SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Rasilez 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg aliskirenu (ako hemifumarát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Svetločervená, bikonvexná, oválna tableta s vyrazeným označením „IU“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Rasilezu je 150 mg raz denne. U pacientov s nedostatočne zníženým tlakom krvi dávku možno zvýšiť na 300 mg raz denne.
Antihypertenzívny účinok sa výrazne prejaví do dvoch týždňov (85-90%) od začatia liečby dávkou 150 mg raz denne.
Rasilez možno podávať samotný alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami s výnimkou použitia v kombinácii s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo blokátormi receptorov angiotenzínu II (ARB) u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus alebo poruchu funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Osobitné skupiny pacientov
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Použitie Rasilezu sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernym až ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časť 5.2).
Starší pacienti vo veku 65 rokov a viac
Odporúčaná začiatočná dávka aliskirenu u starších pacientov je 150 mg. Zvýšením dávky na 300 mg sa u väčšiny starších pacientov nedosiahne ďalšie klinicky významné zníženie krvného tlaku.
Pediatrická populácia
Rasilez je kontraindikovaný u detí od narodenia do veku menej ako 2 roky a nemá sa používať u detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov pre pochybnosti týkajúce sa bezpečnosti ohľadom možnej nadmernej expozície aliskirenu (pozri časti 4.3, 4.4, 5.2 a 5.3).
Účinnosť a dlhodobá bezpečnosť Rasilezu u detí vo veku 6 až 17 rokov s hypertenziou neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.
Spôsob podania
Perorálne použitie. Tablety sa majú prehĺtať celé s trochou vody. Rasilez sa má užívať s ľahkým jedlom raz denne, pokiaľ možno každý deň v rovnakom čase. Súčasnému užitiu s ovocnou šťavou a/alebo nápojmi, ktoré obsahujú rastlinné extrakty (vrátane bylinných čajov), sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Anamnéza angioedému pri liečbe aliskirenom.
- Dedičný alebo idiopatický angioedém.
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).
- Súbežné použitie aliskirenu s cyklosporínom a itrakonazolom, dvomi vysoko účinnými inhibítormi P-gp, a inými silnými inhibítormi P-gp (napr. chinidínom) je kontraindikované (pozri časť 4.5).
- Súbežné používanie Rasilezu a ACEI alebo ARB je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
- Deti od narodenia do veku menej ako 2 roky (pozri časti 4.2 a 5.3).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
V prípade ťažkej a pretrvávajúcej hnačky sa liečba Rasilezom má ukončiť (pozri časť 4.8).
Aliskiren sa má používať s opatrnosťou u pacientov so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca (funkčná trieda III-IV podľa New York Heart Association [NYHA]) (pozri časť 5.1).
Aliskiren sa má používať opatrne u pacientov so zlyhávaním srdca liečených furosemidom alebo torasemidom (pozri časť 4.5).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Hypotenzia, synkopa, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) boli hlásené u citlivých osôb, najmä pri kombinovaní liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém (pozri časť 5.1). Duálna inhibícia RAAS kombinovaním aliskirenu s ACEI alebo ARB sa preto neodporúča. Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Riziko symptomatickej hypotenzie
Symptomatická hypotenzia by sa mohla po začatí liečby Rasilezom vyskytnúť v nasledujúcich prípadoch:
- Pacienti s výraznou depléciou objemu alebo pacienti s depléciou soli (napr. pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík), alebo
- Kombinované použitie aliskirenu s inými látkami účinkujúcimi na RAAS.
Deplécia objemu alebo soli sa má korigovať pred podaním Rasilezu, prípadne sa liečba má začať pod dôsledným dohľadom lekára.
Poškodenie funkcie obličiek
V klinických skúšaniach sa Rasilez nesledoval u hypertonikov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (sérový kreatinín ≥ 150 μmol/l alebo 1,70 mg/dl u žien a ≥ 177 μmol/l alebo 2,00 mg/dl u mužov a/alebo odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m2), dialýzou v anamnéze, nefrotickým syndrómom alebo renovaskulárnou hypertenziou. Použitie Rasilezu sa neodporúča pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín, pri podávaní aliskirenu je potrebná opatrnosť, keď sú prítomné stavy predisponujúce k dysfunkcii obličiek, ako je hypovolémia (napr. následkom straty krvi, závažnej alebo dlho pretrvávajúcej hnačky, pretrvávajúceho vracania atď.), ochorenie srdca, ochorenie pečene, diabetes mellitus alebo ochorenie obličiek. Po uvedení aliskirenu na trh sa u rizikových pacientov, ktorí dostávali aliskiren, zaznamenalo akútne zlyhanie obličiek, reverzibilné po ukončení liečby. Pri vzniku akýchkoľvek príznakov zlyhania obličiek sa má aliskiren ihneď vysadiť.
Pri použití aliskirenu po uvedení na trh sa pozorovalo zvýšenie draslíka v sére, ktoré môže byť exacerbované súbežným použitím iných látok účinkujúcich na RAAS alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). V súlade so štandardnou medicínskou praxou sa odporúča pravidelná kontrola funkcie obličiek vrátane stanovenia sérových elektrolytov, ak sa súbežné použitie považuje za potrebné.
Stenóza renálnej artérie
Nie sú dostupné údaje z kontrolovaných klinických štúdií o použití Rasilezu u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitárnej obličke. Tak ako pri iných liekoch, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín, riziko insuficiencie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek je zvýšené, keď sa aliskiren podáva pacientom so stenózou renálnej artérie. U týchto pacientov je preto potrebné postupovať opatrne. Ak dôjde k zlyhaniu obličiek, liečba sa má ukončiť.
Anafylaktické reakcie a angioedém
Anafylaktické reakcie sa pozorovali počas liečby aliskirenom po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.8). Tak ako pri iných liekoch pôsobiacich na systém renín-angiotenzín, u pacientov liečených aliskirenom sa zaznamenali angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka).
Viacerí z týchto pacientov mali v anamnéze angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém, ktoré sa v niektorých prípadoch vyskytli po použití iných liekov, ktoré môžu vyvolať angioedém, vrátane blokátorov RAAS (inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorov receptorov angiotenzínu II) (pozri časť 4.8).
Po uvedení na trh sa zaznamenali angioedém alebo reakcie podobné angioedému pri súbežnom podávaní aliskirenu s ACEI a/alebo ARB (pozri časť 4.8).
V observačnej štúdii vykonanej po registrácii lieku sa súbežné podávanie aliskirenu s ACEI alebo ARB spájalo so zvýšeným rizikom angioedému. Mechanizmus tohto účinku sa nezistil. Vo všeobecnosti duálna inhibícia RAAS kombinovaním aliskirenu s ACEI alebo ARB sa neodporúča (pozri vyššie odsek „Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)“ a tiež časti 4.5 a 4.8).
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozíciou k precitlivenosti.
U pacientov s angioedémom v anamnéze môže byť vyššie riziko výskytu angioedému počas liečby aliskirenom (pozri časti 4.3 a 4.8). Pri predpisovaní aliskirenu pacientom s angioedémom v anamnéze je preto potrebná opatrnosť a takýchto pacientov je potrebné počas liečby dôsledne sledovať (pozri časť 4.8), zvlášť na začiatku liečby.
Ak sa objavia anafylaktické reakcie alebo angioedém, Rasilez sa má okamžite vysadiť a má sa poskytnúť príslušná liečba a monitorovanie až do úplného a trvalého vymiznutia príznakov a prejavov. Pacientov je potrebné poučiť, aby hlásili lekárovi akékoľvek príznaky poukazujúce na alergické reakcie, najmä ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, opuch tváre, končatín, očí, pier alebo jazyka. Pri postihnutí jazyka, hlasivky alebo hrtanu sa má podať adrenalín. Okrem toho sa majú vykonať opatrenia potrebné na udržanie priechodnosti dýchacích ciest.
Pediatrická populácia
Aliskiren je substrátom glykoproteínu P (P-gp) a u detí s nezrelým systémom P-gp ako transportéra liečiv je možná nadmerná expozícia aliskirenu. Vek, v ktorom je transportný systém zrelý, nemožno určiť (pozri časti 5.2 a 5.3). Rasilez je preto kontraindikovaný u detí od narodenia do veku menej ako 2 roky a nemá sa používať u detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Silné inhibítory P-gp
Štúdia liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým osobám ukázala, že cyklosporín (200 a 600 mg) zvyšuje Cmax aliskirenu v dávke 75 mg približne 2,5-krát a AUC približne 5-krát. Zvýšenie môže byť väčšie pri vyšších dávkach aliskirenu. U zdravých osôb itrakonazol (100 mg) zvyšuje AUC aliskirenu (150 mg) 6,5-násobne a Cmax 5,8-násobne. Preto je kontraindikované súbežné použitie aliskirenu a silných inhibítorov P-gp (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa (pozri časť 4.2)
Ovocná šťava a nápoje obsahujúce rastlinné extrakty
Podanie ovocnej šťavy s aliskirenom spôsobilo zníženie AUC a Cmax aliskirenu. Súčasné podanie grapefruitovej šťavy so 150 mg aliskirenu spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 61% a súčasné podanie s 300 mg aliskirenu spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 38%. Súčasné podanie 150 mg aliskirenu s pomarančovou šťavou spôsobilo zníženie AUC aliskirenu o 62% a s jablkovou šťavou zníženie AUC aliskirenu o 63%. Tento pokles pravdepodobne spôsobuje inhibícia absorpcie aliskirenu sprostredkovanej polypeptidom transportujúcim organické anióny zložkami ovocnej šťavy v gastrointestinálnom trakte. Vzhľadom na riziko zlyhania liečby sa preto ovocná šťava nemá požiť spolu s Rasilezom. Vplyv nápojov obsahujúcich rastlinné extrakty (vrátane bylinných čajov) na absorpciu aliskirenu sa neskúmal. Avšak zložky, ktoré potenciálne môžu inhibovať absorpciu aliskirenu sprostredkovanú polypeptidom transportujúcim organické anióny, sú často prítomné v ovocí, zelenine a mnohých iných rastlinných produktoch. Preto sa nápoje, ktoré obsahujú rastlinné extrakty, vrátane bylinných čajov, nemajú požívať spolu s Rasilezom.
Duálna inhibícia RAAS aliskirenom, ARB alebo ACEI
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACEI, ARB alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Pri súbežnom použití sa vyžaduje opatrnosť
Interakcie s P-gp
V predklinických štúdiách sa zistilo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) je hlavný efluxný systém, ktorý sa podieľa na črevnej absorpcii aliskirenu a jeho vylučovaní žlčou (pozri časť 5.2). Rifampicín, ktorý je induktorom P-gp, znížil v klinickej štúdii biologickú dostupnosť aliskirenu o približne 50%. Iné induktory P-gp (ľubovník bodkovaný) môžu znižovať biologickú dostupnosť Rasilezu. Hoci sa to pri aliskirene neskúmalo, je známe, že P-gp reguluje aj absorpciu mnohých substrátov tkanivami a inhibítory P-gp môžu zvyšovať pomer koncentrácií v tkanivách a plazme. Preto inhibítory P-gp môžu zvyšovať hladiny v tkanivách viac ako hladiny v plazme. Potenciál pre liekové interakcie lokalizované na P-gp bude pravdepodobne závisieť od miery inhibície tohto transportéra.
Stredne silné inhibítory P-gp
Súčasné podávanie ketokonazolu (200 mg) alebo verapamilu (240 mg) s aliskirenom (300 mg) vyvolalo zvýšenie AUC aliskirenu o 76% alebo 97%. Predpokladá sa, že zmena plazmatických hladín aliskirenu v prítomnosti ketokonazolu alebo verapamilu je v rozmedzí, ktoré by sa dosiahlo zdvojnásobením dávky aliskirenu; zistilo sa, že dávky aliskirenu až do 600 mg, alebo dvojnásobku najvyššej odporúčanej terapeutickej dávky, sa dobre znášali v kontrolovaných klinických skúšaniach. Predklinické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie aliskirenu a ketokonazolu zvyšuje gastrointestinálnu absorpciu aliskirenu a znižuje jeho vylučovanie žlčou. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa aliskiren podáva s ketokonazolom, verapamilom alebo inými stredne silnými inhibítormi P-gp (klaritromycínom, telitromycínom, erytromycínom, amiodarónom).
Lieky ovplyvňujúce koncentráciu draslíka v sére
Súbežné použitie iných látok ovplyvňujúcich RAAS, NSAID alebo látok, ktoré zvyšujú koncentráciu draslíka v sére (napr. diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík, heparínu), môže viesť k zvýšeniu hodnôt draslíka v sére. Ak sa súčasné podávanie s látkou ovplyvňujúcou koncentráciu draslíka v sére považuje za potrebné, odporúča sa opatrnosť.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
Tak ako aj iné látky pôsobiace na systém renín-angiotenzín, NSAID môžu znížiť antihypertenzívny účinok aliskirenu. U niektorých pacientov s narušenou funkciou obličiek (dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti) môže aliskiren podávaný súčasne s NSAID vyvolať ďalšie zhoršenie funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je obvykle reverzibilné. Preto sa pri kombinácii aliskirenu s NSAID vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov.
Furosemid a torasemid
Súbežné perorálne podávanie aliskirenu a furosemidu neovplyvnilo farmakokinetiku aliskirenu, ale znížilo expozíciu furosemidu o 20-30% (vplyv aliskirenu na intramuskulárne alebo intravenózne podaný furosemid sa neskúmal). Po opakovanom podávaní furosemidu (60 mg/deň) súbežne s aliskirenom (300 mg/deň) pacientom so zlyhávaním srdca sa v porovnaní so samotným furosemidom počas prvých 4 hodín znížilo vylučovanie sodíka močom o 31% a objem moču o 24%. Telesná hmotnosť pacientov, ktorým sa súbežne podával furosemid a aliskiren 300 mg (84,6 kg) bola vyššia ako telesná hmotnosť pacientov, ktorým sa podával samotný furosemid (83,4 kg). Menšie zmeny farmakokinetiky a účinnosti furosemidu sa pozorovali pri aliskirene 150 mg/deň.
Dostupné klinické údaje neukázali používanie vyšších dávok torasemidu po súbežnom podávaní s aliskirenom. Je známe, že vylučovanie torasemidu obličkami je sprostredkované transportérmi organických aniónov (OAT). Aliskiren sa minimálne vylučuje obličkami a po perorálnom podaní sa len 0,6% dávky aliskirenu nájde v moči (pozri časť 5.2). Keďže sa zistilo, že aliskiren je substrátom polypeptidu transportujúceho organické anióny 1A2 (OATP1A2) (pozri interakciu s inhibítormi polypeptidov transportujúcich organické anióny (OATP)), aliskiren môže znížiť expozíciu torasemidu v plazme ovplyvnením procesu absorpcie.
U pacientov liečených aliskirenom aj perorálne podávaným furosemidom alebo torasemidom sa preto odporúča monitorovať účinky furosemidu alebo torasemidu, keď sa liečba furosemidom, torasemidom alebo aliskirenom začína alebo upravuje, aby sa predišlo zmenám objemu extracelulárnej tekutiny a možným situáciám objemového preťaženia (pozri časť 4.4).
Warfarín
Účinky Rasilezu na farmakokinetiku warfarínu sa nevyhodnotili.
Interakcie s jedlom
Zistilo sa, že jedlá (s nízkym alebo vysokým obsahom tuku) podstatne znižujú absorpciu Rasilezu (pozri časť 4.2). Dostupné klinické údaje nenaznačujú aditívny účinok rôznych druhov jedál a/alebo nápojov, avšak možnosť zníženia biologickej dostupnosti aliskirenu vyvolaného týmto aditívnym účinkom sa neskúmal, preto ho nemožno vylúčiť. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podaniu aliskirenu s ovocnou šťavou alebo nápojmi, ktoré obsahujú rastlinné extrakty, vrátane bylinných čajov.
Žiadne interakcie
- Medzi látky, ktoré sa skúmali v klinických farmakokinetických štúdiách, patrí acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazón, alopurinol, izosorbid-5-mononitrát a hydrochlorotiazid. Nezistili sa nijaké interakcie.
- Súčasné podávanie aliskirenu buď s metformínom (↓28%), amlodipínom (↑29%) alebo s cimetidínom (↑19%) malo za následok zmenu Cmax alebo AUC Rasilezu o 20 až 30%. Pri podávaní s atorvastatínom sa AUC a Cmax Rasilezu v rovnovážnom stave zvýšili o 50%. Súčasné podávanie Rasilezu nemalo významný vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, metformínu alebo amlodipínu. Z toho vyplýva, že nie je nutné upravovať dávkovanie Rasilezu alebo týchto liečiv pri ich súčasnom podávaní.
- Rasilez môže mierne znížiť biologickú dostupnosť digoxínu a verapamilu.
- Interakcie s CYP450
Aliskiren neinhibuje izoenzýmy CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A). Aliskiren neindukuje CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by aliskiren ovplyvňoval systémovú expozíciu látkam, ktoré inhibujú, indukujú alebo sa metabolizujú uvedenými enzýmami. Aliskiren sa minimálne metabolizuje enzýmami cytochrómu P450. Preto sa neočakávajú interakcie spôsobené inhibíciou alebo indukciou izoenzýmov CYP450. Inhibítory CYP3A4 však často ovplyvňujú aj P-gp. Možno preto očakávať zvýšenú expozíciu aliskirenu počas súbežného podávania inhibítorov CYP3A4, ktoré inhibujú aj P-gp (pozri ďalšie odkazy na P-gp v časti 4.5).
· Substráty alebo slabé inhibítory P-gp
Nepozorovali sa významné interakcie s atenololom, digoxínom, amlodipínom alebo cimetidínom. Pri podávaní s atorvastatínom (80 mg) sa AUC a Cmax aliskirenu (300 mg) v rovnovážnom stave zvýšili o 50%. U pokusných zvierat sa preukázalo, že P-gp je významným faktorom určujúcim biologickú dostupnosť Rasilezu. Induktory P-gp (ľubovník bodkovaný, rifampicín) môžu preto znížiť biologickú dostupnosť Rasilezu.
· Inhibítory polypeptidov transportujúcich organické anióny (OATP)
Predklinické štúdie naznačujú, že aliskiren môže byť substrátom polypeptidov transportujúcich organické anióny. Preto je pri súbežnom podávaní možnosť interakcií medzi inhibítormi OATP a aliskirenom (pozri interakciu s ovocnou šťavou).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití aliskirenu u gravidných žien. Rasilez nemal teratogénne účinky u potkanov a králikov (pozri časť 5.3). Podávanie iných látok, ktoré priamo pôsobia na RAAS, sa spájalo so závažnými malformáciami plodu a smrťou novorodencov. Tak ako každý liek, ktorý priamo pôsobí na RAAS, Rasilez sa nemá používať počas prvého trimestra gravidity alebo u žien, ktoré plánujú otehotnieť, a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra (pozri časť 4.3). Zdravotnícki pracovníci, ktorí predpisujú akýkoľvek liek ovplyvňujúci RAAS, majú vysvetliť ženám vo fertilnom veku možné riziko užívania týchto látok v gravidite. Ak sa gravidita zistí počas liečby, Rasilez je preto potrebné vysadiť.
Laktácia
Nie je známe, či sa aliskiren vylučuje do ľudského mlieka. Rasilez sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkaních samíc. Preto sa neodporúča jeho použitie u dojčiacich žien.
Fertilita
Nie sú žiadne klinické údaje o fertilite.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rasilez má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné brať do úvahy, že pri liečbe Rasilezom sa príležitostne môžu vyskytnúť závraty alebo únava.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Bezpečnosť Rasilezu sa hodnotila u viac než 7 800 pacientov, vrátane 2 300 osôb liečených vyše 6 mesiacov a viac než 1 200 osôb liečených vyše 1 roka. Incidencia nežiaducich reakcií nevykazovala nijakú súvislosť s pohlavím, vekom, indexom telesnej hmotnosti, rasou alebo etnickou príslušnosťou.
K závažným nežiaducim reakciám patria anafylaktická reakcia a angioedém, ktoré boli hlásené pri používaní po uvedení lieku na trh a môžu sa vyskytnúť zriedkavo (menej ako 1 prípad na 1 000 pacientov). Najčastejšou nežiaducou reakciou je hnačka.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií:
Nežiaduce reakcie na liek (Tabuľka 1) sú usporiadané podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pri čom sa používa nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Anafylaktická reakcia, reakcie z precitlivenosti
Poruchy ucha a labyrintu
Neznáme: Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: Závraty
Menej časté: Palpitácie, periférny edém
Poruchy ciev
Menej časté: Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Kašeľ
Neznáme: Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Hnačka
Neznáme: Nauzea, vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: Poruchy funkcie pečene*, žltačka, hepatitída, zlyhanie pečene**
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcií ústnej sliznice, exantém, pruritus, urtikária
Zriedkavé: Angioedém, erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: Akútne zlyhanie obličiek, poškodenie funkcie obličiek
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Hyperkaliémia
Menej časté: Zvýšenie pečeňových enzýmov
Zriedkavé: Zníženie hemoglobínu, zníženie hematokritu, zvýšenie kreatinínu v krvi
Neznáme: Hyponatriémia
*Ojedinelé prípady poruchy funkcie pečene s klinickými príznakmi a výraznejšej dysfunkcie pečene preukázanej laboratórnym vyšetrením.
**Vrátane jedného prípadu ‚fulminantného zlyhania pečene‘ hláseného pri použití lieku po uvedení na trh, v ktorom nemožno vylúčiť príčinnú súvislosť s aliskirenom.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Počas liečby aliskirenom sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a angioedému.
V kontrolovaných klinických skúšaniach sa angioedém a reakcie z precitlivenosti počas liečby aliskirenom zaznamenali zriedkavo, s výskytom porovnateľným pri liečbe placebom alebo komparátormi.
Prípady angioedému alebo príznaky naznačujúce angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a/alebo jazyka) boli hlásené aj pri použití po uvedení na trh. Viacerí z týchto pacientov mali v anamnéze angioedém alebo príznaky naznačujúce angioedém, ktoré sa v niektorých prípadoch dávali do súvislosti s podaním iných liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú angioedém, vrátane blokátorov RAAS (ACEI alebo ARB).
Po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému alebo reakcií podobných angioedému pri súbežnom podávaní aliskirenu s ACEI a/alebo ARB.
Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií sa zaznamenali aj pri používaní lieku po jeho uvedení na trh (pozri časť 4.4).
V prípade akýchkoľvek príznakov poukazujúcich na reakciu z precitlivenosti/angioedém (zvlášť ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, exantému, svrbenia, urtikárie alebo edému tváre, končatín, očí, pier a/alebo jazyka, závratov) pacienti majú prerušiť liečbu a spojiť sa s lekárom (pozri časť 4.4).
Artralgia bola hlásená pri používaní lieku po uvedení na trh. V niektorých prípadoch sa vyskytla ako súčasť reakcie z precitlivenosti.
Po uvedení na trh sa zaznamenala porucha funkcie obličiek a prípady akútneho zlyhania obličiek u rizikových pacientov (pozri časť 4.4).
Laboratórne nálezy
V kontrolovaných klinických skúšaniach boli klinicky významné zmeny štandardných laboratórnych parametrov spojené s podávaním Rasilezu menej časté. V klinických skúšaniach s hypertonikmi nemal Rasilez klinicky významný účinok na celkový cholesterol, cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C), triacylglyceroly nalačno, glukózu nalačno alebo kyselinu močovú.
Hemoglobín a hematokrit: Pozoroval sa malý pokles hemoglobínu a hematokritu (priemerný pokles približne o 0,05 mmol/l a 0,16 objemových percent). Žiadny pacient neukončil účasť na klinickom skúšaní pre anémiu. Tento účinok sa pozoruje aj pri iných látkach pôsobiacich na systém renín- angiotenzín, napr. pri ACEI a ARB.
Sérový draslík: Zvýšenie draslíka v sére sa pozorovalo pri aliskirene a môže ho exacerbovať súbežné použitie iných látok účinkujúcich na RAAS alebo použitie NSAID. V súlade so štandardnou medicínskou praxou sa odporúča pravidelná kontrola funkcie obličiek vrátane stanovenia sérových elektrolytov, ak sa súbežné použitie považuje za potrebné.
Pediatrická populácia
V pediatrickej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii trvajúcej 8 týždňov s 267 pacientmi s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov sa aliskiren zjavne dobre znášal. Incidencia nežiaducich udalostí bola porovnateľná v skupinách troch veľkostí dávok aliskirenu a v zodpovedajúcich skupinách placeba, bez ohľadu na skupinu telesnej hmotnosti, vekovú skupinu, pohlavie, rasu alebo etiológiu hypertenzie. Väčšina nežiaducich udalostí bola slabá. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami boli bolesť hlavy a infekcia horných dýchacích ciest (časté, t.j. ≥1/100 až <1/10). Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí sú podobné, aké sa pozorujú u dospelých s hypertenziou.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Dostupné údaje v súvislosti s predávkovaním u ľudí sú obmedzené. Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by mohla byť hypotenzia súvisiaca s antihypertenzívnym účinkom aliskirenu.
Liečba
Pri vzniku symptomatickej hypotenzie sa má začať podporná liečba.
V klinickom skúšaní vykonanom u pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD), ktorí boli liečení hemodialýzou, bol klírens aliskirenu dialýzou nízky (< 2% perorálneho klírensu). Preto dialýza nie je vhodná na liečbu nadmernej expozície aliskirenu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky účinkujúce na systém renín-angiotenzín; inhibítor renínu, ATC kód: C09XA02
Aliskiren je perorálne aktívny, nepeptidový, účinný a selektívny priamy inhibítor humánneho renínu. Inhibíciou enzýmu renín aliskiren inhibuje RAAS v bode aktivácie, čím blokuje konverziu angiotenzinogénu na angiotenzín I a znižuje hladiny angiotenzínu I a angiotenzínu II. Zatiaľ čo iné látky, ktoré inhibujú RAAS (ACEI a blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB)), spôsobujú kompenzačné zvýšenie aktivity plazmatického renínu (PRA), liečba aliskirenom znižuje PRA u hypertonikov približne o 50 až 80%. Podobný pokles sa zistil pri kombinácii aliskirenu s inými antihypertenzívami. Klinické dôsledky rozdielov v účinku na PRA v súčasnosti nie sú známe.
Hypertenzia
U hypertonikov podávanie Rasilezu raz denne v dávke 150 mg a 300 mg vyvolávalo pokles systolického aj diastolického krvného tlaku závislý od dávky, ktorý sa udržal počas celého 24- hodinového intervalu medzi dávkami (zachovávajúc priaznivý účinok zavčas ráno) s priemerným pomerom maxima a minima diastolickej odpovede až do 98% pri dávke 300 mg. Po 2 týždňoch sa pozorovalo 85 až 90% maximálneho hypotenzívneho účinku. Hypotenzívny účinok pretrvával počas dlhodobej liečby a nezávisel od veku, pohlavia, indexu telesnej hmotnosti a etnickej príslušnosti. Rasilez sa sledoval u 1 864 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a u 426 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších.
Klinické skúšania monoterapie Rasilezom preukázali hypotenzívne účinky porovnateľné s inými triedami antihypertenzív vrátane ACEI a ARB. V porovnaní s diuretikom (hydrochlorotiazid - HCTZ) Rasilez v dávke 300 mg po 12 týždňoch liečby znížil systolický/diastolický tlak krvi o 17,0/12,3 mmHg oproti 14,4/10,5 mmHg pri HCTZ v dávke 25 mg.
Dostupné sú klinické skúšania kombinovanej liečby, v ktorých sa Rasilez pridával k diuretiku hydrochlorotiazidu, blokátoru kalciových kanálov amlodipínu a betablokátoru atenololu. Znášanlivosť týchto kombinácií bola dobrá. Rasilez mal aditívny hypotenzívny účinok, keď sa pridal k hydrochlorotiazidu. U pacientov, ktorých odpoveď na 5 mg blokátora kalciových kanálov amlodipínu bola nedostatočná, pridanie Rasilezu v dávke 150 mg malo hypotenzívny účinok, ktorý bol podobný účinku dosiahnutému zvýšením dávky amlodipínu na 10 mg, ale s nižšou incidenciou edémov (2,1% pri aliskirene 150 mg/amlodipíne 5 mg oproti 11,2% pri amlodipíne 10 mg).
Účinnosť a bezpečnosť liečby založenej na aliskirene sa porovnali s liečbou založenou na ramiprile v štúdii noninferiority trvajúcej 9 mesiacov u 901 starších pacientov (≥ 65 rokov) s esenciálnou systolickou hypertenziou. Aliskiren 150 mg alebo 300 mg denne alebo ramipril 5 mg alebo 10 mg denne sa podávali 36 týždňov s možnosťou prídavnej liečby hydrochlorotiazidom (12,5 mg alebo 25 mg) po12. týždni a amlodipínom (5 mg alebo 10 mg) po 22. týždni. V období 12 týždňov znížila monoterapia aliskirenom systolický/diastolický tlak krvi o 14,0/5,1 mmHg v porovnaní s 11,6/3,6 mmHg pri ramiprile, čo je v súlade s noninferioritou aliskirenu oproti ramiprilu pri zvolených dávkovaniach, pričom rozdiely systolického a diastolického krvného tlaku boli štatisticky významné. Znášanlivosť bola porovnateľná v oboch skupinách liečby, ale kašeľ sa zaznamenal častejšie pri podávaní ramiprilu ako pri podávaní aliskirenu (14,2% oproti 4,4%), zatiaľ čo hnačka bola častejšia pri podávaní aliskirenu ako pri podávaní ramiprilu (6,6% oproti 5,0%).
V štúdii trvajúcej 8 týždňov u 754 starších (≥ 65 rokov) a starých (30% ≥ 75 rokov) pacientov s hypertenziou vyvolal aliskiren v dávkach 75 mg, 150 mg a 300 mg štatisticky významne väčšie zníženie krvného tlaku (systolického a diastolického) v porovnaní s placebom. Ďalší antihypertenzívny účinok sa nepozoroval pri 300 mg aliskirenu v porovnaní so 150 mg aliskirenu. Všetky tri dávky dobre znášali starší aj starí pacienti.
U obéznych hypertonikov s nedostatočnou odpoveďou na HCTZ v dávke 25 mg prídavná liečba Rasilezom v dávke 300 mg vyvolala ďalšie zníženie tlaku krvi, ktoré bolo porovnateľné s prídavnou liečbou irbesartanom v dávke 300 mg alebo amlodipínom v dávke 10 mg.
Hypotenzia po prvej dávke a účinok na tepovú frekvenciu sa nepreukázali u pacientov liečených v kontrolovaných klinických skúšaniach. Nadmerná hypotenzia sa menej často (0,1%) pozorovala u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených samotným Rasilezom. Hypotenzia bola tiež menej častá (< 1%) počas kombinovanej liečby inými antihypertenzívami. Po prerušení liečby sa hodnoty krvného tlaku postupne vrátili na východiskové hodnoty v priebehu niekoľkých týždňov, pričom sa nedokázal „rebound“ účinok na tlak krvi alebo PRA.
V štúdii trvajúcej 36 týždňov u 820 pacientov s ischemickou dysfunkciou ľavej komory sa pri aliskirene v porovnaní s placebom, keď sa pridali k základnej liečbe, nezistili zmeny v remodelácii komory, stanovené prostredníctvom objemu ľavej komory na konci systoly.
Kombinované počty úmrtí z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácií pre zlyhávanie srdca, opakovaných infarktov myokardu, mozgových cievnych príhod a náhlych úmrtí s resuscitáciou boli podobné v skupinách aliskirenu a placeba. Avšak u pacientov, ktorí dostávali aliskiren, bol v porovnaní so skupinou placeba významne vyšší výskyt hyperkaliémie, hypotenzie a dysfunkcie obličiek.
Prínos aliskirenu pre kardiovaskulárny systém a/alebo obličky sa vyhodnotil v dvojito slepom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 8 606 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickou chorobou obličiek (preukázanou proteinúriou a/alebo GFR < 60 ml/min/1,73 m2) s kardiovaskulárnou chorobou alebo bez nej. U väčšiny pacientov bol arteriálny krvný tlak dostatočne znížený pri zaradení do skúšania. Primárny ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárnych a obličkových komplikácií.
V tomto klinickom skúšaní sa 300 mg aliskirenu porovnalo s placebom, keď sa pridali k štandardnej liečbe, ktorá zahŕňala buď inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, alebo blokátor receptorov angiotenzínu. Skúšanie sa predčasne ukončilo, pretože nebolo pravdepodobné, že pre jeho účastníkov je aliskiren prínosom. Konečné výsledky klinického skúšania ukázali pomer rizika pre primárny ukazovateľ 1,097 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95,4%: 0,987, 1,218, 2-stranné p=0,0787). Okrem toho sa pri aliskirene v porovnaní s placebom pozorovala zvýšená incidencia nežiaducich udalostí (38,2% oproti 30,3%). Zvýšená bola najmä incidencia dysfunkcie obličiek (14,5% oproti 12,4%), hyperkaliémie (39,1% oproti 29,0%), udalostí súvisiacich s hypotenziou (19,9% oproti 16,3%) a ukazovateľov posúdených ako súvisiacich s cievnou mozgovou príhodou (3,4% oproti 2,7%). Zvýšenie incidencie cievnej mozgovej príhody bolo väčšie u pacientov s insuficienciou obličiek.
Aliskiren 150 mg (zvýšené na 300 mg pri znášanlivosti) pridaný ku konvenčnej liečbe sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, randomizovanom klinickom skúšaní u 1 639 pacientov so zníženou ejekčnou frakciou hospitalizovaných pre epizódu akútneho zlyhania srdca (trieda III–IV podľa NYHA), ktorí boli pri zaradení do skúšania hemodynamicky stabilní. Primárnym ukazovateľom bola smrť z kardiovaskulárnych príčin alebo opätovná hospitalizácia pre zlyhanie srdca počas 6 mesiacov; sekundárne ukazovatele sa stanovili v priebehu 12 mesiacov.
Klinické skúšanie preukázalo, že aliskiren nie je prínosom, keď sa pridá ku štandardnej liečbe akútneho zlyhania srdca, a zvýšenie rizika kardiovaskulárnych udalostí u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus. Výsledky skúšania naznačili nevýznamný účinok aliskirenu s pomerom rizika 0,92 (interval spoľahlivosti 95%: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren oproti placebu). Rôzne výsledky liečby aliskirenom sa zaznamenali pri celkovej mortalite počas 12 mesiacov v závislosti od prítomnosti diabetu. V podskupine pacientov, ktorí mali diabetes mellitus, bol pomer rizika 1,64 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95%: 1,15-2,33), zatiaľ čo pomer rizika v podskupine pacientov bez diabetu bol 0,69 v prospech aliskirenu (interval spoľahlivosti 95%: 0,50-0,94); hodnota p pre interakciu = 0,0003. Zvýšená incidencia hyperkaliémie (20,9% oproti 17,5%), poruchy funkcie obličiek/zlyhania obličiek (16,6% oproti 12,1%) a hypotenzie (17,1% oproti 12,6%) sa pozorovala v skupine aliskirenu v porovnaní s placebom a bola vyššia u pacientov s diabetom.
Účinky Rasilezu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu v súčasnosti nie sú známe. Elektrofyziológia srdca Žiadny účinok na interval QT sa nezaznamenal v randomizovanom, dvojito slepom, placebom a účinnou látkou kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa používala štandardná elektrokardiografia a monitorovanie podľa Holtera.
Pediatrická populácia
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii monoterapie aliskirenom (3 skupiny dávok podľa hmotnosti: nízka 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; stredná 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], so širokým odstupňovaním dávok medzi skupinami nízkej, strednej a vysokej dávky [1:6:24]) u 267 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, aliskiren v závislosti od dávky znižoval krvný tlak stanovený v ambulancii aj pri ambulantnom monitorovaní počas 4 týždne trvajúcej úvodnej fázy štúdie zameranej na zistenie dávky (fáza 1). Avšak pri vysadení liečby počas následnej 4 týždne trvajúcej randomizovanej fázy štúdie (fáza 2) sa účinok aliskirenu vo všetkých skupinách dávok prekrýval s účinkami pozorovanými u pacientov, ktorí prešli na placebo (nízka, p=0,8894; stredná, p=0,9511; vysoká dávka, p=0,0563). Priemerné rozdiely medzi aliskirenom a placebom v skupinách nízkej a strednej dávky boli <0,2 mmHg. Liečba aliskirenom sa v tejto štúdii dobre znášala.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rasilezom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre hypertenziu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnej absorpcii sa maximálne plazmatické koncentrácie aliskirenu dosiahnu po 1-3 hodinách. Absolútna biologická dostupnosť aliskirenu predstavuje približne 2-3%. Jedlá s vysokým obsahom tuku znižujú Cmax o 85% a AUC o 70%. V rovnovážnom stave znižujú jedlá s nízkym obsahom tuku u pacientov s hypertenziou Cmax o 76% a AUC0-tau o 67%. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu v priebehu 5-7 dní po podávaní raz denne a rovnovážne hladiny sú približne 2-krát vyššie ako po začiatočnej dávke.
Transportéry
V predklinických štúdiách sa zistilo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) je hlavný efluxný systém, ktorý sa podieľa na črevnej absorpcii aliskirenu a jeho vylučovaní žlčou.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní je priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave približne 135 litrov, čo naznačuje, že aliskiren sa distribuuje extenzívne do extravaskulárneho priestoru. Väzba aliskirenu na bielkoviny plazmy je stredne silná (47-51%) a nezávisí od koncentrácie.
Biotransformácia a eliminácia
Stredný polčas je asi 40 hodín (rozmedzie 34-41 hodín). Aliskiren sa eliminuje prevažne v nezmenenej forme stolicou (78%). Približne 1,4% celkovej perorálnej dávky sa metabolizuje. Enzým zodpovedný za tento metabolizmus je CYP3A4. Po perorálnom podaní sa približne 0,6% dávky nájde v moči. Po intravenóznom podaní je priemerný plazmatický klírens približne 9 l/hod.
Linearita
Expozícia aliskirenu sa zvyšovala viac, ako bolo úmerné zvyšovaniu dávky. Po podaní jednorazovej dávky v rozmedzí dávok 75 až 600 mg spôsobilo 2-násobné zvýšenie dávky ~2,3-násobné zvýšenie AUC a 2,6-násobné zvýšenie Cmax. Nelinearita môže byť výraznejšia v rovnovážnom stave. Mechanizmus zodpovedný za odchýlku od linearity sa neidentifikoval. Možný mechanizmus je saturácia transportérov v mieste absorpcie alebo v dráhe hepatobiliárneho klírensu.
Charakteristika u pacientov
Aliskiren podávaný raz denne predstavuje účinnú antihypertenzívnu liečbu dospelých pacientov bez ohľadu na ich pohlavie, vek, index telesnej hmotnosti a etnickú príslušnosť.
Poškodenie funkcie obličiek
Farmakokinetika aliskirenu sa hodnotila u pacientov s rôznym stupňom insuficiencie obličiek. Relatívna AUC a Cmax aliskirenu u osôb s poškodením funkcie obličiek boli v rozmedzí 0,8- až 2- násobku hladín u zdravých osôb po podaní jednorazovej dávky a v rovnovážnom stave. Tieto pozorované zmeny však nekorelovali so závažnosťou poškodenia funkcie obličiek. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Použitie Rasilezu sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetika aliskirenu sa hodnotila u pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu, ktorí boli liečení hemodialýzou. Podanie jednorazovej perorálnej dávky 300 mg aliskirenu sa spájalo s veľmi malými zmenami farmakokinetiky aliskirenu (zmena Cmax o menej ako 1,2-násobok; zväčšenie AUC do 1,6-násobku) v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými osobami. Načasovanie hemodialýzy významne nezmenilo farmakokinetiku aliskirenu u pacientov s ESRD. Preto sa nevyžaduje úprava dávky u týchto pacientov, ak sa podanie aliskirenu pacientom s ESRD, ktorí sú liečení hemodialýzou, považuje za potrebné. Avšak použitie aliskirenu sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetika aliskirenu nebola významne ovplyvnená u pacientov s miernym až ťažkým poškodením funkcie pečene. Vzhľadom na to sa nevyžaduje úprava začiatočnej dávky aliskirenu u pacientov s miernym až ťažkým poškodením funkcie pečene.
Starší pacienti vo veku 65 rokov a viac
AUC je o 50% vyššia u starších (> 65 rokov) ako u mladších osôb. Pohlavie, telesná hmotnosť a etnická príslušnosť nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku aliskirenu.
Pediatrická populácia
V štúdii farmakokinetiky pri liečbe aliskirenom u 39 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, ktorí dostávali denné dávky aliskirenu 2 mg/kg alebo 6 mg/kg podávané ako granuly (3,125 mg/tableta), boli farmakokinetické parametre podobné ako u dospelých. Výsledky tejto štúdie nenaznačili významný účinok veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na systémovú expozíciu aliskirenu (pozri časť 4.2).
Výsledky štúdie MDR1 in vitro v ľudskom tkanive ukázali profil zrenia transportéra MDR1 (P-gp) závislý od veku a tkaniva. Pozorovala sa vysoká interindividuálna variabilita miery expresie mRNA (až 600-násobná). Expresia MDR1 mRNA v pečeni bola štatisticky významne nižšia vo vzorkách od plodov, novorodencov a detí vo veku do 23 mesiacov.
Vek, v ktorom je transportný systém zrelý, nemožno určiť. U detí s nezrelým systémom MDR1 (P-gp) je možná nadmerná expozícia aliskirenu (pozri vyššie „Transportéry“ a časti 4.2, 4.4 a 5.3).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Karcinogénny potenciál sa hodnotil v štúdii na potkanoch trvajúcej 2 roky a v štúdii na transgénnych myšiach trvajúcej 6 mesiacov. Karcinogénny potenciál sa nezistil. Jeden adenóm na hrubom čreve a jeden adenokarcinóm na slepom čreve zaznamenané u potkanov pri dávke 1 500 mg/kg/deň neboli štatisticky významné. Hoci aliskiren má známy iritačný potenciál, hranice bezpečnosti zistené u ľudí pri dávke 300 mg počas štúdie so zdravými dobrovoľníkmi sa považovali za dostatočné pri 9- až 11- násobku koncentrácií v stolici alebo 6-násobku koncentrácií v sliznici v porovnaní s 250 mg/kg/deň v štúdii karcinogenity na potkanoch.
Aliskiren nemal žiadny mutagénny potenciál v štúdiách mutagenity in vitro a in vivo. Hodnotenie zahŕňalo stanovenia in vitro na bakteriálnych bunkách a bunkách cicavcov a stanovenia in vivo na potkanoch.
Štúdie reprodukčnej toxicity s aliskirenom nepreukázali embryofetálnu toxicitu alebo teratogenitu pri dávkach do 600 mg/kg/deň u potkanov alebo 100 mg/kg/deň u králikov. Fertilita, prenatálny vývin a postnatálny vývin neboli ovplyvnené u potkanov pri dávkach do 250 mg/kg/deň. Dávky u potkanov a králikov viedli k systémovej expozícii, ktorá bola u potkanov 1- až 4-krát vyššia a u králikov 5-krát vyššia, než je maximálna odporúčaná dávka u ľudí (300 mg).
Štúdie farmakologickej bezpečnosti neukázali žiadne nežiaduce účinky na funkciu centrálnej nervovej, dýchacej alebo kardiovaskulárnej sústavy. Nálezy v štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní u zvierat sú v súlade so známym potenciálom pre miestne dráždenie alebo očakávanými farmakologickými účinkami aliskirenu.
Štúdie s mladými zvieratami
Štúdia toxicity po opakovanom podávaní sa vykonala s mladými potkanmi 8 dní po narodení, ktorým sa 4 týždne podával aliskiren v dávkach 30, 100 alebo 300 mg/kg/deň. Vysoká akútna úmrtnosť (v priebehu hodín) a závažná chorobnosť sa pozorovali pri 100 a 300 mg/kg/deň (2,3- a 6,8-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí (MRHD) prepočítanej na mg/m2 u dospelého pacienta s hmotnosťou 60 kg) bez určenia príčiny smrti, ktorá nastala bez príznakov alebo prodromálnych príznakov. Pomer letálnej dávky 100 mg/kg/deň a dávky bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) 30 mg/kg/deň je neočakávane nízky.
Ďalšia štúdia toxicity po opakovanom podávaní sa vykonala s mladými potkanmi 14 dní po narodení, ktorým sa 8 týždňov podával aliskiren v dávkach 30, 100 alebo 300 mg/kg/deň. Oneskorená úmrtnosť sa pozorovala pri 300 mg/kg/deň (8,5-násobok MRHD prepočítanej na mg/m2 u dospelého pacienta s hmotnosťou 60 kg) bez určenia príčiny smrti.
U mladých potkanov, ktoré prežili, sa nepozorovali účinky na správanie alebo schopnosť reprodukcie.
Expozícia aliskirenu v plazme (AUC) pri dávke 100 mg/kg/deň bola u potkanov vo veku 8 dní takmer 4-krát vyššia ako u potkanov vo veku 14 dní. Expozícia aliskirenu v plazme u potkanov vo veku 14 dní bola 85- až 387-násobne vyššia ako u dospelých potkanov vo veku 64 dní.
Štúdia toxicity po jednorazovom podaní sa vykonala u mladých potkanov vo veku 14, 21, 24, 28, 31 alebo 36 dní po narodení. Nepozorovala sa žiadna úmrtnosť alebo významná toxicita. Expozícia v plazme bola v porovnaní s dospelými potkanmi približne 100-krát vyššia u potkanov vo veku 14 dní a 3-krát vyššia u potkanov vo veku 21 dní.
Mechanistická štúdia sa uskutočnila na preskúmanie vzťahu medzi vekom, expozíciou aliskirenu a zrením expresie MDR1 a OATP2 u potkanov. Výsledky ukázali, že vývinové zmeny expozície aliskirenu korelovali s ontogenézou zrenia transportérov v jejune, pečeni, obličkách a mozgu.
Farmakokinetika aliskirenu sa vyhodnotila u potkanov vo veku od 8 do 28 dní po intravenóznom podaní 3 mg/kg aliskirenu. Klírens aliskirenu sa zvyšoval v závislosti od veku. Klírens u potkanov vo veku 8 alebo 14 dní bol podobný, ale v tomto veku predstavoval len asi 23% klírensu u potkanov vo veku 21 dní a 16% klírensu u potkanov vo veku 28 dní.
Tieto štúdie ukazujú, že príliš vysoká expozícia aliskirenu (> 400-krát vyššia u 8-dňových potkanov v porovnaní s dospelými potkanmi) a vysoká akútna toxicita u mladých potkanov sú spôsobené nezrelým MDR1, čo naznačuje, že u pediatrických pacientov s nezrelým MDR1 je možná nadmerná expozícia aliskirenu (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Krospovidón
Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Hypromelóza
Makrogol
Mastenec
Čierny oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PA/Al/PVC – Al blistre:
Balenia obsahujúce 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 alebo 280 tabliet.
Balenia obsahujúce 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) alebo 280 (20x14) tabliet sú spoločné balenia.
PVC/polychlórtrifluóretylén (PCTFE) – Al blistre:
Balenia obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 alebo 280 tabliet.
Balenia obsahujúce 98 (2x49) alebo 280 (20x14) tabliet sú spoločné balenia.
Balenia obsahujúce 56 a 98 (2x49) tabliet sú perforované blistre s jednotlivými dávkami.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/07/405/011-020
EU/1/07/405/031-040
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22. august 2007
Dátum posledného predĺženia: 24. august 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu
