PRÍLOHA Č.1 K NOTIFIKÁCII LIEKU, EV.Č.: 2107/1528
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU NUTRAMIN VLI
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU Liečivá: Valinum 10,00 g Leucinum 12,77 g Izoleucinum 7,22 g pH 5,0 - 7,0 Celkový obsah aminokyselín 30,0 g/l Obsah celkového dusíka 3,3 g/l Teoretická osmolarita 238 mosmol/l Energetická hodnota 523 kJ/I Pomocné látky, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA infúzny intravenózny roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikácie Nutramin VLI sa indikuje všade tam, kde nemožno docieliť pozitívnu dusíkovú bilanciu, najmä pri malnutričných stavoch, keď zvyšujeme podiel rozvetvených aminokyselín v základnom roztoku na 40 - 50 %. S týmto podielom rozvetvených aminokyselín sa indikuje kombinácia základného roztoku s Nutraminom VLI v bezprostrednom pooperačnom období po rozsiahlych výkonoch, pri polytraumách, chorobe z popálenia, sepse a ostatných záťažových stavoch sprevádzaných metabolickou acidózou a pri prejavoch orgánového postihnutia najmä v priebehu resuscitačnej starostlivosti. To platí tiež pri malnutričných stavoch v priebehu nádorového ochorenia, najmä počas liečby cytostatikami. Kombinácia s Nutraminom U sa indikuje pri malnutričných stavoch v priebehu chronického zlyhávania obličiek, najmä pri poklese valínu pod 150 mol/l ale tiež pri akútnom zlyhaní obličiek. Optimálny podiel je 50 - 60 % rozvetvených aminokyselín. Postihnutie centrálnej nervovej sústavy a riadené dýchame si vyžaduje tiež výrazne zvýšené dodávanie rozvetvených aminokyselín (najmenej na 60 % podiel pri použití základného roztoku). Nutramin VLI sa vitálne indikuje pri hepatocerebrálnom syndróme, hyperosmolárnych stavoch a pečeňovom zlyhaní rôznej etiológie. Pri pečeňovom zlyhaní sa odporúča podať Nutramin VLI v dávke 1 g/kg telesnej hmotnosti za 24 h v kombinácii s Neonutrinom C v dávke 0,25 g/kg telesnej hmotnosti za 24 h.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Pri izolovanom podávaní Nutraminu VLI je celková denná dávka maximálne 1 g/kg telesnej hmotností za 24 hodín. Pri kombinácií s Aminoroztokom Neo alebo Neo SX sa maximálna dávka rozvetvených aminokyselín pohybuje od 0,6 až 1 g/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín. Pri použití s Neonutrinom U sa pohybuje maximálna dávka rozvetvených aminokyselín do 0,65 g/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín. Pri infúznom roztoku Neonutrinom C je kombinačná dávka rozvetvených aminokyselín do 1 g/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín. Rýchlosť podania ako pri izolovanom podávaní Nutraminu VLI, tak aj pri uvedených kombináciách je v rozmedzí 0,12 - 0,20 g/kg telesnej hmotnosti za hodinu.
Prehľadná tabuľka rýchlosti podávania Nutraminu VLI a kombinácií so špecializovanými roztokmi z metabolického hľadiska:
KOMBINÁCIA AMINOROZTOKOV POČET KVAPIEK/min
Nutramin VLI izolovane 70 kvapiek/min
Nutramin VLI Aminoroztok Neo 8% 55 kvapiek/min
alebo Aminoroztok Neo SX 8%
Nutramin VLI - Neonutrin U 55 kvapiek/min
Nutramin VLI + Neonutrin C 70 kvapiek/min
Potrebu dusíka na použitie týchto roztokov stanovíme tiež orientačne, podľa strát počas 24 hodín, najlepšie zistením množstva urey v moči za 24 hodín a prepočítaním na celkový dusík. Straty stolicou a kožou sú asi 1,5 g dusíka za 24 h. Pri chorobe z popálenia pripočítavame tiež straty z popálenej plochy, tieto straty hodnotíme ako 20 % celkového dusíka všetkých strát za 24 hodín. Pri aplikácii roztoku Nutramin VLI samostatne i v kombináciách s inými aminoroztokmi treba pamätať na zaistenie prísunu 2 - 3 mmol kalia na 1 g dusíka a 126 kJ na 1 g aminokyselín. Pri podaní roztoku o vyššej koncentrácii možno pridať 1 000 m.j. heparínu na 1 500 ml roztoku, pokiaľ sa jeho podanie nekontraindikuje.
Spôsob podávania
Roztok možno podávať samostatne alebo v kombinácii s inými aminoroztokmi do periférnej i
centrálnej žily. Možno ho použiť i do systému all-in-one.
Poznámka
Pri použití Nutraminu VLI samostatne alebo v kombinácii s inými aminoroztokmi sa odporúča monitorovať tieto laboratórne parametre:
1. Vyšetrenie krvi
nestabilný pacient stabilný pacient
glykémia i viackrát denne 1 x denne
acidobázická rovnováha i viackrát denne 1 x denne
Na, K, Cl i viackrát derme 1 x denne
Ca, P, Mg 1 x denne 2 x týždenne
urea, kreatinín 1 x denne 1 x denne
CB + albumín 1 x denne 2 x týždenne
ALT, ASP, -ALP 1 x denne 2 x týždenne
GMT, bílirubín 3 x týždenne 2 x týždenne
cholesterol 2 x týždenne 1 x týždenne
triacylglyceroly 1 x denne 3 x týždenne
kyselina močová 2 x týždenne 1 x týždenne
Hb, HL leukocyty 1 x denne 2 x týždenne
trombocyty 1 x denne 2 x týždenne
Quick, PTT 3 x týždenne
osmolalita 1 x denne 3 x týždenne
2. Vyšetrenie moču
Glykozúria 1 x denne 1 x denne
Na, K 1 x denne 1 x denne
urea, kreatinín 1 x denne 1 x denne
osmolalita 1 x denne 3 x týždenne
proteinúria podľa potreby
3. Mikrobiologické a kultivačné vyšetrenie
Moč
na plesne, ak je pacient bez príznakov 2 x týždenne
pri akomkoľvek zvýšení teploty
(až do objasnenia príčiny teploty) 1 x denne
Krv
z periférnej žily aj cievneho katétra 1 x denne
pri akomkoľvek zvýšení teploty i viackrát denne
4.3. Kontraindikácie
Absolútne: poruchy metabolizmu aminokyselín, hyperkaliémia a dokázaná alergia na AK (precitlivenosť na akúkoľvek zložku lieku).
4.4. Špeciálne upozornenia
Pozornosť treba venovať pri podávaní roztoku pacientom s dekompenzovanou kardiálnou insuficienciou a so stavmi, kedy je i.v. príjem väčšieho množstva tekutiny nežiaduci. Ďalej u chorých v oligoanurickej fáze renálneho zlyhania (pokiaľ nie je pacient dialyzovaný), v terminálnom štádiu chronickej insuficiencie pečene, u pacientov so šokovým stavom, s metabolickou acidózou (napr. porucha utilizácie AK) alebo s hypokaliémiou.
Roztok neobsahuje ióny, preto je nutné potrebné ióny dodávať individuálne podľa bilančného sledovania a koncentrácie iónov v plazme.
Vzhľadom k tomu, že liek obsahuje disiričitan sodný, môže spôsobiť alergickú reakciu vrátane anafylatickej reakcie (nevoľnosť, sčervenanie kože, svrbenie, kýchanie, žihľavka, kašeľ, sťažené dýchanie) a bronchospazmus (záchvatovité zúženie priedušiek), predovšetkým u pacientov s prieduškovou astmou alebo s alergiou.
4.5. Liekové a iné interakcie
Interakcie nie sú známe.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Liek je možné podávať v období gravidity a laktácie. Parenterálna výživa týchto pacientok sa má vykonávať na špecializovaných pracoviskách.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Liek neovplyvňuje pozornosť.
4.8. Nežiaduce účinky
Pri dodržiavaní postupov lege artis, t.j. pri rešpektovaní indikácií, kontraindikácií, dávkovania a spôsobu podávania, sa nepredpokladá žiadne riziko ani závažnejšie nežiaduce účinky. Prejavy neznášanlivosti, ako je nauzea, vracanie, zimnica, pyretická reakcia, alergická reakcia, sú veľmi zriedkavé. V týchto prípadoch sa odporúča znížiť rýchlosť podávania a ak vyššie uvedené prejavy nevymiznú, podávanie treba prerušiť.
4.9. Predávkovanie
Pri rešpektovaní kontraindikácií a správneho dávkovania sérových hodnôt urey a kreatinínu, a pri sledovaní diurézy, predávkovanie neprichádza do úvahy.
Poznámka: Nadmerné dávky rozvetvených AK môžu navodiť deficienciu niacínu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Infundabilium, roztoky na parenterálnu výživu. ATC-kód: B05BA01 Nutramin VLI je špecializovaný aminoroztok zložený z L-foriem rozvetvených aminokyselín (valínu, leucínu a izoleucínu).
Účinky rozvetvených AK môžu byť podľa veľkosti dávok substitučné alebo farmakodynamické. Špecifický farmakodynamický účinok vyšších dávok rozvetvených AK (t.j. normalizáciou spektra ostatných AK a ich metabolických ciest) sa dá dobre pozorovať na sérovom aminograme a dusíkovej bilancii záťažových a katabolických stavoch. Bez aplikácie rozvetvených AK dochádza pri týchto stavoch k miernemu vzostupu rozvetvených AK, spôsobenému proteolýzou svalovej hmoty, a dusíková bilancia je negatívna. Pri podaní roztokov so 40 - 50% obsahom rozvetvených AK dochádza k vzostupu plazmatickej koncentrácie rozvetvených AK, k poklesu aromatických a síru obsahujúcich AK, a dusíková bilancia sa vyrovnáva. Pri ďalšom zvyšovaní podielu rozvetvených AK sú uvedené zmeny výraznejšie, dusíková bilancia sa však zhoršuje, pretože sa prejavuje deficit ostatných esenciálnych AK, potrebných pre spustenie proteosyntézy.
Obdobný priaznivý farmakodynamický efekt rozvetvených AK sa dá pozorovať u akútneho zlyhania pečene. V oblasti plazmatického aminogramu je to charakterizované zvýšenými hladinami aromatických AK (fenylalanínu a tyrosínu) a poklesom rozvetvených AK. Pretože tieto dve skupiny AK spolu kompetujú o prestup na hematoencefalickej bariére, dochádza k väčšiemu prieniku aromatických AK do mozgu, kde sa stávajú prekurzormi falošných neurotransmiterov, ktoré sú zodpovedné za príznaky pečeňovej encefalopatie a kómy. Po podaní rozvetvených AK vo farmakodynamických dávkach sa ich hladiny zvyšujú, cesty aberantného metabolizmu sa uzavierajú a aromatické AK sa odbúravajú bežným spôsobom.
Rýchla normalizácia symptómov pečeňovej encefalopatie sa objavila u mnohých pacientov.
Pri chronickom poškodení pečene (napr. pri cirhóze pečene) je metabolizmus rozvetvených AK zmenený: dochádza k zvýšeniu pomeru medzi oxidáciou leucínu a jeho inkorporáciou do bielkovín, t.j. zvyšuje sa oxidovaná frakcia a klesá frakcia inkorporovaná do bielkovín. Tento jav je jedným z mechanizmov poklesu plazmatických rozvetvených AK a proteínokatabolizmu u chronického poškodenia pečene, a jedným z racionálnych dôvodov pre zvýšenie prísunu rozvetvených AK u pacientov s chronickým poškodením pečene. Parenterálne podanie rozvetvených AK má priaznivý účinok na rozvoj regenerácie pečene.
Pri septických stavoch, popáleninách, polytraume, nádorovej kachexii dochádza k rozvoju proteokatabolizmu prevažne vplyvom protizápalových cytokínov (zvlášť TNFα). TNFα navodí zvýšenie celotelového obratu leucínu. Leucín sa uvoľňuje z tkanív v dôsledku rozpadu proteínov, zvyšuje sa jeho oxidácia a využitie v proteosyntéze. Pretože rýchlejšie narastá oxidácia leucínu ako jeho inkorporácia do proteínov, dochádza k vzostupu oxidovanej frakcie leucínu. Tento jav predstavuje racionálne odôvodnenie zvýšeného prísunu rozvetvených AK vo farmakodynamických dávkach pri polytraume, pooperačných stavoch, septických stavoch, popáleninách a ďalších stavoch so zvýšenou hladinou protizápalových cytokínov. Aminokyselinové spektrum sa postupne normalizuje a dusíková bilancia sa zlepšuje.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Pri i.v. podaní sa rozvetvené AK rýchlo strácajú z krvnej plazmy, pretože sú rýchlo vychytávané z obehu. V tkanivách (spoločne s AK, ktoré sa uvoľnili pri endogénnej degradácii bielkovín) sa tvorí tzv. labilný pool AK, z ktorého AK vstupujú do metabolických ciest (anabolické: syntéza špecifických bielkovín, katabolické: transaminácie, dekarboxylácie, deaminácie). Distribučný priestor rozvetvených AK tvorí extra - a intracelulárna tekutina organizmu. Metabolizmus rozvetvených AK u človeka je dobre preštudovaný. Líši sa od metabolizmu ostatných esenciálnych AK; rozvetvené AK prechádzajú pečeňou takmer nezmenené a sú prednostne vychytávané svalstvom, CNS, obličkami a tukovým tkanivom. Predovšetkým v týchto orgánoch dochádza k zabudovávaniu rozvetvených AK do proteínov alebo do ich katabolizmu. Prvá reakcia katabolizmu rozvetvených AK je reverzibilná transaminácia (v mikrozómoch) s 2-oxoglutarátom ako ko-substrátom. (Vzniknuté ketokyseliny môžu opäť spätne tvoriť príslušné esenciálne AK.) Ďalšia reakcia je oxidačná dekarboxylácia multienzýmovým komplexom (v mitochondriách) na thio-estery acyl-CoA, čo je prvá nezvratná reakcia v katabolizme rozvetvených AK. Deriváty CoA, ktoré vznikajú oxidačnou dekarboxyláciou, sa potom odbúravajú ako pri β-oxidácii mastných kyselín, pri ktorej sú však pre rozvetvenosť reťazca nutné zvláštne reakcie. Leucín má šesťstupňovú degradáciu a je ketogénnou aminokyselinou, valín desaťstupňovú a je glukogénnou aminokyselinou. Izoleucín má časť glykogénnu a ketogénnu. Do citrátového cyklu, ktorý je hlavnou metabolickou cestou intermediárneho metabolizmu, vstupuje potom leucín cez acetyl-CoA, valín a izoleucín cez sukcinát. Rozvetvené AK slúžia ako zdroj energie predovšetkým v záťažových situáciách vstupom do glukózového cyklu; za týchto podmienok môže až 70% rozvetvených AK vstupovať do glukózového cyklu. Rozvetvené AK môžu slúžiť ako energetický substrát aj pri stavoch, kde utilizácia glukózy a mastných kyselín zaostáva. Rozvetvené AK sú jediné, ktoré môžu byť vo svale (kostrovom i srdečnom) priamo oxidované a slúžia ako zdroj energie pre sval. Rozvetvené AK bránia proteínovému katabolizmu a stimulujú proteosyntézu (čiastočne aj priamou väzbou na ribozomálnu RNA); zúčastňujú sa tiež pri syntéze lipidov a pri stimulácii sekrécie inzulínu. Leucín v pečeni stimuluje tvorbu bielkovín akútnej fázy a prokoagulačných proteínov (fibrinogénu); v svale srdca päťnásobné zvýšenie koncentrácie leucínu zvyšuje proteosyntézu o 50 - 80% a tlmí proteodegradáciu. Exkrécia AK: Všetky AK cirkulujúce v krvi sú filtrované do glomerulov; ich resorpcia z tubulárnej tekutiny v stočenej časti proximálnych tubulov je prakticky úplná, takže za normálnych okolností (normálna koncentrácia AK v plazme) sa všetky prirodzene sa vyskytujúce AK vrátia do krvi a neobjavia sa v definitívnom moči. Resorpcia sa uskutočňuje aktívnym systémom prenášačom. Renálne vylučovanie AK pri ich i.v. prívode: rozvetvené AK sú kompletne reabsorbované, i keď sa ich plazmatická koncentrácia zvýši 5-krát až 10-krát. Množstvo event. do moču vylúčených AK však závisí na ich obsahu v infundovanom roztoku. V každom prípade však celkové množstvo do moču vylúčených AK predstavuje len malú časť i.v. podaného množstva – menej než 4%. Malnutrícia neovplyvňuje výrazne renálny klírens AK; vylučovanie rozvetvených AK do moču sa však môže zvýšiť, čo je spôsobené zmenami ich obsahu v plazme a nie zmenami renálneho klírens. Nutramin VLI prispieva k normalizácii patologického aminogramu a k úprave metabolických ciest AK pri záťažových a katabolických stavoch.
5.3. Predklinické údaje vzťahujúce sa k bezpečnosti prípravku Na hodnotenie biologického účinku lieku Nutramin VLI bol zvolený test znášanlivosti pri jednorázovom podávaní myšiam a morčatám, a trojmesačné sledovanie chronickej toxicity na potkanoch. Histologickým vyšetrením odobraných parenchymových orgánov neboli zistené žiadne patologické zmeny, ktoré by potvrdili poškodenie spôsobené aplikovaným liekom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1. Zoznam pomocných látok Natrii disulfis, natrii hydroxidi solutio 11% q.s., aqua pro iniectione
6.2. Inkompatibility
Pri použití v systémoch AIO (t.j. aminokyseliny, tukové emulzie, glukóza a elektrolyty v pomeroch podľa testovaných kompatibilít) sa nemajú do systémov pridávať žiadne ďalšie liečivá okrem prípravkov, ktoré obsahujú vitamíny alebo stopové prvky ako aj inzulín (až bezprostredne pred aplikáciou pacientovi); mohlo by dôjsť k fyzikálno-chemickým inkompatibilitám.
6.3. Čas použiteľnosti
24 mesiacov
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte v tme, pri teplote 10 - 25 °C, v suchu, chráňte pred mrazom. Liek sa nesmie použiť po uplynutí času použiteľnosti vyznačeného na obale.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Druh obalu:
sklenená bezfarebná fľaša, gumenná zátka, hliníkový perltový uzáver, papierová krabica
Veľkosť balenia:
1 x 100 ml, 1 x 250 ml, 1 x 500 ml
10 x 100 ml, 10 x 250 ml, 10 x 500 ml
6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Podáva sa infúznou súpravou do periférnej žily alebo centrálnym žilovým katétrom.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII FRESENIUS KABI s.r.o., Plzeňská 3217/16, Smíchov, 150 00 Praha 5, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO: 76/0187/72-C/S 9. DÁTUM REGISTRÁCIE: 1972
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU: september 2008
