LIBTAYO 350 mg con inf (liek.inj.skl.) 1x7 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

LIBTAYO 350 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 50 mg cemiplimabu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 350 mg cemiplimabu v 7 ml.

Cemiplimab je produkovaný v kultúre bunkovej suspenzie ovariálnych buniek čínskeho škrečka (CHO) s použitím rekombinantnej DNA technológie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát).

Číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až svetložltý roztok s pH 6,0 a osmolalitou medzi 300 a 360 mmol/kg. Roztok môže obsahovať stopové množstvá priesvitných až bielych častíc v injekčnej liekovke na jednorazové použitie.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Skvamocelulárny karcinóm kože

Liek LIBTAYO je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastatickým (mCSCC, metastatic cutaneous squamous cell carcinoma) alebo lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom kože (laCSCC, locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma), ktorí nie sú vhodní na kuratívny chirurgický zákrok alebo kuratívne ožarovanie.

Bazocelulárny karcinóm

Liek LIBTAYO je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne pokročilým (laBCC, locally advanced basal cell carcinoma) alebo metastatickým bazocelulárnym karcinómom (mBCC, metastatic basal cell carcinoma), u ktorých sa ochorenie zhoršilo alebo ktorí netolerujú inhibítor dráhy hedgehog (HHI, hedgehog pathway inhibitor).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Liek LIBTAYO je v monoterapii indikovaný v prvej línii na liečbu dospelých pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) exprimujúcim PD-L1 (vo ≥ 50 % nádorových buniek) bez EGFR, ALK alebo aberácií ROS1, ktorí majú:

• lokálne pokročilý NSCLC a ktorí nie sú kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo
• metastatický NSCLC.

LIBTAYO je v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny indikovaný na prvú líniu liečby dospelých pacientov s NSCLC exprimujúcim PD-L1 (vo ≥1 % nádorových buniek) bez EGFR, ALK alebo ROS1 aberácií, ktorí majú:

• lokálne pokročilý NSCLC a ktorí nie sú kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo
• metastatický NSCLC.

Karcinóm krčka maternice

LIBTAYO ako monoterapia je indikovaný dospelým pacientom na liečbu rekurentného alebo metastatického karcinómu krčka maternice a progresiu ochorenia počas chemoterapie na báze platiny alebo po nej.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa musí začať a prebiehať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami s liečbou nádorových ochorení.

Testovanie PD-L1 u pacientov s NSCLC

Pacienti s NSCLC majú byť vyhodnotení na liečbu na základe expresie PD-L1 v nádore potvrdenej validovaným testom (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka

Odporúčaná dávka cemiplimabu je 350 mg každé 3 týždne (Q3W), podávaná ako intravenózna infúzia počas 30 minút.

Liečba môže pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Úpravy dávky

Neodporúča sa zníženie dávky. Môže sa vyžadovať oneskorenie dávkovania alebo ukončenie podávania lieku na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Odporúčané úpravy na účely liečby nežiaducich reakcií sú uvedené v Tabuľke 1.

Podrobné pokyny pre liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií sú opísané v Tabuľke 1 (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy liečby

ALT: alanínaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN (upper limit of normal): horná hranica normálu.
^a. Pozri tiež časti 4.4 a 4.8.
^b. Toxicita sa má klasifikovať podľa aktuálnej verzie spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Karta pre pacienta

Všetci lekári predpisujúci liek LIBTAYO majú byť oboznámení s edukačnými materiálmi a informovať pacientov o karte pre pacienta, na ktorej je uvedené, čo robiť, ak sa u nich prejavia akékoľvek príznaky imunitne podmienených nežiaducich reakcií a reakcií súvisiacich s infúziou. Lekár poskytne kartu pre pacienta každému pacientovi.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku LIBTAYO u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Starší ľudia
U starších pacientov sa neodporúča úprava dávkovania. Expozícia cemiplimabu je podobná vo všetkých vekových skupinách (pozri časti 5.1 a 5.2). U pacientov ≥75 rokov sú údaje o cemiplimabe podávanom v monoterapii obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča úprava dávky lieku LIBTAYO. Existujú obmedzené údaje o podávaní lieku LIBTAYO u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek CLcr 15 až 29 ml/min (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča úprava dávkovania. Liek LIBTAYO sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o dávkovaní u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

LIBTAYO je určený na intravenózne použitie. Má sa podávať formou intravenóznej infúzie počas 30 minút cez intravenóznu súpravu obsahujúcu sterilný, nepyrogénny, inzertný alebo prídavný filter s nízkou afinitou k bielkovinám (s veľkosťou pórov 0,2 až 5 mikrónov).

Cez rovnakú infúznu súpravu sa nemôžu súčasne podávať iné lieky.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Pri podávaní cemiplimabu boli pozorované závažné a smrteľné imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2 a časť 4.8). Tieto imunitne podmienené reakcie môžu zahŕňať akýkoľvek orgánový systém. Imunitne podmienené reakcie sa môžu prejaviť kedykoľvek počas liečby cemiplimabom; imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa však môžu objaviť aj po vysadení cemiplimabu.

Usmernenia týkajúce sa imunitne podmienených nežiaducich reakcií sa vzťahujú na cemiplimab podávaný buď ako monoterapia alebo v kombinácii s chemoterapiou.

U pacientov liečených cemiplimabom alebo inými PD-1/PD-L1 inhibítormi sa môžu vyskytnúť imunitne podmienené nežiaduce reakcie postihujúce viac ako jeden orgánový systém súčasne, ako napr. myozitída a myokarditída alebo myasténia gravis.

Sledujte u pacientov prejavy a príznaky imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa majú manažovať úpravou liečby cemiplimabom, hormonálnou substitučnou liečbou (ak je to klinicky indikované) a kortikosteroidmi. V prípade podozrenia na imunitne podmienené nežiaduce reakcie majú byť pacienti vyšetrení, aby sa potvrdila imunitne podmienená nežiaduca reakcia a vylúčili sa iné možné príčiny vrátane infekcie. V závislosti od závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie cemiplimabu prerušiť alebo natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná imunitne podmienená pneumonitída, definovaná ako pneumonitída vyžadujúca si použitie kortikosteroidov bez jasnej alternatívnej etiológie vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať, či sa u nich nevyskytnú prejavy a príznaky pneumonitídy, pričom je potrebné vylúčiť iné príčiny ako imunitne podmienená pneumonitída. Pacienti s podozrením na pneumonitídu sa majú vyšetriť pomocou rádiografického zobrazovania podľa indikácií na základe klinického hodnotenia a liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená kolitída
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná imunitne podmienená hnačka alebo kolitída, definovaná ako hnačka alebo kolitída vyžadujúca si použitie kortikosteroidov bez jasnej alternatívnej etiológie (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska prejavov a príznakov hnačky alebo kolitídy a liečiť úpravou liečby cemiplimabom, antidiaroikami a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná imunitne podmienená hepatitída, definovaná ako hepatitída vyžadujúca si použitie kortikosteroidov bez jasnej alternatívnej etiológie vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska abnormálnych pečeňových testov pred liečbou a pravidelne počas liečby podľa indikácií na základe klinického hodnotenia a liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, boli pozorované imunitne podmienené endokrinopatie, definované ako endokrinopatie vyskytujúce sa v súvislosti s liečbou bez jasnej alternatívnej etiológie (pozri časť 4.8).

Poruchy štítnej žľazy (hypotyreóza/hypertyreóza/tyreoiditída)
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, boli pozorované imunitne podmienené poruchy štítnej žľazy. Môže byť prítomná tyreoiditída so zmenou testov na funkciu štítnej žľazy alebo bez nej. Po hypertyreóze môže nasledovať hypotyreóza. Poruchy štítnej žľazy sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska zmien funkcie štítnej žľazy na začiatku liečby a pravidelne počas liečby podľa indikácií na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné liečiť hormonálnou substitučnou liečbou (ak je indikovaná) a upravením liečby cemiplimabom. Hypertyreóza sa má liečiť podľa štandardnej lekárskej praxe (pozri časť 4.2).

Hypofyzitída
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná imunitne podmienená hypofyzitída (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska prejavov a príznakov hypofyzitídy a liečiť upravením liečby cemiplimabom, kortikosteroidmi a hormonálnou substitučnou terapiou podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).

Adrenálna insuficiencia
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná adrenálna insuficiencia (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska prejavov a príznakov adrenálnej insuficiencie počas liečby a po liečbe a liečiť upravením liečby cemiplimabom, kortikosteroidmi a hormonálnou substitučnou terapiou podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).

Diabetes mellitus 1. typu
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bol pozorovaný imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu vrátane diabetickej ketoacidózy (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska hyperglykémie a prejavov a príznakov diabetu, podľa indikácií na základe klinického hodnotenia a liečiť perorálnymi antihyperglykemikami alebo inzulínom a upravením liečby cemiplimabom (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienené nežiaduce kožné reakcie
V súvislosti s liečbou cemiplimabom boli hlásené imunitne podmienené nežiaduce kožné reakcie, definované ako kožné reakcie vyžadujúce si použitie systémových kortikosteroidov bez jasnej alternatívnej etiológie vrátane závažných kožných nežiaducich reakcií (SCAR, severe cutaneous adverse reactions), ako napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) (niektoré prípady so smrteľným následkom) a iné kožné reakcie, ako je vyrážka, multiformný erytém, či pemfigoid (pozri časť 4.8).

Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska výskytu suspektných závažných kožných reakcií a vylúčenia iných príčin. Pacientov je potrebné liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2). Pri príznakoch alebo prejavoch SJS alebo TEN je potrebné odoslať pacienta na vyšetrenie a liečbu na špecializovanom oddelení a upraviť pacientovi liečbu (pozri časť 4.2).

Prípady SJS, smrteľnej TEN a stomatitídy sa vyskytli po 1 dávke cemiplimabu u pacientov s predchádzajúcou expozíciou idelalisibu, ktorí sa zúčastnili klinického skúšania hodnotiaceho cemiplimab pri non-Hodgkinovom lymfóme (NHL), a ktorí boli nedávno vystavení antibiotikám s obsahom sulfónamidov (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi, ako je opísané vyššie (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená nefritída
U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola pozorovaná imunitne podmienená nefritída, definovaná ako nefritída vyžadujúca si použitie kortikosteroidov bez jasnej alternatívnej etiológie vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska zmeny funkcie obličiek. Pacientov je potrebné liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).

Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie

U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, boli pozorované iné smrteľné a život ohrozujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie vrátane paraneoplastickej encefalomyelitídy, meningitídy, myozitídy a myokarditídy (pozri časť 4.8, Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie).

Pri podávaní iných inhibítorov PD-1/PD-L1 bola hlásená neinfekčná cystitída.

Je potrebné vyhodnotiť podozrenie na imunitne podmienené nežiaduce reakcie, aby sa vylúčili iné príčiny. Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska prejavov a príznakov imunitne podmienených nežiaducich reakcií a liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Po uvedení lieku na trh bolo u pacientov liečených PD-1 inhibítormi hlásené odmietnutie transplantovaného solídneho orgánu. Liečba cemiplimabom môže zvýšiť riziko odmietnutia transplantovaného solídneho orgánu príjemcom. U týchto pacientov sa má zvážiť prínos liečby cemiplimabom oproti riziku možného odmietnutia orgánu. U pacientov liečených inými PD-1/PD-L1 inhibítormi boli po uvedení na trh hlásené prípady reakcie štepu proti hostiteľovi v súvislosti s alogénnou transplantáciou kmeňových krvotvorných buniek.

U pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, bola hlásená hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (HLH, haemophagocytic lymphohistiocytosis) (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska klinických prejavov a príznakov HLH. Ak sa HLH potvrdí, podávanie cemiplimabu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH (pozri časť 4.2).

Reakcie súvisiace s infúziou
Cemiplimab môže spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska prejavov a príznakov reakcií súvisiacich s infúziou a liečiť upravením liečby cemiplimabom a kortikosteroidmi. Pri miernych alebo stredne závažných reakciách súvisiacich s infúziou sa má podávanie cemiplimabu prerušiť alebo znížiť rýchlosť podávania infúzie. Pri závažných (3. stupeň) alebo život ohrozujúcich (4. stupeň) reakciách súvisiacich s infúziou sa má zastaviť podávanie infúzie a liečba cemiplimabom sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Pacienti vylúčení z klinických štúdií
Pacienti, ktorí mali aktívnu infekciu, boli imunokompromitovaní, mali v anamnéze autoimunitné ochorenia, dosiahli skóre stavu výkonnosti ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≥2 alebo mali v anamnéze intersticiálne ochorenie pľúc, neboli zaradení. Pre úplný zoznam pacientov vylúčených z klinických štúdií pozri časť 5.1.

Pri absencii údajov sa cemiplimab má u týchto populácií používať s opatrnosťou, po dôkladnom zhodnotení pomeru prínosov a rizík pre pacienta.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické (PK) interakčné štúdie s cemiplimabom.

Pred začatím liečby cemiplimabom sa má zabrániť používaniu systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív, s výnimkou fyziologických dávok systémových kortikosteroidov (≤10 mg/deň prednizónu alebo jeho ekvivalentu), z dôvodu ich možnej interferencie s farmakodynamickou aktivitou a účinkom cemiplimabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu používať po začatí liečby cemiplimabom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby cemiplimabom a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke cemiplimabu.

Gravidita
Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie cemiplimabu na zvieratách. Nie sú dostupné údaje o použití cemiplimabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že inhibícia dráhy PD-1/PD- L1 môže viesť k zvýšenému riziku imunitne podmieneného odmietnutia vyvíjajúceho sa plodu, ktoré má za následok smrť plodu (pozri časť 5.3).

Je známe, že ľudský IgG4 prechádza placentárnou bariérou a cemiplimab je IgG4; preto má cemiplimab potenciál byť prenášaný z matky na vyvíjajúci sa plod. Cemiplimab sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevyšuje potenciálne riziko.

Dojčenie
Nie je známe, či sa cemiplimab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že protilátky (vrátane IgG4) sa do materského mlieka vylučujú, a preto nie je možné vylúčiť riziko pre dojčeného novorodenca/dieťa.

Ak sa dojčiaca žena rozhodne liečiť cemiplimabom, má byť poučená, aby počas liečby cemiplimabom a najmenej 4 mesiace po poslednej dávke nedojčila.

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o možných účinkoch cemiplimabu na fertilitu. Neboli pozorované žiadne účinky na parametre hodnotenia fertility ani na mužské a ženské reprodukčné orgány v trojmesačnej štúdii hodnotenia fertility s opakovanými dávkami u sexuálne zrelých makakov dlhochvostých.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cemiplimab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po liečbe cemiplimabom bola hlásená únava (pozri časť 4.8).

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Pri podávaní cemiplimabu sa môžu vyskytnúť imunitne podmienené nežiaduce reakcie. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, ustúpila po začatí vhodnej lekárskej liečby alebo po vysadení cemiplimabu (pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ uvedený nižšie).

Cemiplimab ako monoterapia
Bezpečnosť cemiplimabu ako monoterapie bola hodnotená u 1 281 pacientov so solídnymi malignitami v pokročilom štádiu, ktorým bol cemiplimab podávaný formou monoterapie v 5 klinických štúdiách. Medián trvania expozície cemiplimabu bol 28 týždňov (rozsah: 2 dni až 144 týždňov).

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli u 21 % pacientov liečených cemiplimabom v klinických štúdiách vrátane reakcií 5. stupňa (0,3 %), 4. stupňa (0,6 %), 3. stupňa (5,7 %) a 2. stupňa (11,2 %). Imunitne podmienené nežiaduce reakcie viedli k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 4,6 % pacientov. Medzi najčastejšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie patrila hypotyreóza (6,8 %), hypertyreóza (3,0 %), imunitne podmienená pneumonitída (2,6 %), imunitne podmienená hepatitída (2,4 %), imunitne podmienená kolitída (2,0 %) a imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie (1,9 %), (pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ uvedený nižšie, Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní v časti 4.4 a Odporúčané úpravy liečby v časti 4.2).

Nežiaduce udalosti boli závažné u 32,4 % pacientov.

Nežiaduce udalosti viedli k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 9,4 % pacientov.

V súvislosti s liečbou cemiplimabom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.4).

Cemiplimab v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny
Bezpečnosť cemiplimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny sa hodnotila v klinickej štúdii so 465 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC. V skupine s cemiplimabom a chemoterapiou bol medián dĺžky expozície 38,5 týždňov (10 dní až 102,6 týždňov) a v skupine s chemoterapiou 21,3 týždňov (4 dni až 95 týždňov).

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli u 18,9 % pacientov vrátane reakcií 5. stupňa (0,3 %), 3. stupňa (2,6 %) a 2. stupňa (7,4 %). Imunitne podmienené nežiaduce reakcie viedli u 1,0 % pacientov k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom. Najčastejšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli hypotyreóza (7,7 %), hypertyreóza (5,1 %), zvýšená hladina tyreotropného hormónu v krvi (4,2 %), imunitne podmienená kožná reakcia (1,9 %), imunitne podmienená pneumonitída (1,9 %) a znížená hladina tyreotropného hormónu v krvi (1,6 %) (pozri nižšie „Opis vybraných nežiaducich reakcií“, Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní v časti 4.4 a Odporúčané úpravy liečby v časti 4.2).

Nežiaduce udalosti boli závažné u 25,3 % pacientov.

Nežiaduce udalosti viedli k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 5,1 % pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 2 je uvedený výskyt nežiaducich reakcií v súbore údajov o bezpečnosti pri monoterapii a u pacientov liečených cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia výskytu je definovaná ako: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Počas liečby týmito liekmi v kombinácii sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri cemiplimabe alebo zložkách kombinovanej terapie podávaných samostatne.

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií u pacientov liečených cemiplimabom podávaným v monoterapii a cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou

Na stanovenie stupňa toxicity sa použili NCI CTCAE verzie 4.03.

1. Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa infekciu horných dýchacích ciest, nazofaryngitídu, sínusitídu, infekciu dýchacích ciest, rinitídu, vírusovú infekciu horných dýchacích ciest, vírusovú infekciu dýchacích ciest, faryngitídu, laryngitídu, vírusovú rinitídu, akútnu sínusitídu, tonzilitídu a tracheitídu.
2. Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest, cystitídu, pyelonefritídu, infekciu obličiek, akútnu pyelonefritídu, urosepsu, bakteriálnu cystitídu, infekciu močových ciest spôsobenú baktériou Escherichia, pyelocystitídu, bakteriálnu infekciu močových ciest a pseudomonálnu infekciu močových ciest.
3. Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a imunitnú trombocytopéniu.
4. Udalosť po uvedení lieku na trh.
5. Hypotyreóza zahŕňa hypotyreózu a imunitne podmienenú hypotyreózu.
6. Tyreoiditída zahŕňa tyreoiditídu, autoimunitnú tyreoiditídu a imunitne podmienenú tyreoiditídu.
7. Hypofyzitída zahŕňa hypofyzitídu a lymfocytovú hypofyzitídu.
8. Diabetes mellitus 1. typu zahŕňa diabetickú ketoacidózu a diabetes mellitus 1. typu.
9. Periférna neuropatia zahŕňa periférnu senzorickú neuropatiu, periférnu neuropatiu, parestéziu, polyneuropatiu, neuritídu a periférnu motorickú neuropatiu.
10. Meningitída zahŕňa aseptickú meningitídu.
11. Myokarditída zahŕňa myokarditídu, autoimunitnú myokarditídu a imunitne podmienenú myokarditídu.
12. Perikarditída zahŕňa autoimunitnú perikarditídu a perikarditídu.
13. Hypertenzia zahŕňa hypertenziu a hypertenznú krízu.
14. Kašeľ zahŕňa kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa spojený s ochoreniami horných dýchacích ciest.
15. Dyspnoe zahŕňa dyspnoe a námahové dyspnoe.
16. Pneumonitída zahŕňa pneumonitídu, imunitne podmienené ochorenie pľúc, intersticiálne ochorenie pľúc a pulmonálnu fibrózu.
17. Abdominálna bolesť zahŕňa abdominálnu bolesť, bolesť v hornej časti brucha, abdominálnu distenziu, bolesť v dolnej časti brucha, abdominálny diskomfort a gastrointestinálnu bolesť.
18. Kolitída zahŕňa kolitídu, autoimunitnú kolitídu, enterokolitídu a imunitne podmienenú enterokolitídu.
19. Gastritída zahŕňa gastritídu a imunitne podmienenú gastritídu.
20. Hepatitída zahŕňa autoimunitnú hepatitídu, imunitne podmienenú hepatitídu, hepatitídu, hepatotoxicitu, hyperbilirubinémiu, hepatocelulárne poškodenie, zlyhanie pečene a abnormálnu funkciu pečene.
21. Vyrážka zahŕňa vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, dermatitídu, erytém, pruritickú vyrážku, urtikáriu, erytematóznu vyrážku, bulóznu dermatitídu, akneiformnú dermatitídu, makulárnu vyrážku, psoriázu, papulárnu vyrážku, dyshidrotický ekzém, pemfigoid, autoimunitnú dermatitídu, alergickú dermatitídu, atopickú dermatitídu, liekovú erupciu, erythema nodosum, kožnú reakciu, kožnú toxicitu, exfoliatívnu dermatitídu, generalizovanú exfoliatívnu dermatitídu, psoriaziformnú dermatitídu, multiformný erytém, exfoliatívnu vyrážku, imunitne podmienenú dermatitídu, lichen planus a parapsoriázu.
22. Pruritus zahŕňa pruritus a alergický pruritus. 
23. Muskuloskeletálna bolesť zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, bolesť v končatine, myalgiu, bolesť šije, bolesť kostí a svalov hrudníka, bolesť kostí, bolesť kostí a svalov, bolesť chrbtice, stuhnutosť kostí a svalov a diskomfort kostí a svalov.
24. Artritída zahŕňa artritídu, polyartritídu, autoimunitnú artritídu a imunitne podmienenú artritídu.
25. Myozitída zahŕňa myozitídu a dermatomyozitídu.
26. Nefritída zahŕňa akútne poškodenie obličiek, poruchu funkcie obličiek, imunitne podmienenú nefritídu, nefritídu, zlyhanie obličiek, tubulointersticiálnu nefritídu a toxickú nefropatiu.
    aa. Únava zahŕňa únavu, asténiu a malátnosť.
    bb. Pyrexia zahŕňa pyrexiu, hypertermiu a hyperpyrexiu
    cc. Edém zahŕňa periférny edém, edém tváre, periférny opuch, opuch tváre, lokalizovaný edém, generalizovaný edém a opuch.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vybrané nežiaduce reakcie opísané nižšie sú založené na sledovaní bezpečnosti u 1 281 pacientov v klinických štúdiách cemiplimabu ako monoterapie.

Nasledovné vybrané nežiaduce reakcie boli konzistentné pri podávaní cemiplimabu ako monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.2 a časť 4.4)

Imunitne podmienená pneumonitída
Imunitne podmienená pneumonitída sa vyskytla u 33 (2,6 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 4 (0,3 %) pacientov s pneumonitídou 4. stupňa a 8 (0,6 %) pacientov s imunitne podmienenou pneumonitídou 3. stupňa. Imunitne podmienená pneumonitída viedla k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 17 (1,3 %) z 1 281 pacientov. U 33 pacientov s imunitne podmienenou pneumonitídou predstavoval medián nástupu 2,7 mesiaca (rozsah: 7 dní až 22,2 mesiaca) a medián trvania pneumonitídy predstavoval 1,1 mesiaca (rozsah: 5 dní až 16,9 mesiaca). Dvadsaťsedem z 33 pacientov (81,8 %) dostávalo vysoké dávky kortikosteroidov v mediáne trvania 15 dní (rozsah: 1 deň až 5,9 mesiaca). Pneumonitída ustúpila u 20 (60,6 %) z 33 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Imunitne podmienená kolitída
Imunitne podmienená hnačka alebo kolitída sa vyskytla u 25 (2,0 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 10 pacientov (0,8 %) s imunitne podmienenou hnačkou alebo kolitídou 3. stupňa. Imunitne podmienená hnačka alebo kolitída viedla k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 5 (0,4 %) z 1 281 pacientov. U 25 pacientov s imunitne podmienenou hnačkou alebo kolitídou predstavoval medián nástupu 3,8 mesiaca (rozsah: 1 deň až 16,6 mesiaca) a medián trvania imunitne podmienenej hnačky alebo kolitídy predstavoval 2,1 mesiaca (rozsah: 4 dni až 26,8 mesiaca). U devätnástich z 25 pacientov (76,0 %) s imunitne podmienenou hnačkou alebo kolitídou sa podávali vysoké dávky kortikosteroidov v mediáne trvania 22 dní (rozsah: 2 dni až 5,2 mesiaca). Imunitne podmienená hnačka alebo kolitída ustúpila u 14 (56,0 %) z 25 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Imunitne podmienená hepatitída
Imunitne podmienená hepatitída sa vyskytla u 31 (2,4 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 1 (<0,1 %) pacienta s 5. stupňom, 4 (0,3 %) pacientov so 4. stupňom a 21 (1,6 %) pacientov s 3. stupňom imunitne podmienenej hepatitídy. Imunitne podmienená hepatitída viedla k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 18 (1,4 %) z 1 281 pacientov. U 31 pacientov s imunitne podmienenou hepatitídou predstavoval medián nástupu 2,8 mesiaca (rozsah: 7 dní až 22,5 mesiaca) a medián trvania hepatitídy predstavoval 2,3 mesiaca (rozsah: 5 dní až 8,7 mesiaca). Dvadsaťsedem z 31 (87,1 %) pacientov s imunitne podmienenou hepatitídou dostávalo vysokú dávku kortikosteroidov v mediáne trvania 24 dní (rozsah: 2 dni až 3,8 mesiaca). Hepatitída ustúpila u 12 (38,7 %) z 31 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Imunitne podmienené endokrinopatie
Hypotyreóza sa vyskytla u 87 (6,8 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 1 (<0,1 %) pacienta s hypotyreózou 3. stupňa. Traja (0,2 %) z 1 281 pacientov ukončili liečbu cemiplimabom kvôli hypotyreóze. U 87 pacientov s hypotyreózou predstavoval medián nástupu 4,0 mesiaca (rozsah: 15 dní až 18,9 mesiaca) s mediánom trvania 9,2 mesiaca (rozsah: 1 deň až 37,1 mesiaca). Hypotyreóza ustúpila u 5 (5,7 %) z 87 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Hypertyreóza sa vyskytla u 39 (3,0 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 1 (<0,1 %) pacienta s hypertyreózou 3. stupňa a 11 (0,9 %) pacientov s hypertyreózou 2. stupňa.

Žiadny pacient neukončil liečbu cemiplimabom kvôli hypertyreóze. U 39 pacientov s hypertyreózou predstavoval medián nástupu 1,9 mesiaca (rozsah: 20 dní až 23,8 mesiaca) a medián trvania bol 1,9 mesiaca (rozsah: 9 dní až 32,7 mesiaca). Hypertyreóza ustúpila u 22 (56,4 %) z 39 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Tyreoiditída sa vyskytla u 8 (0,6 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 4 (0,3 %) pacientov s tyreoiditídou 2. stupňa. Žiadny pacient neukončil liečbu cemiplimabom z dôvodu tyreoiditídy. Tyreoiditída ustúpila u 1 (12,5 %) z 8 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Adrenálna insuficiencia sa vyskytla u 6 (0,5 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 6 (0,5 %) pacientov s adrenálnou insuficienciou 3. stupňa. Jeden (<0,1 %) z 1 281 pacientov ukončil liečbu cemiplimabom kvôli adrenálnej insuficiencii. U 6 pacientov s adrenálnou insuficienciou predstavoval medián nástupu 7,5 mesiaca (rozsah: 4,2 mesiaca až 18,3 mesiaca) a medián trvania bol 2,9 mesiaca (rozsah: 22 dní až 6,1 mesiaca). Dvaja zo 6 pacientov (33,3 %) dostávali vysokú dávku kortikosteroidov. Adrenálna insuficiencia ustúpila u 1 (16,7 %) zo 6 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Imunitne podmienená hypofyzitída sa vyskytla u 7 (0,5 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 3 (0,2 %) pacientov s imunitne podmienenou hypofyzitídou 3. stupňa. Jeden (<0,1 %) z 1 281 pacientov ukončil liečbu cemiplimabom z dôvodu hypofyzitídy. U 7 pacientov s hypofyzitídou bol medián nástupu 7,4 mesiaca (rozsah: 2,5 mesiaca až 10,4 mesiaca) a medián trvania bol 2,7 mesiaca (rozsah: 9 dní až 34,9 mesiaca). Traja zo 7 pacientov (42,9 %) dostávali vysokú dávku kortikosteroidov. Hypofyzitída ustúpila u 1 (14,3 %) zo 7 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Diabetes mellitus 1. typu bez alternatívnej etiológie sa vyskytol u 1 (<0,1 %) z 1 281 pacientov, (4. stupeň).

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 24 (1,9 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 11 (0,9 %) pacientov s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami 3. stupňa. Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie viedli k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 3 (0,2 %) z 1 281 pacientov. U 24 pacientov s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami predstavoval medián nástupu 2,0 mesiaca (rozsah: 2 dni až 17,0 mesiaca) a medián trvania bol 2,9 mesiaca (rozsah: 8 dní až 38,8 mesiaca). Sedemnásť z 24 pacientov (70,8 %) s imunitne podmienenými kožnými nežiaducimi reakciami dostávalo vysoké dávky kortikosteroidov v mediáne trvania 10 dní (rozsah: 1 deň až 2,9 mesiaca). Kožná reakcia ustúpila u 17 (70,8 %) z 24 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Imunitne podmienená nefritída
Imunitne podmienená nefritída sa vyskytla u 9 (0,7 %) z 1 281 pacientov, ktorým bol podávaný cemiplimab, vrátane 1 (<0,1 %) pacienta s imunitne podmienenou nefritídou 5. stupňa a 1 (<0,1 %) pacienta s imunitne podmienenou nefritídou 3. stupňa. Imunitne podmienená nefritída viedla k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 2 (0,2 %) z 1 281 pacientov. U 9 pacientov s imunitne podmienenou nefritídou predstavoval medián nástupu 2,1 mesiaca (rozsah: 14 dní až 12,5 mesiaca) a medián trvania nefritídy predstavoval 1,5 mesiaca (rozsah: 9 dní až 5,5 mesiaca). Šesť z 9 (66,7 %) pacientov s imunitne podmienenou nefritídou dostávalo vysoké dávky kortikosteroidov v mediáne trvania 18 dní (rozsah: 3 dni až 1,3 mesiaca). Nefritída ustúpila u 7 (77,8 %) z 9 pacientov v čase ukončenia analyzovania údajov.

Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Nasledujúce klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa vyskytli u menej než 1 % (ak nie je uvedené inak) z 1 281 pacientov liečených cemiplimabom v monoterapii. Tieto udalosti boli 3. alebo nižšieho stupňa, pokiaľ nie je uvedené inak:

Poruchy nervového systému: aseptická meningitída, paraneoplastická encefalomyelitída (5. stupeň), chronická zápalová demyelinizačná polyradikuloneuropatia, encefalitída, myasténia gravis, periférna neuropatia^a.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti: myokarditída^b (5. stupeň), perikarditída^c
Poruchy imunitného systému: imunitná trombocytopénia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: artralgia (1,2 %), artritída^d, svalová slabosť, myalgia, myozitída^e (4. stupeň), reumatická polymyalgia, Sjögrenov syndróm
Poruchy kože a podkožného tkaniva: pruritus
Poruchy oka: keratitída, uveitída^f (4. stupeň)
Poruchy gastrointestinálneho traktu: stomatitída, imunitne podmienená gastritída
^a. zahŕňa neuritídu, periférnu neuropatiu, periférnu senzorickú neuropatiu a polyneuropatiu
^b. zahŕňa autoimunitnú myokarditídu, imunitne podmienenú myokarditídu a myokarditídu
^c. zahŕňa autoimunitnú perikarditídu a perikarditídu
^d. zahŕňa artritídu, imunitne podmienenú artritídu a polyartritídu
^e. zahŕňa myozitídu a dermatomyozitídu
^f. hlásená v klinických skúšaniach mimo spojeného súboru údajov

U pacientov, ktorým bola v klinických skúšaniach podávaná kombinovaná liečba, sa pozorovali nasledujúce ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie: vaskulitída, Guillainov-Barrého syndróm, zápal centrálneho nervového systému a meningitída (4. stupeň), každá s frekvenciou zriedkavé.

Účinky triedy inhibítorov imunitných kontrolných bodov

Počas liečby inými inhibítormi imunitných kontrolných bodov sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj počas liečby cemiplimabom: celiakia, exokrinná pankreatická insuficiencia.

Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u 94 (7,3 %) z 1 281 pacientov liečených cemiplimabom podávaným ako monoterapia vrátane 2 (0,2 %) pacientov s reakciami súvisiacimi s infúziou 3. alebo 4. stupňa. Reakcia súvisiaca s infúziou viedla k trvalému ukončeniu liečby cemiplimabom u 1 (<0,1 %) pacienta. Časté príznaky reakcie súvisiacej s infúziou zahŕňajú nevoľnosť, pyrexiu a vracanie. V čase ukončenia analyzovania údajov sa deväťdesiattri z 94 pacientov (98,9 %) zotavilo z reakcie súvisiacej s infúziou.

Imunogenita
Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje potenciál imunogenity aj pri podávaní cemiplimabu. V klinických štúdiách s 1 029 pacientmi liečenými cemiplimabom sa u 2,1 % pacientov počas liečby vyvinuli protilátky, pričom približne 0,3 % pacientov vykazovalo pretrvávajúce protilátkové odpovede. Neboli pozorované žiadne neutralizujúce protilátky. Neexistujú žiadne dôkazy o zmene farmakokinetického alebo bezpečnostného profilu súvisiaceho s tvorbou protilátok proti cemiplimabu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V prípade predávkovania majú byť pacienti starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a musí sa začať vhodná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF06

Mechanizmus účinku
Cemiplimab je plne humánna monoklonálna protilátka proti imunoglobulínu G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti PD-1 a blokuje jeho interakciu s ligandmi PD-L1 a PD-L2. Zapojenie PD-1 pomocou ligandov PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované bunkami prezentujúcimi antigén a môžu byť exprimované nádorovými bunkami a/alebo inými bunkami v mikroprostredí nádorov, vedie k inhibícii funkcie T buniek, ako je proliferácia, sekrécia cytokínov a cytotoxická aktivita. Cemiplimab zosilňuje odpovede T buniek, vrátane protinádorových odpovedí, prostredníctvom blokády väzby PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
CSCC

Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu u pacientov s mCSCC (nodálnym alebo vzdialeným) alebo laCSCC, ktorí neboli vhodní na kuratívnu chirurgickú liečbu alebo kuratívne ožarovanie, sa sledovala v klinickom skúšaní R2810-ONC-1540 (Štúdia 1540). Štúdia 1540 bola nezaslepená, multicentrická štúdia fázy 2, ktorá zahŕňala 193 pacientov s mCSCC alebo laCSCC v skupinách 1 až 3 s kombinovaným mediánom následného sledovania celkovo v trvaní 15,7 mesiacov. Medián následného sledovania predstavoval 18,5 mesiaca pre skupinu mCSCC, ktorá dostávala 3 mg/kg každé 2 týždne (Q2W) (1. skupina), 15,5 mesiaca pre skupinu laCSCC (2. skupina), ktorá dostávala 3 mg/kg Q2W, a 17,3 mesiaca pre skupinu mCSCC (3. skupina), ktorá dostávala 350 mg Q3W. V ďalšej kohorte 165 pacientov s pokročilým CSCC (mCSCC a laCSCC) s dávkou 350 mg Q3W bol medián následného sledovania 8,7 mesiaca (6. skupina).

Pacienti s akoukoľvek z nasledujúcich charakteristík boli vylúčení: autoimunitné ochorenie, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu imunosupresívami počas obdobia 5 rokov; transplantácia solídnych orgánov v anamnéze; pneumonitída v anamnéze za posledných 5 rokov; predchádzajúca liečba anti-PD-1/PD-L1 alebo iná liečba inhibítorom imunitného kontrolného bodu; aktívna infekcia vyžadujúca liečbu vrátane známej infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie alebo aktívnej infekcie vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C; chronická lymfocytová leukémia (CLL); metastázy v mozgu alebo skóre stavu výkonnosti (PS, performance score) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2.

V štúdii 1540 dostávali pacienti cemiplimab intravenózne (i.v.) až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo riadneho ukončenia plánovanej liečby [3 mg/kg Q2W počas 96 týždňov (1. a 2. skupina) alebo 350 mg Q3W počas 54 týždňov (3. skupina)]. Ak sa u pacientov s ochorením v lokálne pokročilom štádiu preukázala dostatočná odpoveď na liečbu, bola povolená operácia s kuratívnym zámerom. Posúdenie odpovede nádorov sa vykonalo každých 8 alebo 9 týždňov (u pacientov, ktorí dostávali 3 mg/kg Q2W alebo 350 mg Q3W v uvedenom poradí). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie 1540 bola potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR, objective response rate), ktorá bola hodnotená nezávislou centrálnou kontrolou (ICR, independent central review). Pre pacientov s mCSCC bez navonok viditeľných cieľových lézií sa určila ORR podľa hodnotiacich kritérií reakcie v solídnych nádoroch (RECIST 1.1). U pacientov s navonok viditeľnými cieľovými léziami (laCSCC a mCSCC) sa ORR určila kompozitným koncovým ukazovateľom, ktorým boli integrované ICR hodnotenia rádiologických údajov (RECIST 1.1) a digitálnej lekárskej fotografie (kritériá WHO). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie odpovede (DOR, duration of response) podľa ICR. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali ORR a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho (IA, investigator assessment), prežívanie bez progresie (PFS, progression-free survival) pomocou ICR a IA, celkové prežívanie (OS, overall survival), mieru kompletnej odpovede (CR, complete response) podľa ICR a zmenu skóre vo výsledkoch hlásených pacientom v dotazníku kvality života (EORTC QLQ-C30) Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer).

V analýze účinnosti 193 pacientov s pokročilým CSCC z 1. až 3. skupiny Štúdie 1540 malo 115 pacientov mCSCC a 78 pacientov malo laCSCC. Medián veku pacientov bol 72 rokov (rozsah: 38 až 96 rokov): sedemdesiatosem (40,4 %) pacientov malo 75 a viac rokov, 66 pacientov (34,2 %) malo 65 až menej než 75 rokov a 49 pacientov (25,4 %) malo menej než 65 rokov. Celkovo bolo 161 (83,4 %) pacientov mužov a 187 (96,9 %) pacientov bolo belochov; skóre PS ECOG predstavovalo 0 (44,6 %) a 1 (55,4 %). Tridsaťtri celých sedem desatín percenta (33,7 %) pacientov dostalo aspoň jednu predchádzajúcu systémovú protirakovinovú terapiu, 81,3 % pacientov predtým absolvovalo chirurgický zákrok a 67,9 % pacientov absolvovalo predchádzajúcu rádioterapiu.

U pacientov s mCSCC malo 76,5 % vzdialené metastázy a 22,6 % malo iba nodálne metastázy. Výsledky účinnosti na základe finálnej analýzy 1. až 3. skupiny Štúdie 1540 sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1540 – metastatický CSCC podľa dávkovacích skupín, lokálne pokročilý CSCC

IS: interval spoľahlivosti; ICR: Nezávislá centrálna kontrola; NR (not reached): nedosiahnuté; NE (not evaluable): nie je možné posúdiť
^a. V 1., 2. a 3. skupine predstavoval medián trvania následného sledovania 18,5; 15,5 a 17,3 mesiacov, v uvedenom poradí.
^b. Zahŕňa len pacientov s úplne vyliečeným predchádzajúcim kožným postihnutím; pacienti s laCSCC v Štúdii 1540 vyžadovali biopsiu na potvrdenie CR.
^c. Na základe Kaplan-Meierových odhadov.

Účinnosť a PD-L1 stav
Klinická aktivita bola pozorovaná bez ohľadu na expresiu tumoru PD-L1.

BCC
Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu u pacientov s laBCC alebo mBCC, u ktorých sa ochorenie zhoršilo počas liečby HHI, ktorí neznášali predchádzajúcu liečbu HHI alebo ktorí dosiahli maximálne SD po 9 mesiacoch liečby HHI (okrem prestávok v liečbe), sa hodnotili v Štúdii 1620, nezaslepenej, multicentrickej, nerandomizovanej štúdii. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s autoimunitným ochorením, ktorí potrebovali systémovú liečbu imunosupresívami počas posledných 5 rokov; s anamnézou transplantácie solídneho orgánu; s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1/PD-L1 alebo inou liečbou inhibítorom imunitných kontrolných bodov; s infekciou HIV, hepatitídy B alebo hepatitídy C; alebo s PS ECOG ≥2.

Pacienti dostávali 350 mg cemiplimabu intravenózne (i.v.) každé 3 týždne počas piatich 9-týždňových cyklov, po ktorých nasledovali štyri 12-týždňové cykly, v rámci maximálne 93 týždňov liečby. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo dokončenia plánovanej liečby.

Posúdenia nádoru sa vykonávali každých 9 týždňov počas 1. až 5. cyklu a každých 12 týždňov počas 6. až 9. cyklu. Hlavné koncové ukazovatele účinnosti boli potvrdená ORR a DOR podľa ICR. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali ORR a DOR na základe IA, PFS, OS, CR podľa ICR a čas do odpovede. U pacientov s mBCC bez navonok viditeľných cieľových lézií sa ORR určila na základe RECIST 1.1. U pacientov s navonok viditeľnými cieľovými léziami (laBCC a mBCC) sa ORR určila na základe zloženého koncového ukazovateľa, ktorý zahŕňal posúdenia ICR rádiologických údajov (RECIST 1.1) a digitálnu medicínsku fotografiu (kritériá WHO).

Do analýzy účinnosti Štúdie 1620 bolo zaradených celkovo 138 pacientov s pokročilým BCC, 84 pacientov s laBCC a 54 pacientov s mBCC.

V skupine s laBCC bol medián veku 70,0 roku (rozsah: 42 až 89): 31 (37 %) pacientov bolo vo veku <65 rokov a 53 (63 %) bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Celkovo bolo 56 (67 %) mužov a 57 (68 %) boli belosi; PS ECOG bolo 0 (61 %) a 1 (39 %); osemdesiattri percent (83 %) pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 operáciu súvisiacu s rakovinou a 35 % pacientov podstúpilo predtým >3 operácie súvisiace s rakovinou (medián: 3,0 operácie, rozsah: 1 až 43); 50 % pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 protirakovinovú rádioterapiu (RT) (medián: 1,0 RT, rozsah: 1 až 6).

V skupine s mBCC bol medián veku 63,5 roka (rozsah: 38 až 90): 27 (50 %) pacientov bolo vo veku <65 rokov a 27 (50 %) pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Celkovo bolo 38 (70 %) mužov a 47 (87 %) boli belosi; PS ECOG bolo 0 (67 %) a 1 (33 %); osemdesiatpäť percent (85 %) pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 operáciu súvisiacu s rakovinou a 28 % pacientov podstúpilo predtým >3 operácie súvisiace s rakovinou (medián: 2,0 operácie, rozsah: 1 až 8); 59 % pacientov podstúpilo predtým aspoň 1 protirakovinovú rádioterapiu (RT) (medián: 1,0 RT, rozsah: 1 až 4).

Všetkých 138 pacientov bolo predtým liečených HHI a 12 % (16/138) pacientov bolo predtým liečených vismodegibom aj sonidegibom (ako samostatné línie liečby). Z 84 pacientov s laBCC 71 % (60/84) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku progresie ochorenia, 38 % (32/84) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku intolerancie a 2 % (2/84) ukončilo liečbu len v dôsledku nedostatočnej odpovede. Z 54 pacientov s mBCC 76 % (41/54) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku progresie ochorenia, 33 % (18/54) pacientov ukončilo liečbu HHI v dôsledku intolerancie a 6 % (3/54) ukončilo liečbu len v dôsledku nedostatočnej odpovede. Skúšajúci si mohli zvoliť viac než jeden dôvod na ukončenie predchádzajúcej liečby HHI pre konkrétneho pacienta.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1620 s lokálne pokročilým a metastatickým bazocelulárnym karcinómom

IS: interval spoľahlivosti; +: označuje prebiehajúce pri poslednom posúdení; ICR: nezávislá centrálna kontrola;
NR: nedosiahlo sa; NE: nie je možné posúdiť
^a. Medián trvania následného sledovania: laBCC: 15,9 mesiaca, mBCC: 8,4 mesiaca
^b. Zahŕňa 2 pacientov s laBCC, ktorí splnili kritériá pre zaradenie len na základe „maximálne stabilného ochorenia (SD) po 9 mesiacoch liečby HHI“. Výsledky BOR podľa ICR boli SD u 1 pacienta a NE u 1 pacienta.
^c. Zahŕňa 3 pacientov s mBCC, ktorí splnili kritériá pre zaradenie len na základe „maximálne SD po
9 mesiacoch liečby HHI“. Výsledky BOR podľa ICR boli PR u 1 pacienta a SD u 2 pacientov.
^d. Pacienti s lokálne pokročilým BCC v Štúdii 1620 vyžadovali biopsiu na potvrdenie kompletnej odpovede.
^e. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

Účinnosť a stav PD-L1
Pozorovala sa klinická aktivita bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore.

NSCLC
Prvá línia liečby NSCLC cemiplimabom podávaným ako monoterapia

Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v porovnaní s chemoterapiou obsahujúcou platinový dublet u pacientov s lokálne pokročilým NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo s metastatickým NSCLC, ktorí mali expresiu PD-L1 v nádore ≥50 % s použitím testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, sa hodnotili v Štúdii 1624, randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdii.

Celkovo bolo zaradených 710 pacientov.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s genomickými nádorovými aberáciami EGFR, ALK alebo ROS1, s PS ECOG ≥2, s ochoreniami, ktoré vyžadovali systémovú imunosupresiu, s nekontrolovanou infekciou vírusom hepatitídy B (HBV) alebo hepatitídy C (HCV) alebo vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), s anamnézou intersticiálneho ochorenia pľúc, ktorí nikdy neboli fajčiarmi alebo ktorí mali autoimunitné ochorenie, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou. Liečba metastáz v mozgu bola povolená a pacienti mohli byť zaradení, ak boli primerane liečení a z neurologického hľadiska sa vrátili na východiskovú úroveň aspoň 2 týždne pred randomizáciou. Rádiologické potvrdenie stability alebo odpovede sa nevyžadovalo.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie (neskvamózny alebo skvamózny) a geografickej oblasti (Európa, Ázia alebo zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1 : 1) na podávanie 350 mg cemiplimabu intravenózne (i.v.) každé 3 týždne počas maximálne 108 týždňov alebo nasledujúcich chemoterapeutických režimov obsahujúcich platinový dublet podľa voľby skúšajúceho počas 4 až 6 cyklov: paklitaxel + cisplatina alebo karboplatina; gemcitabín + cisplatina alebo karboplatina; alebo pemetrexed + cisplatina alebo karboplatina, po ktorých nasledovala voliteľná udržiavacia liečba pemetrexedom (tento režim sa neodporúčal pre pacientov so skvamóznym NSCLC).

Liečba cemiplimabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1, neprijateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 108 týždňov. Pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe cemiplimabom definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia nezávislým kontrolným výborom (IRC), mohli pokračovať v liečbe cemiplimabom s pridaním 4 cyklov histologicky špecifickej chemoterapie, až kým sa nepozorovala ďalšia progresia. Pacienti, u ktorých došlo k progresii ochorenia pri liečbe chemoterapiou definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia IRC, mohli dostávať liečbu cemiplimabom až do ďalšej progresie, neprijateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 108 týždňov. Z 203 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie, u ktorých došlo k progresii ochorenia definovanej na základe RECIST 1.1 podľa posúdenia IRC, 150 (73,9 %) pacientov prešlo na liečbu cemiplimabom. Posúdenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli celkové prežívanie (OS) a prežívanie bez progresie (PFS) podľa posúdenia zaslepeným IRC s použitím RECIST 1.1. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnej odpovede (ORR).

U 710 pacientov boli východiskové charakteristiky: medián veku 63 rokov (45 % malo 65 rokov alebo viac), 85 % boli muži, 86 % boli belosi, skóre výkonnosti ECOG 0 u 27 % pacientov a skóre 1 u 73 % pacientov a 12 % s anamnézou metastáz v mozgu. Charakteristiky ochorenia boli: lokálne pokročilý (16 %), metastatický (84 %), skvamózny (44 %) a neskvamózny (56 %).

V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS pacientov randomizovaných na liečbu cemiplimabom v porovnaní s chemoterapiou.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5, na obrázku 1 a na obrázku 2.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1624 s nemalobunkovým karcinómom pľúc

IS: interval spoľahlivosti; NE: nie je možné posúdiť; +: Pokračujúca odpoveď
^a. Medián trvania následného sledovania: cemiplimab: 13,1 mesiaca; chemoterapia: 13,1 mesiaca
^b. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov
^c. Na základe stratifikovaného modelu proporcionality rizík
^d. Na základe dvojstrannej hodnoty p
^e. Na základe Clopperovho-Pearsonovho presného intervalu spoľahlivosti

Obrázky (1,2) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 23-24.

Obrázok 1: OS v Štúdii 1 624 pri NSCLC

Obrázok 2: PFS v Štúdii 1 624 pri NSCLC

Prvá línia liečby NSCLC cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny sa hodnotili v Štúdii 16113, randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom skúšaní so 466 pacientmi s lokálne pokročilým NSCLC, ktorí neboli kandidátmi na definitívnu chemoradiáciu, alebo s metastatickým NSCLC bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore, a ktorí predtým nedostávali systémovú liečbu metastatického NSCLC. Na zaradenie do Štúdie 16113 nebolo povinné testovanie genomických nádorových aberácií iných ako EGFR, ALK alebo ROS1.

Pacienti s EGFR, ALK alebo ROS1 genomickými nádorovými aberáciami, zdravotným stavom, ktorý si vyžadoval imunosupresívnu systémovú liečbu, aktívnou infekciou hepatitídy B (HBV) alebo hepatitídy C (HCV), nekontrolovaným ochorením ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo prebiehajúcim alebo nedávnym autoimunitným ochorením, ktoré si vyžadovalo systémovú liečbu, neboli zaradení. Pacienti s metastázami v mozgu v anamnéze boli zaradení, ak boli predtým adekvátne liečení a z neurologického hľadiska sa vrátili na východiskové hodnoty minimálne 2 týždne pred randomizáciou. Nevyžadovalo sa rádiologické potvrdenie stability ani odpovede na liečbu.

Randomizácia bola stratifikovaná na základe histológie (neskvamózny alebo skvamózny) a expresie PD-L1 (<1 % alebo 1 % až 49 % alebo ≥50 %) na základe VENTANA PD-L1 (SP263) testu. Pacienti boli randomizovaní (2 : 1) na intravenózne (i.v.) podávanie cemiplimabu v dávke 350 mg každé 3 týždne počas 108 týždňov a chemoterapie na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, alebo intravenózneho (i.v.) placeba každé 3 týždne počas 108 týždňov a chemoterapie na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov.

Liečba cemiplimabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1, neprijateľnej toxicity alebo až do 108 týždňov. Liečba chemoterapiou sa podávala počas 4 cyklov, po ktorej nasledovala udržiavacia liečba pemetrexedom podľa klinickej indikácie, alebo až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Chemoterapia v Štúdii 16113 pozostávala z karboplatiny alebo cisplatiny v kombinácii s paklitaxelom alebo pemetrexedom s povinnou udržiavacou liečbou pre režimy s pemetrexedom. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 9 týždňov začínajúc 9. týždňom počas 1. roku a každých 12 týždňov začínajúc 55. týždňom počas 2. roku. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi hodnotenými zaslepeným IRC pomocou RECIST 1.1 boli prežívanie bez progresie (PFS) a miera objektívnej odpovede (ORR).

Zo 466 pacientov malo 327 (70 %) nádory exprimúce PD-L1 (vo ≥1 % nádorových buniek). Z nich bolo 217 pacientov v skupine s cemiplimabom a chemoterapiou a 110 pacientov bolo v skupine s placebom a chemoterapiou. Východiskové charakteristiky u 327 pacientov s nádormi exprimúcimi PD-L1 vo ≥1 % nádorových buniek boli: medián veku 62 rokov (38 % malo 65 rokov alebo boli starší), 83 % mužov, 87 % boli belosi, 16 % malo skóre výkonnosti ECOG 0 a 83 % malo skóre výkonnosti ECOG 1, 6 % malo metastázy v mozgu v anamnéze, 51 % pacientov boli fajčiari, 34 % boli bývalí fajčiari a 15 % nikdy nefajčilo (menej ako 100 cigariet počas života). Charakteristiky ochorenia boli lokálne pokročilé (14 %), metastatické (86 %), skvamózna histológia (45 %) a neskvamózna histológia (55 %).

V primárnej analýze v celkovej populácii s mediánom trvania následného sledovania 16,4 mesiaca štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na cemiplimab v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s chemoterapiou.

Výsledky účinnosti u pacientov, ktorých nádory exprimovali PD-L1 ≥1 %, sú uvedené v tabuľke 6, obrázku 3 a obrázku 4.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo Štúdie 16113 s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %)^a

IS: interval spoľahlivosti, NE: nie je možné posúdiť, +: pretrvávajúca odpoveď (koniec analýzy údajov – 14. jún 2021)
^a. Medián dĺžky trvania následného sledovania: cemiplimab a chemoterapia: 15,9 mesiaca, placebo a chemoterapia: 16,1 mesiaca
^b. Na základe Kaplanovej-Meierovej metódy
^c. Na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík
^d. Clopperov-Pearsonov presný interval spoľahlivosti

Pacienti, ktorých nádory exprimovali PD-L1 ≥1 %, randomizovaní do skupiny s cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou, s mediánom trvania následného sledovania 27,9 mesiacov, v čase vopred špecifikovanej finálnej analýzy naďalej preukazovali klinicky významný prínos v prežívaní a prežívaní bez progresie v porovnaní s pacientmi, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia.

Obrázky (3,4) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 26.

Obrázok 3: OS v Štúdii 16113 s NSCLC (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %) – (finálna analýza)^a

^a Na základe finálnej analýzy OS (koniec analýzy údajov: 14. jún 2022)

Obrázok 4: PFS v Štúdii 16113 s NSCLC (pacienti s expresiou PD-L1 ≥1 %) – (finálna analýza)^a

^a Na základe finálnej analýzy PFS (koniec analýzy údajov: 14. jún 2022)

Karcinóm krčka maternice
Účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu sa hodnotili u pacientok s rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice, u ktorých došlo k progresii nádoru počas alebo po chemoterapii na báze platiny s bevacizumabom alebo bez neho v rámci Štúdie 1676, randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie. Pacientky boli zaradené do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore.

Pacientky s autoimunitným ochorením, ktoré si vyžadovalo systémovú liečbu imunosupresívami v priebehu 5 rokov a s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1/PD-L1, boli zo štúdie vylúčené.

Stratifikačnými faktormi analýzy účinnosti boli geografická oblasť (Severná Amerika, Ázia, zvyšok sveta) a histológia [skvamocelulárny histologický podtyp (SCC, squamous cell carcinoma), histologický podtyp adenokarcinóm/adenoskvamózny karcinóm (AC, adenocarcinoma)].

Randomizácia bola stratifikovaná aj podľa toho, či sa pacientky predtým liečili bevacizumabom alebo nie, a podľa ich výkonnostného stavu ECOG. Pacientky boli randomizované (1 : 1) na intravenózne podávanie cemiplimabu v dávke 350 mg každé 3 týždne alebo na intravenózne podávanie chemoterapie podľa výberu skúšajúceho z možností pemetrexed, topotekán, irinotekán, gemcitabín alebo vinorelbín počas až 96 týždňov.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo ukončenia plánovanej liečby. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS pri SCC, po ktorom nasledovala celková populácia. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, ORR podľa RECIST 1.1 a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho.

Medián veku bol 51 rokov (22 až 87 rokov); 63 % boli belošky, 29 % Aziatky, 3,5 % černošky; 49 % dostalo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom, 47 % malo ECOG PS 0 a 53 % malo ECOG PS 1; 78 % malo SCC a 22 % malo AC, 94 % malo metastatické ochorenie; 57 % absolvovalo 1 predchádzajúcu líniu liečby rekurentných alebo metastatických karcinómov a 43 % absolvovalo >1 predchádzajúcu líniu liečby v rekurentných alebo metastatických karcinómov. V celkovej populácii bol medián dĺžky následného sledovania pre primárnu analýzu 18,2 mesiaca.

V porovnaní s chemoterapiou cemiplimab preukázal štatisticky významné zlepšenie OS pri SCC aj v celkovej populácii.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 7, obrázku 5 a obrázku 6.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo Štúdie 1676 s karcinómom krčka maternice

^a. Medián následného sledovania: 18,2 mesiacov. (Ukončenie analýzy údajov: 4. január 2021)
^b. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.
^c. Na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík stratifikovaného pomocou typu histológie nádoru a geografického regiónu.
^d. Jednostranná p-hodnota na základe stratifikovaného proporcionálneho modelu rizík (cemiplimab v porovnaní s chemoterapiou).
^e. Na základe Clopperovho-Pearsonovho presného intervalu spoľahlivosti.

V aktualizovanej analýze OS (ukončenie analýzy údajov 4. januára 2022) pri mediáne dĺžky následného sledovania 30,2 mesiacov cemiplimab v porovnaní s chemoterapiou preukázal pokračujúci prínos v prežívaní (Miera rizika (HR, hazard ratio): 0,66; 95% IS [0,55; 0,79]) (pozri obrázok 5).

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 28-29.

Obrázok 5: OS v Štúdii 1676 s rakovinou krčka maternice – celková populácia (aktualizovaná analýza)

a. Na základe výsledkov z aktualizovanej analýzy OS, ktorá sa vykonala jeden rok po primárnej analýze.

Obrázok 6: PFS v Štúdii 1 676 s rakovinou krčka maternice – celková populácia (primárna analýza)

Analýzy podskupiny:

V analýze podskupiny celkového prežívania podľa histologického typu na základe aktualizovanej exploračnej analýzy OS, HR pre skupinu s SCC bola 0,69 (95% IS: 0,56; 0,85) a HR pre skupinu s AC bola 0,55 (95% IS: 0,36; 0,81).

Vykonala sa prieskumná analýza podskupiny týkajúca sa prežívania podľa stavu expresie PD-L1 v nádorových bunkách (TC, tumour cell) použitím testu v klinickom skúšaní (VENTANA PD-L1 SP263). Zo 608 zaradených pacientok malo 42 % pacientok vzorky, ktoré sa testovali na prítomnosť PD-L1. V týchto vzorkách bola prítomnosť PD-L1 ≥1 % u 64 % a u 36 % bola prítomnosť PD-L1 <1 %. V aktualizovanej prieskumnej analýze OS s mediánom dĺžky následného sledovania 30,2 mesiacov bola v skupine s PD-L1 ≥1 % HR na úrovni 0,70 (95% IS: 0,48; 1,01) a v skupine s PD-L1 <1 % bola HR na úrovni 0,85 (95% IS: 0,53; 1,36).

Staršia populácia

Monoterapia
Z 1 281 pacientov liečených cemiplimabom podávaným v monoterapii v klinických štúdiách malo 52,2 % (669/1 281) menej než 65 rokov, 25,9 % (332/1 281) malo 65 až menej než 75 rokov a 21,9 % (280/1 281) malo 75 a viac rokov.

Medzi staršími pacientmi a mladšími pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti. Pozoroval sa trend vyššej frekvencie závažných nežiaducich udalostí a ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov, ktorí sa liečili cemiplimabom podávaným v monoterapii.

Kombinovaná liečba
Z 312 pacientov liečených cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou malo 59 % (184/312) menej než 65 rokov, 35,3 % (110/312) malo 65 až menej než 75 rokov a 5,8 % (18/312) malo 75 a viac rokov.

Medzi staršími pacientami a mladšími pacientmi liečenými cemiplimabom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti.

Pediatrická populácia

Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika cemiplimabu sa hodnotili u 57 pediatrických a mladých dospelých pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi a nádormi CNS, novo diagnostikovaným difúznym vnútorným pontínovým gliómom (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), novo diagnostikovaným gliómom vysokého stupňa (HGG, high-grade glioma) alebo recidivujúcim HGG v štúdii 1690.
Táto otvorená, multicentrická štúdia pozostávala z dvoch fáz, ktoré sa vykonávali paralelne: fázy 1 a fázy zameranej na účinnosť. Vo fáze 1 sa bezpečnosť a farmakokinetika cemiplimabu v monoterapii hodnotili u 25 pacientov (vo veku 0 až menej ako 18 rokov): 8 pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi a 17 pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi nádormi CNS. Šestnásť pacientov so solídnymi nádormi alebo s nádormi CNS dostávalo dávku cemiplimabu 3 mg/kg každé 2 týždne a 9 pacientov s nádormi CNS dostávalo dávku cemiplimabu 4,5 mg/kg každé 2 týždne. Vo fáze zameranej na účinnosť sa účinnosť a bezpečnosť cemiplimabu v kombinácii s rádioterapiou hodnotili u 32 pacientov (vo veku 3 až 25 rokov) s nádormi CNS: 11 pacientov s novo diagnostikovaným DIPG, 12 pacientov s novo diagnostikovaným HGG a 9 pacientov s recidivujúcim HGG. Všetci pacienti vo veku 12 rokov a starší dostávali dávku cemiplimabu 3 mg/kg a pacienti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov dostávali dávku cemiplimabu 4,5 mg/kg každé 2 týždne. Cemiplimab sa podával formou 30-minútovej intravenóznej infúzie.

Účinnosť cemiplimabu v kombinácii s rádioterapiou nebola stanovená v skúmaných populáciách, pretože sa nepreukázalo zlepšenie v OS ani PFS oproti historickým údajom. 

Neboli identifikované žiadne nové riziká ani bezpečnostné signály.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o koncentrácii od 1 063 pacientov s rôznymi solídnymi nádormi, ktorým sa cemiplimab podával intravenózne, sa spojili v populačnej PK analýze.

Pri dávke 350 mg Q3W boli priemerné koncentrácie cemiplimabu v ustálenom stave v rozsahu medzi Ctrough 59 mg/l a Cmax 171 mg/l na konci infúzie. Expozícia v ustálenom stave sa dosiahne približne po 4 mesiacoch liečby.

Expozícia cemiplimabu v ustálenom stave u pacientov so solídnymi nádormi je podobná pri dávke 350 mg Q3W a dávke 3 mg/kg Q2W.

Absorpcia
Cemiplimab sa podáva intravenózne, a preto je úplne biologicky dostupný.

Distribúcia
Cemiplimab je primárne distribuovaný v cievnom systéme s distribučným objemom v ustálenom stave

(Vss) 5,9 l. Medián T_max sa pozoruje na konci 30-minútovej infúzie.

Biotransformácia
Neuskutočnili sa špecifické metabolické štúdie, pretože cemiplimab je proteín. Očakáva sa, že cemiplimab bude degradovať na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia
Klírens cemiplimabu je lineárny v dávkach od 1 mg/kg do 10 mg/kg každé dva týždne. Klírens cemiplimabu po prvej dávke je približne 0,25 l/deň. Zdá sa, že celkový klírens klesá o približne 11 % v priebehu času, čo má za následok klírens v ustálenom stave (CLss) 0,22 l/deň; pokles CL sa nepovažuje za klinicky relevantný. Polčas dávkovania v ustálenom stave je 22 dní.

Linearita/nelinearita
Pri dávkovacích režimoch od 1 mg/kg do 10 mg/kg každé dva týždne bola farmakokinetika cemiplimabu lineárna a proporcionálna k dávke, čo naznačuje saturáciu systémovej cieľovo podmienenej cesty.

Osobitné skupiny pacientov
Analýza populačnej PK naznačuje, že nasledujúce faktory nemajú klinicky významný vplyv na expozíciu cemiplimabu: vek, pohlavie, telesná hmotnosť, rasa, typ nádoru, hladina albumínu, porucha funkcie obličiek a mierna až stredne závažná porucha funkcie pečene.

Pediatrická populácia 

U pediatrických pacientov sa farmakokinetika odhadla na základe aktualizovaného populačného PK modelu obsahujúceho spojené PK údaje od 1 227 dospelých s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali intravenózny cemiplimab v monoterapii, a PK údaje od 55 pediatrických až mladých dospelých pacientov vo veku od 1 do 24 rokov, ktorí dostávali cemiplimab intravenózne v dávke 3 mg/kg alebo 4,5 mg/kg každé 2 týždne s rádioterapiou alebo bez nej. Expozícia u pediatrických pacientov bola porovnateľná s expozíciou u dospelých dostávajúcich cemiplimab intravenózne v dávke 350 mg každé 3 týždne, pričom mierne vyššia expozícia sa pozorovala u pediatrických pacientov vo veku od 0 do menej ako 12 rokov, ktorí dostávali dávku 4,5 mg/kg každé 2 týždne.

Celkovo boli najnižšia predpovedaná hodnota mediánu C_trough,ss a najvyššia hodnota C_max,ss u všetkých pediatrických pacientov v rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov dostávajúcich dávku 350 mg intravenózne každé 3 týždne.

Porucha funkcie obličiek
Účinok poruchy funkcie obličiek na expozíciu cemiplimabu bol hodnotený analýzou populačnej PK u pacientov s miernou (CLcr 60 až 89 ml/min; n = 396), stredne závažnou (CLcr 30 až 59 ml/min; n = 166) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15 až 29 ml/min; n = 7). Neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii cemiplimabu medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Cemiplimab sa neskúmal u pacientov s CLcr <21 ml/min (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
Účinok poruchy funkcie pečene na expozíciu cemiplimabu bol hodnotený analýzou populačnej PK u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n = 22) (celkový bilirubín [TB, total bilirubin] vyšší než 1,0 až 1,5-násobok hornej hranice normálu [ULN] a akejkoľvek aspartátaminotransferázy [AST]), a u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (n = 3) (celkový bilirubín >1,5 násobok ULN až 3,0-násobok ULN) a žiadnej AST; neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii cemiplimabu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Cemiplimab sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o dávkovaní u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na testovanie potenciálu cemiplimabu vyvolať karcinogenitu alebo genotoxicitu. Reprodukčné štúdie na zvieratách s cemiplimabom sa neuskutočnili (pozri časť 4.6). Ako je uvedené v literatúre, signalizačná dráha PD-1/PD-L1 hrá úlohu pri udržiavaní tehotenstva udržaním imunologickej tolerancie a štúdie ukázali, že blokáda receptora PD-1 má za následok predčasné ukončenie tehotenstva. Zvýšenie miery spontánneho potratu a/alebo resorpcie u zvierat s obmedzenou expresiou PD-L1 (knock-out alebo anti-PD-1/PD-L1 monoklonálne protilátky) bolo preukázané u myší aj u opíc. U týchto živočíšnych druhov je rozhranie matky a plodu podobné ako u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidín monohydrochlorid
monohydrát
Sacharóza
L-prolín
Polysorbát 80 
Voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Zatvorená injekčná liekovka
4 roky.

Po otvorení
Po otvorení sa má liek ihneď zriediť a podať formou infúzie (pozri časť 6.6 s pokynmi na riedenie lieku pred podaním).

Po príprave infúzie
Z mikrobiologického hľadiska by sa mal pripravený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa zriedený roztok nepodá okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná takto:

• pri izbovej teplote do 25° C maximálne 8 hodín od prípravy infúzie po ukončenie podávania infúzie

alebo

• chladený pri teplote 2° C až 8° C najviac 10 dní od času prípravy infúzie po ukončenie podávania infúzie. Pred podaním nechajte zriedený roztok dosiahnuť izbovú teplotu.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka
Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

LIBTAYO sa dodáva v 10 ml sklenenej injekčnej liekovke z číreho skla typu 1 so šedou chlórobutylovou zátkou s poťahom FluroTec a tesniacim uzáverom s odklápacím viečkom.

Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava a podávanie

• Pred podaním vizuálne skontrolujte, či liek neobsahuje častice a nezmenil farbu. LIBTAYO je číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až svetložltý roztok, ktorý môže obsahovať stopové množstvá priesvitných až bielych častíc.
• Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje cudzie častice iné ako niekoľko priesvitných až bielych častíc.
• Injekčnú liekovku nepretrepávajte.
• Z injekčnej liekovky lieku LIBTAYO odoberte 7 ml (350 mg) a preneste ich do intravenózneho infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). Zriedený roztok premiešajte jemným prevrátením. Roztok nepretrepávajte. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku sa má pohybovať medzi 1 mg/ml a 20 mg/ml.
• LIBTAYO sa má podávať intravenóznou infúziou počas 30 minút cez intravenóznu súpravu obsahujúcu sterilný, nepyrogénny, inzertný alebo prídavný filter (veľkosť pórov 0,2 až 5 mikrónov) s nízkou afinitou k bielkovinám.
• Cez rovnakú infúznu súpravu sa nemôžu súbežne podávať iné lieky.

Liek LIBTAYO je určený len na jednorazové použitie. Zlikvidujte akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)
One Warrington Place
Dublin 2, D02 HH27
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1376/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. jún 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie: 1. júl 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 04/11/2024