SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Tacforius 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Tacforius 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tacforius 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,5 mg takrolimu (ako monohydrát).
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 53,725 mg laktózy.
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát).
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 107,45 mg laktózy.
Tacforius 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg takrolimu (ako monohydrát).
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 322,35 mg laktózy.
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Každá tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 5 mg takrolimu (ako monohydrát).
Pomocné látky so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 537,25 mg laktózy a 0,0154 mg farbiva ponceau 4R. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula s predĺženým uvoľňovaním (kapsula s predĺženým uvoľňovaním)
Tacforius 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Želatínové kapsuly s označením „TR“ na svetložltej hornej časti kapsuly a „0,5 mg“ na svetlooranžovom tele kapsuly.
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Želatínové kapsuly s označením „TR“ na bielej hornej časti kapusly a „1 mg“ na svetlooranžovom tele kapsuly.
Tacforius 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Želatínové kapsuly s označením „TR“ na svetlooranžovej hornej časti kapsuly a „3 mg“ na svetlooranžovom tele kapsuly.
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Želatínové kapsuly s označením „TR“ na šedo-červenej hornej časti kapsuly a „5 mg“ na svetlooranžovom tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov aloštepu pečene alebo obličiek.
Liečba rejekcie aloštepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tacforius je liek s obsahom takrolimu, ktorý sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Tacforius si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami v imunosupresívnej liečbe a starostlivosti o pacientov po transplantácii.
Rôzne perorálne formy takrolimu sa nemajú zamieňať bez klinického dohľadu. Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena medzi rôznymi perorálnymi liekovými formami takrolimu s odlišným mechanizmom uvoľňovania je nebezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich reakcií vrátane nedostačujúcej alebo nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.4 a 4.8). Po konverzii na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie koncentrácií liečiva a urobiť úprava dávkovania na udržanie rovnakej systémovej expozície takrolimu.
Dávkovanie
Odporúčané počiatočné dávky uvedené nižšie slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Tacforius zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Tacforius má byť v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Terapeutické monitorovanie lieku“).
Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.
V prvý deň bola AUC0-24 takrolimu vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s de novo transplantovanou obličkou o 30 % nižšia a u pacientov s transplantovanou pečeňou o 50 % nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou kapsúl s okamžitým uvoľňovaním. Do 4. dňa bola systémová expozícia zmeraná pomocou hladín na konci dávkovacieho intervalu podobná u pacientov s transplantovanou obličkou i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Tacforius sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu počas prvých dvoch týždňov po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku v období bezprostredne po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávkovania lieku Tacforius môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.
Aby sa potlačila rejekcia štepu, musí sa udržiavať imunosupresia. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.
Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu
Terapia liekom Tacforius sa má začať dávkou 0,20 - 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Tacforius zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Tacforius. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu
Terapia liekom Tacforius sa má začať dávkou 0,10 - 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno.
Podávanie sa má začať približne 12 - 18 hodín po ukončení operácie.
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Tacforius zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Tacforius. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Prechod na Tacforius u pacientov liečených kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
Pacienti s transplantovaným aloštepom s udržiavacou liečbou kapsulami s okamžitým uvoľňovaním, ktoré sa užívajú dvakrát denne, vyžadujúci si prechod na Tacforius, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1 : 1 (mg : mg). Tacforius sa má podávať ráno.
U stabilizovaných pacientov, ktorí prešli z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (dvakrát denne) na takrolimus s predĺženým uvoľňovaním (raz denne) v pomere 1 : 1 (mg : mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pre kapsuly s predĺženým uvoľňovaním približne o 10 % nižšia ako pre kapsuly s okamžitým uvoľňovaním. Vzťah medzi hladinami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre kapsuly s predĺženým uvoľňovaním je podobný ako pre kapsuly s okamžitým uvoľňovaním. Pri prechode z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na kapsuly Tacforius s predĺženým uvoľňovaním sa majú hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu a ak je to potrebné, majú sa upraviť dávky tak, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.
Prechod z cyklosporínu na takrolimus
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí prechádzajú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu. Terapia liekom Tacforius sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 – 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.
Liečba rejekcie aloštepu
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Tacforius znížiť.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantácii obličiek alebo pečene
Pri prechode z iného imunosupresíva na Tacforius, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky respektíve pečene na profylaxiu transplantačnej rejekcie.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantácii srdca
U dospelých pacientov má byť pri prechode na Tacforius podaná počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantáciách iných aloštepov
Hoci nie sú klinické skúsenosti s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s transplantáciou pľúc, pankreasu alebo čriev, kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním boli použité u pacientov s transplantáciou pľúc v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 – 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantáciou pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.
Terapeutické monitorovanie lieku
Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania celkovej krvnej hladiny takrolimu.
Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunoanalýz, pomocou ktorých možno stanoviť celkové koncentrácie takrolimu v krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa celkové hladiny v krvi monitorujú pomocou imunoanalytických metód. Vzťah medzi hladinami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) je pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním podobný.
Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Tacforius, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie hladín takrolimu počas počiatočných dvoch týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v krvi sa majú dôkladne monitorovať aj po prechode z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na Tacforius, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnom podávaní látok, ktoré môžu meniť celkové koncentrácie takrolimu v krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Tacforius môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.
Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa hladiny takrolimu v krvi udržiavajú na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii celkových hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú celkové hladiny takrolimu v krvi v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 - 20 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene a 10 - 20 ng/ml u pacientov s transplantáciou obličky a srdca. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 - 15 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene, obličiek a srdca.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.
Porucha funkcie obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva moču).
Rasa
V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín.
Pohlavie
Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín.
Starší pacienti
Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tacforiusu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. Sú k dispozícii obmedzené údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Tacforius je liek s obsahom takrolimu, ktorý sa užíva perorálne raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku Tacforius sa odporúča podávať raz denne ráno. Tacforius tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Tacforius sa má obvykle podávať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.
U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre takrolimus 5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou približne jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť na iné makrolidy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám vrátane rejekcie štepu alebo k iným nežiaducim reakciám, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.2 a 4.8).
Tacforius sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu obmedzených údajov o bezpečnosti a/alebo účinnosti.
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie aloštepu rezistentnej voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov.
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov aloštepu srdca.
Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladiny glykémie nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické parametre, koagulačné hodnoty a proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.
Látky s potenciálom interakcie
Inhibítory alebo induktory CYP3A4 sa majú súbežne podávať s takrolimom po konzultácii so špecialistom v oblasti transplantológie z dôvodu možnej liekovej interakcie, ktorá môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie vrátane odmietnutia transplantovaného orgánu alebo toxicity (pozri časť 4.5).
Inhibítory CYP3A4
Súbežné užívanie s inhibítormi CYP3A4 môže zvýšiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže viesť k závažným nežiaducim reakciám vrátane nefrotoxicity, neurotoxicity a predĺženia QT intervalu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, kobicistát, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycín, klaritromycín alebo josamycín) s takrolimom. Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkcia obličiek, EKG vrátane QT intervalu a klinický stav pacienta sa majú tiež pozorne sledovať.
Úprava dávky musí byť založená na posúdení individuálnej situácie každého pacienta. Na začiatku liečby môže byť potrebné okamžité zníženie dávky (pozri časť 4.5).
Podobne môže ukončenie užívania inhibítorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.
Induktory CYP3A4
Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 môže znížiť hladiny takrolimu v krvi, čo môže zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu. Odporúča sa vyhýbať súbežnému užívaniu takrolimu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín). Ak je to nevyhnutné, pravidelne sa majú sledovať hladiny takrolimu v krvi. Sledovanie sa má začať v prvých dňoch súbežného podávania pod dohľadom špecialistu na transplantológiu, aby bolo možné v prípade potreby upraviť dávku takrolimu s cieľom udržať podobnú expozíciu takrolimu. Funkčnosť štepu sa má tiež dôkladne sledovať (pozri časť 4.5).
Podobne môže ukončenie užívania induktorov CYP3A4 ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, čo môže viesť k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi, a preto sa vyžaduje dôkladné sledovanie a dohľad špecialistu v oblasti transplantológie.
P-glykoproteín
Pri súbežnom podávaní takrolimu s liekmi, ktoré inhibujú P-glykoproteín, je potrebné postupovať opatrne, pretože môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie takrolimu. Koncentráciu takrolimu v plnej krvi a klinický stav pacienta je potrebné pozorne sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky takrolimu (pozri časť 4.5).
Rastlinné prípravky
Pri užívaní takrolimu je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných rastlinných prípravkov z dôvodu rizika interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a zníženiu jeho klinického účinku, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku jeho toxicity (pozri časť 4.5).
Iné interakcie
Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súbežne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).
Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo diuretík šetriacich draslík (pozri časť 4.5).
Niektoré kombinácie takrolimu s látkami, o ktorých je známe, že majú neurotoxické účinky, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).
Očkovanie
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.
Nefrotoxicita
Takrolimus môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek u pacientov po transplantácii. Akútne poškodenie obličiek bez aktívneho zásahu môže prejsť do chronického poškodenia obličiek. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôkladne sledovať, pretože môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu.
Riziko nefrotoxicity sa môže zvýšiť v prípade súbežného podávania takrolimu s liekmi spájanými s nefrotoxicitou (pozri časť 4.5). Je nutné vyhýbať sa súbežnému užívaniu takrolimu s liekmi so známymi nefrotoxickými účinkami. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, má sa dôkladne sledovať koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu a funkcia obličiek.
V prípade výskytu nefrotoxicity sa má zvážiť zníženie dávky.
Gastrointestinálne poruchy
U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažný prípad, ktorý môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.
Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.
Poruchy srdca
U pacientov liečených formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním boli v zriedkavých prípadoch pozorované prípady hypertrofie komory alebo hypertrofie septa hlásené ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj v prípade takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Väčšina týchto prípadov bola reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentráciách takrolimu podstatne vyšších, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, hypervolémia a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred transplantáciou aj po nej (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 - 12 mesiacoch). Pokiaľ sa vyskytnú abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Tacforius alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s predĺženým QT intervalom v osobnej alebo rodinnej anamnéze, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).
Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt lymfoproliferatívnych ochorení súvisiacich s vírusom Epsteina-Barrovej (EBV, Epstein-Barr-Virus) (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych ochorení súvisiacich s EBV. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA, Viral Capsid Antigen) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Tacforius. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia ani lymfómu.
Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).
Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.
Infekcie vrátane oportúnnych infekcií
U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu je zvýšené riziko vzniku infekcií vrátane oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoálnych) napr. CMV infekcia, nefropatia súvisiaca s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom. Pacienti sú tiež vystavení zvýšenému riziku vzniku infekcií vírusovej hepatitídy (napr.reaktivácia hepatitídy B a C a infekcia de novo, ako aj hepatitída E, ktorá môže prejsť do chronickej formy). Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo fatálnym stavom vrátane rejekcie štepu, ktoré má lekár zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene alebo obličiek alebo s neurologickými príznakmi. Prevencia a liečba má prebiehať v súlade s príslušnými klinickými usmerneniami.
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako napríklad bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. NMR).
V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.
Poruchy oka
U pacientov liečených takrolimom boli hlásené poruchy oka, niekedy progredujúce až do straty zraku. V niektorých prípadoch bolo hlásené odstránenie poruchy prechodom na alternatívnu imunosupresívnu liečbu. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny vo farebnom videní, rozmazané videnie alebo poruchy zorného poľa, a v takých prípadoch sa odporúča rýchle vyhodnotenie stavu s prípadným odporúčaním návštevy oftalmológa.
Trombotická mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy, TMA) (vrátane hemolyticko-uremického syndrómu (haemolytic uraemic syndrome, HUS)) a trombotickej trombocytopenickej purpury (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP))
Diagnóza TMA vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndrómu (HUS), ktoré niekedy vedú k zlyhaniu obličiek alebo k úmrtiu, sa má zvážiť u pacientov s hemolytickou anémiou, trombocytopéniou, únavou, kolísajúcimi neurologickými prejavmi, poruchou funkcie obličiek a horúčkou. Ak sa diagnostikuje TMA, je potrebná rýchla liečba a podľa uváženia ošetrujúceho lekára sa má zvážiť vysadenie takrolimu.
Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin, mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane hemolyticko-uremického syndrómu a trombotickej trombocytopenickej purpury).
Čistá aplázia červených krviniek
U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA, pure red cell aplasia). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.
Osobitné skupiny pacientov
Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA - panel reactive antibodies).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
- Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. - Ponceau 4R
Môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Metabolické interakcie
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné používanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť jeho hladiny v krvi. Podobne môže ukončenie užívania takýchto liekov alebo rastlinných prípravkov ovplyvniť rýchlosť metabolizmu takrolimu, a tým hladiny takrolimu v krvi.
Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny takrolimu v krvi pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4 je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.
Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4, sa dôrazne odporúča pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie dôkladne sledovať hladiny takrolimu v krvi, funkčnosť štepu, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky vrátane neurotoxicity a nastaviť vhodnú dávku alebo prerušiť podávanie takrolimu, ak je to potrebné na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4). Podobne sa majú pacienti pozorne sledovať pri užívaní takrolimu súbežne s viacerými liečivami, ktoré ovplyvňujú CYP3A4, keďže účinky na expozíciu takrolimu môžu byť zosilnené alebo potlačené.
Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus, sú uvedené v tabuľke nižšie. Zoznam príkladov vzájomných liekových interakcií nie je konečný ani úplný, preto je nutné prečítať si popis ku každému lieku, ktorý sa podáva súbežne s takrolimom, s cieľom oboznámiť sa s informáciami súvisiacimi so spôsobom metabolizmu, interakciami, možnými rizikami a konkrétnymi krokmi, ktoré treba uskutočniť v súvislosti so súbežným podávaním.
Lieky, ktoré majú účinky na takrolimus
| Trieda alebo názov lieku/liečiva | Účinok na vzájomné liekové interakcie | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Grapefruit alebo grapefruitový džús | Môže zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií (napr. neurotoxicita, predĺženie QT intervalu) [pozri časť 4.4]. | Vyhýbajte sa konzumácii grapefruitov alebo grapefruitového džúsu. |
| Cyklosporín | Môže zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu. Okrem toho sa môžu vyskytnúť synergické/dodatočné nefrotoxické účinky. | Je nutné vyhýbať sa súbežnému užívaniu cyklosporínu a takrolimu [pozri časť 4.4]. |
| Lieky so známymi nefrotoxickými alebo neurotoxickými účinkami: aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, sulfametoxazol + trimetoprim, NSAIDs, ganciklovir, acyklovir, amfotericín B, ibuprofén, cidofovir, foskarnet | Môžu zvýšiť nefrotoxické alebo neurotoxické účinky takrolimu. | Je nutné vyhýbať sa súbežnému užívaniu takrolimu s liekmi so známymi nefrotoxickými účinkami. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, sledujte funkciu obličiek a ostatné vedľajšie účinky a v prípade potreby upravte dávku takrolimu. |
| Silné inhibítory CYP3A4: antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol), makrolidové antibiotiká (napr. telitromycín, troleandomycín, klaritromycín, josamycín), inhibítory HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), inhibítory HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir a kombinácia ombitasviru a paritapreviru s ritonavirom, pri užívaní s dasabuvirom alebo bez neho), nefazodón, zosilňovač farmakokinetiky kobicistát a inhibítory kinázy idelalisib, ceritinib. Boli pozorované aj silné interakcie s makrolidovým antibiotikom erytromycínom |
Môžu zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií (napr. nefrotoxicita, neurotoxicita, predĺženie QT intervalu), čo si vyžaduje dôkladné sledovanie [pozri časť 4.4]. Môžu sa vyskytnúť prípady rýchleho a prudkého zvýšenia hladín takrolimu už 1 – 3 dni po súbežnom podaní, aj napriek okamžitému zníženiu dávky takrolimu. Celková expozícia takrolimu sa môže zvýšiť viac ako 5-násobne.V prípade podávania v kombinácii s ritonavirom sa expozícia takrolimu môže zvýšiť viac ako 50-násobne. U takmer všetkých pacientov môže byť potrebné zníženie dávky takrolimu, môže byť nevyhnutné aj dočasné prerušenie podávania takrolimu. Účinok na koncentrácie takrolimu v krvi môže pretrvávať niekoľko dní po skončení súbežného podávania. |
Odporúča sa vyhnúť súbežnému užívaniu. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silného inhibítora CYP3A4, zvážte vynechanie dávky takrolimu v deň začatia užívania silného inhibítora CYP3A4. Takrolimus začnite znova podávať nasledujúci deň v zníženej dávke na základe koncentrácií takrolimu v krvi. Zmeny dávky a/alebo dávkovacej frekvencie takrolimu sa majú prispôsobovať individuálne a upravovať podľa potreby na základe koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu, ktorá sa má vyšetriť na začiatku liečby, sledovať pravidelne počas liečby (už v prvých dňoch liečby) a znovu vyšetriť po skončení podávania inhibítora CYP3A4. Po skončení podávania sa má správna dávka a dávkovacia frekvencia takrolimu riadiť koncentráciami takrolimu v krvi. Dôkladne sledujte funkciu obličiek, predĺženie QT intervalu (na EKG) a ostatné vedľajšie účinky. |
| Mierne alebo slabé inhibítory CYP3A4: antimykotiká (napr. flukonazol, isavukonazol, klotrimazol, mikonazol), makrolidové antibiotiká (napr. azitromycín), blokátory kalciového kanála (napr. nifedipín, nikardipín, diltiazem, verapamil), amiodarón, danazol, etinylestradiol, lansoprazol, omeprazol, HCV antivirotiká elbasvir/grazoprevir a glecaprevir/pibrentasvir, CMV antivirotiká (letermovir) a inhibítory tyrozínkinázy (nilotinib, krizotinib, imatinib) a (čínske) rastlinné prípravky obsahujúce extrakty Schisandra sphenanthera | Môžu zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií (napr. neurotoxicita, predĺženie QT intervalu) [pozri časť 4.4]. Môže sa vyskytnúť rýchle zvýšenie hladín takrolimu. | Pravidelne sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu, začnite už niekoľko dní od začiatku súbežného podávania. V prípade potreby znížte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu obličiek, predĺženie QT intervalu (na EKG) a ostatné vedľajšie účinky. |
| In vitro sa nasledujúce liečivá ukázali ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu: bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, midazolam, nilvadipín, noretisterón, chinidín, tamoxifén | Môžu zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií (napr. neurotoxicita, predĺženie QT intervalu) [pozri časť 4.4]. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby znížte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu obličiek, predĺženie QT intervalu (na EKG) a ostatné vedľajšie účinky. |
| Silné induktory CYP3A4: rifampicín, fenytoín, karbamazepín, apalutamid, enzalutamid, mitotán alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) | Môžu znížiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu [pozri časť 4.4]. Maximálny účinok na koncentrácie takrolimu v krvi je možné dosiahnuť za 1 – 2 týždne po súbežnom podávaní. Účinok môže pretrvávať 1 – 2 týždne po dokončení liečby. |
Odporúča sa vyhnúť súbežnému užívaniu. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému užívaniu, u pacientov môže byť potrebné zvýšenie dávky takrolimu. Zmeny dávky takrolimu sa majú prispôsobovať individuálne a upravovať podľa potreby na základe koncentrácie takrolimu na konci dávkovacieho intervalu, ktorá sa má stanoviť na začiatku, sledovať pravidelne počas súbežného podávania (už v prvých dňoch) a znovu stanoviť po dokončení súbežného užívania induktora CYP3A4. Po skončení užívania induktora CYP3A4 sa môže vyžadovať postupné zvýšenie dávky takrolimu. Dôkladne sledujte funkciu štepu. |
| Mierne induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazid, rifabutín, efavirenz, etravirín, nevirapín slabé induktory CYP3A4: flukloxacilín | Môžu znížiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu [pozri časť 4.4]. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby zvýšte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu štepu. |
| Kaspofungín | Môže znížiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu. Mechanizmus interakcie nebol potvrdený. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby zvýšte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu štepu. |
| Kanabidiol (inhibítor P-gp) | Pri súbežnom podávaní takrolimu s kanabidiolom boli hlásené zvýšené koncentrácie takrolimu v krvi. Môže to byť spôsobené inhibíciou črevného P-glykoproteínu, čo vedie k zvýšenej biologickej dostupnosti takrolimu. | Takrolimus a kanabidiol sa majú súbežne podávať s opatrnosťou, pričom je potrebné starostlivo monitorovať vedľajšie účinky. Monitorujte minimálne koncentrácie takrolimu v plnej krvi a v prípade potreby upravte dávku takrolimu [pozri časti 4.2 a 4.4]. |
| Lieky, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu na plazmatické proteíny, napr.: neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká | Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny. Je nutné zvážiť možné interakcie s inými liečivami, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu na plazmatické proteíny. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby upravte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. |
| Prokinetiká: metoklopramid, cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý | Môžu zvýšiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií (napr. neurotoxicita, predĺženie QT intervalu). | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby znížte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu obličiek, predĺženie QT intervalu (na EKG) a ostatné vedľajšie účinky. |
| Udržiavacie dávky kortikosteroidov | Môžu znížiť hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného orgánu [pozri časť 4.4]. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby zvýšte dávku takrolimu [pozri časť 4.2]. Dôkladne sledujte funkciu štepu. |
| Vysoká dávka prednizolónu alebo metylprednizolónu | Môže mať vplyv na hladiny takrolimu v krvi (zvýšenie alebo zníženie) pri podávaní na liečbu akútneho odmietnutia transplantovaného orgánu. | Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby upravte dávku takrolimu. |
| Liečba priamo pôsobiacimi antivirotikami (DAA) | Môže mať vplyv na farmakokinetiku takrolimu vo forme zmien funkcie pečene počas liečby DAA, ktorá súvisí s klírensom vírusu hepatitídy. Môže sa vyskytnúť zníženie hladín takrolimu v krvi. Potenciál inhibície CYP3A4 niektorých DAA však môže potláčať tento účinok alebo viesť k zvýšeniu hladín takrolimu v krvi. |
Sledujte hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu a v prípade potreby upravte dávku takrolimu, aby sa zaistila nepretržitá účinnosť a bezpečnosť. |
Súbežné podávanie takrolimu s inhibítorom cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mTOR) (napr. sirolimus, everolimus) môže zvýšiť riziko trombotickej mikroangiopatie (vrátane hemolyticko- uremického syndrómu a trombotickej trombocytopenickej purpury) (pozri časť 4.4).
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, je potrebné sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo podaniu draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4). Pri súbežnom podávaní takrolimu s inými látkami, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, ako je trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), je potrebná opatrnosť, keďže je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum ako amilorid. Odporúča sa dôkladné sledovanie sérového draslíka.
Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy inhibítor CYP3A4, a preto súbežné používanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.
Kyselina mykofenolová. S opatrnosťou treba postupovať pri zmene kombinovanej liečby z cyklosporínu, ktorý narúša enterohepatálnu recirkuláciu kyseliny mykofenolovej, na takrolimus, ktorý takýto účinok nemá, nakoľko to môže viesť k zmenám v expozícii kyseliny mykofenolovej. Liečivá, ktoré narúšajú enterohepatálny obeh kyseliny mykofenolovej, môžu znižovať jej plazmatickú hladinu a jej účinnosť. Pri prechode z cyklosporínu na takrolimus alebo naopak môže byť vhodné terapeutické monitorovanie kyseliny mykofenolovej.
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Údaje od žien ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Existuje riziko vzniku hyperkaliémie u novorodencov (napr. výskyt u novorodencov je 7,2 %, t. j. 8 zo 111), ktorá má tendenciu spontánne sa normalizovať. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov takrolimu (obzvlášť účinky na obličky).
Výsledky z neintervenčnej postregistračnej štúdie bezpečnosti [EUPAS37025]
Postregistračná štúdia bezpečnosti analyzovala 2 905 gravidít z medzinárodného registra tehotenstiev u transplatovaných pacientok (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) a hodnotila výsledky u žien liečených takrolimom (383 hlásených prospektívne vrátane 247 pacientok s transplantáciou obličiek a 136 pacientok s transplantáciou pečene) a žien liečených inými imunosupresívami. Na základe obmedzených údajov (289 prospektívne hlásených gravidít s expozíciou takrolimu v 1. trimestri) výsledky štúdie nenaznačujú zvýšené riziko závažných malformácií. U žien liečených takrolimom bola pozorovaná vyššia prevalencia spontánneho potratu v porovnaní s alternatívnými imunosupresívami. U pacientok s transplantáciou obličiek bola tiež vyššia prevalencia preeklampsie u žien liečených takrolimom. Celkovo však nebol dostatok dôkazov na vyvodenie záveru o riziku týchto výsledkov. U pacientok s transplantáciou obličiek a pečene vystavených takrolimu bolo 45 % až 55 % zo živonarodených detí predčasne narodených, pričom 75 % až 85 % malo normálnu pôrodnú hmotnosť vzhľadom na ich gestačný vek. Podobné výsledky boli pozorované pri iných imunosupresívach, hoci na vyvodenie záverov boli obmedzené dôkazy.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Údaje získané skúmaním u ľudí dokazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Tacforius.
Fertilita
Bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov potkanov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Ako je dobre známe aj u iných imunosupresív, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.
U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním boli hlásené prípady CMV infekcie, nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) spojenej s JC vírusom.
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (vrátane cýst a polypov) | |
| U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne aj malígne novotvary vrátane malignít kože a lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s EBV (Epstein-Barr-Virus). | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| časté: | anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza |
| menej časté: | koagulopatie, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie a krvácania, trombotická mikroangiopatia |
| zriedkavé: | trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia, febrilná neutropénia |
| neznáme: | čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia |
| Poruchy imunitného systému | |
| U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4). | |
| Poruchy endokrinného systému | |
| zriedkavé: | hirzutizmus |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| veľmi časté: | diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia |
| časté: | metabolické acidózy, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, hypervolémia, hyperurikémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia |
| menej časté: | dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia |
| Psychické poruchy | |
| veľmi časté: | nespavosť |
| časté: | zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy, depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory |
| menej časté: | psychotické poruchy |
| Poruchy nervového systému | |
| veľmi časté: | bolesti hlavy, triaška |
| časté: | poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférne neuropatie, závraty, parestézie a dyzestézie, porucha písania |
| menej časté: | encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v reči a výslovnosti, paralýza a paréza, amnézia |
| zriedkavé: | hypertónia |
| veľmi zriedkavé: | myasténia |
| neznáme: | syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) |
| Poruchy oka | |
| časté: | poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia |
| menej časté: | katarakta |
| zriedkavé: | slepota |
| neznáme: | neuropatia zrakového nervu |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| časté: | tinitus |
| menej časté: | hypoakúzia |
| zriedkavé: | neurosenzorická hluchota |
| veľmi zriedkavé: | zhoršenie sluchu |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| časté: | ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia |
| menej časté: | srdcové zlyhania, ventrikulárne arytmie a zastavenie srdca, supraventrikulárne arytmie, kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie |
| zriedkavé: | perikardiálna efúzia |
| veľmi zriedkavé: | Torsades de pointes |
| Poruchy ciev | |
| veľmi časté: | hypertenzia |
| časté: | tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie, periférne cievne poruchy |
| menej časté: | hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| časté: | postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly |
| menej časté: | respiračné zlyhania, poruchy dýchacej sústavy, astma |
| zriedkavé: | syndróm akútnej respiračnej tiesne |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| veľmi časté: | hnačka, nauzea |
| časté: | gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť a distenzia, riedka stolica |
| menej časté: | akútna a chronická pankreatitída, paralytický ileus, gastroezofageálna refluxná choroba, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka |
| zriedkavé: | pankreatické pseudocysty, neúplný ileus |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| časté: | poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka |
| zriedkavé: | veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene |
| veľmi zriedkavé: | zlyhanie pečene |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| časté: | vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie |
| menej časté: | dermatitída, fotosenzitivita |
| zriedkavé: | toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) |
| veľmi zriedkavé: | Stevensov-Johnsonov syndróm |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| časté: | artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti v končatinách |
| menej časté: | poruchy kĺbov |
| zriedkavé: | znížená pohyblivosť |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| veľmi časté: | poškodenie funkcie obličiek |
| časté: | zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu |
| menej časté: | hemolyticko-uremický syndróm, anúria |
| veľmi zriedkavé: | nefropatia, hemoragická cystitída |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| menej časté: | bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| časté: | horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie telesnej teploty |
| menej časté: | ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť |
| zriedkavé: | pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd |
| veľmi zriedkavé: | zvýšenie objemu tukového tkaniva |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| veľmi časté: | abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií |
| časté: | zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti |
| menej časté: | zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi |
| veľmi zriedkavé: | abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| časté: | primárna dysfunkcia transplantačného štepu |
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré súvisiace prípady rejekcie transplantátu (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Bolesť v končatinách bola popísaná v mnohých publikovaných kazuistikách ako súčasť syndrómu bolesti vyvolanej inhibítorom kalcineurínu (calcineurin-inhibitor induced pain syndrome, CIPS). Typicky sa prejavuje ako bilaterálna a symetrická, silná, vzostupná bolesť v dolných končatinách a môže súvisieť s hladinami takrolimu vyššími ako sú terapeutické hladiny. Tento syndróm môže reagovať na zníženie dávky takrolimu. V niektorých prípadoch bolo potrebné prejsť na alternatívnu imunosupresiu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére a alanínaminotransferázy.
Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum na takrolimus. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, je nutné urobiť všeobecné podporné opatrenia a nasadiť symptomatickú liečbu.
Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02
Mechanizmus účinku
Na molekulovej úrovni sa zdajú byť účinky takrolimu sprostredkované väzbou na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu tejto zlúčeniny. Komplex FKBP12- takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre cytokíny. Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T-pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptora interleukínu-2.
Výsledky z klinických skúšaní s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním užívanými raz denne
Transplantácia pečene
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, oboch v kombinácii s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 237) a 29,3 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (N = 234). Rozdiel v účinnosti liečby (kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 90,8 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním; v ramene s kapsulami takrolimusu s predĺženým uvoľňovaním zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov).
12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 85,6 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním.
Transplantácia obličky
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, oboch v kombinácii s mykofenolátmofetilom (MMF, mycophenolate mofetil) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 331) a 14,9 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (N = 336). Rozdiel v účinnosti liečby (kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním) bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 97,5 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním; v ramene s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním zomrelo 10 pacientov (3 žien, 7 mužov) a v ramene s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 8 pacientov (3 žien, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 92,8 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním.
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, cyklosporínu a kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, všetkých v kombinácii s protilátkovou indukciou basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovania pacienta) bol 14,0 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 214), 15,1 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (N = 212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N = 212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním verzus cyklosporín a -1,9 % (kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, 95,7 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním zomreli 3 pacienti (všetko muži), v ramene s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov) a v cyklosporínovom ramene zomrelo 6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, 92,9 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a 95,7 % pre cyklosporín.
Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním podávaných dvakrát denne pri primárnych transplantáciách orgánov
V prospektívnych štúdiách sa perorálne kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním sledovali ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálnych kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním použili v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované nižšie.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie, v ktorej sa používali kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na takrolimus, alebo na cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom než u pacientov liečených cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine.
V inej randomizovanej štúdii sa porovnávalo 66 pacientov liečených takrolimom a 67 pacientov liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v takrolimovej a 71 % pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizódy) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizódy).
Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov do takrolimovej skupiny a 24 pacientov do cyklosporínovej skupiny. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine a 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).
Tieto tri štúdie preukázali podobné miery prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užívali perorálne kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu po jednom roku bola signifikantne vyššia s takrolimum: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 pacientov v skupine s takrolimom.
Transplantácia čriev
Publikované klinické údaje z jedného centra týkajúce sa používania perorálne podávaných kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu, čo je antagonista interleukínu-2, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie aloštepu, prispievajú v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt.
Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Tacforius je lieková forma takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).
Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (vo forme kapsúl s okamžitým uvoľňovaním) podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelých pacientov je 6 % - 43 %). Biodostupnosť kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním podávaného perorálne sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť i rozsah absorpcie kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním sa pri užívaní s jedlom znížili.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Tacforius môže začať perorálne.
U kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.
Distribúcia
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová.
V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere koncentrácií v plnej krvi/plazme približne 20 : 1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98,8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4 (CYP3A4) a cytochrómom P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom krvnom obehu je prítomný v nízkej koncentrácii len jeden z neaktívnych metabolitov. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.
Eliminácia
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný celkový telesný klírens stanovený z celkových koncentrácií v krvi na úrovni 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.
Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v krvi približne 43 hodín.
Po intravenóznom a perorálnom podaní takrolimu značeného uhlíkom 14C sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie intervalu QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá viac ako 6-násobku priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola obmedzená na dávky, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre materské zvieratá. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc vrátane pôrodu a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.
U potkanov bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
etylcelulóza
hypromelóza 2910
monohydrát laktózy
magnéziumstearát
Plášť kapsuly
Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)
ponceau 4R (E124)
želatína
Tlačové farbivo
šelak
propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Tacforius nesmú obsahovať PVC.
6.3 Čas použiteľnosti
Tacforius 0,5 mg/1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
2 roky
Tacforius 3 mg/5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
30 mesiacov
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového vrecka s vysušovadlom obsahujúci 10 kapsúl v blistri.
Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Veľkosti balenia: 30, 50 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30 x 1, 50 x 1 a 100 x 1 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch s perforáciou.
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Veľkosti balenia: 30, 50, 60 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 a 100 x 1 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Na základe imunosupresívnych účinkov takrolimu sa počas prípravy musí zabrániť vdýchnutiu prášku nachádzajúceho sa v kapsulách alebo jeho priamemu kontaktu s pokožkou alebo sliznicami. V prípade takéhoto kontaktu umyte pokožku a vypláchnite zasiahnuté oko alebo oči.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Tacforius 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
Tacforius 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 8. decembra 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. augusta 2022
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 25/02/2025
