SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
EXELON® 1,5 mg
EXELON® 3,0 mg
EXELON® 4,5 mg
EXELON® 6,0 mg
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Každá kapsula obsahuje rivastigmini hydrogenotartras v množstve zodpovedajúcom rivastigminum 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg alebo 6,0 mg .
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé želatínové kapsuly
Kapsuly 1,5 mg: žltá nepriesvitná kapsula s červenou potlačou EXELON 1,5 mg
Kapsuly 3,0 mg: hnedooranžová nepriesvitná kapsula s červenou potlačou EXELON
3 mg
Kapsuly 4,5 mg: hnedočervená nepriesvitná kapsula s bielou potlačou EXELON
4,5 mg
Kapsuly 6,0 mg: nepriesvitná kapsula s hnedočervenou vrchnou a hnedooranžovou
vnútornou časťou s červenou potlačou EXELON 6 mg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Symptomatická liečba miernej až stredne ťažkej demencie Alzheimerovho typu.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Podávanie: Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou demencie Alzheimerovho typu. Diagnóza sa má stanoviť v súlade so súčasnými smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude pravidelne dohliadať na užívanie lieku pacientom.
Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom. Kapsuly sa majú prehĺtať celé.
Začiatočná dávka: 1,5 mg dvakrát denne.
Titrovanie dávky: Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto dávka dobre znáša počas najmenej dvoch týždňov liečby, dávku možno zvýšiť na 3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenie na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát denne má byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky a možno o ňom uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce účinky (napr. nauzea, vracanie, bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia) alebo pokles telesnej hmotnosti, môžu sa zmierniť vynechaním jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce účinky pretrvávajú, denná dávka sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku.
Udržiavacia dávka: Účinná dávka je 3 - 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6 mg dvakrát denne.
V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Treba zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku. Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať.
Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom trvajúcich dlhšie ako 6 mesiacov.
Opätovné začatie liečby: Ak sa liečba preruší na dlhšie ako niekoľko dní, treba ju opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.
Poškodenie obličiek a pečene: Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri poškodení obličiek a miernom až stredne ťažkom poškodení pečene je potrebné dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti.
Deti: Použitie rivastigmínu u detí sa neodporúča.
4.3 Kontraindikácie
Použitie prípravku je kontraindikované u pacientov
• so známou precitlivenosťou na rivastigmín, iné karbamátové deriváty alebo ktorúkoľvek pomocnú látku, ktorú prípravok obsahuje
• s ťažkým poškodením pečene, pretože použitie prípravku u tejto skupiny
pacientov sa nesledovalo.
4.4 Špeciálne upozornenia
Výskyt a závažnosť nežiaducich udalostí sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach. Liečbu treba vždy začínať dávkou 1,5 mg dvakrát denne a titrovať ju až po udržiavaciu dávku pacienta. Ak sa liečba preruší na dlhšie ako niekoľko dní, treba ju opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania) (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).
Titrovanie dávky: Nežiaduce účinky (napr. hypertenzia, halucinácie) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa Exelon vysadil (pozri 4.8 Nežiaduce účinky).
Gastrointestinálne poruchy, ako nauzea a vracanie, sa môžu vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a pri zvýšení dávky. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú častejšie u žien. U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa znižuje ich telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti týchto pacientov. Počas liečby treba sledovať hmotnosť pacienta.
Je potrebné postupovať opatrne pri použití rivastigmínu, tak ako aj iných cholínomimetík, u pacientov s dysfunkciou sinoatriálneho uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoatriálna blokáda, atrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8).
Rivastigmín, tak ako aj iné cholínergné liečivá, môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Treba postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.
Opatrne treba postupovať pri podávaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.
Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zhoršiť retenciu moču a záchvaty kŕčov. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.
Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou Alzheimerovho typu, inými typmi demencie alebo inými typmi porúch pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo.
4.5 Liekové a iné interakcie
Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinok myorelaxancií sukcinylcholínového typu.
Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liečiv.
V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovali farmakokinetické interakcie medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.
Vzhľadom na jeho metabolizmus sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných liečiv, sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita: Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u krýs a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky. V peri- a postnatálnych štúdiách na krysách sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Bezpečnosť rivastigmínu v gravidite u ľudí sa nesledovala a gravidným ženám sa má podávať len vtedy, ak možná prospešnosť liečby je väčšia ako možné riziko pre plod.
Laktácia: U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do materského mlieka, preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje
Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, hlavne na začiatku liečby a pri zvýšení dávky. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacienta s Alzheimerovou chorobou naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie na liek vrátane nauzey (38%) a vracania (23%), najmä počas titrácie dávky. Zistilo sa, že ženy v klinických skúšaniach boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce liekové reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti.
Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v Tabuľke 1 sú zhrnutím údajov z klinických skúšaní Exelonu a po zavedení Exelonu na trh.
Tabuľka 1
|
Infekcie a infestácie |
|
|
Veľmi zriedkavé |
Infekcie močových ciest |
|
Psychické poruchy |
|
|
Časté |
Agitovanosť, zmätenosť |
|
Menej časté |
Nespavosť, depresia |
|
Veľmi zriedkavé |
Halucinácie |
|
Poruchy nervového systému |
|
|
Veľmi časté |
Závraty |
|
Časté |
Bolesť hlavy, somnolencia, tremor |
|
Menej časté |
Synkopa |
|
Zriedkavé |
Epileptické záchvaty |
|
Poruchy srdca |
|
|
Veľmi zriedkavé |
Srdcové arytmie (napr. bradykardia, atrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia) |
|
Zriedkavé |
Angina pectoris |
|
Poruchy ciev |
|
|
Veľmi zriedkavé |
Hypertenzia |
|
Gastrointestinálne poruchy |
|
|
Veľmi časté |
Nauzea, vracanie, hnačka, strata chuti do jedenia |
|
Časté |
Bolesť brucha a dyspepsia |
|
Zriedkavé |
Vredy žalúdka a dvanástnika |
|
Veľmi zriedkavé |
Gastrointestinálne krvácanie, pankreatitída |
|
Poruchy kože a podkožných tkanív |
|
|
Časté |
Zvýšené potenie |
|
Zriedkavé |
Exantém |
|
Celkové poruchy |
|
|
Časté |
Únava a asténia, celková nevoľnosť |
|
Menej časté |
Pády |
|
Vyšetrenia |
|
|
Časté |
Pokles telesnej hmotnosti |
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa častosti ich výskytu, najčastejšie ako prvé, pri čom sa
používajú nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej
časté (>1/1000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000)
vrátane ojedinelých prípadov.
4.9 Predávkovanie
Symptómy: Väčšina prípadov náhodného predávkovania neviedla ku klinickým prejavom alebo príznakom a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Väčšina týchto prípadov si nevyžiadala žiadne terapeutické opatrenia. Kvôli známemu vagotonickému účinku inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.
Liečba: Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich účinkov.
Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropínsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: anticholínesterázy. Kód ATC: N06DA03
Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy, ktoré sa spájajú s Alzheimerovou chorobou.
Rivastigmín pôsobí na svoje cieľové enzýmy tak, že s nimi tvorí komplex s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou bola inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) rivastigmínom v mozgovomiechovom moku závislá od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v mozgovomiechovom moku 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.
Klinické štúdie
Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami atď.).
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkove troch kľúčových multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s miernou až stredne ťažkou demenciou Alzheimerovho typu, sa uvádzajú v Tabuľke 2. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa vopred definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10%.
V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6 - 12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že spôsoby hodnotenia používané v tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov u rôznych liečiv nemajú všeobecnú platnosť.
Tabuľka 2
|
|
Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%) | |||
|
|
Úmysel liečiť |
Posledné pozorovanie prenesené | ||
|
Hodnotenie odpovede |
Rivastigmín 6 - 12 mg N = 473 |
Placebo N = 472 |
Rivastigmín 6 - 12 mg N = 379 |
Placebo N = 444 |
|
ADAS-Cog: zlepšenie o najmenej 4 body |
21*** |
12 |
25*** |
12 |
|
CIBIC-Plus: zlepšenie |
29*** |
18 |
32*** |
19 |
|
PDS: zlepšenie o najmenej 10% |
26*** |
17 |
30*** |
18 |
|
Zlepšenie ADAS-Cog o najmenej 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS |
10* |
6 |
12** |
6 |
* p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia: Rivastigmín sa rýchlo a úplne resorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie liečiva s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36% ± 13%. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali resorpciu (tmax) o 90 minút a zníži Cmax a zvýši AUC približne o 30%.
Distribúcia: Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8 - 2,7 l/kg.
Metabolizmus: Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod. po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod. po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.
Vylučovanie: Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Starší pacienti: Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 - 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.
Pacienti s poškodením pečene: Cmax rivastigmínu bola približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene v porovnaní so zdravými osobami.
Pacienti s poškodením obličiek: Cmax a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkým poškodením obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkým poškodením obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní krysám, myšiam a psom sa pozorovali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách sa kvôli citlivosti použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a krysách pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg denne; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. V sledovaniach s perorálne podávaným rivastigmínom gravidným krysám a králikom sa nepreukázal teratogénny potenciál rivastigmínu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hydroxypropylmethylcellulosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, gelatina, ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum rubrum (E 172) a titanii dioxidum (E 171).
6.2 Inkompatibility
Neuvádzajú sa vzhľadom na charakter prípravku.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Blister so 14 kapsulami; podložka z bezfarebného PVC s modrou uzatváracou fóliou. Každá krabica obsahuje 2, 4 alebo 8 blistrov (= 28, 56 alebo 112 kapsúl).
6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Neuvádzajú sa vzhľadom na charakter prípravku.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Pharma AG, Bazilej, Švajčiarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
06/0007/99-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
15.04.1999
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Apríl 2003
