Orfiril Injektionslösung sol inj 5x3 ml/300 mg

Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev č.: 164/2005
Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev č.: 1079/2005

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1.Názov lieku
Orfiril® lnjektionslösung

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie lieku
Liečivo:
1 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg natrii valproas ( zodpovedá 86,77 mg kyseliny valprovej )
Pomocné látky: pozri časť 6.1

3. Lieková forma
Injekčný roztok

4.Klinické údaje
4.1. Terapeutické indikácie
Liek je určený na liečbu
- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických
záchvatov,
- fokálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov,
Upozornenie
U malých detí sa nátriumvalproát (liečivo injekčného roztoku Orfiril® lnjektionslösung) používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; mal by sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.Injekčný roztok Orfiril® lnjektionslösung má byť podaný až keď perorálne podávanie nátriumvalproátu nie je možné.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie je individuálne, indikované a kontrolované lekárom, pričom bezzáchvatové obdobie môže byť dosiahnuté aj pri minimálnom dávkovaní obzvlášť v gravidite.
Pri liečbe nátriumvalproátom sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. U monoterapie predstavuje počiatočná dávka zvyčajne 5-10mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa má po 4-7 dňoch zvyšovať asi o 5mg/kg telesnej hmotnosti.

Obvyklá stredná denná dávka pri dlhodobej liečbe :
Deti 30 mg nátriumvalproátu / kg telesnej hmotnosti
Mladiství 25 mg nátriumvalproátu / kg telesnej hmotnosti
Dospelí a starší pacienti 20 mg nátriumvalproátu / kg telesnej hmotnosti
Denná dávka sa môže podávať v 2 - 4 dávkach.
V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4-6 týždňoch. Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
vek tel. hmotnosť priem. dávka v mg/deň

deti 3 - 6 mesiacov 5,5- 7,5 kg 150 mg

deti 6 - 12 mesiacov 7,5- 10 kg 150 - 300 mg

deti 1 - 3 roky 10 - 15 kg 300 - 450 mg

deti 3 - 6 rokov 15 - 20 kg 450 - 600 mg

deti 6 -14 rokov 20 - 40 kg 600 - 1200 mg

mladiství 40 - 60 kg 600 - 1500 mg

dospelí od 60 kg 1200 - 2100 mg
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------–––––––––––-

Za účelom postupného nastavovania a presného dávkovania je Orfiril®dostupný
v rôznych koncentráciách, a rôznych liekových formách: ako gastrorezistentné tablety rezistentné na žalúdočnú kyselinu o sile 150, 300 a 600 mg, alebo aj ako roztok v koncentrácii 300 mg nátriumvalproátu v 5 ml (1 odmerka ).

Upozornenie pre podanie Orfiril® lnjektionslösung:
Pacientom , ktorí už boli liečení nátriumvalproátom perorálne, sa podá Orfiril® lnjektionslösung v trvalej infúzii alebo v opakovaných krátkych infúziách v rovnakej dennej dávke na ktorú boli pri perorálnej liečbe individuálne nastavení.

Dospelí:
Začiatočná dávka: 5-10 mg nátriumvalproátu na kg telesnej hmotnosti. Spravidla sa odporúča podať jednu úvodnú, veľmi pomalú intravenóznu injekciu od 300 do 900 mg nátriumvalproátu (1 –3 ampuly 3 ml, Orfiril® lnjektionslösung) v priebehu 3 až 5 minút s pokračujúcou trvalou infúziou, alebo opakovanými krátkymi infúziami k celkovej dennej dávke 2400 mg nátriumvalproátu / deň ( 8 ampúl á 3 ml).

Deti:
Deťom sa podáva spravidla 20-30 mg nátriumvalproátu /kg telesnej hmotnosti /deň.
V prípade, že sa nepodarilo zvládnuť záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40 mg/kg/deň za prísneho sledovania plazmatickej hladiny.
Plazmatická koncentrácia po dosiahnutí rovnovážneho stavu (steady state, stanovená pred prvou dennou dávkou) by nemala prekročiť 100 µg /ml.
Ak sa nasadzuje nátriumvalproát v kombinácii alebo ako substitučná liečba, musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide o fenobarbital znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má byť vysadená, treba tak činiť postupne. Nakoľko účinok enzymatickej indukcie predchádzajúceho antiepileptika je reverzibilný, je nutné po 4-6 týždňoch po jeho poslednej dávke skontrolovať plazmatickú hladinu kys. valproovej a prípadne redukovať dennú dávku.
Spôsob podávania a trvanie liečby

Orfiril® lnjektionslösung má byť podávaný pomaly, intravenózne, v injekcii alebo ako infúzia v 0,9 % fyziologickom roztoku alebo 5%-nom roztoku dextrózy.
Intravenózne podávanie má byť zmenené tak rýchle ako je to len možné na perorálne podávanie.
Upozornenie:
U detí do 6 rokov sa odporúča zvoliť takú formu z konvenčných liekových foriem ktoré sú k dispozícii, ktoré obsahujú menšie množstvo účinnej látky.
U pacientov s prehltávacími ťažkosťami sú vhodnejšie tekuté liekové formy.
Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim lekárom.
Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá. O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby nátriumvalproátom v každom prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, neuropediater).Vo všeobecnosti je možno predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2 – 3 ročnom bezzáchvatovom období.
Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch rokov. Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť.“Pokiaľ sa im nezhoršuje EEG záznam a nevyskytnú sa záchvaty, nie je potrebné prispôsobovanie dávok veku.

4.3. Kontraindikácie
Nátriumvalproát nesmie byť podávaný pacientom s:
- precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo iné zložky lieku
- s ochorením pečene, a ani u pacientov, ktorí majú vo svojej alebo rodinnej anamnéze
ťažko prebiehajúce poruchy pečeňových funkcií alebo funkcie slinivky
- výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby nátriumvalproátom u súrodencov.
Nátriumvalproát môže byť podávaný len obozretne (relatívne kontraindikácie):
- u malých detí, ktoré sú súčasne liečené inými antiepileptikami
Mimoriadna opatrnosť je nutná pri:
- poškodeniach kostnej drene
- u detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami záchvatov,
- poruchách krvnej zrážavosti
- u pacientov s vrodenými enzymatickými poruchami
- u pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou
Rizikové skupiny:
Pozri časť špeciálne upozornenia, časť 4.4.

4.4.Špeciálne upozornenia
V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčencov alebo malé deti do 3 rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým poškodením, mentálnou
retardáciou a ev. alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu kys. valproovou len so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zmnoženie počtu záchvatov, pocit somatickej chorobnosti, nechutenstvo, ťažkosti v nadbrušku, dávenie, rôzne lokalizované alebo generalizované opuchy letargia. Skrz tieto príznaky musia byť pacienti, obzvlášť dojčence a malé deti starostlivo sledované.Laboratorné /biochemické/ vyšetrenie pečeňových funkcií /transaminázy, bilirubín, bielkoviny celkovo/, zrážavosti krvi /tromboplastinový čas, fibrinogén, faktor VIII /, krvného obrazu /vrátane trombocytov/, lipázy, a ?-amylázy v moči je potrebné vykonať ešte pred zahájením liečby, potom najprv v kratších / po 1.,3.,5.,7.,9., týždni/, neskôr v štvortýždňových intervaloch, až do konca šiesteho mesiaca liečby.
Pri objavení sa hociktorého príznaku pečeňových porúch musí byť pacient starostlivo sledovaný.

U mladistvých (nad 15 rokov) a dospelých treba rátať s kontrolou klinického stavu a laboratórnym vyšetrením pri zahájení liečby a v prvom polroku liečby, pravidelne každý mesiac.
Ošetrujúci lekár sa nesmie spoliehať výhradne len na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a priebeh ochorenia majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho musí vziať do úvahy aj to, že niektoré hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.
Počas liečby liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát môže dôjsť k vzostupu plazmatickej hladiny amoniaku. Preto pri výskyte symptómov ako apatia, spavosť, dávenie, hypotenzia, ako aj zvýšenie počtu záchvatov, realizujeme vyšetrenie hladiny amoniaku a kys. valproovej; a podľa potreby redukujeme dávku.
Musíme mať na pamäti, že na začiatku liečby nátriumvalproátom sa niekedy môže vyskytnúť stav neškodnej, spravidla prechodnej nevoľnosti s dávením, čo spätne môže viesť k zníženiu dávky.
Zvláštnu pozornosť vyžaduje, keď vedľa jednoznačne predĺženého tromboplastinového času (znížené hodnoty Quickovho času) sa objavia rôzne zmenené diagnostické laboratórne parametre, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi alebo stúpanie bilirubínu či pečeňových enzýmov.
Pri vzniku podozrenia na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy musí byť Orfiril® lnjektionslösung okamžite lekárom vysadený. Preventívne by mali byť vysadené aj lieky s rovnakými cestami metabolizovania, ktoré môžu viesť k podobným nežiaducim účinkom. V ojedinelých prípadoch však môže dôjsť napriek tomu k progresii klinického obrazu.
Pri pozorovaní nežiaducich účinkov, ktoré nezávisia od výšky dávky treba liek vysadiť.
Pred operačným zákrokom treba vyšetriť faktory zrážania a krvácania.
Pacienti s poškodením kostnej drene v anamnéze musia byť obzvlášť starostlivo sledovaní.
U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou a hypoproteinemiou musí byť braný zreteľ
na vzostup voľnej frakcie kys. valproovej v sére a primerane znížená dávka.
Nátriumvalproát nemá žiadny adiktívny potenciál.



4.5. Liekové interakcie

Pri kombinácii s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín:
Antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu kys. valproovej a tým znižovať jej účinnosť.
Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšeným sedatívneho účinku.
V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie fenobarbitalu ev. primidónu (primidón sa metabolizuje cez fenobarbital).
Pri liečbe fenytoínom a súčasnom podávaní, lieku Orfiril® alebo pri zvýšení jeho dávky stúpa množstvo voľného fenytoínu (nie je viazaný na krvné bielkoviny), ktoré ale predstavuje účinnú zložku, pričom celková plazmatická hladina nie je zvýšená. Tým sa riziko nežiadúcich účinkov predovšetkým poškodenia mozgu zvyšuje (pozri nežiaduce účinky).
Kys. valproová brzdí metabolizmus lamotrigínu, preto jeho dávkovanie treba prispôsobiť.
Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu voľnej kyseliny valproovej lineárne o 18 %.Kyselina valproová môže plazmatickú hladinu felbamátu cca.o 50% zvýšiť.
Táto môže ovplyvňovať aj metabolizmus a väzbu na bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.
V kombinácii s barbiturátmi, neuroleptikami a antidepresívami môže nátriumvalproát zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.
Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylosalicylovou môže sa zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylosalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny. Preto pri súčasnom podávaní týchto liekov sa odporúčajú pravidelné kontroly krvných parametrov (pozri časť 4.4.). Súčasné podávanie nátriumvalproátu a kyseliny acetylosalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.
Kys. valproová je čiastočne metabolizovaná cez ketónové látky a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozit. testom na určenie vylučovania ketolátok.
Účinok antikonceptívnych hormonálnych liekov nie je ovplyvňovaný kys. valproovou, lebo nátriumvalproát neindukuje vznik žiadnych enzýmov.
Treba mať na pamäti, že potenciálne hepatotoxické látky ako napr. alkohol môžu zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Riziko výskytu meningomyelokély pri expozícii v prvom trimestri stúpa (incidencia: 1-2 % exponovaných). Okrem toho, -ako aj pri všetkých ostatných antileptikách,- vyskytujú sa aj iné poškodenia, včítane fetálneho antiepileptického syndrómu, ktorého riziko pri súčasnom užívaní viacerých antiepileptík stúpa. Pacientky vo fertilnom veku pred započatím liečby musia byť upozornené na plánovanie gravidity.
V prípade, že podávanie nátriumvalproátu je nevyhnutné, mala by byť v gravidite, najmä v prvom trimestri ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu záchvatov a treba sa vyvarovať kombinácie s inými antiepileptikami. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní rodiny a v každom prípade medzi 20 a 40 dňom po oplodnení, je nutné dennú dávku rozdeliť do viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických hladín musí byť vykonávané počas celej gravidity, nakoľko tieto môžu kolísať aj pri nezmenených dávkach.
Po približne rovnakých koncentráciách voľnej kys. valproovej v prvom a druhom trimestri bol pozorovaný až trojnásobný vzostup v treťom trimestri až do pôrodu. Odporúča sa preventívne užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania gravidity, pred počatím a počas celej gravidity. Boli popísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených kys. valproovou.
Pre včasné rozpoznanie vrodených vád sa odporúčajú sonografické vyšetrenia a určenie hladiny ?-fetoproteínov. Liečba nátriumvalproátom počas gravidity sa nesmie náhle prerušiť alebo sa nesmie náhle znížiť dávka, pretože by to mohlo viesť k nekontrolovaným záchvatom, ktoré samotné by mohli poškodiť plod.
Kys. valproová prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie koncentrácie ako v materskej.
Kys. valproová prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné zakázať dojčenie.
(ďalšie informácie pozri časť 5.2. - toxicita vzhľadom na reprodukciu)

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti -nezávisle od základného ochorenia-, že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.
4.8. Nežiaduce účinky
Často sa môže vyskytnúť izolovaná, niekedy dosť výrazná hyperamonémia bez zmeny pečeňových funkcií, ktorá nevyžaduje prerušenie liečby.
V závislosti na dávke môže byť pozorovaný vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla, spavosť, prechodné vypadávanie vlasov, tremor alebo parestézie. Zriedka sa môžu vyskytnúť slinenie, hnačky, periférne opuchy, krvácania, bolesti hlavy, spasticita, ataxia, dráždivosť, hyperaktivita, závrate, zvlášť v začiatkoch terapie. Taktiež veľmi zriedka môže dôjsť k stuporóznemu stavu, ktorý je často viazaný na zvýšený výskyt záchvatov pri znižovaní ev. vysadení antiepileptika. Tieto prípady sa vyskytujú väčšinou pri kombinovanej liečbe (najmä s fenobarbitalom) alebo po rýchlom zvyšovaní dávky.
Niekedy na začiatku liečby (príležitostne pri podávaní roztoku) sú pozorované ľahké poruchy tráviaceho traktu (nauzea, bolesti žalúdka), ktoré zvyčajne po niekoľkých dňoch podávania lieku vymiznú. Ďalej boli pozorované tinitus, halucinácie ako aj enuresis u detí.
Príležitostne sa vyskytne trombocytopénia a leukopénia, ktorá často vymizne aj pri nezmenenej liečbe, ale v každom prípade sa úplne upraví po vysadení nátriumvalproátu.

V ojedinelých prípadoch môže dôjsť k potlačeniu funkcie kostnej drene, čo sa prejaví lymfopéniou, neutropéniou, pancytopéniou, alebo anémiou.
Liečba kyselinou valproovou môže viesť k zníženiu koncentrácie fibrinogénu a/alebo faktoru VIII, k spomaleniu sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek a predĺžiť tak čas krvácania.
Ojedinelo môže dôjsť ku zmenám v imunologických obranných mechanizmoch, čo sa prejaví kožnými reakciami (Erythema multiforme a lupus erythematodes). Pri parenterálnom podaní nátriumvalproátu bola tiež ojedinelo pozorovaná metabolická acidóza.

Zriedka sa môže vyskytnúť amenorea, a v ojedinelých prípadoch môže zvýšená hladina testosterónu viesť k vzniku polycystických ovárií.
Zriedka po terapii liekmi obsahujúcich kyselinu valproovú boli pozorované prípady encephalopatie, ktorých patogenéza je nejasná a po vysadení lieku sú reverzibilné. Pritom bola popisovaná vysoká hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby s fenobarbitalom aj jeho zvýšená hladina.
V ojedinelých prípadoch, predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encephalopatia s neurologickou symptomatológiou z poškodenia vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.
Pri dlhotrvajúcej liečbe spolu s inými antiepileptikami, najmä v kombinácii s fenytoínom môže dôjsť k encefalopatickým príznakom vo forme zvýšenej frekvencie záchvatov, zníženej spontaneity a aktivity, stuporu, muskulárnej hypotónie, choreatiformným dyskinézam a ťažkým zmenám v EEG.

Zriedka môže dôjsť k ťažkému poškodeniu pečene až so smrteľným priebehom, a to
n e z á v i s l e na dávke. U detí, najmä pri kombinovanej liečbe s iným antiepileptikom, je riziko poškodenia pečene značne zvýšené (pozri časť 4.4.)
V ojedinelých prípadoch sa môže vyskytnúť aj poškodenie pankreasu.

Bolo referované aj o prechodnom alebo trvalom poškodení sluchu, ale príčinná súvis -losť s užívaním medikamentov obsahujúcich kyselinu valproovú nebola dokázaná.
Zvláštnu pozornosť si vyžadujú príznaky možného poškodenia pečene:
Zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zmnožením záchvatov, alebo ich opätovným výskytom, dlhšie trvajúce príznaky ako nezúčastnenosť, nechutenstvo, pocit telesnej slabosti, nevoľnosť, opakované dávenie, nejasné žalúdočné obtiaže, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho častí, poruchy vedomia so zmätenosťou, závrate, nepokoj a poruchy pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi pozorne sledované u dojčiat a malých detí a už pri podozrení je nutné podrobné vyšetrenie včítane laboratórnych parametrov (pozri časť 4.6.).Pokyny pre vodičov a pracovníkov s inými strojmi sú uvedené v časti 4.7.

4.9. Predávkovanie
Pri určovaní každej intoxikácie musíme myslieť na možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. použitie viacerých liekov so suicidálnym úmyslom.
Kys. valproová v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-l00 µg/ml.) má pomerne nízku toxicitu. Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách s nátriumvalproátom u detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako l00 µg/ml.
V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

a/Príznaky predávkovania
Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo až areflexia.
V jednotlivých prípadoch boli pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza a hypernatrémia.
Vysoká plazmatická hladina môže u detí aj dospelých vyvolať abnormné neurologické prejavy ako zvýšená pohotovosť k záchvatom a zmeny chovania.

b/Liečba intoxikácie
Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií.
Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme zvracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku živočíšneho uhlia. Súčasné je nutné neustále sledovanie pacienta.
Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.
S účinnosťou hematogennej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.
V jednom prípade bolo popísané ako úspešné, intravenózne podanie Naloxonu na zlepšenie vedomia.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : antiepileptikum
ATC kód: N03AG01
Kys. valproová je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s ostatnými antikonvulzívami. Ako účinný mechanizmus sa uvádza zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA-metabolizmus a/alebo priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.
Kys. valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), sodná soľ je veľmi ľahko rozpustná (1:0,4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po orálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej sodná soľ rýchle a skoro úplne absorbujú.


Plazmatická hladina, väzba na bielkoviny,rozdelenie

Časový vrchol maximálnej plazmatickej koncentrácie závisí od galenickej formy: u roztokov sa dosiahne v priebehu 0,5 - 2 hodín, u tabliet od l - 4 hodín. U liekov rezistentných na žalúdočnú šťavu sa udržuje maximálna plazmatická koncentrácia od 2 až do 8 hodín s predĺžením o l - 4 hod. V týchto prípadoch boli po podaní jednej 600 mg dávky počas maximálnej plazmatickej koncentrácie namerané hodnoty od 46 do 88 µg/ml. Lieky s pomalým uvoľňovaním vykazujú tie isté biologické vlastnosti ako iné dostupné formy
Neexistuje žiadna lineárna súvislosť medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou.

Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 - l00 µg/ml. Presiahnutie hornej hranice l00 µg/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Steady-state plazmatická hladina sa spravidla dosiahne v priebehu 2 týždňov.


V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kys. valproovej l0 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

Objemové rozloženie sa pohybuje v závislosti na veku, spravidla od 0,l3 - 0,23 l/kg.
U mladistvých 0,13 - 0,19 l/kg.

Kys. valproová je v 90 – 95 % viazaná na krvné bielkoviny, predovšetkým na albumín. Pri vyššom dávkovaní naviazanosť na bielkoviny klesá. Tiež u starších pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je väzba na krvné proteíny nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne zníženou funkciou obličiek.



Metabolizmus, vylučovanie

Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj ? -, ?- a ?1- oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje po renálnej exkrécii ako ester-glukuronid močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa ? - oxidáciou stávajú hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky odchádza v nezmenenej forme močom.
Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.



Plazmatický klírens, plazmatický polčas

Plazmatický klírens obnáša v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7 ml/min, u zdravých sa pohybuje od 5-10 ml/min, pri užívaní antiepileptika s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa.

Plazmatický polčas leží u monoterapie priemerne medzi 12-16 hodinami a ostáva aj u dlhotrvajúcej terapii konštantný.

V kombinácií s inými antiepileptikami (napr. primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy sú pozorované bezprostredne po narodení, vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým.

U chorých s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania boli pozorované polčasové hodnoty až 30 hodín.
V gravidite stúpajú v treťom trimestri hepatálne a renálne clearance s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.
Treba mať na pamäti, že v priebehu gravidity je väzba na proteíny zmenená a voľná (terapeuticky účinné) časť viaže kys. valproovú.

Prechod do materského mlieka
Kys.valproová prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka. V steady- state obnáša koncentrácia v materskom mlieku cca 10 % plazmatickej koncentrácie.

Biologická dostupnosť
Biologická dostupnosť dosahuje pri perorálnom užití skoro 100 %, pri intravenóznom podaní definovaných 100 %.
Jedna štúdia z roku 1990 s liekom Orfiril®300 mg uvádza vyšetrenia biologickej dostupnosti u 14 mužských probandov a poskytla v porovnaní s referenčným liekom nasledujúce hodnoty:

Udané stredné hodnoty a rozptyl
V podmienkach steady-state bola bioekvivalencia s referenčným liekom závislá od rozsahu a rýchlosti absorbcie.
Súčasný príjem potravín nemal žiadny vplyv na rozsah a rýchlosť absorbcie.







Stredné hodnoty plazmatických hladín lieku Orfiril®300 mg v porovnaní
s referenčným liekom na diagrame Koncentrácia - Čas :



























5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
a/Akútna toxicita
u ľudí:
pozri časť 4.9. predávkovanie
u zvierat: Vyšetrenie pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u rôznych zvierat nepreukázalo zvláštnu citlivosť. Hodnotu LD-50 leží medzi 0,5 - 1500 mg/kg telesnej hmotnosti po orálnom použití a po i.v. podaní medzi 750-950 mg/kg/tel.hmotnosti.

b/Chronická toxicita
U chronickej toxicity pri orálnom dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.
c/Karcinogénny a mutagénny potenciál
Mutagénne testy na potkanoch a myšiach prebehli negatívne. Myši a potkany boli dlhodobo sledované a vyšetrované. Pri veľmi vysokých dávkach bol pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

d/Toxický vplyv na reprodukciu
Kyselina valproová prechádza placentou a vo fetálnej krvi dosahuje vyššie hodnoty než v krvi matky. Expozícia kyselinou valproovou v prvom alebo na začiatku druhého trimestra gravidity predstavuje riziko zvýšeného počtu defektov neurálnej rúry (spina bifida, meningomyelokéle a iné), a ďalších tzv. dysrafických porúch. Asociujú sa s nimi hypospádia u chlapcov, poškodenia skeletu a srdca. Tieto poškodenia sa vyskytujú rovnako často aj u iných antiepileptík. Ako zriedkavý ale špecifický defekt po kys. valproovej sa uvádza obojstranná aplázia vretennej kosti. Taktiež sa dáva do súvisu s užívaním nátriumvalproátu v gravidite výskyt anomálií, ako faciálna dysmorfia, defekty prstov a nechtov. 94 žien, ktoré v prvom trimestri gravidity užívali kyselinu valproovú v monoterapii, porodilo v 76 prípadoch normálne dieťa. V 18 prípadoch sa vyskytli defekty neurálnej trubice, kardiovaskulárne defekty, dysmorfie, rázštepy pier, podnebia, a abnormality kostí (pozri časť 4.4. špeciálne upozornenia.).

6.Farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok
dinatrii edetas , aqua ad iniectabilia

6.2.Inkompatibility
K injekčnému roztoku Orfiril® lnjektionslösung ev.k infúznemu roztoku v ktorom má byť podaný, nesmie byť pridaný žiadny ďalší liek !

6.3.Čas použiteľnosti
3 roky.

6.4.Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Nezmrazovať,neuchovávať v mrazničke !
Liek uchovávať mimo dosahu detí.

6.5.Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Bezfarebné / priesvitné / sklenené ampulky s nominálnym obsahom 3 a 10 ml
papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg,
SRN
Telefón: +49-40-50 73-0
Telefax: +49-40-50 73-377

8.Registračné číslo
21/0153/00-S

9.Dátum poslednej revízie textu
január 2007