NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekčný roztok sol inj (skl.náplň) 3x2 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 5 mg somatropínu*.

Jedna náplň obsahuje 10 mg (30 IU) somatropínu.

*Somatropín je ľudský rastový hormón produkovaný bunkami Escherichia coli rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry a bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pediatrická populácia

• Dlhodobá terapia detí s poruchou rastu zapríčinenou neadekvátnou sekréciou endogénneho rastového hormónu.
• Dlhodobá terapia dievčat od 2 rokov s poruchou rastu spojenej s Turnerovým syndrómom.
• Liečba predpubertálnych detí s poruchou rastu, ktorá je spojená s chronickou renálnou insuficienciou do doby transplantácie obličky.

Dospelí

• Náhrada endogénneho rastového hormónu u dospelých s deficitom rastového hormónu, ktorý začal v detstve alebo v dospelosti. Deficit rastového hormónu má byť potvrdený časovo primerane pred liečbou.
  U dospelých s deficitom rastového hormónu má byť diagnóza stanovená v závislosti od etiológii:
  Začiatok v dospelosti: Pacient musí mať deficit somatropínu zapríčinený ochorením hypotalamu alebo hypofýzy a musí mať diagnostikovaný ešte minimálne jeden deficit iného hormónu (s výnimkou prolaktínu). Test na deficit rastového hormónu nemá byť vykonaný, pokiaľ nebola určená adekvátna substitučná liečba ďalších hormonálnych deficitov.
  Začiatok v detstve: Pacienti, ktorí mali deficit rastového hormónu v detstve, majú byť opäť vyšetrení na potvrdenie deficitu rastového hormónu v dospelosti pred tým, ako sa liečba s NutropinAq začne.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diagnóza a liečba somatropínom má byť začatá a sledovaná lekármi, ktorí sú dostatočne kvalifikovaní a skúsení v diagnostike a v zaobchádzaní s pacientami s uplatňovanou terapeutickou indikáciou.

Dávkovanie

Dávkovanie a spôsob podávania NutropinAq by mali byť individualizované pre každého pacienta.

Pediatrická populácia

Porucha rastu u detí spôsobená neadekvátnou sekréciou rastového hormónu:
0,025 - 0,035 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná denne ako subkutánna injekcia. Liečba somatropínom u detí a mladistvých má pokračovať až do uzavretia ich epifýz.

Porucha rastu spojená s Turnerovým syndrómom:

Do 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná denne ako subkutánna injekcia.

Liečba somatropínom u detí a mladistvých má pokračovať až do uzavretia ich epifýz, alebo až do doby transplantácie obličky.

Porucha rastu spojená s chronickou renálnou insuficienciou:

Do 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná denne ako subkutánna injekcia.

Liečba somatropínom u detí a mladistvých má pokračovať až do uzavretia ich epifýz a môže pokračovať až do doby transplantácie obličky.

Dospelí

Deficit rastového hormónu u dospelých:

Na začiatku terapie somatropínom sa odporúčajú nízke počiatočné dávky 0,15 - 0,3 mg podávané denne ako subkutánna injekcia. Dávka má byť upravovaná postupne kontrolujúc zároveň sérovú hladinu rastového faktoru-1 podobného inzulínu (IGF-I).

Konečná odporúčaná dávka zriedkavo presahuje 1,0 mg/deň. Vo všeobecnosti má byť podávaná najnižšia účinná dávka. U starších alebo obéznych pacientov môže byť potrebná nižšia dávka.

U žien môžu byť potrebné vyššie dávky ako u mužov, pričom muži vykazujú v priebehu liečby zvyšujúcu sa citlivosť na IGF-I. Existuje riziko, že u pacientiek, najmä u tých, ktoré podstupujú perorálnu substitučnú estrogénovú liečbu, môže dôjsť k poddávkovaniu, zatiaľ čo u mužov k predávkovaniu.

Spôsob podávania

Injekčný roztok sa má podávať subkutánne každý deň. Miesto podávania injekcie je potrebné meniť.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

NutropinAq je dodávaný ako roztok viacnásobných dávok. Ak je roztok po vybratí z chladničky zakalený, obsah nesmie byť podaný. Jemne potriasť krúživým pohybom. Nepretrepávať silno, pretože to môže denaturovať proteín. NutropinAq je určený výhradne na použitie perom NutropinAq Pen.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Somatropín nemá byť podávaný na podporu rastu u pacientov s uzavretými rastovými štrbinami.

Somatropín sa nesmie používať, ak existujú dôkazy o aktivite tumoru. Intrakraniálne tumory musia byť inaktívne a antitumorová liečba musí byť pred začatím terapie s rastovým hormónom (grow hormon, GH) ukončená. Liečba má byť prerušená pri dôkaze rastu tumoru.

Rastový hormón sa nemá podávať na liečbu pacientov s akútnym kritickým ochorením zapríčineným komplikáciami po operácii na otvorenom srdci alebo po brušnej operácii, polytraume alebo na liečbu pacientov s akútnym respiračným zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Maximálna denná odporúčaná dávka nemá byť prekročená (pozri časť 4.2).

Neoplazma

U pacientov s predchádzajúcim malígnym ochorením sa má venovať špeciálna pozornosť znakom a symptómom relapsu.

Pacienti s už existujúcimi tumormi alebo so sekundárnym deficitom rastového hormónu pri intrakraniálnej lézii, majú byť pravidelne kontrolovaní z hľadiska progresie alebo recidívy základnej choroby. U pacientov liečených somatropínom, ktorí v detstve prekonali rakovinu, bolo hlásené zvýšené riziko sekundárnej neoplazmy po prekonaní primárnej neoplazmy. U pacientov liečených rádioterapiou namierenou na primárnu neoplazmu, sa ako sekundárne neoplazmy najčastejšie pozorovali intrakraniálne nádory, predovšetkým meningiómy.

Prader-Williho syndróm

NutropinAq nie je indikovaný na dlhodobú liečbu detských pacientov, ktorí majú rastovú poruchu spôsobenú geneticky potvrdeným Prader-Willi syndrómom, s výnimkou pacientov u ktorých bola tiež stanovená diagnóza deficiencie rastového hormónu. Boli záznamy o smrteľných prípadoch, ktoré sa stali po začatí liečby rastovým hormónom u detských pacientov postihnutých Prader-Willi syndrómom, ktorí mali jeden alebo viacej z nasledovných syndrómov: ťažká obezita, v anamnéze obštrukcie horných dýchacích ciest alebo spánková apnoe alebo neidentifikovateľná infekcia respiračného systému.

Akútne kritické ochorenie

Účinok rastového hormónu na uzdravenie sa skúmal v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, ktoré zahŕňali 522 dospelých pacientov, ktorí boli v kritickom stave pre komplikácie po operáciách na otvorenom srdci, po brušných operáciách, po polytraume alebo u pacientov s akútnym respiračným zlyhaním. Mortalita bola vyššia (41,9 % oproti 19,3 %) u pacientov liečených somatropínom (dávka 5,3 - 8 mg/deň) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Bezpečnosť pokračovania liečby somatropínom u pacientov s akútnym kritickým ochorením na intenzívnej jednotke zapríčineným operáciou na otvorenom srdci, brušnou operáciu, polytraumou alebo akútnym respiračným zlyhaním nebola stanovená. Z tohoto dôvodu by mal byť odhad benefitu a rizika pre pokračovanie liečby vykonaný veľmi starostlivo.

Chronická renálna nedostatočnosť

Pacientom s poruchou rastového hormónu druhotne k CRI má byť pravidelne vyšetrovaná progresia renálnej osteodystrofie/krivice. Vykĺbenie epifýzy hlavičky femoru a aseptická nekróza hlavičky femoru môžú byť spozorované u detí s pokročilou renálnou osteodystrofiou/krivicou a nedostatkom rastového hormónu, pričom nie je isté, či tieto problémy súvisia s GH terapiou.

Skĺznutie epifýzy hlavy stehnovej kosti

U pacientov s endokrinnou poruchou vrátane nedostatku rastového hormónu, sa môže skĺznutie epifýzy bedrovej kosti objaviť častejšie ako u bežnej populácie. Pacienta liečeného somatropínom, u ktorého sa objaví krívanie alebo sa sťažuje na bolesť bedrového alebo kolenného kĺbu, má vyšetriť lekár.

Skolióza

Počas rýchleho rastu sa môže vyskytnúť skolióza u ktoréhokoľvek dieťaťa. V priebehu liečby sa majú kontrolovať príznaky skoliózy. Liečba rastovým hormónom však nespôsobuje zvýšenie incidencie alebo závažnosti ochorenia.

Kontrola glykémie

Pretože somatropín môže redukovať citlivosť na inzulín, majú byť pacienti sledovaní na dôkaz glukózovej intolerancie. Pri pacientoch s diabetes mellitus liečených s NutropinAq sa môže vyžadovať úprava dávkovania inzulínu. Pacienti s diabetes mellitus alebo glukózovou intoleranciou majú byť počas terapie somatropínom starostlivo monitorovaní. Liečba somatropínom nie je indikovaná u diabetických pacientov s aktívnou proliferatívnou alebo so závažnou neproliferatívnou retinopatiou.

Intrakraniálna hypertenzia

Pri malom počte pacientov liečených somatropínom sa vyskytli intrakraniálna hypertenzia s edémom terčíka zrakového nervu, zmeny videnia, bolesti hlavy, nauzea a/alebo vracanie. Tieto symptómy sa zvyčajne vyskytujú v prvých ôsmych týždňoch liečby s NutropinAq. Vo všetkých hlásených prípadoch symptómy asociované s intrakraniálnou hypertenziou ustúpili alebo sa redukovali po znížení dávky somatropínu alebo po ukončení terapie. Na začiatku liečby a tiež pravidelne počas nej sa odporúča vyšetrenie očného pozadia.

Hypotyreoidizmus

Počas liečby somatropínom sa môže vyvinúť hypotyreoidizmus. Neliečený hypotyreoidizmus môže brániť optimálnej odpovedi na NutropinAq. Z týchto dôvodov majú byť pacientom periodicky vyšetrované funkcie štítnej žľazy a pokiaľ je to indikované, majú byť liečení hormónmi štítnej žľazy. Pacienti s ťažkým hypotyreodizmom majú byť teda liečení pred začiatkom liečby somatropínom.

Transplantácia obličky

Pretože liečba somatropínom po transplantácii obličky nebola ešte dostatočne skúšaná, mala by byť terapia NutropinAq po operácii ukončená.

Použitie glukokortikoidov

Súčasná liečba glukokortikoidmi inhibuje rast podporujúci efekt NutropinAq. Pacienti s ACTH deficienciou majú mať liečbu glukokortikoidmi starostlivo upravenú, aby sa predišlo inhibujúcemu vplyvu na rast. Použitie NutropinAq u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou užívajúcich glukokortikoidy nebolo skúmané.

Leukémia

U malého počtu pacientov s deficitom rastového hormónu liečených rastovým/týmto hormónom, bola zaznamenaná leukémia. Kauzálny vzťah k liečbe somatropínom nebol stanovený.

Pankreatitída

Pacienti liečení somatropínom, u ktorých sa objavujú bolesti brucha, najmä u detí, má byť zvážená pankreatitída, aj keď jej výskyt je zriedkavý.

Použitie pri perorálnej estrogénovej terapii

Ak žena, ktorá používa NutropinAq, začne s perorálnou estrogénovou liečbou, dávku lieku NutropinAq môže byť potrebné zvýšiť, aby sa hladiny sérového IGF-1 udržali v rozsahu primeranom veku. Naopak, ak žena používajúca NutropinAq preruší perorálnu liečbu estrogénom, dávka NutropinuAq sa môže znížiť, aby sa predišlo nadbytku rastového hormónu a/alebo vedľajším účinkom (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v náplni, t.j. v podstate zanedbateľné  množstvo sodíka.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Limitované publikované dáta ukazujú, že liečba somatropínom zvyšuje u ľudí cytochrómom P 450 sprostredkovaný klírens antipyrínu. Vhodné je monitorovanie ak sa somatropín podáva v kombinácii s liekmi, ako sú kortikosteroidy, pohlavné steroidy, antikonvulzíva a cyklosporín, ktoré sa metabolizujú v cytochróme P 450 pomocou pečeňových enzýmov.

U pacientov liečených somatropínom, môže byť odhalený predtým nediagnostikovaný centrálny (sekundárny) hypoadrenalizmus, vyžadujúci substitučnú liečbu glukokortikoidmi. Okrem toho, pacienti liečení substitučnou liečbou glukokortikoidmi kvôli predtým diagnostikovanému hypoadrenalizmu, môžu po začatí liečby somatropínom vyžadovať zvýšenie ich udržiavacích alebo stresových dávok (pozri časť 4.4).

Ak je u pacientov s diabetes mellitus, vyžadujúcich liečbu, zahájená liečba somatropínom (pozri časť 4.4), môže dávka inzulínu a/alebo orálneho hypoglykemického lieku vyžadovať úpravu.

U žien počas perorálnej estrogénovej substitučnej liečby môže byť potrebná vyššia dávka rastového hormónu na dosiahnutie cieľa liečby (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne, alebo existujú limitované údaje o používaní somatropínu u tehotných žien. Preto nie je známe riziko pre ľudí.

Štúdie na zvieratách sú z hľadiska reprodukčnej toxicity nedostatočné (pozri časť 5.3). Somatropín sa počas tehotenstva neodporúča a má sa prerušiť ak dôjde k otehotneniu. Počas gravidity sa matkin somatropín zväčša nahradí rastovým hormónom z placenty.

Dojčenie

Nie je známe, či sa somatropín/metabolity vylučuje do materského mlieka. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa zvierat.

Pri dojčení je počas liečby s NutropinAq potrebná opatrnosť.

Fertilita

Neboli stanovené účinky NutropinAq v konvenčných alebo klinických štúdiách fertility u zvierat (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Somatropín nemá žiadne známe účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nasledujúca tabuľka ukazuje prehľad nežiaducich účinkov zaznamenaných tak u dospelých ako aj u detí liečených liekmi Nutropin, NutropinAq, Nutropin Depot alebo Protropin (somatrem), ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách všetkých schválených indikácií (642 pacientov) a v postmarketingových zrojoch, ktoré zahŕňali sledovanie (National Cooperative Growth Study (NCGS) u 35 344 pacientov). Približne 2,5% pacientov z NGCS malo skúsenosť s nežiaducimi účinkami lieku.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky z pivotných a podporných klinických štúdií boli hypotyreóza, porucha glukózovej tolerancie, bolesť hlavy, hypertónia, artralgia, myalgia, periférny edém, edém, asténia, reakcia v mieste podania a prítomnosť špecifických protilátok lieku.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky z pivotných a podporných klinických štúdií boli neoplazma a intrakraniálna hypertenzia.

Neoplazmy (malígne a benígne) boli hlásené v pivotnej aj podpornej klinickej štúdii a v post-marketingovom sledovaní (pozri časť 4.3 a 4.4). Väčšina hlásených neoplaziem boli opakovaním predchádzajúcich neoplaziem a druhých neoplaziem.

Inrakraniálna hypertenzia bola hlásená v postmarketigovom sledovaní.. Zvyčajne je spojená s papiloedémom, zmenami videnia, bolesťou hlavy, nauzeou a/alebo vracaním, a príznaky sa zvyčajne vyskytujú počas 8 týždňov od začatia liečby s NutropinAq.

NutropinAq znižuje citlivosť na inzulín; zhoršenie glukózovej tolerancie bolo hlásené u pivotných aj podporných klinických štúdiách a v postmarketingovom sledovaní. Prípady diabetes mellitus a hyperglykémia boli hlásené v postmarketingovom sledovaní (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania ako krvácanie, atrofia, žihľavka a svrbenie boli hlásené v pivotnej a podpornej klinickej štúdii a/alebo v postmarketingovom sledovaní. Týmto prípadom sa dá predísť správnou injekčnou technikou a rotáciou v mieste podania.

U malého percenta pacientov sa môžu vyvinúť protilátky proti proteínu somatropínu. Väzbová kapacita protilátok proti somatropínu bola u testovaných pacientov liečených rastovým hormónom nižšia ako 2 mg/l, čo nebolo spojené s nežiaducim ovplyvnením rastovej rýchlosti.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich účinkov

Tabuľka 1 obsahuje veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1.000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10.000, < 1/1.000) nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách a postmarketingovom sledovaní. V každej skupine sú frekvencie  nežiaducich účinkov   zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Ďalšie vedľajšie účinky boli zistené pri používaní schváleného NutropinAq. Pretože sú tieto reakcie hlásené dobrovoľne, z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu.

Vysvetlenie  vybraných  nežiaducich účinkov

Neoplazmy

V dôsledku liečby s GH existuje riziko nádorov. Základné riziko sa líši v závislosti od základnej príčiny deficitu rastového hormónu (napr. sekundárne k intrakraniálnej lézii), spojené s komorbiditou a vykonanou liečbou (liečbami). Liečba s NutropinAq sa nesmie začať, ak existuje dôkaz o aktivite tumoru. Pacienti s deficitom rastového hormónu alebo s už existujúcimi tumormi, sekundárne k intrakraniálnej lézii, majú byť rutinne vyšetrení na progresiu alebo recidívu procesu základného ochorenia. V liečbe sa nemá pokračovať, ak existuje dôkaz o raste tumoru.

Intrakraniálna hypertenzia

Vo všetkých hlásených prípadoch, asociované znaky a príznaky intrakraniálnej hypertenzie ustúpili po znížení dávky NutropinAq alebo ukončení liečby (pozri časť 4.4). Na začiatku a pravidelne v priebehu liečby sa odporúča fundoskopické vyšetrenie.

Hypotyreóza

Počas liečby s NutropinAq sa môže vyvinúť hypotyreóza a neliečená hypotyreóza môže zabrániť optimálnej odpovede na NutropinAq. Pacienti majú mať pravidelné vyšetrenia funkcie štítnej žľazy a ak je to potrebné, majú byť liečení hormónmi štítnej žľazy. Pacienti s už existujúcou hypotyreózou majú byť liečení pred začatím liečby s NutropinAq.

Kontrola glykémie

Nakoľko NutropinAq môže redukovať citlivosť na inzulín, majú byť pacienti sledovaní na dôkaz glukózovej intolerancie. Pre pacientov s diabetes mellitus, po zahájení liečby s NutropinAq, sa môže vyžadovať úprava dávkovania inzulínu. Pacienti s diabetes mellitus alebo glukózovou intoleranciou majú byť počas terapie somatropínom starostlivo monitorovaní.

Reakcie v mieste podania

Reakciám v mieste podania sa dá predísť správnou injekčnou technikou a rotáciou v mieste podania.

Skĺznutie hlavice femorálnej epifýzy

Pacienti s endokrinologickými poruchami sú náchylnejší ku skĺznutiu hlavice femorálnej epifýzy.

Indikačné špecifiká nepriaznivých reakcií na liek získané z klinických testov.

Pediatrická populácia

Deti s poruchou rastu zapríčinenou inadekvátnou sekréciou rastového hormónu (n=236)

Časté: neoplazmy CNS (2 pacienti hlásili návrat meduloblastómu, 1 pacient hlásil histiocytóm). Pozri tiež časť 4.4.

Dievčatá s poruchou rastu spojenou s Turnerovým syndrómom (N=108)

Časté: menorágia.

Deti s poruchou rastu asociovanou s chronickou renálnou insuficienciou (n=171)

Časté: zlyhanie obličiek, peritonitída, nekróza kostí, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Deti s chronickou renálnou insuficienciou, užívajúce NutropinAq, majú väčšiu pravdepodobnosť vývinu intrakraniálnej hypertenzie, hoci deti s organickým GHD a Turnerovým syndrómom majú tiež zvýšený výskyt. Najväčšie riziko je na začiatku liečby.

Dospelí:

Dospelí s deficitom rastového hormónu (n=127)

Veľmi časté: parestézia.

Časté: hyperglykémia, hyperlipidémia, insomnia, poruchy kĺbov, artróza, svalová slabosť, bolesti chrbta, bolesti prsníkov, gynekomastia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Akútne predávkovanie môže viesť k hyperglykémii. Dlhodobé predávkovanie môže vyústiť do znakov a symptómov gigantizmu a/alebo akromegálie v súlade so známym účinkom nadbytku rastového hormónu.

Manažment

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pituitárne a hypotalamické hormóny a analógy, Somatropín a analógy, ATC kód: H01AC01

Mechanizmus účinku

Somatropín stimuluje rýchlosť rastu a zvyšuje výšku v dospelosti u detí, ktoré majú deficit rastového hormónu a u detí, ktoré majú poruchu rastu spôsobenou Turnerovým syndrómom alebo CRI. Liečba somatropínom u dospelých s deficitom rastového hormónu vedie k redukcii tukovej masy, zvýšeniu svalovej hmoty a k zvýšeniu minerálnej denzity stavcov. Metabolické zmeny u týchto pacientov zahŕňajú normalizáciu sérových hladín IGF-I.

Farmakodynamické účinky

V in vitro a in vivo predklinických a klinických testoch bolo dokázané, že somatropín je terapeuticky ekvivalentný ľudskému rastovému hormónu hypofyzárneho pôvodu.

Účinky, ktoré boli preukázané pre ľudský rastový hormón zahŕňajú:

Rast tkanív

1. Rast kostí: Rastový hormón a jeho mediátor IGF-I stimulujú rast kostí u detí s deficitom rastového hormónu tým, že účinkujú na epifýzové platničky dlhých kostí. Toto vedie k merateľnému nárastu telesnej výšky až do doby, keď sa rastové platničky na konci puberty uzavrú.
2. Rast buniek: Liečba rastovým hormónom vedie k vzostupu počtu a veľkosti buniek kostrového svalstva.
3. Rast orgánov: Rastový hormón zvyšuje veľkosť vnútorných orgánov vrátane obličiek a zvyšuje množstvo červených krviniek.

Metabolizmus proteínov

Lineárny rast je do istej miery uľahčovaný rastovým hormónom stimulovanou syntézou proteínov. Táto je odzrkadlená retenciou dusíkatých látok, čo sa prejavuje poklesom exkrécie dusíka močom a poklesom urey v krvi počas terapie rastovým hormónom.

Metabolizmus uhľohydrátov

Pacienti s inadekvátnou sekréciou rastového hormónu niekedy zažívajú hypoglykémiu nalačno, ktorá sa zlepší pri liečbe somatropínom. Terapia somatropínom môže znížiť inzulínovú senzitivitu a zhoršiť glukózovú toleranciu.

Metabolizmus minerálov

Somatropín indukuje retenciu sodíka, draslíka a fosforu. Sérová koncentrácia anorganického fosforu sa u pacientov s deficitom rastového hormónu po terapii NutropinAq zvyšuje. Tento dej je sprostredkovaný metabolickou aktivitou asociovanou s rastom kostí a zvýšenou tubulárnou reabsorpciou v obličke.

Sérová hladina vápnika nie je somatropínom signifikantne alterovaná. Dospelí s deficitom rastového hormónu vykazujú nízku minerálnu denzitu kostí a u pacientov so začiatkom ochorenia v detstve sa pri liečbe NutropinAq pozoruje dávkovo závislé zvýšenie minerálnej denzity stavcov.

Metabolizmus spojivového tkaniva

Somatropín stimuluje syntézu chondroitínsulfátu, kolagénu a tak isto exkréciu hydroxyprolínu močom.

Skladba tela

Dospelí s deficitom rastového hormónu liečení somatropínom v priemernej dávke 0,014 mg/kg telesnej váhy denne vykazujú zníženie tukovej masy a zvýšenie svalovej hmoty. Ak sa tieto zmeny združia s nárastom vody v tele a kostnej masy, celkový efekt somatropínovej terapie je zmena skladby tela, účinok, ktorý sa nepretržitou liečbou udržiava.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Porucha rastu u detí

Uskutočnili sa dve pivotné, otvorené, nekontrolované multicentrické štúdie, jedna výhradne u predtým neliečených pacientov (n=67) a ďalšia u predtým neliečených pacientov (n=63) a u detí predtým liečených somatropínom (n=9). Dávka v oboch štúdiách bola 0,043 mg/kg/deň, podávaná subkuntánne (s.c.). Dávky používané v týchto štúdiách založených v USA sú v súlade s režimom schváleného dávkovania v USA. Zo 139 zahrnutých pacientov, 128 dokončilo prvých 12 mesiacov liečby s priemernou dobou liečby 3,2 a 4,6 roka a celkovou expozíciou 542 pacientorokov. V oboch štúdiách bolo významné zlepšenie rýchlosti rastu u doteraz neliečených pacientov, z 4,2 na 10,9 cm/rok v jednej štúdii a z 4,8 na 11,2 cm/rok v druhej, počas 12 mesiacov. Rýchlosť rastu sa znížila v oboch štúdiách po prvom roku, ale pokračovala väčšmi ako pred začiatkom liečby až do 48 mesiacov liečby (7,1 cm/rok). Hodnota štandardnej odchýlky (standard deviation score – SDS) sa zlepšovala každý rok, nárast z -3,0 na -2,7na začiatku a po 36 mesiacoch z -1,0 na -0,8. Zlepšenie rastu nebolo sprevádzané neprimeraným rozvojom kostného veku, ktorý by ohrozil budúci rastový potenciál. Predpokladaná výška v dospelosti (predicted adult height, PAH) sa zvýšila zo základných 157,7 -161,0 cm na 161,4-167,4 cm po 12 mesiacoch a 166,2-171,1 cm po 36 mesiacoch.

Ďalšie dve štúdie poskytli podporné údaje, v ktorých sa pacientom podávali dávky 0,3 alebo 0,6 mg/kg/týždeň, buď ako denné dávky injekcie alebo tri krát za týždeň, alebo 0,029 mg/kg/deň. Údaje o intenzite rastu a hodnoty SDS boli vo všeobecnosti podobné hodnotám z pivotných štúdii.

U 51 pacientov, ktorí dosiahli takmer výšku dospelého po priemernom trvaní liečby 6 rokov u mužov a 5 rokov u žien, priemerná hodnota SDS takmer dospelého bola -0,7 u mužov a -1,2 u žien.

Hodnota IGF-I vzrástla zo základných 43 ng/ml na 252 ng/ml po 36 mesiacoch, čo je približne normálna úroveň očakávaná u detí v tomto veku.

Najčastejšie nežiaduce udalosti pozorované v pivotných štúdiách boli infekcia, bolesť hlavy, zápal stredného ucha, horúčka, zápal hrtana, nádcha, gastroenteritída a zvracanie.

Porucha rastu spojená s chronickou renálnou insuficienciou

Uskutočnili sa dve multicentrické, kontrolované štúdie u pacientov s poruchou rastu spojenou s chronickou renálnou insuficienciou (chronic renal isnufficiency, CRI). Každá štúdia mala dvojročnú periódu liečby, ktorá zahŕňala placebo, nasledované otvoreným, nekontrolovaným rozšírením, v ktorom všetci pacienti dostali somatropin. Dávka bola 0,05 mg/kg/deň s.c. v oboch štúdiách. Výsledky oboch štúdii boli podobné.

Celkovo 128 pacientov dostávalo somatropín viac ako 24 mesiacov v kontrolovanej fáze 2 štúdií a 139 pacientov bolo liečených somatropínom v otvorenej fáze rozšírenia. Celkovo bolo 171 pacientov vystavených somatropínu v priemere 3,5 alebo 2,8 roka.

Obe štúdie dokázali štatisticky významný nárast rýchlosti rastu v porovnaní s placebom v priebehu prvého roka (9,1-10,9 cm/rok vs. 6,2-6,6 cm/rok), ktorý mierne klesol v druhom roku (7,4-7,9 cm/rok vs. 5,5-6,6 cm/rok). Bol tam tiež významný nárast výšky SDS u pacientov liečených somatropínom z -2,9 na -2,7 na začiatku a po 24 mesiacoch z -1,6 na 1,4. Dosiahnutá výška sa udržala u pacientov liečených 36 alebo 48 mesiacov. Celkovo 58% a 65% pacientov liečených somatropínom, ktorí boli pod normálnym rozsahom na začiatku, dosiahlo výšku v rámci normálneho rozsahu od 24. mesiaca.

Výsledky do 60. mesiaca ukazujú ďalšie zlepšenie, a viac pacientov dosiahlo hodnota SDS v normálnom rozsahu. Priemerná zmena hodnoty SDS po 5 rokoch liečby bola takmer 2 štandardné odchýlky (SDs). Pozoroval sa štatisticky významný nárast priemernej PAH SDS, z -1,6 alebo - 1,7 na začiatku na -0,7 alebo -0,9 počas 24 mesiacov. U liečených pacientov to počas 36 a 48 mesiacov pokračovalo k nárastu tejto hodnoty.

Hodnoty IGF-I, ktoré boli pri vstupe do štúdii nízke, boli obnovené v rámci normálneho rozsahu liečby somatropínom.

Najfrekventovanejšie nežiaduce udalosti spojené s NutropinAq aj s placebom boli horúčka, infekcia, vracanie, zvýšený kašeľ, zápal hltana, nádcha a zápal stredného ucha. Tiež bol vysoký výskyt infekcií močových ciest.

Poruchy rastu spojené s Turnerovým Syndrómom

Uskutočnila sa jedna pivotná, otvorená, nekontrolovaná multicentrická štúdia na Turnerov Syndróm. Pacienti dostávali s.c. dávku 0,125 mg/kg tri krát za týždeň alebo 0,054 mg/kg/deň, oba režimy dávajú kumulatívne týždennú dávku približne 0,375 mg/kg. Pacienti mladší ako 11 rokov boli tiež randomizovaní na liečbu estrogénmi, a to buď v oneskorenej (vo veku 15 rokov) alebo predčasnej (vo veku 12 rokov) puberte.

Celkovo bolo 117 pacientov liečených somatropínom; 36 dostávalo somatropín 0,125 mg/kg trikrát za týždeň a 81 pacientov dostávalo 0,054 mg/kg somatropínu denne. Priemerný čas liečby bol 4,7 rokov v skupine somatropínu podávaného trikrát za týždeň a 4,6 rokov v skupine somatropínu podávaného denne.

Rýchlosť rastu významne narástla z 3,6-4,1 cm/rok na začiatku na 6,7-8,1 cm/rok po 12 mesiacoch, 6,7-6,8 cm/rok po 24 mesiacoch a 4,5-5,1 cm/rok po 48 mesiacoch. Bolo to sprevádzané významným nárastom hodnoty SDS z -0,1 až 0,5 na začiatku na 0,0 až 0,7 po 12 mesiacoch a 1,6 až 1,7 po 48 mesiacoch. V porovnaní s podobnými kontrolami z minulosti, skorá liečba somatropínom (priemerná doba trvania 5,6 rokov) v kombinácii s estrogénovou náhradou po 12 roku veku, viedla k prírastku výšky v dospelosti o 5,9 cm (n=26), zatiaľ čo dievčatá, ktoré začali s estrogénom vo veku 15 rokov (priemerná doba trvania liečby somatrotropínom 6,1 rokov) mali priemerný prírastok výšky v dospelosti o 8,3 cm (n=29). Najväčší prírastok výšky v dospelosti bol u pacientov, ktorí dostávali skorú GH liečbu a liečbu estrogénon po 14. roku života.

Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti boli príznaky podobné chrípke, infekcia, bolesť hlavy, zápal hltana, nádcha a zápal stredného ucha. Tieto udalosti sa očakávajú u detí a nežiaduce udalosti boli miernej/strednej závažnosti.

Porucha rastového hormónu u dospelých

Uskutočnili sa dve pivotné, multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené štúdie u dospelých pacientov s diagnostikovanou poruchou rastového hormónu (adult growth hormone deficiency, AGHD), jedna AGHD v začiatku dospelosti (n=166) a ďalšia AGHD na začiatku detstva (n=64). Dávka somatropínu bola 0,0125 mg/kg/deň s.c. AGHD v začiatku dospelosti a 0,0125 alebo 0,025 mg/kg/deň AGHD na začiatku detstva.

V oboch štúdiách viedla liečba somatropínom k významným zmenám v porovnaní s placebom v celkovom % telesného tuku (-6,3 až -3,6 vs. +0,2 až -0,1), % tuku trupu (-7,6 až -4,3 vs. +0,6 až 0,0) a celkové % chudého tela (+3,6 až +6,4 vs. -0,2 až +0,2). Tieto zmeny boli vysoko významné po 12 mesačnom časovom bode v oboch štúdiách a po 24 mesačnom časovom bode v štúdii na začiatku detstva. Pri 12 mesačnom časovom bode bolo percento zmeny v štúdii na začiatku detstva vyššie ako v štúdii na začiatku dospelosti. Neboli pozorované žiadne významné zmeny v hustote kostného minerálu (bone mineral density, BMD) u AGHD pacientov na začiatku dospelosti, avšak v štúdii na začiatku detstva mali všetky skupiny zvýšené BMD po 24 mesiacoch, hoci tam nebola žiadna štatisticky významná odozva dávky pre celkovú telesnú BMD. BMD v driekovej chrbtici malo štatisticky významné zvýšenia v oboch liečených skupinách a nárast bol závislý na dávke.

Podporné údaje zo štúdie u GHD pacientov v začiatku dospelosti boli v podstate v súlade s údajmi z pivotných štúdií, s nejakými zlepšeniami v BMD.

Najfrekventovanejšie hlásené nežiaduce udalosti v dvoch pivotných štúdiách boli bolesť hlavy, edém, artralgia/artróza, tenosynovitída, parestézia a alergická reakcia/vyrážka. Výskyt týchto nežiaducich udalostí bol tiež vysoký v placebo skupinách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti NutropinAq boli skúmané len na zdravých dospelých mužoch.

Všeobecné charakteristiky

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť rekombinantného ľudského rastového faktora po subkutánnom podaní je okolo 80 %.

Distribúcia

Štúdie so somatropínom na zvieratách ukázali, že somatropín sa lokalizuje do vysoko perfundovaných orgánov, najmä pečene a obličiek. Distribučný objem pre somatropín v ustálenom stave u zdravého dospelého muža je približne 50 ml/kg telesnej váhy, a približne zodpovedá sérovému objemu.

Biotransformácia

Obidva orgány, pečeň aj obličky, sa ukázali ako dôležité pre katabolizmus proteínov rastového hormónu. Štúdie na zvieratách naznačujú, že obličky sú dominantným orgánom pre klírens.

Rastový hormón sa filtruje v glomeruloch a reabsorbuje sa v proximálnych tubuloch, potom sa v obličkových bunkách štiepi na základné aminokyseliny, ktoré sa vracajú do systémovej cirkulácie.

Eliminácia

Po subkutánnom bolusovom podaní je priemerný terminálny polčas t_½ somatropínu približne 2,3 hodiny. Po intravenóznom bolusovom podaní somatropínu je jeho priemerný terminálny polčas t_½β alebo t_½γ približne 20 minút a priemerný klírens je v rozmedzí 116 – 174 ml/hod/kg.

Dostupné údaje v literatúre naznačujú, že klírens somatropínu je podobný u dospelých aj detí.

Špeciálna populácia

Neexistuje úplná informácia o farmakokinetike somatropínu u dospelej a pediatrickej populácie rôznych rás alebo pohlaví a u pacientov s poškodením obličiek a pečene.

Pediatrická populácia

Dostupné údaje z literatúry naznačujú, že klírensy somatropínu sú u dospelých a u detí podobné.

Starší ľudia

Obmedzené množstvo publikovaných údajov naznačuje, že plazmatický klírens a priemerná koncentrácia ustálenej plazmy somatropínu, nemôže byť medzi mladými a staršími pacientmi rozdielna.

Rasa

Zaznamenané hodnoty polčasov pre endogénne GH u normálnych dospelých čiernych mužov sa nelíši od sledovaných hodnôt pre normálnych dospelých bielych mužov. Nie sú k dispozícii údaje o ďalších rasách.

Deficit rastového hormónu

Klírens a priemerný terminálny polčas t½ somatropínu u dospelých a detských pacientov s deficitom rastového hormónu sú podobné ako tie isté veličiny pozorované u zdravých ľudí.

Porucha funkcie obličiek

Deti a dospelí s chronickou renálnou insuficienciou a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia majú sklon k poklesu klírens v porovnaní s normálnymi osobami. Endogénna produkcia rastového hormónu môže tiež u niektorých ľudí s konečným štádiom renálneho ochorenia stúpať. Jednako ale nebola u detí s chronickou renálnou insuficienciou alebo konečným štádiom renálneho ochorenia hlásená pri podávaní bežných režimov akumulácia somatropínu.

Turnerov syndróm

Limitované publikované údaje o exogénnom podávaní somatropínu u pacientov s Turnerovým syndrómom ukazujú, že polčasy absorpcie, eliminácie i maximálny čas koncentrácie tmax sú tu podobné ako u normálnej populácie aj populácie s deficitom rastového hormónu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou dysfunkciou pečene bola zaregistrovaná redukcia klírensu somatropínu. Klinická významnosť tohto poklesu je neznáma.

Pohlavie

S NutropinAq neboli vykonané žiadne rodovo-špecifické, farmakokinetické štúdie. Dostupná literatúra naznačuje, že farmakokinetiky somatropínu sú u mužov a u žien podobné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko na základe konvenčne kritických a dávku opakujúcich sa štúdiách toxicity.

Karcinogénny potenciál

Štúdie karcinogenecity a genotoxicity neboli s NutropinAq vykonané. V štúdiách genotoxicity s ostatnými rekombinantnými prípravkami rastového hormónu neexistoval dôkaz o génovej mutácii v skúškach bakteriálnej reverznej mutácie v ľudských bunkách karcinómu, chromozomálnom poškodení ľudských lymfocytov a bunkách kostnej drene myší, génovej konverzie v kvasinkách alebo neplánovanej syntéze DNA. V štúdiách karcinogenecity nebol preukázaný zvýšený výskyt nádorov u testovaného, biologicky aktívneho rekombinantného rastového hormónu u potkanov a myší.

Toxicita na reprodukciu a vývoj

Neboli vykonané konvenčné reprodukčné štúdie. Somatropín je známy tým, že je spojený s inhibíciou reprodukcie u samcov a samíc potkanov pri dávke 3 UI/kg/deň (1 mg/kg/deň) alebo viac, so zníženou kopuláciou a koncepciou potkanov, s predĺženými alebo chýbajúcimi estrálnymi cyklami a pri 10 UI/kg/deň (3,3 mg/kg/deň). Dlhodobá terapia opíc počas gravidity a laktácie a novorodených zvierat do adolescencie, pohlavnej zrelosti a reprodukcie neukazuje významné narušenie fertility, gravidity, pôrodu, dojčenia alebo vývoja potomstva.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Podľa navrhovaných indikácii použitie somatropínu nevedie k nežiaducemu riziku pre životné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Skvapalnený fenol

Polysorbát 20

Dihydrát citrátu sodného

Bezvodá kyselina citrónová

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná na 28 dní pri teplote 2°C - 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska môže byť už raz otvorený produkt uchovávaný maximálne 28 dní pri teplote 2°C - 8°C. NutropinAq je navrhnutý tak, aby denne vydržal určitý čas (maximálne jednu hodinu) mimo chladničky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2°C – 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte blister vo vonkajšom kartónovom balení.

Informácie o použiteľnosti a skladovaní prípravku, pozrite časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml roztoku v náplni (sklo typu I) uzavretej butylovou gumovou zátkou a gumovým tesnením.

Veľkosti balenia po 1, 3 a 6 náplní.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

NutropinAq sa dodáva ako viacnásobná dávka roztoku Ak je roztok po vybratí z chladničky zakalený, obsah fľaštičky nesmie byť podaný.

Jemne potriasť krúživým pohybom. Nepretrepávať silno, pretože to môže denaturovať proteín.

NutropinAq je určený výhradne na použitie s perom NutropinAq Pen. Zotrite film gumového tesnenia NutropinuAq alkoholom alebo dezinfekčným roztokom na prevenciu kontaminácie obsahu mikroorganizmami, ktoré by sa do nej mohli dostať opakovaným prepichovaním zátky ihlou.

Odporúča sa aplikovať NutropinAq sterilnou jednorazovou ihlou.

Pero "NutropinAq Pen" umožňuje aplikáciu dávok od 0,1 mg do 4,0 mg v dávkach odstupňovaných s 0,1 mg.

Počas aplikácií sa náplň nesmie odstrániť z pera.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma,
65 quai Georges Gorse,
92100 Boulogne-Billancourt, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/00/164/003
EU/1/00/164/004
EU/1/00/164/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:16. februára 2001

Dátum posledného predĺženia: 16. februára 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD/MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 20/07/2023