Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2020/04764-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

LADYBON

2,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg tibolónu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 87 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6. 1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele až takmer biele ploché okrúhle tablety s vyrazeným “ ”na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

  • Liečba symptómov nedostatku estrogénov u žien, ktoré sú aspoň 1 rok po poslednej menštruácii.
  • Prevencia osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom vzniku zlomenín a s intoleranciou alebo kontraindikáciou iných liekov schválených na prevenciu osteoporózy (pozri tiež časť 4.4).

U všetkých žien je nutné dôkladne zhodnotiť všeobecné riziká individuálne, zvlášť u žien vo veku nad 60 rokov, a je potrebné uvažovať o vzniku rizika náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Užíva sa jedna tableta denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávkovania.

Tablety sa prehĺtajú s malým množstvom vody alebo iného nápoja, najlepšie každý deň v rovnakom čase.

K liečbe LADYBONOM sa nepridáva samostatný gestagén.

Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri tiež časť 4.4).

Začiatok liečby LADYBONOM

V prípade prirodzenej menopauzy majú ženy začať liečbu LADYBONOM 12 mesiacov po poslednom prirodzenom krvácaní. V prípade chirurgicky vyvolanej menopauzy sa môže liečba LADYBONOM začať okamžite.

Každé nepravidelné alebo neočakávané vaginálne krvácanie, či už počas HST alebo bez nej, treba vyšetriť ešte pred začiatkom liečby tibolónom so zreteľom na vylúčenie malignity (pozri časť 4.3).

Prechod zo sekvenčného alebo kontinuálne kombinovaného lieku hormonálnej substitučnej terapie (HST)

Pri prechode zo sekvenčného HST lieku treba začať liečbu LADYBONOM hneď na druhý deň po ukončení predchádzajúceho liečebného cyklu. Pri prechode z kontinuálneho kombinovaného lieku HST sa liečba LADYBONOM môže začať kedykoľvek.

Vynechanie tablety

Vynechanú tabletu musí pacientka užiť hneď, ako si spomenie, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín od jej plánovaného užitia. V opačnom prípade má vynechanú tabletu vynechať a nasledujúcu dávku užiť vo zvyčajnom čase. Vynechanie tablety môže zvýšiť pravdepodobnosť prienikového krvácania a špinenia.

4.3 Kontraindikácie

  • precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
  • tehotenstvo a dojčenie;
  • známy, v anamnéze alebo suspektný karcinóm prsníka – tibolón zvyšoval riziko opätovného výskytu karcinómu prsníka v placebom kontrolovaných skúškach;
  • známy alebo suspektný estrogén-dependentný malígny nádor (napr. karcinóm endometria); 
  • nediagnostikované krvácanie z genitálií;
  • neliečená hyperplázia endometria;
  • predchádzajúca  alebo aktuálna venózna trombembólia (hlboká flebotrombóza alebo pľúcna embólia);
  • známe trombofilné poruchy ( napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4);
  • aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak);
  • akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátia k normálu;
  • porfýria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

  • Na liečbu postmenopauzálnych symptómov HST sa používa len vtedy, ak tieto symptómy negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch je potrebné starostlivé posúdenie rizík a prínosov aspoň raz do roka, pričom v liečbe sa môže pokračovať len vtedy, ak jej prínos prevažuje nad rizikom.
  • Dôkazy vzhľadom na riziká spojené s HST v liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Avšak vzhľadom k nízkej úrovni absolútneho rizika u mladších žien pomer prínosov a rizík pre tieto ženy môže byť výhodnejší ako u starších žien.
  • Riziko cievnej mozgovej príhody, karcinómu prsníka a u žien s intaktnou maternicou karcinómu endometria (pozri nižšie a časť 4.8) je potrebné starostlivo zvážiť u každej ženy na základe jej individuálnych rizikových faktorov a vziať na vedomie frekvenciu a charakteristiku oboch nádorových ochorení a mozgovej porážky z hľadiska ich odpovede na liečbu, morbidity a mortality.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie

  • Pred začatím a opätovným začatím HST je potrebné zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Pri lekárskej prehliadke (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) je nutné zamerať sa na tieto údaje, na kontraindikácie a špeciálne upozornenia.
  • Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvenciu a povahu treba prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy je potrebné poučiť o tom, ktoré zmeny v prsníkoch musia oznámiť svojmu lekárovi, resp. zdravotnej sestre (pozri nižšie − Karcinóm prsníka). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografia, je potrebné vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi a upraviť podľa klinických potrieb konkrétnej pacientky.

Stavy vyžadujúce sledovanie

Ak sa vyskytuje ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov alebo sa vyskytli už skôr a/alebo sa zhoršili počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, je potrebné pacientku starostlivo sledovať. Treba zobrať do úvahy, že sa tieto stavy môžu znovu objaviť alebo zhoršiť počas liečby tibolónom, najmä:

-  leiomyóm (maternicové myómy) alebo endometrióza;

-  rizikové faktory pre tromboembolické poruchy (pozri nižšie);

-  rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičný karcinóm prsníka u prvostupňového príbuzného;

-  hypertenzia;

-  pečeňové poruchy (napr. adenóm pečene);

-  diabetes mellitus s angiopatiou alebo bez nej;

-  cholelitiáza;

-  migréna alebo (silné) bolesti hlavy;

-  systémový lupus erythematosus;

-  hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie);

-  epilepsia;

-  astma;

-  otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba sa má prerušiť v prípade, že sa zistili kontraindikácie a v nasledujúcich situáciách:

  • žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene;
  • významné zvýšenie krvného tlaku;
  • novovzniknuté migrenózne bolesti hlavy;

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

  • Údaje získané z dvoch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní sú rozporuplné, no pozorovacie štúdie konzistentne ukazujú, že ženy, ktorým sa predpisuje tibolón v bežnej klinickej praxi, majú zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu endometria (pozri časť 4.8). V týchto štúdiách sa riziko zvyšovalo s dĺžkou liečby. Tibolón zvyšuje hrúbku endometria, čo potvrdzujú merania transvaginálnym ultrazvukom. 
  • Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť prienikové krvácanie alebo špinenie (pozri časť 5.1). Pacientky je potrebné poučiť o tom, aby svojmu lekárovi oznámili akékoľvek prienikové krvácanie alebo špinenie, ktoré pretrváva po 6 mesiacoch liečby, ktoré sa objaví po tomto čase alebo ktoré pretrváva aj po ukončení liečby. Ženy sa musia podrobiť gynekologickému vyšetreniu, vrátane biopsie z endometria, na vylúčenie karcinómu endometria.

Karcinóm prsníka

  • Meta-analýza epidemiologických štúdií vrátane štúdie Million Women Study (MWS) preukázala významne zvýšené riziko karcinómu prsníka spojené s užívaním dávky 2,5 mg. Toto riziko bolo evidentné v priebehu 3 rokov užívania, zvyšuje sa s dĺžkou liečby (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom zníži a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od trvania predchádzajúceho používania HSL. Ak sa HSL používala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo viac.
  • Pre tibolón nie sú k dispozícii žiadne údaje o pretrvávaní rizika po ukončení liečby, ale podobný model nemožno vylúčiť.

Karcinóm vaječníkov

  • Karcinóm vaječníkov je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HST obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogén-gestagén existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie, vrátane štúdie WHI naznačujú, že užívanie kombinovaných HST môže mať podobné alebo mierne nižšie riziko (pozri časť 4.8). 
  • V štúdii Million Women Study sa preukázalo, že relatívne riziko karcinómu vaječníkov spojené s užívaním tibolónu je podobné ako riziko spojené s užívaním iných typov HST.

Venózna trombembólia

  • HST je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom vzniku VTE, t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto príhody je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HST ako neskôr (pozri časť 4.8). V epidemiologickej štúdii využívajúcej databázu Veľkej Británie bolo riziko VTE (venózny trombembolizmus) spojené s užívaním tibolónu nižšie ako riziko spojené s užívaním konvečnej HST, ale len malá časť žien boli aktuálne užívateľky tibolónu a nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika v porovnaní so ženami, ktoré neužívali tibolón.
  • Pacientky so zistenými trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HST môže toto riziko ešte zvýšiť. HST je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
  • Všeobecne uznávané rizikové faktory pre VTE zahŕňajú použite estrogénov, vyšší vek, závažnejší chirurgický zákrok, dlhšiu imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m2), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny jednotný názor na možnú úlohu kŕčových žíl pri VTE.
  • Rovnako ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvažovať profylaktické opatrenia, aby sa zabránilo vzniku VTE po operácii. Ak sa po plánovanom chirurgickom zákroku predpokladá dlhšie trvajúca imobilizácia, odporúča sa dočasné prerušenie HST 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa nemá obnoviť skôr, ako je žena úplne mobilná.
  • U žien, ktoré nemajú osobnú anamnézu VTE ale majú anamnézu trombózy u prvostupňového príbuzného v mladom veku, sa môže navrhnúť vyšetrenie po dôkladnom poradenstve ohľadom jeho obmedzení (pomocou vyšetrenia sa identifikuje len časť trombofilných porúch). Ak sa identifikuje trombofilná porucha, ktorá je odlišná od trombózy u rodinných príslušníkov alebo, ak je porucha „ťažká“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia defektov) je HST kontraindikovaná. 
  • U žien chronicky liečených antikoagulanciami je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosov a rizík používania HST alebo tibolónu.
  • Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liek sa musí prestať podávať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky trombembólie (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (ICHS)

  • Neexistuje dôkaz z randomizovaných kontrolovaných skúšaní ochrany pred infarktom myokardu u žien s existujúcou ICHS alebo bez nej, ktoré užívali kombinovanú estrogén-gestagénovú alebo len estrogénovú HST. V epidemiologickej štúdii využívajúcej GPRD nebol nájdený žiadny dôkaz ochrany pred infarktom myokardu u žien po menopauze, ktoré užívali tibolón.  

Ischemická cievna mozgová príhoda

  • Tibolón zvyšuje riziko cievnej mozgovej príhody od prvého roku liečby (pozri časť 4.8). Základné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody je väčšmi závislé od veku a účinok tibolónu sa zvyšuje s vekom.

Iné stavy

  • Tibolón nie je určený na použitie ako antikoncepcia.
  • Liečba tibolónom vedie k dávkovo závislému poklesu HDL-cholesterolu (od 16,7 % s dávkou od 1,25 mg do 21,8 % s dávkou 2,5 mg počas dvoch rokov). Zároveň klesá hladina celkových triglyceridov a lipoproteínov. Pokles hladiny celkového cholesterolu a VLDL nezávisel od veľkosti dávky. Hladina LDL ostala nezmenená. Klinické dôsledky týchto zistení nie sú známe.
  • Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto treba pacientky s poruchou funkcie  obličiek alebo so srdcovým ochorením starostlivo sledovať.
  • Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou treba starostlivo sledovať pri estrogénovej alebo hormonálnej substitučnej terapii, pretože boli hlásené zriedkavé prípady výrazného zvýšenia hladiny triglyceridov v plazme a následný vývoj pankreatitídy pri liečbe týchto žien estrogénmi.
  • Liečba tibolónom má za následok veľmi mierne zníženie hladiny globulínu, ktorý viaže hormóny štítnej žľazy (thyroid binding globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zostávajú nezmenené. Tibolón znižuje hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), zatiaľ čo hladina globulínu viažuceho kortikoidy (corticoid-binding globulin, CBG) a  voľného kortizolu je nezmenená.
  • Použitím HST nedôjde k zlepšeniu kognitívnych funkcií. Existujú určité dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú HST alebo len estrogénu HST po dosiahnutí 65 rokov

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. 

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže tibolón môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu krvi,  môže zvýšiť účinky antikoagulancií. Tento účinok sa zaznamenal pri podávaní warfarínu. Opatrnosť je nutná pri súčasnom podávaní antikoagulancií, najmä keď sa začína alebo ukončuje súbežná liečba tibolónom. Ak je to potrebné, dávka warfarínu sa má upraviť.

Pri tibolóne sú k dispozícii obmedzené informácie týkajúce sa farmakokinetických interakcií. Štúdie in vivo preukázali, že súčasná liečba s tibolónom mierne ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu – substrát cytochrómu P450 3A4. Vzhľadom na tento údaj je možné očakávať interakcie s ďalšími liekmi, ktoré sú substrátom CYP3A4.

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4, ako sú barbituráty, karbamazepín, hydantoíny a rifampicín, môžu zvýšiť metabolizmus tibolónu, a tým ovplyvniť jeho terapeutický účinok.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov prostredníctvom CYP3A4. Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov viesť k zníženému účinku a k zmenám v profile krvácania z maternice.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak počas liečby tibolónom pacientka otehotnie, liečbu je nutné okamžite ukončiť. Klinické údaje o expozícii tibolónu počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Dojčenie

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3). 

Fertilita

V štúdiách na zvieratách tibolón potláčal fertilitu a mal embryotoxické účinky v dôsledku svojich hormonálnych vlastností.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tibolón nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sa opisujú nežiaduce účinky zaznamenané v 21 placebom kontrolovaných štúdiách (vrátane štúdie LIFT), v  ktorých 4 079 žien užívalo terapeutické dávky (1,25 mg, resp. 2,5 mg) tibolónu a 3 476 žien užívalo placebo. Trvanie liečby v týchto štúdiách sa pohybovalo v rozmedzí 2 mesiacov až 4,5 roka. V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce účinky, ktorých výskyt bol štatisticky významne vyšší pri užívaní tibolónu ako pri užívaní placeba.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky tibolónu

Trieda orgánových systémov podľa  MedDRA Časté
≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100
Zriedkavé
≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Poruchy metabolizmu a výživy - edém** -
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesť podbrušia abdominálny diskomfort** -
Poruchy kože a podkožného tkaniva nezvyčajný rast vlasov akné pruritus**
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov výtok z vagíny
hypertrofia endometria
postmenopauzálna hemorágia
citlivosť prsníkov
pruritus genitálu
vaginálna kandidóza
vaginálna hemorágia
bolesť v panve
cervikálna dysplázia
výtok z genitálu
vulvovaginitída
mierna bolestivosť prsníkov
mykotická infekcia
vaginálna mykóza
bolestivosť prsných bradaviek
-
Laboratórne a funkčné vyšetrenia nárast telesnej hmotnosti
abnormálny ster z krčka maternice*
- -

* Zvyčajne benígne zmeny. Výskyt cervikálnej patológie (karcinóm cervixu) nebol v skupine liečenej tibolónom zvýšený v porovnaní s placebovou skupinou.

** Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh. Kategória frekvencie bola odhadnutá na základe príslušných klinických skúšaní.

Nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované po uvedení lieku na trh, zahŕňajú: závraty, vyrážku,  seboroickú dermatitídu, bolesť hlavy, migrénu, poruchy videnia (vrátane rozmazaného videnia), depresiu, účinky na kostrovú a svalovú sústavu, ako sú bolesti kĺbov alebo svalov a zmeny parametrov funkcie pečene.

Riziko karcinómu prsníka

  • Až 2-násobné vyššie riziko diagnózy karcinómu prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov.
  • Zvýšené riziko u pacientok používajúcich len estrogénovú liečbu a liečbu tibolónom je značne nižšie než u pacientok používajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu.
  • Miera rizika je závislá na dĺžke užívania (pozri časť 4.4).
  • Výsledky najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú nasledovné. 

Tabuľka 2 Na základe štúdie MWS sa predpokladá ďalšie riziko karcinómu prsníka po 5- ročnom užívaní

Vekové rozpätie
(roky)
Ďalšie prípady na
1 000 pacientok neužívajúcich
HST počas 5-ročného obdobia *
Miera rizika
95 % IS#
Ďalšie prípady na
1 000 pacientok užívajúcich HST
počas 5 rokov
(95 % IS)
Iba estrogén ako HST
50 - 65 9 – 12 1,2 1 - 2 (0 – 3)
Kombinácia estrogén-gestagén
50 - 65 9 – 12 1,7 6 (5 – 7)
Tibolón
50 - 65 9 – 12 1,3 3 (0 – 6)
* Týka sa základného výskytu vo vyspelých krajinách.
# Celkový pomer rizika. Miera rizika nie je konštantná, ale sa zvýši so zvýšenou dobou užívania.

Riziko karcinómu endometria

Riziko karcinómu endometria je približne 5 žien na každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HST alebo tibolón.

V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého boli zaradené ženy, ktoré neabsolvovali skríning abnormalít endometria (čo je odrazom klinickej praxe), sa zistilo vyššie riziko karcinómu endometria (štúdia LIFT, priemerný vek 68 rokov). V tejto štúdii nebol diagnostikovaný ani jeden prípad karcinómu endometria v placebovej skupine (n = 1 773) po 2,9 rokoch v porovnaní so 4 prípadmi karcinómu endometria v skupine s tibolónom (n = 1 746). To zodpovedá diagnostikovaniu 0,8 nového prípadu karcinómu endometria u 1 000 žien, ktoré užívali tibolón v tejto štúdii počas jedného roka (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

Relatívne riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody nezávisí od veku alebo od dĺžky trvania užívania, ale vzhľadom k tomu, že základné riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HST alebo tibolón, sa bude zvyšovať s vekom, pozri časť 4.4.

2,9-ročná randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia odhadla 2,2-násobné zvýšenie rizika cievnej mozgovej príhody u žien (priemerný vek 68 rokov), ktoré užívali 1,25 mg tibolónu (28/2 249) v porovnaní s placebom (13/2 257). Väčšina (80 %) cievnych mozgových príhod bola ischemických.

Základné riziko cievnej mozgovej príhody je výrazne závislé od veku. Incidencia cievnej mozgovej príhody počas 5-ročného obdobia sa odhaduje 3 ženy na 1 000 žien vo veku 50 – 59 rokov a 11 žien  na 1 000 žien vo veku 60 – 69 rokov.

U žien, ktoré užívajú tibolón 5 rokov, sa dá predpokladať, že počet ďalších prípadov bude približne 4 na 1 000 používateliek vo veku 50 – 59 rokov a 13 na 1 000 používateliek vo veku 60 – 69 rokov.V súvislosti s liečbou obsahujúcou  estrogén/gestagén boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky:

Karcinóm vaječníkov

Užívanie iba estrogénovej alebo kombinovanej estrogén-gestagénovej HST sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje karcinóm vaječníkov (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HST, v porovnaní so ženami, ktoré HST nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HST počas 5 rokov, pripadá na 2 000 žien približne 1 prípad navyše. U 2 žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HST, bude v priebehu 5 rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Podľa štúdie Million Women Study pripadá na 2 500 žien, ktoré užívajú tibolón počas 5 rokov, 1 prípad navyše (pozri časť 4.4).

  • Venózna trombembólia

HST je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku VTE, t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto príhody je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnych liekov (pozri časť 4.4). Výsledky štúdie WHI sú nasledovné:

Tabuľka 3 WHI štúdie – ďalšie riziko VTE po viac než 5-ročnom užívaní

Vekové rozpätie
(roky)
Výskyt na 1 000 žien užívajúcich placebo  viac než 5 rokov Miera rizika a
95 %CI
Ďalšie prípady na 1 000 užívajúcich HST
Orálne užívanie len estrogénu *
50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (- 3 – 10)
Orálne užívanie kombinácie estrogén-gestagén
50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)

* Štúdie žien bez maternice.

  • Riziko ischemickej choroby srdca sa mierne zvyšuje u užívateliek kombinovanej estrogén-gestagénovej HST vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).  Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že sa riziko infarktu myokardu pri tibolóne líši od rizika pri inej HST.
  • Ochorenie žlčníka.
  • Poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, vaskulárna purpura.
  • Možná demencia vo veku viac ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita tibolónu u zvierat je veľmi nízka. Preto sa nepredpokladá výskyt toxických príznakov ani v prípade po užití niekoľkých tabliet naraz. V prípade akútneho predávkovania sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie a taktiež vaginálne krvácanie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade potreby sa poskytne symptomatická liečba. 

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, Iné estrogény,

ATC kód: G03CX01

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo metabolizuje na tri zlúčeniny, ktoré sa podieľajú na farmakologickom účinku tibolónu. Dva z týchto metabolitov (3α-OH-tibolón a 3ß-OH tibolón) majú estrogénne účinky, kým tretí metabolit (∆4-izomér tibolónu) má gestagénne a androgénne účinky.

Tibolón nahrádza zníženú tvorbu estrogénov u žien po menopauze a zmierňuje symptómy menopauzy. Tibolón predchádza úbytku kostného tkaniva po spontánnej menopauze alebo po ovarektómii.

Údaje z klinických štúdií s tibolónom

  • Zmiernenie symptómov z nedostatku estrogénov

- Ku zmierneniu symptómov menopauzy zvyčajne dochádza počas niekoľkých prvých týždňov liečby.

  • Účinky na endometrium a charakter krvácania

- Boli hlásené hyperplázie endometria a karcinómu endometria u pacientok liečených tibolónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

- Amenorea bola hlásená u 88 % žien, ktoré užívali tibolón v dávke 2,5 mg počas 12-mesačného obdobia. Krvácanie z prieniku a/alebo špinenia bol nahlásený u 32,6 % žien počas prvých 3 mesiacov liečby a u 11,6 % žien po 11 − 12 mesiacoch liečby. 

  • Prevencia osteoporózy

- Deficit estrogénov počas menopauzy je spojený so zvýšeným obratom kostnej hmoty a úbytkom kostnej hmoty. Zdá sa, že ochranný účinok HST trvá počas celého obdobia jej užívania. Po ukončení HST dochádza k úbytku kostnej hmoty podobnou rýchlosťou ako u neliečených žien.

- V štúdii LIFT sa ukázalo, že užívanie tibolónu znižuje počet žien (priemerný vek 68 rokov) s novými vertebrálnymi fraktúrami v porovnaní s užívaním placeba počas 3 rokov liečby (ITT /s úmyslom liečiť/: tibolón voči placebu pomer šance 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).

- Po 2 rokoch liečby s tibolónom (2,5 mg) došlo k zvýšeniu kostnej minerálnej denzity (bone mineral density, BMD) lumbálnej chrbtice o 2,6 ± 3,8 %. Percento žien, u ktorých sa hodnota BMD v lumbálnej oblasti nezmenila alebo zvýšila, bolo 76 %. Druhá štúdia tieto výsledky potvrdila.

- Tibolón (2,5 mg) ovplyvnil aj hodnotu BMD bedrového kĺbu. Jedna štúdia vykazovala po 2 rokoch zvýšenie BMD krčka stehnovej kosti o 0,7 ± 3,9 % a v celom bedrovom kĺbe o 1,7 ± 3,0 %. Podiel žien s nezmenenou alebo vyššou hodnotou BMD bedrového kĺbu bol 72,5 %. Druhá štúdia vykazovala po 2 rokoch liečby zvýšenie BMD v krčku stehnovej kosti o 1,3 ± 5,1 % a v celom bedrovom kĺbe o 2,9 ± 3,4 %. U 84,7 % žien sa počas liečby pozorovala rovnaká alebo vyššia hodnota BMD bedrového kĺbu. 

Účinok na prsníky

V klinických skúšaniach sa mamografická hustota u žien liečených tibolónom v porovnaní s placebom nezvýšila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biotransformácia

Tibolón sa rýchlo a výrazne vstrebáva po perorálnom podaní. Príjem potravy významne neovplyvňuje stupeň absorpcie.

Z dôvodu rýchleho metabolizmu je plazmatická hladina tibolónu veľmi nízka. Plazmatická hladina ∆4-izoméru tibolónu je tiež veľmi nízka. Preto nebolo možné stanoviť niektoré farmakokinetické parametre. Maximálna plazmatická hladina 3α-OH a 3ß-OH metabolitov je vyššie, ale nedochádza k ich kumulácii.

Tabuľka 4 Farmakokinetické parametre tibolónu (2,5 mg)

  Tibolón
SD  MD
3α-OH metabolit
SD  MD
3ß-OH metabolit
SD  MD
Δ4-izomér
SD  MD
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
Cpriemer - - - 1,88 - - - -
Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
Cmin (ng/ml) - - - 0,23 - - - -
AUC0-24 (ng/ml.h) - - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -

SD (single dose) = jednorazové podanie

MD (multiple dose) = opakované podanie

Eliminácia

Tibolón sa vylučuje najmä vo forme konjugovaných (väčšinou sulfátovaných) metabolitov. Časť z podanej dávky je vylúčená močom, ale väčšina je eliminovaná stolicou.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetické parametre tibolónu a jeho metabolitov nezávisia od funkcie obličiek. 

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách tibolón potláčal fertilitu a mal embryotoxické účinky v dôsledku svojich hormonálnych vlastností. Pri myšiach a laboratórnych potkanoch nebol tibolón teratogénny. Pri králikoch vykazoval teratogénny potenciál v dávkach blízkych dávkam vyvolávajúcim potrat (pozri časť 4.6). V podmienkach in vivo tibolón nie je genotoxický. Karcinogénny efekt sa pozoroval v určitých kmeňoch laboratórnych potkanov (nádory pečene) a myší (nádory močového mechúra), avšak klinický význam týchto zistení nie je známy. 

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

zemiakový škrob

askorbyl-palmitát (E 304)

stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. 

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister

Veľkosť balenia: 1x 28 alebo 3 x 28 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha 10 – Dolní Měcholupy

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 54/0457/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. októbra 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. februára 2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2020