacientov liečených everolimom boli hlásené závažné prípady krvácania, niektoré s fatálnymi následkami. U pacientov s TSC neboli hlásené žiadne závažné prípady renálneho krvácania.

U pacientov užívajúcich Votubiu sa odporúča opatrnosť, najmä pri súbežnom používaní liečiv so známym účinkom na funkciu krvných doštičiek alebo u liečiv, ktoré zvyšujú riziko krvácania ako aj u pacientov s poruchami zrážavosti v anamnéze. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia starostlivo sledovať prejavy a príznaky krvácania počas celého trvania liečby, najmä v prípade kombinovaných rizík krvácania.

Prípady zlyhania obličiek

U pacientov liečených Votubiou sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek
U pacientov liečených Votubiou bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr.

Glukóza v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr. Častejší monitoring sa odporúča v prípade, ak sa Votubia podáva súbežne s inými liekmi, ktoré môžu indukovať hyperglykémiu. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Votubiou.

Lipidy v krvi
U pacientov liečených Votubiou bola hlásená hyperlipidémia a hypertriacylglycerolémia. Pred začatím liečby Votubiou a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča tiež monitorovanie hladín cholesterolu a triglyceridov v krvi ako aj vhodná liečba.

Hematologické parametre
U pacientov liečených Votubiou bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby Votubiou a pravidelne neskôr.

Interakcie

Súbežnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, klinický stav pacienta sa má pozorne sledovať. Môže byť potrebné monitorovanie minimálnych koncentrácií everolimu a úprava dávky Votubie (pozri časť 4.5).

Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4/PgP má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súbežná liečba Votubiou a silnými inhibítormi neodporúča.

Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Votubie v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Votubia užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom, derivátmi námeľových alkaloidov alebo karbamazepínom), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Použitie Votubie sa neodporúča u pacientov:

• vo veku ≥ 18 rokov a so súčasnou ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) pokiaľ potenciálny prínos neprevyšuje riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).
• vo veku < 18 rokov so SEGA a so súčasnou poruchou funkcie pečene (A, B, C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Vakcinácie

Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

U pediatrických pacientov so SEGA, ktorí nevyžadujú okamžitú liečbu, sa odporúča dokončenie série detského očkovania živými vírusovými vakcínami pred začiatkom liečby podľa miestnych liečebných predpisov.

Komplikácie hojenia rán

Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane Votubie. Preto je potrebná opatrnosť pri použití Votubie v čase chirurgického zákroku.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Komplikácie súvisiace s radiačnou terapiou

Pri užívaní everolimu počas rádioterapie alebo krátko po nej boli hlásené vážne a závažné radiačné reakcie (ako napr. radiačná ezofagitída, radiačná pneumonitída a radiačné poškodenie kože) vrátane smrteľných prípadov. Z dôvodu potencovania toxicity radiačnej terapie je preto potrebná opatrnosť u pacientov užívajúcich everolimus v úzkej časovej súvislosti s radiačnou terapiou.

Okrem toho bol u pacientov užívajúcich everolimus, ktorí boli predtým liečení rádioterapiou, hlásený návrat reakcie z ožarovania (radiation recall syndrome, RRS). V prípade RSS je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby everolimom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v Tabuľke 2.

Inhibítory CYP3A4 a PgP zvyšujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP znižujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus

Látky, ktorých plazmatickú koncentráciu môže meniť everolimus

Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súbežné perorálne podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie C_max midazolamu o 25 % a zvýšenie AUC_(0-inf) midazolamu o 30 %. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súbežne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).

V štúdií EXIST-3 (CRAD001M2304) everolimus zvýšil koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ako sú karbamazepín, klobazam a metabolitu klobazamu N-desmetylklobazamu približne o 10 %. Zvýšenie koncentrácií pred podaním dávky týchto antiepileptík nemusí byť klinicky významné, ale môže sa zvážiť úprava dávok antiepileptík s úzkym terapeutickým indexom, napr. karbamazepínu. Everolimus nemal žiadny vplyv na koncentrácie pred podaním dávky antiepileptík, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamát a zonisamid).

Súbežné použitie ACE inhibítorov

Pacienti užívajúci súbežne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Vakcinácie

Počas liečby Votubiou môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Votubiou je potrebné sa vyhnúť. Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.

Radiačná terapia

U pacientov užívajúcich everolimus bolo hlásené potencovanie toxicity radiačnej terapie (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby.

Pacientom mužského pohlavia sa nemá zakazovať pokúšať sa počať deti.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri časť 5.3).

Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť počas liečby a počas 2 týždňov od poslednej dávky.

Fertilita

Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná sekundárna amenorea a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH) (pozri tiež časť 5.3 pre predklinické nálezy na mužský a ženský reprodukčný systém). Podľa predklinických nálezov môže byť mužská a ženská fertilita pri liečbe everolimom oslabená (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Votubia má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Votubiou pocítia únavu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil Votubie je založený na troch randomizovaných, dvojito zaslepených pivotných štúdiách fázy III, zahŕňajúcich dvojito zaslepené a otvorené liečebné cykly a jednej nerandomizovanej otvorenej štúdii fázy II s jedným ramenom (n=612, vrátane 409 pacientov vo veku <18 rokov; priemerná doba expozície 36,8 mesiacov [rozsah 0,5 až 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III porovnávajúcu podpornú liečbu nízkej a vysokej expozície everolimu (nízky rozsah koncentrácií [LT] 3-7 ng/ml [n=117] a vysoký rozsah koncentrácií [HT] 9-15 ng/ml [n=130] oproti placebu (n=119) u pacientov s TSC a refraktrérnymi parciálnymi záchvatmi liečených 1 až 3 antiepileptikami. Medián trvania dvojito zaslepenej fázy v štúdii bol 18 týždňov. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (361 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 30,4 mesiacov (rozsah 0,5 až 48,8).
• EXIST-2 (CRAD001M2302): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=79) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom (n=113) alebo so sporadickou lymfangioleiomyomatózou (LAM) a s renálnym angiomyolipómom (n=5). Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 48,1 týždňa (rozmedzie 2 až 115) u pacientov liečených Votubiou a 45,0 týždňov (rozmedzie 9 až 115) u pacientov liečených placebom. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (112 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 46,9 mesiacov (rozsah 0,5 až 63,9).
• EXIST-1 (CRAD001M2301): Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, kontrolovanú štúdiu fázy III s everolimom (n=78) oproti placebu (n=39) u pacientov s TSC a so SEGA, bez ohľadu na vek. Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 52,2 týždňa (rozmedzie 24 až 89) u pacientov užívajúcich Votubiu a 46,6 týždňa (rozmedzie 14 až 88) u pacientov užívajúcich placebo. Medián kumulatívneho trvania expozície Votubii (111 pacientov, ktorí užili aspoň jednu dávku everolimu) bol 47,1 mesiacov (rozsah 1,9 až 58,3).
• CRAD001C2485: Išlo o prospektívnu, nezaslepenú, jednoramennú štúdiu fázy II s everolimom u pacientov so SEGA (n=28). Medián trvania expozície bol 67,8 mesiacov (rozsah 4,7 až 83,2).

Nežiaduce udalosti považované za súvisiace s používaním Votubie (nežiaduce reakcie), vyplývajúce z posudku a lekárskeho hodnotenia všetkých nežiaducich udalostí vo vyššie uvedených štúdiách, sú uvedené nižšie.

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) zo združených dát o bezpečnosti sú (v klesajúcom poradí): stomatitída, pyrexia, nazofaryngitída, hnačka, infekcia horných dýchacích ciest, vracanie, kašeľ, exantém, bolesť hlavy, amenorea, akné, pneumónia, infekcia močových ciest, sinusitída, nepravidelná menštruácia, faryngitída, znížená chuť do jedla, únava, hypercholesterolémia a hypertenzia.

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa (incidencia ≥ 1 %) boli pneumónia, stomatitída, amenorea, neutropénia, pyrexia, nepravidelná menštruácia, hypofosfatémia, hnačka a celulitída. Stupne sú podľa konvencie CTCAE Verzia 3.0 a 4.03.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 3 uvádza incidenciu nežiaducich reakcií na základe zlúčených dát pacientov užívajúcich everolimus z troch štúdií s TSC (vrátane oboch dvojito zaslepených štúdií a otvorenej časti predĺženia štúdie podľa vhodnosti). Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA.

Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s TSC

^a Zahŕňa pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
^b Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, vriedky v ústach, aftózne ulcerácie; (časté) ulcerácie na jazyku, ulcerácie na perách a (menej časté) bolesť ďasien, glositídu
^c Zahŕňa (veľmi časté) exantém, (časté) erytematózny exantém, erytém a (menej časté) generalizovaný exantém, makulopapulózny exantém, makulózny exantém
^d Frekvencia zo združených údajov na základe počtu žien vo veku 10 až 55 rokov počas liečby
^e Nežiaduce reakcie zistené po uvedení na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Everolimus sa v klinických štúdiách dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná reakcia v obdobiach imunosupresie.

V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych), proteinúriou a zvýšením sérového kreatinínu.

Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinickom skúšaní bolo použitie everolimu spojené s prípadmi krvácania. V zriedkavých prípadoch boli u onkologických pacientov zaznamenané fatálne prípady (pozri časť 4.4). U pacientov s TCS neboli zaznamenané závažné prípady renálneho krvácania.

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimu spojené s prípadmi pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).

Ďalšie významné nežiaduce reakcie zaznamenané v onkologických klinických skúšaniach a zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh zahŕňajú srdcové zlyhanie, pľúcnu embóliu, hlbokú žilovú trombózu, zhoršené hojenie rán a hyperglykémiu.

V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný angioedém pri súbežnom používaní ACE inhibítorov aj bez neho (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

V pivotnej štúdii fázy II bolo 22 z 28 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov a v pivotnej štúdii fázy III bolo 101 zo 117 pacientov so SEGA mladších ako 18 rokov. V pivotnej štúdii fázy III bolo 299 z 366 pacientov s TSC a refraktérnymi záchvatmi mladších ako 18 rokov. Celkový typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií pozorovaných u detí a dospievajúcich vo všeobecnosti v súlade s tými, ktoré boli pozorované u dospelých, s výnimkou infekcií, ktoré boli hlásené s vyššou frekvenciou a závažnosťou a to u detí do 6 rokov. Celkovo 49 zo 137 pacientov (36 %) vo veku < 6 rokov malo infekcie stupňa 3/4, v porovnaní s 53 z 272 pacientov (19 %) vo veku 6 až < 18 rokov a 27 z 203 pacientov (13 %) vo veku ≥ 18 rokov. V dôsledku infekcie boli hlásené dva fatálne prípady z celkového počtu 409 pacientov vo veku < 18 rokov užívajúcich everolimus.

Starší ľudia

Podľa združených onkologických bezpečnostných dát bolo 37 % pacientov liečených everolimom vo veku ≥ 65 rokov. Počet onkologických pacientov, u ktorých bola ukončená liečba kvôli nežiaducim reakciám, bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20 % oproti 13 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), únava, dyspnoe a stomatitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednotlivé dávky až do 70 mg boli podané u dospelej populácie s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.

V prípade suspektného predávkovania je dôležité vyhodnotiť hladinu everolimu v krvi. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami. Everolimus sa nepovažuje za dialyzovateľný v relevantnej miere (menej ako 10 % bolo odstránených po 6 hodinách hemodialýzy).

Pediatrická populácia

Obmedzený počet detí a dospievajúcich bol vystavený dávkam vyšším ako 10 mg/m²/deň. V týchto prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky akútnej toxicity.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EG02

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Everolimus môže znížiť hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF). U pacientov s TSC liečba everolimom zvyšuje hladiny VEGF-A a znižuje hladiny VEGF-D. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Dvoma primárnymi regulátormi signalizácie mTORC1 sú supresory onkogénov komplexy tuberóznej sklerózy 1 a 2 (TSC1, TSC2). Strata či už TSC1 alebo TSC2 vedie k zvýšeným hladinám rheb-GTP, GTPázy zo skupiny ras, ktorá interaguje s komplexom mTORC1 a spôsobí jeho aktiváciu. Aktivácia mTORC1 vedie ku spusteniu „downstream“ kaskády signalizácie kinázy, vrátane aktivácie S6 kináz. Pri syndróme TSC vedú deaktivačné mutácie TSC1 alebo TSC2 génu k tvorbe hamartómov po celom tele.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Renálny angiomyolipóm súvisiaci s TSC

EXIST-2 (skúšanie CRAD001M2302), randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III vykonaná na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Votubie bola uskutočnená u pacientov s TSC a s renálnym angiomyolipómom. Ako vstupné kritérium bola požadovaná prítomnosť aspoň jedného angiomyolipómu v priemere ≥ 3 cm s použitím CT/MRI (na základe lokálneho rádiologického zhodnotenia).

Primárny koncový bod pre zhodnotenie účinnosti bola miera odpovede angiomyolipómu na základe nezávislého centrálneho rádiologického posúdenia. Analýza bola stratifikovaná podľa použitia antiepileptík indukujúcich enzým pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčovými sekundárnymi koncovými bodmi boli čas do progresie angiomyolipómu a miera odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 118 pacientov, 79 na Votubiu 10 mg denne a 39 na placebo. Medián veku bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 61 rokov; 46,6 % malo pri nábore < 30 rokov), 33,9 % boli muži a 89,0 % bolo kaukazskej rasy. Spomedzi všetkých zahrnutých pacientov malo 83,1 % angiomyolipómy ≥ 4 cm (28,8 % ≥ 8 cm), 78,0 % malo bilaterálne angiomyolipómy a 39,0 % predtým podstúpilo renálnu embolizáciu/nefroktómiu; 96,6 % malo pri vstupe kožné lézie a 44,1 % malo SEGA (aspoň jeden SEGA ≥ 1 cm v priemere).

Výsledky preukázali, že primárny cieľ spojený s najlepšou celkovou odpoveďou angiomyolipómu bol dosiahnutý pri miere najlepšej odpovedi 41,8 % (95% IS: 30,8; 53,4) v ramene s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) v ramene s placebom (p< 0,0001) (Tabuľka 4).

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie angiomyolipómu umožnené prestúpiť na everolimus po zistení, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo. V čase finálnej analýzy (4 roky po randomizácií posledného pacienta), bol medián trvania expozície everolimu 204,1 týždňov (rozsah 2 až 278). Miera najlepšej odpovede angiomyolipómu sa zvýšila na 58,0 % (95% IS: 48,3; 67,3), s mierou stabilizácie ochorenia 30,4 % (Tabuľka 4).

U pacientov liečených everolimom bol počas štúdie hlásený len jeden prípad renálnej embólie a ani jeden prípad nefrektómie spojenej s angiomyolipómom.

Tabuľka 4 EXIST-2 – Odpoveď angiomyolipómu

¹  Podľa nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia
²  Odpoveď angiomyolipómu bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu angiomyolipómu v porovnaní s východiskovou hodnotou plus neprítomnosť nového angiomyolipómu ≥ 1,0 cm v priemere plus nezväčšenie objemu obličiek > 20 % v porovnaní s najnižšou hodnotou, plus neprítomnosť krvácania stupňa ≥ 2 spojeného s angiomyolipómom.
³  Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia.
⁴  Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície na everolimus bol 204,1 týždňov.

Pretrvávajúci liečebný účinok miery odpovede angiomyolipómu bol pozorovaný vo všetkých vyhodnotených podskupinách (napr. použitie antiepileptík indukujúcich enzým vs. nepoužitie antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie, vek a rasa) v primárnej analýze účinnosti.

Vo finálnej analýze sa redukcia objemu angiomyolipómu zvýšila pri dlhodobej liečbe Votubiou. V 12., 96. a 192. týždni, zmenšenie objemu ≥ 30 % bolo pozorované u 75,0 %, 80,6 % a 85,2 % liečených pacientov, v uvedenom poradí. Podobne, v rovnakých časových úsekoch, bolo ≥ 50 % zmenšenie objemu pozorované u 44,2 %, 63,3 % a 68,9 % liečených pacientov, v uvedenom poradí.

Medián času do progresie angiomyolipómu bol 11,4 mesiaca v ramene s placebom, v ramene s everolimom nebol dosiahnutý (HR 0,08; 95% IS: 0,02; 0,37; p< 0,0001). Progresia sa pozorovala u 3,8 % pacientov v ramene s everolimom v porovnaní s 20,5% pacientov v ramene s placebom.

V 6. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie 98,4% v ramene s everolimom a 83,4% v ramene s placebom. Vo finálnej analýze medián času do progresie angiomyolipómu nebol dosiahnutý.

Progresia angiomyolipómu sa pozorovala u 14,3 % pacientov. V 24. mesiaci bol odhadovaný pomer bez progresie angiomyolipómu 91,6 % a v 48. mesiaci 83,1 %.

V primárnej analýze, pozorovaná miera odpovede kožných lézií bola 26,0 % (95% IS: 16,6; 37,2) v ramene s Votubiou a 0 % (95% IS: 0,0; 9,5) v ramene s placebom (p = 0,0002). Vo finálnej analýze, miera odpovede kožných lézií sa zvýšila na 68,2 % (95% IS: 58,5; 76,9), u jedného pacienta bola hlásená potvrdená úplná klinická odpoveď kožných lézií a u žiadneho pacienta sa nezaznamenala pri najlepšej odpovedi progredujúca choroba.

V predbežnej analýze pacientov s TSC s angiomyolipómom ktorí mali zároveň SEGA, bola miera odpovede SEGA (počet pacientov s ≥ 50 % poklesom oproti vstupu v objeme cieľových lézií bez prítomnosti progresie) 10,3 % v ramene s everolimom v primárnej analýze (verzus žiadna odpoveď hlásená u 13 pacientov randomizových placebom so SEGA léziami pri vstupe) a zvýšenie na 48 % vo finálnej analýze.

Post-hoc podskupinová analýza štúdie EXIST-2 (CRAD001M2302), realizovaná v čase primárnej analýzy, preukázala, že miera odpovede angiomyolipómu bola znížená pod hraničnou hodnotou 5 ng/ml (Tabuľka 5).

Tabuľka 5 EXIST-2 - Miera odpovede angiomyolipómu podľa triedy časového priemeru C_min, v primárnej analýze

¹ Rozdiel je „≤ 5 ng/ml“ mínus „> 5 ng/ml“

SEGA súvisiaci s TSC

Štúdia fázy III u pacientov so SEGA

EXIST-1 (Štúdia CRAD001M2301), randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III Votubie v porovnaní s placebom bola vykonaná u pacientov so SEGA bez ohľadu na vek. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúci buď liek Votubia alebo placebo. Pre zápis bola potrebná prítomnosť aspoň jednej lézie s ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere použitím MRI (na základe lokálneho rádiologického vyšetrenia). Okrem toho boli pre zápis potrebné viacnásobné rádiologické dôkazy o raste SEGA, prítomnosť novej SEGA lézie ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere alebo nový, či zhoršujúci sa hydrocefalus.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede SEGA na základe nezávislého rádiologického skúmania. Analýza bola stratifikovaná použitím enzým-indukujúcich antiepileptík pri randomizácii (áno/nie).

Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v hierarchickom poradí skúšok, zahŕňali absolútnu zmenu frekvencie celkových prípadov záchvatov za 24 hodín, EEG od začiatku do 24. týždňa, čas do progresie ochorenia SEGA a mieru odpovede kožných lézií.

Celkovo bolo randomizovaných 117 pacientov, 78 s Votubiou a 39 s placebom. Dve liečebné skupiny boli všeobecne dobre vyvážené s ohľadom na demografické a základné charakteristiky ochorenia a históriu predchádzajúcich terapií proti SEGA. Z celkovej populácie bolo 57,3% mužského pohlavia a 93,2 % bolo kaukazskej rasy. Vekový medián pre celkovú populáciu bol 9,5 roka (rozmedzie v ramene s Votubiou 1,0 až 23,9 a v ramene s placebom 0,8 až 26,6); 69,2 % zaradených pacientov malo od 3 do < 18 rokov a 17,1 % zaradených malo < 3 roky.

Zo zaregistrovaných pacientov malo 79,5% SEGA bilaterálne, 42,7 % malo ≥ 2 cieľových SEGA lézií, 25,6 % malo nižší vzrast, u 9,4% bola preukázaná hlboká parenchýmová invázia, 6,8 % malo rádiografický dôkaz hydrocefalu a 6,8 % predtým podstúpilo chirurgický zákrok súvisiaci so SEGA. 94,0 % malo na začiatku kožné lézie a 37,6 % malo cieľové angiomyolipómové lézie obličiek (aspoň jeden angiomyolipóm ≥ 1 cm v najdlhšom priemere).

Medián trvania liečby zaslepenej štúdie bol 9,6 mesiaca (rozmedzie 5,5 až 18,1) u pacientov liečených liekom Votubia a 8,3 mesiaca (rozmedzie 3,2 až 18,3) u tých, ktorí dostávali placebo.

Výsledky preukázali, že Votubia bola účinnejšia ako placebo v primárnom koncovom ukazovateli celkovej najlepšej SEGA odpovede (p< 0,0001). Pomer odpovedí bol 34,6 % (95% IS: 24,2; 46,2) pre skupinu s Votubiou v porovnaní s 0 % (95% IS: 0,0; 9,0) pre skupinu s placebom (Tabuľka 6). Okrem toho, u všetkých 8 pacientov v skupine s Votubiou, ktorí mali na začiatku rádiografický dôkaz hydrocefalu, došlo ku zmenšeniu komorového objemu.

Pacientom počiatočne liečeným placebom bolo v čase progresie SEGA za potvrdenia, že liečba everolimom je účinnejšia ako placebo, umožnené prestúpiť na everolimus. Všetci pacienti, ktorí dostali aspoň jednu dávku everolimu, boli sledovaní až do ukončenia podávania lieku alebo ukončenia štúdie. V čase finálnej analýzy bol medián trvania expozície u týchto pacientov 204,9 týždňov (rozsah: 8,1 až 253,7). Miera najlepšej celkovej odpovede SEGA vzrástla vo finálnej analýze na 57,7 % (95% IS: 47,9; 67,0).

Žiaden pacient nepotreboval počas celeho priebehu štúdie kvôli SEGA chirurgický zákrok.

Tabuľka 6 EXIST-1 – Odpoveď SEGA

¹  Podľa nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia
²  Odpoveď SEGA bola potvrdená opakovaným snímaním. Odpoveď bola definovaná ako: ≥ 50 % redukcia súhrnného objemu SEGA v porovnaní s východiskovou hodnotou a navyše nejednoznačné zhoršenie necieľových SEGA lézií, plus absencia nového SEGA ≥ 1,0 cm v najdlhšom priemere, plus žiadny nový alebo zhoršujúci sa hydrocefalus
³  Primárna analýza pre fázu dvojitého zaslepenia
⁴  Finálna analýza zahŕňa pacientov, ktorí prestúpili zo skupiny s placebom; medián trvania expozície na everolimus bol 204,9 týždňov

V primárnej analýze boli konzistentné liečebné účinky pozorované vo všetkých hodnotených podskupinách (t.j. použitie antiepileptík indukujúcich enzým oproti nepoužitiu antiepileptík indukujúcich enzým, pohlavie a vek).

Počas prvých 12 týždňov liečby Votubiou vo fáze dvojitého zaslepenia bola redukcia objemu SEGA evidentná: 29,7 % (22/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu objemu a 73,0 % (54/74) malo ≥ 30 % zníženie objemu. Trvalé zníženie bolo evidentné v 24. týždni, 41,9 % (31/74) pacientov malo ≥ 50 % redukciu a 78,4% (58/74) pacientov malo ≥ 30 % zníženie objemu SEGA.

V populácii liečenej everolimom v štúdii (N=111), vrátane pacientov, ktorí prestúpili z placebovej skupiny, sa odpoveď tumoru pri liečbe everolimom pozorovala už v 12. týždni a pretrvala aj v ďalších časových intervaloch. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50 % redukciu objemu SEGA bol 45,9 % (45/98) v 96. týždni a 62,1 % (41/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom. Podobne tak podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 30 % redukciu objemu SEGA bol 71,4% (70/98) v 96. týždni a 77,3% (51/66) v 192. týždni po začatí liečby everolimom.

Analýza prvého kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa, zmeny frekvencie záchvatov, nič nedokázala, a tak aj napriek skutočnosti, že sa v dvoch nasledujúcich koncových ukazovateľoch (čas do progresie SEGA a miera odpovedí kožných lézií) pozorovali pozitívne výsledky, nemôžu byť oficiálne vyhlásené za štatisticky významné.

Medián času do progresie SEGA na základe centrálneho rádiologického posudku sa nedosiahol v žiadnej liečebnej skupine. Progresie sa pozorovali len v skupine s placebom (15,4%; p=0,0002).

Odhadovaný výskyt bez progresie bol po 6 mesiacoch v skupine s Votubiou 100 % a v skupine s placebom 85,7 %. Dlhodobé sledovanie pacientov randomizovaných na everolimus a pacientov randomizovaných na placebo, ktorí následne prestúpili na everolimus, preukázalo pretrvávajúce odpovede.

V čase primárnej analýzy Votubia preukázala klinicky významné zlepšenia v odpovedi kožných lézií (p=0,0004), s mierou odpovede v skupine s Votubiou 41,7 % (95% IS: 30,2; 53,9) a v skupine s placebom 10,5% (95% IS: 2,9; 24,8). V čase finálnej analýzy sa miera odpovede kožných lézií zvýšila na 58,1 % (95% IS: 48,1; 67,7).

Štúdia fázy II u pacientov so SEGA
Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Votubie u pacientov so SEGA bola realizovaná prospektívna, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II (štúdia CRAD001C2485). Pre vstup do štúdie boli potrebné rádiologické dôkazy o pokračujúcom raste SEGA.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena objemu SEGA počas základnej 6-mesačnej fázy liečby, hodnotená prostredníctvom nezávislého centrálneho rádiologického posudku. Po základnej fáze liečby sa pacienti mohli zaradiť do predlžujúcej fázy, v ktorej sa objem SEGA vyhodnocoval každých 6 mesiacov.

Celkovo sa Votubiou liečilo 28 pacientov, medián veku bol 11 rokov (rozmedzie od 3 do 34), 61 % mužského pohlavia, 86 % kaukazskej rasy. Trinásť pacientov (46 %) malo sekundárny menší SEGA, vrátane 12 v kontralaterálnej komore.

Primárny objem SEGA bol v šiestom mesiaci znížený v porovnaní s východiskovou hodnotou (p< 0,001 [pozri Tabuľku 7]). U žiadneho z pacientov sa nevyskytla nová lézia, zhoršenie hydrocefalu alebo zvýšenie intrakraniálneho tlaku a žiaden nepotreboval chirurgickú resekciu alebo inú liečbu SEGA.

Tabuľka 7 Zmena v primárnom objeme SEGA v priebehu času

Robustnosť a konzistenciu primárnej analýzy podporili aj:

• zmena objemu primárneho SEGA podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001), podľa ktorých 75,0 % pacientov zaznamenalo pokles o ≥ 30 % a 39,3% pacientov o ≥ 50 %
• zmena v objeme všetkých SEGA podľa hodnotení nezávislého centrálneho posudku (p< 0,001) alebo podľa hodnotení lokálneho výskumníka (p< 0,001).

Jeden z pacientov splnil vopred stanovené kritérium úspešnosti liečby (> 75% pokles objemu SEGA) a skúšaná liečba sa mu dočasne vysadila, avšak pri ďalšom hodnotení po 4,5 mesiacoch bol evidentný opätovný rast SEGA a liečba sa opäť obnovila.

Dlhodobé sledovanie až do mediánu trvania 67,8 mesiacov (rozmedzie: 4,7 až 83,2) preukázalo trvalú účinnosť.

Iné štúdie
Stomatitída je najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov liečených Votubiou (pozri časti 4.4 a 4.8). Po uvedení lieku na trh sa v štúdii s jedným ramenom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka (N=92) ako topická liečba použil orálny roztok dexametazónu 0,5 mg/5 ml neobsahujúci alkohol na vyplachovanie ústnej dutiny (4-krát denne počas prvých 8 týždňov liečby), ktorý sa pacientkam podával na začiatku liečby Afinitorom (everolimus, 10 mg/deň) a exemestánom (25 mg/deň) na zníženie incidencie a závažnosti stomatitídy. Incidencia stomatitídy stupňa ≥2 po 8 týždňoch bola 2,4 % (n=2/85 vyhodnotiteľných pacientok), čo bolo menej ako historicky hlásené hodnoty. Incidencia stomatitídy stupňa 1 bola 18,8 % (n=16/85) a neboli hlásené prípady stomatitídy stupňa 3 alebo 4. Celkový profil bezpečnosti v tejto štúdii sa zhodoval s tým, ktorý sa stanovil pre everolimus pri liečbe onkologických chorôb a TSC, s výnimkou mierne zvýšeného výskytu orálnej kandidózy, ktorá sa zaznamenala u 2,2 % (n=2/92) pacientok.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Votubiou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre angiomyolipóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Votubiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre refraktérnu epilepsiu súvisiacu s TSC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (C_max) dosahujú v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. C_max je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.

Vplyv jedla

U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu tabletám Votubie 10 mg (stanovené ako AUC) o 22 % a maximálnu koncentráciu C_max v krvi o 54%. Jedlá s nízkym obsahom tuku znižovali AUC o 32 % a C_max o 42 %.

U zdravých osôb, ktoré užili jednorazovú dávku 9 mg (3 x 3 mg) dispergovateľných tabliet Votubie vo forme suspenzie, jedlá s vysokým obsahom tuku znížili AUC o 11,7 % a maximálnu koncentráciu C_max v krvi o 59,8 %. Jedlá s nízkym obsahom tuku znížili AUC o 29,5% a C_max o 50,2 %.

Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze 24 hodín po podaní ktorejkoľvek liekovej formy.

Relatívna biologická dostupnosť/bioekvivalencia

V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti bola hodnota AUC_0-inf pri podaní tabliet everolimu 5 x 1 mg vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej tabletovej forme a hodnota C_max pri tabletách podaných 5 x 1 mg v suspenzii bola 72 % v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.

V bioekvivalenčnej štúdii bola hodnota AUC_0-inf pri podaní 5 mg dispergovateľnej tablety vo forme suspenzie vo vode ekvivalentná tabletám everolimu podaným 5 x 1 mg v intaktnej forme a hodnota C_max pri 5 mg dispergovateľnej tablete v suspenzii bola 64% z v porovnaní z intaktnými tabletami everolimu podanými 5 x 1 mg.

Distribúcia

Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17 % až 73%. Približne 20 % celkovej koncentrácie everolimu v krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva Votubia 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol V_d pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.

Predklinické štúdie na potkanoch naznačili:

• rýchle vychytávanie everolimu v mozgu s následným pomalým efluxom
• rádioaktívne značené metabolity [3H]everolimu vo významnej miere neprekračujú hematoencefalickú bariéru
• na dávke závislú penetráciu everolimu do mozgu, čo je v súlade s hypotézou o saturácii efluxnej pumpy prítomnej v endotelových bunkách mozgových kapilár
• súbežné podávanie PgP inhibítora, cyklosporínu, zvyšuje expozíciu everolimu v mozgovej kôre, čo je v súlade s inhibíciou PgP v hematoencefalickej membráne.

K dispozícii nie sú klinické údaje o distribúcii everolimu v ľudskom mozgu. Predklinické štúdie na potkanoch preukázali distribúciu do mozgu po intravenóznom aj perorálnom podaní.

Biotransformácia

Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.

Eliminácia

Priemerný CL/F everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol 24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.

U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80 % rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC_0-τ úmerná dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu 2 týždňov. C_max je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. t_max sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi AUC_0-τ a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia.

Osobitné skupiny

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika Votubie sa hodnotili v dvoch štúdiách s jednodávkovým perorálnym podaním tabliet Votubie u 8 a 34 jedincov s poruchou funkcie pečene vo vzťahu k jedincom s normálnou funkciou pečene.

V prvej štúdii bola u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) priemerná hodnota AUC everolimu dvojnásobne vyššia ako u 8 subjektov s normálnou funkciou pečene.

V druhej štúdii s 34 subjektami s rozdielnym stupňom poruchy funkcie pečene mali v porovnaní so zdravými osobami subjekty s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC_0-inf).

Odporúčania pre dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene podľa tried Childa-Pugha sú podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní.

Na základe výsledkov z uvedených dvoch štúdii sa u pacientov s poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11-107 ml/min) nemala vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.

Pediatrická populácia

U pacientov so SEGA bola C_min everolimu približne úmerná dávke v dávkovom rozmedzí od 1,35 mg/m² do 14,4 mg/m².

U pacientov so SEGA boli geometrické priemerné hodnoty C_min normalizované do dávky mg/m², u pacientov < 10 rokov veku nižšie o 54% a u pacientov vo veku 10-18 rokov nižšie o 40 % ako u dospelých (> 18 rokov veku), čo naznačuje, že klírens everolimu bol vyšší u mladších pacientov. Obmedzené údaje u pacientov vo veku < 3 roky (n=13) naznačujú, že klírens normalizovaný na plochu povrchu tela (BSA) je približne dvojnásobný u pacientov s nízkou BSA (pri hodnote BSA 0,556 m²) v porovnaní s dospelými. Predpokladá sa preto, že rovnovážny stav sa môže dosiahnuť u pacientov vo veku < 3 roky skôr (odporúčania k dávkovaniu, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika everolimu nebola skúmaná u pacientov mladších ako 1 rok. Bolo však pozorované, že aktivita CYP3A4 je po pôrode znížená a zvyšuje sa v priebehu prvých rokov života, čo môže mať vplyv na klírens u pacientov tejto populácie.

Populačná farmakokinetická analýza zahŕňajúca 111 pacientov so SEGA vo veku od 1,0 do 27,4 rokov (vrátane 18 pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov s BSA 0,42 m² až 0,74 m²) preukázala, že klírens upravený podľa BSA je u mladších pacientov vo všeobecnosti vyšší. Populačné farmakokinetické modelové simulácie preukázali, že u pacientov mladších ako 3 roky je počiatočná dávka 7 mg/m² nevyhnutná pre udržanie C_min v rozmedzí 5 až 15 ng/ml. Preto sa u pacientov vo veku od 1 do menej ako 3 rokov so SEGA odporúča vyššia počiatočná dávka 7 mg/m² (pozri časť 4.2).

Starší ľudia

Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.

Etnická príslušnosť

Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je perorálny klírens (CL/F) v priemere o 20 % vyšší u černošských pacientov po transplantácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac; pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo je v rozmedzí terapeutickej expozície a čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala sa reverzibilita.

V reprodukčných štúdiách u zvierat nebola samičia fertilita ovplyvnená. Avšak pri perorálnych dávkach everolimu ≥ 0,1 mg/kg (približne 4% AUC_0-24h u pacientov užívajúcich dennú dávku 10 mg) boli u samíc potkanov zvýšené predimplantačné straty.

Everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.

V štúdiách toxicity u juvenilných potkanov zahŕňala systémová toxicita znížený prírastok hmotnosti tela, konzumáciu potravy a oneskorené dosiahnutie niektorých vývojových medzníkov s úplným alebo čiastočným zotavením po ukončení dávkovania. Okrem možnej výnimky nálezov na šošovke špecifickej pre potkany (kde sa mláďatá ukazovali byť náchylnejšie) sa javí, že medzi juvenilnými zvieratami a dospelými zvieratami nie je významný rozdiel v citlivosti na nežiaduce reakcie pri everolime. Štúdie toxicity u juvenilných opíc nepreukázali žiadnu podstatnú toxicitu.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 4,3-násobku resp. 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

butylhydroxytoluén (E321)
stearát horečnatý
monohydrát laktózy
hypromelóza
krospovidón typu A
bezvodá laktóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforovaný hliník/polyamid/hliník/PVC blister s jednotlivými dávkami, obsahujúci 10 x 1 tabliet.

Votubia 2,5 mg tablety

Balenia obsahujú 10 x 1, 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.

Votubia 5 mg tablety

Balenia obsahujú 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.

Votubia 10 mg tablety

Balenia obsahujú 10 x 1, 30 x 1 alebo 100 x 1 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rozsah absorpcie everolimu prostredníctvom topickej expozície nie je známy. Preto musia byť opatrovatelia poučení, aby sa vyhli kontaktu so suspenziou. Je potrebné dôkladne si umyť ruky pred prípravou a po príprave suspenzie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Votubia 2,5 mg tablety

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg tablety

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tablety

EU/1/11/710/006-008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. septembra 2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23. júla 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 06/12/2024