Cibinqo 100 mg tbl flm (blis.PVDC/Al) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Cibinqo 50 mg filmom obalené tablety
Cibinqo 100 mg filmom obalené tablety
Cibinqo 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Cibinqo 50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg abrocitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,37 mg monohydrátu laktózy.

Cibinqo 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg abrocitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,73 mg monohydrátu laktózy.

Cibinqo 200 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg abrocitinibu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 5,46 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Cibinqo 50 mg filmom obalené tablety

Ružová, približne 11 mm dlhá a 5 mm široká oválna tableta, do ktorej je na jednej strane vyryté „PFE“ a na druhej strane „ABR 50“.

Cibinqo 100 mg filmom obalené tablety

Ružová, okrúhla tableta s priemerom približne 9 mm, do ktorej je na jednej strane vyryté „PFE“ a na druhej strane „ABR 100“.

Cibinqo 200 mg filmom obalené tablety

Ružová, približne 18 mm dlhá a 8 mm široká oválna tableta, do ktorej je na jednej strane vyryté „PFE“ a na druhej strane „ABR 200“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Cibinqo je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej atopickej dermatitídy u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších, ktorí sú kandidátmi na systémovú terapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a ďalej sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou atopickej dermatitídy.

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne na základe individuálnych charakteristík pacienta:

• začiatočná dávka 100 mg jedenkrát denne sa odporúča pre pacientov s vyšším rizikom venózneho tromboembolizmu (VTE), závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE) a malignity (pozri časť 4.4). Ak pacient nemá dostatočnú odpoveď na 100 mg jedenkrát denne, dávka sa môže zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne. 
• dávka 200 mg jedenkrát denne môže byť vhodná pre pacientov, ktorí nemajú vyššie riziko VTE, MACE a malignity s veľkou záťažou ochorenia alebo pre pacientov, ktorí nemajú dostatočnú odpoveď na 100 mg jedenkrát denne. Potom ako sa ochorenie dostane pod kontrolu, sa má dávka znížiť na 100 mg jedenkrát denne. Ak ochorenie po znížení dávky neostane pod kontrolou, môže sa zvážiť opakovaná liečba s 200 mg jedenkrát denne. U dospievajúcich (vo veku 12 rokov až 17 rokov) s telesnou hmotnosťou 25 kg až < 59 kg sa odporúča začiatočná dávka 100 mg jedenkrát denne. Ak pacient nemá dostatočnú odpoveď na 100 mg jedenkrát denne, dávka sa môže zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne. U dospievajúcich s telesnou hmotnosťou najmenej 59 kg môže byť vhodná začiatočná dávka 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne.

Na udržiavaciu liečbu sa má zvážiť najnižšia účinná dávka. 

U pacientov bez akýchkoľvek dôkazov o prínose liečby po 24 týždňoch sa má zvážiť ukončenie liečby. 
Cibinqo sa môže používať s alebo bez lokálnych liečebných terapií na atopickú dermatitídu.

Laboratórne sledovanie

Tabuľka 1  Merané laboratórne parametre a pokyny k sledovaniu

Začiatok liečby

Liečba sa nesmie začať u pacientov, ktorí majú počet krvných doštičiek < 150 × 10³/mm³, absolútny počet lymfocytov (ALC) < 0,5 × 10³/mm³, absolútny počet neutrofilov (ANC) < 1,2 × 10³/mm³ alebo ktorí majú hodnotu hemoglobínu < 10 g/dl (pozri časť 4.4).

Prerušenie liečby

Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, sepsa alebo oportúnna infekcia, musí sa zvážiť prerušenie dávkovania kým sa infekcia nedostane pod kontrolu (pozri časť 4.4).

Prerušenie dávkovania môže byť potrebné na manažment laboratórnych abnormalít opísaný v tabuľke 1.

Vynechané dávky

V prípade vynechania dávky sa pacientom má poradiť, aby danú dávku užili hneď ako je to možné, pokiaľ do nasledujúcej dávky neostáva menej ako 12 hodín. V takom prípade pacient nemá užiť vynechanú dávku. Následne sa v dávkovaní má znova pokračovať podľa normálneho plánovaného harmonogramu.

Interakcie

U pacientov liečených duálnymi silnými inhibítormi CYP2C19 a stredne silnými inhibítormi CYP2C9 alebo iba silnými inhibítormi CYP2C19 (napr. fluvoxamín, flukonazol, fluoxetín a tiklopidín) sa má odporúčaná dávka znížiť o polovicu, na 100 mg alebo 50 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Neodporúča sa súbežná liečba so stredne silnými alebo silnými induktormi enzýmov CYP2C19/CYP2C9 (napr. rifampicínom, apalutamidom, efavirenzom, enzalutamidom, fenytoínom) (pozri časť 4.5).

U pacientov užívajúcich lieky znižujúce žalúdočnú kyselinu (napr. antacidá, inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptora) sa má zvážiť dávka abrocitinibu 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, tzn. odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 60 až < 90 ml/min, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

U pacientov so stredne ťažkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa má odporúčaná dávka abrocitinibu znížiť o polovicu, na 100 mg alebo 50 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou (eGFR < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek je odporúčaná začiatočná dávka 50 mg jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 100 mg (pozri časť 5.2).

Abrocitinib sa neštudoval u pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease - ESRD), ktorí sa liečia renálnou substitučnou liečbou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Child-Pugh skóre A) alebo stredne ťažkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Abrocitinib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Starší ľudia

Odporúčaná dávka pre pacientov vo veku 65 rokov a starších je 100 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Cibinqa u detí vo veku menej ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek sa má užívať perorálne jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla, každý deň v približne rovnakom čase.

Ak sa u pacientov vyskytne nevoľnosť, môže ju zmierniť užívanie tabliet s jedlom.

Tablety sa majú prehltnúť vcelku, s vodou a nemajú sa rozdeľovať, drviť alebo žuvať, pretože tieto spôsoby neboli v klinických skúšaniach skúmané.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Aktívne závažné systémové infekcie vrátane tuberkulózy (TBC) (pozri časť 4.4).
• Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2).
• Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Abrocitinib sa má používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy:

• u pacientov vo veku 65 rokov a starších,
• u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze (ako je fajčenie v súčasnosti alebo dlhodobé fajčenie v minulosti),
• u pacientov s rizikovými faktormi pre malignitu (napr. malignita v súčasnosti alebo v minulosti).

Infekcie/závažné infekcie

U pacientov liečených abrocitinibom boli hlásené závažné infekcie. Najčastejšími závažnými infekciami v klinických skúšaniach boli herpes simplex, herpes zoster a pneumónia (pozri časť 4.8). Keďže je vo všeobecnosti vyšší výskyt infekcií u starších osôb a v diabetickej populácii, pri liečbe starších osôb a pacientov s diabetom sa má postupovať opatrne. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa má abrocitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 4.2).

Liečba sa nesmie začať u pacientov s aktívnou závažnou systémovou infekciou (pozri časť 4.3). Pred začiatkom liečby abrocitinibom sa musia zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:

• s chronickou alebo opakujúcou sa infekciou
• ktorí boli vystavení TBC
•  so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze
• ktorí sa zdržiavali v oblastiach s endemickou TBC alebo endemickými mykózami, alebo cez takéto oblasti cestovali
• so základnými stavmi, ktoré ich môžu predisponovať na infekciu. 

Počas liečby abrocitinibom a po nej sa pacienti musia dôkladne sledovať, či sa u nich nevyvíjajú príznaky a prejavy infekcie. Pacientovi, u ktorého sa počas liečby vyvinie nová infekcia, sa musia promptne urobiť kompletné diagnostické testy a musí sa začať s príslušnou antimikrobiálnou liečbou. Pacient sa musí dôkladne sledovať a liečba sa musí dočasne prerušiť, ak pacient neodpovedá na štandardnú liečbu.

Tuberkulóza

V klinických skúšaniach s abrocitinibom bola pozorovaná tuberkulóza. U pacientov sa má pred začiatkom liečby urobiť skríning na TBC a u pacientov v oblastiach s vysokým endemickým výskytom TBC sa má zvážiť každoročný skríning. Abrocitinib sa nesmie podávať pacientom s aktívnou TBC (pozri časť 4.3). U pacientov s novodiagnostikovanou latentnou TBC alebo predchádzajúcou neliečenou latentnou TBC sa pred začiatkom liečby musí začať preventívna liečba latentnej TBC.

Reaktivácia vírusov

V klinických skúšaniach bola hlásená reaktivácia vírusov vrátane reaktivácie herpesových vírusov (napr. herpes zoster, herpes simplex) (pozri časť 4.8). Miera infekcií herpes zoster bola vyššia u pacientov liečených dávkou 200 mg, vo veku 65 rokov a starších, s herpes zoster v osobnej anamnéze, s potvrdeným ALC < 1 × 10³/mm³ pred udalosťou a u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou pri zaradení do klinických skúšaní (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta vyvinie herpes zoster, musí sa zvážiť dočasné prerušenie liečby, až kým epizóda neodznie.

Pred začiatkom liečby a počas liečby sa má realizovať skríning na vírusovú hepatitídu v súlade s klinickými usmerneniami. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s preukázanou aktívnou hepatitídou B alebo hepatitídou C (pozitívny PCR test na hepatitídu C) (pozri časť 5.2). Pacienti, ktorí boli negatívni na povrchový antigén hepatitídy B, pozitívni na protilátku proti jadrovému antigénu hepatitídy B a pozitívni na protilátku proti povrchovému antigénu hepatitídy B, boli testovaní na DNA vírusu hepatitídy B (HBV). Pacienti, ktorí mali HBV DNA nad dolnou hranicou kvantifikácie (lower limit of quantification - LLQ), boli vylúčení zo skúšania. Pacienti, ktorí boli negatívni na HBV DNA alebo ju mali nižšiu ako LLQ, mohli začať s liečbou a sledovala sa u nich HBV DNA. Ak sa deteguje HBV DNA, je nutná konzultácia so špecialistom na ochorenia pečene.

Očkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odpovedi na očkovanie u pacientov liečených abrocitinibom. Počas liečby alebo krátko pred ňou sa má vylúčiť používanie živých oslabených očkovacích látok.

Pred začiatkom liečby týmto liekom sa odporúča, aby pacienti mali aktuálne všetky imunizácie vrátane profylaktických očkovaní proti herpes zoster v súlade s aktuálnymi odporúčaniami pre očkovanie.

Venózny tromboembolizmus (VTE)

U pacientov liečených abrocitinibom boli hlásené udalosti hlbokej žilovej trombózy (deep venous thrombosis - DVT) a pľúcnej embólie (PE) (pozri časť 4.8).

V rozsiahlom randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, ktorí mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola s tofacitinibom pozorovaná od dávky závislá vyššia miera VTE, vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE), v porovnaní s inhibítormi TNF.

Vyššia miera VTE bola pozorovaná s abrocitinibom 200 mg v porovnaní s abrocitinibom 100 mg.

U pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie alebo malignitu (pozri aj časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)“ a „Malignita“) sa má abrocitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

U pacientov s inými známymi rizikovými faktormi VTE ako sú kardiovaskulárne rizikové faktory alebo rizikové faktory pre malignitu, sa má abrocitinib používať s opatrnosťou. Medzi rizikové faktory VTE, iné ako kardiovaskulárne rizikové faktory alebo rizikové faktory pre malignitu, patrí predchádzajúci VTE, pacienti podstupujúci závažný chirurgický zákrok, imobilizácia, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej terapie, vrodená porucha koagulácie.

Počas liečby abrocitinibom je potrebné u pacientov pravidelne prehodnocovať zmeny v riziku VTE.

Ihneď vyšetrite pacientov s prejavmi a príznakmi VTE a u pacientov s podozrením na VTE ukončite liečbu abrocitinibom bez ohľadu na dávku.

Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)

U pacientov užívajúcich abrocitinib boli pozorované udalosti MACE.

V rozsiahlom randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, ktorí mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola s tofacitinibom pozorovaná vyššia miera závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE) definovaných ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna mozgová príhoda, v porovnaní s inhibítormi TNF.

U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi sa má preto abrocitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

Malignita (okrem nemelanómového nádorového ochorenia kože [NMSC])

U pacientov liečených inhibítormi JAK, vrátane abrocitinibu, boli hlásené lymfóm a iné malignity. Vo veľkom randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s tofacitinibom (iný inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, ktorí mali najmenej jeden ďalší kardiovaskulárny rizikový faktor, bola s tofacitinibom pozorovaná vyššia miera malignít, najmä nádorového ochorenia pľúc, lymfómu a nemelanómového nádorového ochorenia kože (NMSC), v porovnaní s inhibítormi TNF.

Vyššia miera malignít (okrem nemelanómového nádorového ochorenia kože, NMSC) bola pozorovaná s abrocitinibom 200 mg v porovnaní s abrocitinibom 100 mg. U pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí v súčasnosti fajčia alebo v minulosti dlhodobo fajčili, alebo ktorí majú ďalšie rizikové faktory pre malignitu (napr. malignita v súčasnosti alebo v minulosti) sa má abrocitinib používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

Nemelanómové nádorové ochorenie kože

U pacientov, ktorí boli liečení abrocitinibom, boli hlásené NMSC. U všetkých pacientov, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku nádorového ochorenia kože, sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože. 

Hematologické abnormality

Potvrdené ALC < 0,5 × 10³/mm³ a počet krvných doštičiek < 50 × 10³/mm³ sa pozorovali u menej ako 0,5 % pacientov v klinických skúšaniach (pozri časť 4.8). Liečba abrocitinibom sa nesmie začať u pacientov, ktorí majú počet krvných doštičiek < 150 × 10³/mm³, ALC < 0,5 × 10³/mm³, ANC < 1,2 × 10³/mm³ alebo ktorí majú hodnotu hemoglobínu < 10 g/dl (pozri časť 4.2). Kompletný krvný obraz sa má sledovať 4 týždne po začiatku liečby a potom v súlade s bežným manažmentom pacienta (pozri tabuľku 1).

Lipidy

U pacientov liečených abrocitinibom boli v porovnaní s placebom hlásené od dávky závislé zvýšenia krvných lipidových parametrov (pozri časť 4.8). Lipidové parametre sa majú vyhodnocovať približne 4 týždne po začiatku liečby a následne podľa pacientovho rizika kardiovaskulárneho ochorenia (pozri tabuľku 1). Vplyv zvýšení týchto lipidových parametrov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený. Z dôvodu známych kardiovaskulárnych rizík asociovaných s hyperlipidémiou sa majú pacienti s abnormálnymi lipidovými parametrami ďalej sledovať a manažovať v súlade s klinickými usmerneniami. 

Starší ľudia

Bezpečnostný profil pozorovaný u starších pacientov bol podobný ako bezpečnostný profil u dospelej populácie s nasledujúcimi výnimkami: vyšší podiel pacientov vo veku 65 rokov a starších ukončil klinické skúšania a títo pacienti mali vyššiu pravdepodobnosť závažných nežiaducich reakcií v porovnaní s mladšími pacientmi; pacienti vo veku 65 rokov a starší mali vyššiu pravdepodobnosť vývoja nízkeho počtu krvných doštičiek a nízkych hodnôt ALC; miera incidencie herpes zoster bola vyššia u pacientov vo veku 65 rokov a starších ako u mladších pacientov (pozri časť 4.8). Údaje o pacientoch vo veku viac ako 75 rokov sú obmedzené.

Používanie u pacientov vo veku 65 rokov a starších

Vzhľadom na zvýšené riziko MACE, malignít, závažných infekcií a úmrtia z akejkoľvek príčiny u pacientov vo veku 65 rokov a starších, pozorovaných v rozsiahlom randomizovanom klinickom skúšaní s tofacitinibom (iný inhibítor JAK), sa má abrocitinib používať u týchto pacientov iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy.

Imunosupresívne stavy alebo lieky

Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s imunodeficientnými poruchami a pacienti s prvostupňovým príbuzným s dedičnou imunodeficienciou a o týchto pacientoch nie sú k dispozícii žiadne informácie.

Kombinácia s biologickými imunomodulátormi, silnými imunosupresívami, ako sú cyklosporín a iné inhibítory Janusových kináz (JAK), sa neštudovala. Ich súbežné používanie s abrocitinibom sa neodporúča, pretože nie je možné vylúčiť riziko aditívnej imunosupresie.

Pomocné látky

Monohydrát laktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciál iných liekov ovplyvniť farmakokinetiku abrocitinibu

Abrocitinib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom enzýmov CYP2C19 a CYP2C9 a v menšom rozsahu prostredníctvom enzýmov CYP3A4 a CYP2B6 a jeho aktívne metabolity sa vylučujú obličkami a sú substrátmi transportéra organických aniónov 3 (OAT3). Preto môžu byť expozície abrocitinibu a/alebo jeho aktívnych metabolitov ovplyvnené liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú tieto enzýmy a transportér. Príslušné úpravy dávkovania sú uvedené v časti 4.2.

Súbežné podávanie s inhibítormi CYP2C19/CYP2C9

Keď sa 100 mg abrocitinibu podávalo súbežne s fluvoxamínom (silný inhibítor CYP2C19 a stredne silný inhibítor CYP3A) alebo flukonazolom (silný inhibítor CYP2C19, stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A), rozsah expozície abrocitinibových aktívnych metabolitov (pozri časť 5.2) sa zvýšil o 91 %, respektíve o 155 % v porovnaní s podávaním samostatne (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie s induktormi CYP2C19/CYP2C9

Podávanie 200 mg abrocitinibu po viacerých dávkach rifampicínu, silného induktora enzýmov CYP, viedlo k redukcii expozícií abrocitinibových aktívnych metabolitov o približne 56 % (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie s inhibítormi OAT3

Keď sa abrocitinib 200 mg podával súbežne s probenecidom, inhibítorom OAT3, expozície abrocitinibových aktívnych metabolitov sa zvýšili o približne 66 %. Toto zvýšenie nie je klinicky signifikantné a nie je potrebná úprava dávkovania.

Súbežné podávanie s liekmi zvyšujúcimi žalúdočné pH

Keď sa abrocitinib 200 mg podával súbežne s famotidínom 40 mg, antagonistom H2-receptora, expozície abrocitinibových aktívnych metabolitov sa znížili o približne 35 %. Vplyv zvýšeného žalúdočného pH prostredníctvom antacíd alebo inhibítorov protónovej pumpy (omeprazol) na farmakokinetiku abrocitinibu sa neštudoval a môže byť podobný ako sa pozorovalo s famotidínom. Vyššia denná dávka 200 mg sa má zvážiť u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, pretože môžu znížiť účinnosť abrocitinibu.

Potenciál abrocitinibu ovplyvniť farmakokinetiku iných liekov

Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné účinky abrocitinibu v interakčných štúdiách s perorálnymi kontraceptívami (napr. etinylestradiol/levonorgestrel).

In vitro je abrocitinib inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Súbežné podávanie dabigatránetexilátu (substrátu P-gp) s jednou dávkou abrocitinibu 200 mg zvyšovalo AUC_inf a C_max dabigatránu o približne 53 %, respektíve 40 % v porovnaní so samostatným podávaním. Pri súbežnom používaní abrocitinibu s dabigatránom sa musí postupovať s opatrnosťou. Nevyhodnocoval sa vplyv abrocitinibu na farmakokinetiku iných substrátov P-gp. Je potrebné postupovať opatrne, pretože sa môžu zvýšiť hladiny substrátov P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako napríklad digoxín.

In vitro je abrocitinib inhibítor enzýmu CYP2C19. Súbežné podávanie abrocitinibu 200 mg jedenkrát denne s jednou dávkou omeprazolu 10 mg zvyšovalo AUC_inf a C_max omeprazolu o približne 189 % a 134 % v tomto poradí, čo indikuje, že abrocitinib je stredne silný inhibítor enzýmu CYP2C19.

Pri súbežnom používaní abrocitinibu s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sa primárne metabolizujú prostredníctvom enzýmu CYP2C19 (napr. S-mefenytoín a klopidogrel), sa musí postupovať s opatrnosťou. Môže byť potrebné upraviť dávku iných liekov, ktoré sa primárne metabolizujú prostredníctvom enzýmu CYP2C19, v súlade so súhrnom charakteristických vlastností týchto liekov (napr. citalopram, klobazam, escitalopram a selumetinib).

Súbežné podávanie abrocitinibu 200 mg jedenkrát denne s jednou dávkou kofeínu 100 mg zvyšovalo AUC_inf kofeínu o 40 %, pričom nemalo vplyv na C_max, čo naznačuje, že abrocitinib je mierny inhibítor enzýmu CYP1A2. Nie je možné uviesť žiadne všeobecné odporúčanie na úpravu dávkovania.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby a 1 mesiac po poslednej dávke Cibinqa. U žien vo fertilnom veku sa má podporovať plánovanie a prevencia gravidity.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití abrocitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Ukázalo sa, že abrocitinib spôsobuje embryofetálnu letalitu u gravidných potkanov a králikov, skeletálne odchýlky u plodov gravidných potkanov a králikov a má vplyv na pôrod a peri/postnatálny vývin u potkanov (pozri časť 5.3).

Cibinqo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti abrocitinibu v materskom mlieku u ľudí, účinkoch na dojčené dieťa alebo účinkoch na produkciu mlieka. Abrocitinib sa vylučoval do mlieka laktujúcich potkanov. Nedá sa vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá a Cibinqo je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Na základe zistení u potkanov môže perorálne podávanie Cibinqa viesť k dočasne redukovanej fertilite u samíc s reprodukčným potenciálom. Účinky na fertilitu samíc potkana boli reverzibilné 1 mesiac po ukončení perorálneho podávania abrocitinibu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cibinqo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nevoľnosť (15,1 %), bolesť hlavy (7,9 %), akné (4,8 %), herpes simplex (4,2 %), zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (3,8 %), vracanie (3,5 %), závraty (3,4 %) a bolesť v hornej časti brucha (2,2 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami sú infekcie (0,3 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Celkovo sa v klinických skúšaniach liečilo abrocitinibom 3 848 pacientov s atopickou dermatitídou. Z nich 3 050 pacientov (čo predstavuje 5 166 pacientorokov expozície) bolo integrovaných na analýzu bezpečnosti. Integrovaná analýza bezpečnosti zahŕňala 1 997 pacientov, ktorí dostávali konštantnú dávku abrocitinibu 200 mg a 1 053 pacientov, ktorí dostávali konštantnú dávku 100 mg. U 2 013 pacientov trvala expozícia najmenej 48 týždňov. Päť placebom kontrolovaných klinických skúšaní bolo integrovaných (703 pacientov s dávkovaním 100 mg jedenkrát denne, 684 pacientov s dávkovaním 200 mg jedenkrát denne a 438 pacientov na placebe) na hodnotenie bezpečnosti abrocitinibu v porovnaní s placebom počas až 16 týždňov.

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach s atopickou dermatitídou zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, pričom sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V každej skupine podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie

a. Herpes simplex zahŕňa orálny herpes, oftalmický herpes simplex, genitálny herpes a herpetickú dermatitídu.
b. Herpes zoster zahŕňa oftalmický herpes zoster.
c. Hyperlipidémia zahŕňa dyslipidémiu a hypercholesterolémiu.
d. Venózny tromboembolizmus zahŕňa pľúcnu embóliu a hlbokú žilovú trombózu.
e. Zahŕňa zmeny detegované počas laboratórneho sledovania (pozri nižšie uvedený text).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov boli infekcie hlásené u 27,4 % pacientov liečených placebom a u 34,9 % pacientov liečených abrocitinibom 100 mg a u 34,8 % pacientov liečených abrocitinibom 200 mg. Najčastejšie infekcie boli mierne alebo stredne ťažké. Percentá pacientov s hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s infekciou v skupinách 200 mg a 100 mg boli v porovnaní s placebom nasledovné: herpes simplex (4,2 % a 2,8 % verzus 1,4 %), herpes zoster (1,2 % a 0,6 % verzus 0 %), pneumónia (0,1 % a 0,1 % verzus 0 %). Herpes simplex bol častejší u pacientov, ktorí mali v anamnéze herpes simplex alebo herpetický ekzém. Väčšina udalostí herpes zoster bola s postihnutím jedného dermatómu a bola nezávažná. Väčšina oportúnnych infekcií boli prípady herpes zoster (0,70 na 100 pacientorokov v skupine abrocitinib 100 mg a 0,96 na 100 pacientorokov v skupine abrocitinib 200 mg), z ktorých väčšina boli nezávažné multidermatómové kožné infekcie. Zo všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach s konzistentnými dávkovacími režimami abrocitinibu 100 mg alebo 200 mg, vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania, bola miera incidencie herpes zoster u pacientov liečených abrocitinibom 200 mg (4,36 na 100 pacientorokov) vyššia ako u pacientov liečených 100 mg (2,61 na 100 pacientorokov). Miery incidencie herpes zoster boli vyššie aj u pacientov vo veku 65 rokov a starších (HR 1,76), u pacientov s herpes zoster v osobnej anamnéze (HR 3,41), u pacientov so závažnou atopickou dermatitídou vo východiskovom stave (HR 1,17) a potvrdeným ALC < 1,0 × 10³ /mm³ pred udalosťou herpes zoster (HR 2,18) (pozri časť 4.4). 

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola miera závažných infekcií 1,81 na 100 pacientorokov u pacientov liečených placebom, 3,32 na 100 pacientorokov u pacientov liečených dávkou 100 mg a 1,12 na 100 pacientorokov u pacientov liečených dávkou 200 mg. U všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach konzistentnými dávkovacími režimami buď abrocitinibu 100 mg, alebo abrocitinibu 200 mg, vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania, bola miera závažných infekcií 2,20 na 100 pacientorokov pri liečbe dávkou 100 mg a 2,48 na 100 pacientorokov pri liečbe dávkou 200 mg. Najčastejšie hlásenými závažnými infekciami boli herpes simplex, herpes zoster a pneumónia (pozri časť 4.4).

Venózny tromboembolizmus

U všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach konzistentnými dávkovacími režimami buď abrocitinibu 100 mg alebo 200 mg, vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania, bola miera výskytu PE 0,21 na 100 pacientorokov pre 200 mg a 0,05 na 100 pacientorokov pre 100 mg. Miera výskytu DVT bola 0,06 na 100 pacientorokov v 200 mg skupine a 0,05 na 100 pacientorokov v 100 mg skupine (pozri časť 4.4).

Trombocytopénia

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola liečba spojená so znížením počtu krvných doštičiek súvisiacim s dávkou. Maximálne účinky na krvné doštičky sa pozorovali do 4 týždňov a potom sa počet krvných doštičiek upravil na východiskovú hodnotu napriek pokračujúcej liečbe. Potvrdené počty krvných doštičiek < 50 × 10³/mm³ boli hlásené u 0,1 % pacientov vystavených dávke 200 mg a u 0 pacientov liečených dávkou 100 mg alebo placebom. U všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach konzistentnými dávkovacími režimami buď abrocitinibu 100 mg alebo 200 mg, vrátane pacientov zaradených do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania, bola potvrdená miera počtu krvných doštičiek < 50 × 10³/mm³ 0,15 na 100 pacientorokov pre 200 mg a 0 na 100 pacientorokov pre 100 mg s najvyšším výskytom v 4. týždni. Pacienti vo veku 65 rokov a starší mali vyššiu mieru počtu krvných doštičiek < 75 × 10³/mm³ (pozri časť 4.4).

Lymfopénia

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bol potvrdený ALC < 0,5 × 10³/mm³ u 0,3 % pacientov liečených dávkou 200 mg a u 0 % pacientov liečených dávkou 100 mg alebo placebom. V oboch prípadoch k tomu došlo v prvých 4 týždňoch expozície. U všetkých pacientov liečených v klinických skúšaniach konzistentnými dávkovacími režimami buď abrocitinibu 100 mg alebo 200 mg, vrátane dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania, bola miera potvrdeného ALC < 0,5 × 10³/mm³ 0,34 na 100 pacientorokov pre 200 mg a 0,05 na 100 pacientorokov pre 100 mg, pričom najvyššia miera bola pozorovaná u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 4.4).

Zvýšenia lipidov

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov došlo k od dávky závislému zvýšeniu cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-c), celkového cholesterolu a cholesterolu viazaného na lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL-c) oproti placebu po 4 týždňoch, ktoré pretrvávalo až do konečnej návštevy v liečebnom období. Nedošlo k žiadnej významnej zmene v pomere LDL/HDL u pacientov liečených abrocitinibom oproti pacientom liečeným placebom.

Udalosti súvisiace s hyperlipidémiou sa vyskytli u 0,4 % pacientov vystavených abrocitinibu 100 mg, 0,6 % pacientov vystavených dávke 200 mg a 0 % pacientov vystavených placebu (pozri časť 4.4).

Zvýšenia kreatínfosfokinázy (CPK)

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov došlo k signifikantným zvýšeniam hodnôt CPK (> 5 × ULN), ktoré sa vyskytli u 1,8 % pacientov liečených placebom, 1,8 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 100 mg a 3,8 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 200 mg.

Väčšina zvýšení bola prechodná a žiadne zvýšenie neviedlo k ukončeniu liečby.

Nauzea

V placebom kontrolovaných skúšaniach s trvaním až do 16 týždňov bola nevoľnosť hlásená u 1,8 % pacientov liečených placebom a u 6,3 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 100 mg a u 15,1 % pacientov liečených dávkou abrocitinibu 200 mg. K ukončeniu liečby v dôsledku nevoľnosti došlo u 0,4 % pacientov liečených abrocitinibom. U pacientov s nevoľnosťou sa nevoľnosť objavila u 63,5 % pacientov v prvom týždni liečby. Medián trvania nevoľnosti bol 15 dní. Väčšina prípadov bola mierna až stredne ťažká.

Pediatrická populácia

Celkovo 635 dospievajúcich (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) bolo v klinických skúšaniach u pacientov s atopickou dermatitídou liečených s abrocitinibom, čo predstavovalo expozíciu 1 326,1 pacientorokov. Bezpečnostný profil pozorovaný u dospievajúcich v klinických skúšaniach u pacientov s atopickou dermatitídou bol podobný ako bezpečnostný profil v dospelej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Cibinqo sa podával v klinických skúšaniach až do jednotlivej perorálnej dávky 800 mg a 400 mg jedenkrát denne počas 28 dní. Nežiaduce reakcie boli porovnateľné s nežiaducimi reakciami pri nižších dávkach a neidentifikovali sa žiadne špecifické toxicity. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa pacient sledoval, či sa nevyskytnú prejavy a príznaky nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8).

Liečba má byť symptomatická a podporná. Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie týmto liekom.

Farmakokinetické údaje až do a vrátane jednotlivej perorálnej dávky 800 mg u zdravých dospelých dobrovoľníkov indikujú, že sa očakáva, že viac ako 90 % podanej dávky sa eliminuje do 48 hodín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: iné dermatologiká; liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov; ATC kód: D11AH08

Mechanizmus účinku

Abrocitinib je inhibítor Janusovej kinázy (JAK)1. JAK-y sú intracelulárne enzýmy, ktoré prenášajú signály vznikajúce interakciami cytokínov alebo rastových faktorov s receptormi na bunkovej membráne, aby sa ovplyvnili bunkové procesy hematopoetických a imunitných bunkových funkcií. JAK-y fosforylujú a aktivujú signálne transduktory a aktivátory transkripcie (STAT), ktoré modulujú vnútrobunkovú aktivitu vrátane génovej expresie. Inhibícia JAK1 moduluje signálne dráhy tým, že zabraňuje fosforylácii a aktivácii STAT.

V biochemických testoch bol abrocitinib selektívny pre JAK1 vo vzťahu k ostatným trom JAK izoformám, JAK2 (28-násobne), JAK3 (> 340-násobne) a tyrozín kináze 2 (TYK2, 43-násobne). V bunkových podmienkach preferenčne inhibuje cytokínmi indukovanú fosforyláciu STAT prostredníctvom signálnych párov obsahujúcich JAK1 a veľmi nevyužíva signalizáciu prostredníctvom párov JAK2/JAK2 alebo JAK2/TYK2. Relevancia selektívnej enzymatickej inhibície špecifických enzýmov JAK pre klinický účinok nie je aktuálne známa.

Farmakodynamické účinky

Klinické biomarkery

Liečba abrocitinibom sa spájala s od dávky závislou redukciou sérových biomarkerov zápalu pri atopickej dermatitíde [interleukín-31 (IL-31), interleukín-22 (IL-22), počet eozinofilov a týmusom a aktiváciou regulovaný chemokín (TARC)], JAK1 signalizáciou [počet prirodzených zabíjačských (NK) buniek a interferónom gama indukovaný proteín 10 (IP-10)] alebo oboma [vysoko senzitívny C- reaktívny proteín (hsCRP)]. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby.

Do 2 týždňov po začiatku liečby abrocitinibom sa zvýšil priemerný absolútny počet lymfocytov a do 9. mesiaca liečby sa vrátil na východiskovú hodnotu. Väčšina pacientov si udržiavala ALC v rámci referenčného rozsahu. Liečba abrocitinibom sa spájala so zvýšením počtu B lymfocytov súvisiacim s dávkou a so znížením počtu NK buniek závislým od dávky. Klinický význam týchto zmien v počtoch B lymfocytov a NK buniek nie je známy.

Elektrofyziológia srdca

Účinok abrocitinibu na QTc interval sa skúmal u pacientov, ktorí dostali jednu supraterapeutickú dávku abrocitinibu 600 mg v placebom kontrolovanom a pozitívne kontrolovanom klinickom skúšaní zameranom na QT. Pozoroval sa od koncentrácie závislý účinok abrocitinibu na predlžovanie QTc intervalu, pričom priemer (90 % interval spoľahlivosti) predĺženia QTc intervalu bol 6,0 (4,52; 7,49) ms, z čoho vyplýva, že abrocitinib nemá klinicky relevantný účinok na QTc interval v testovanej dávke.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii a v kombinácii so základnou lokálnou liečbou indikovanou lekárom počas 12 až 16 týždňov sa hodnotili u 1 616 pacientov v 3 pivotných randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy (MONO-1, MONO-2 a COMPARE). Okrem toho sa účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii počas 52 týždňov (s možnosťou záchrannej liečby pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu) hodnotili u 1 233 pacientov v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní 3. fázy (REGIMEN). Pacienti v týchto 4 klinických skúšaniach boli vo veku 12 a viac rokov a mali stredne ťažkú až ťažkú atopickú dermatitídu definovanú na základe skóre celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment - IGA) ≥ 3, skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index - EASI) ≥ 16, postihnutej BSA ≥ 10 % a skóre na stupnici numerického hodnotenia maximálneho pruritu (Peak Pruritus Numerical Rating Scale - PP-NRS) ≥ 4 pri zaradení do klinického skúšania pred randomizáciou. Pacienti, ktorí predtým nemali adekvátnu odpoveď alebo u ktorých sa neodporúčali lokálne liečby z medicínskych dôvodov alebo ktorí boli liečení systémovými terapiami, neboli vhodní na zaradenie. Všetci pacienti, ktorí ukončili základné skúšania, boli vhodní na zaradenie do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania EXTEND.

Východiskové charakteristiky

V placebom kontrolovaných skúšaniach (MONO-1, MONO-2, COMPARE) a v nezaslepenom klinickom skúšaní s indukčnou liečbou, ktorá pokračovala randomizovanou fázou s udržiavacou liečbou (REGIMEN) vo všetkých liečebných skupinách bolo 41,4 % až 51,1 % žien, 59,3 % až 77,8 % bolo kaukazskej rasy, 15,0 % až 33,0 % bolo aziatov a 4,1 % až 8,3 % bolo černochov a priemerný vek bol 32,1 až 37,7 roka. Do týchto skúšaní bolo zaradených celkovo 134 pacientov vo veku 65 rokov a starších. V týchto skúšaniach 32,2 % až 40,8 % malo východiskové IGA 4 (ťažká atopická dermatitída) a u 41,4 % až 59,5 % pacientov bola predtým atopická dermatitída liečená systémovými terapiami. Východiskové priemerné EASI skóre bolo v rozsahu od 28,5 do 30,9, východiskové PP- NRS bolo v rozsahu od 7,0 do 7,3 a východisková hodnota dermatologického indexu kvality života (DLQI) bola v rozsahu od 14,4 do 16,0.

Klinická odpoveď

Klinické skúšania v monoterapii v trvaní 12-týždňov (MONO-1, MONO-2) a s kombinovanou liečbou v trvaní 16 týždňov (COMPARE)

Signifikantne väčší podiel pacientov dosiahol oba primárne koncové ukazovatele IGA 0 alebo 1 a/alebo EASI-75 s dávkou 100 mg alebo 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne v porovnaní s placebom po 12 týždňoch alebo 16 týždňoch (pozri tabuľku 3 a tabuľku 4).

Signifikantne vyšší podiel pacientov dosiahol zlepšenie PP-NRS najmenej o 4 body s dávkou 100 mg alebo 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Toto zlepšenie sa pozorovalo už po 2 týždňoch a pretrvávalo až do 12. týždňa (obrázok 1).

V klinickom skúšaní COMPARE sa preukázala superiorita abrocitinibu 200 mg v porovnaní s dupilumabom po 2 týždňoch pre podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie PP-NRS najmenej o 4 body so signifikantne lepšími odpoveďami na svrbenie pozorovanými už po 4 dňoch od prvej dávky.

Účinky liečby v podskupinách (napr. podľa telesnej hmotnosti, veku, pohlavia, rasy a predchádzajúcej systémovej liečby imunosupresívami) v MONO-1, MONO-2 a COMPARE boli porovnateľné s výsledkami v celkovej populácii skúšania.

Tabuľka 3   Výsledky účinnosti abrocitinibu v monoterapii po 12 týždňoch

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim; N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.

a. Pacienti s IGA odpoveďou boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici) a redukciou oproti východiskovej hodnote o≥ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovej hodnote.
c. Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovej hodnote.
d. Abrocitinib používaný v monoterapii.
e. Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti abrocitinibu v kombinácii s lokálnou liečbou po 12 týždňoch a 16 týždňoch

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; DUP = dupilumab; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim; N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.

a. Pacienti s odpoveďou IGA boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici) a redukciou oproti východiskovej hodnote o≥ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovému stavu.
c. Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu.
d. Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou.
e. Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, ktorí dosiahli PP-NRS4 v priebehu určitého času v klinických skúšaniach MONO-1, MONO-2 a COMPARE.

Obrázok 1.  Podiel pacientov, ktorí dosiahli PP-NRS4 v časovom priebehu v MONO-1, MONO-2 a COMPARE

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 17.

Skratky: PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne; Q2W = každé 2 týždne.
PP-NRS4 responderi boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu.
a. Abrocitinib používaný v monoterapii.
b. Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou.
* Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu vs. placebo.
** Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu vs. dupilumab.

Výsledky súvisiace so zdravotným stavom

V oboch klinických skúšaniach s abrocitinibom v monoterapii (MONO-1 a MONO-2) a v klinickom skúšaní s kombinovanou liečbou (COMPARE) abrocitinib signifikantne zlepšoval pacientom hlásené výsledky vrátane svrbenia, spánku (SCORAD Sleep VAS), príznakov AD (POEM), kvality života (DLQI) a príznakov úzkosti a depresie (HADS), ktoré neboli korigované pre multiplicitu, po 12 týždňoch v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5  Pacientmi hlásené výsledky pri liečbe abrocitinibom v monoterapii a v kombinácii s lokálnou terapiou po 12 týždňoch

IS = interval spoľahlivosti; DLQI = dermatologický index kvality života (Dermatology Life Quality Index); HADS = nemocničná stupnica úzkosti a depresie (Hospital Anxiety and Depression Scale); N = počet randomizovaných pacientov; PBO = placebo; POEM = dotazník subjektívneho hodnotenia ekzému pacientom (Patient-Oriented Eczema Measure);
QD =jedenkrát denne; SCORAD = skórovací systém pre hodnotenie AD; VAS = vizuálna analógová stupnica (visual analog scale).
*Štatisticky signifikantné bez úpravy pre multiplicitu

Nezaslepené klinické skúšanie s indukčnou liečbou a následnou randomizáciou, s vyraďovaním z liečby po randomzácii (REGIMEN)

Celkovo 1 233 pacientov bolo nezaslepene liečených abrocitinibom 200 mg jedenkrát denne v 12-týždňovom úvodnom období. Z týchto pacientov 798 (64,7 %) spĺňalo kritéria odpovede na liečbu (definované ako dosiahnutie IGA [0 alebo 1] odpovede a EASI-75) a boli randomizovaní na liečbu placebom (267 pacientov), abrocitinibom 100 mg jedenkrát denne (265 pacientov) alebo abrocitinibom 200 mg jedenkrát denne (266 pacientov).

Kontinuálna liečba (200 mg kontinuálne) a indukčná a udržiavacia liečba (200 mg počas 12 týždňov a následne 100 mg) zabránili vzplanutiu s 81,1 % a 57,4 % pravdepodobnosťou v porovnaní s 19,1 % pravdepodobnosťou u pacientov, ktorí liečbu ukončili (randomizovaní na placebo) po 12 týždňoch indukčnej liečby. Tristo päťdesiatjeden (351) pacientov zahŕňajúcich 16,2 % s abrocitinibom 200 mg, 39,2 % s abrocitinibom 100 mg a 76,4 % s placebom, bolo liečených záchrannou liečbou 200 mg abrocitinibu v kombinácii s lokálnou liečbou.

Obrázok 2.  Čas do protokolom definovaného vzplanutia

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 19.

Abrocitinib v monoterapii.
Protokolom definované vzplanutie = redukcia EASI odpovede o najmenej 50 % po 12 týždňoch a IGA skóre 2 alebo vyššie.
Pre multiplicitu kontrolované p < 0,0001 pre 200 mg verzus placebo; 100 mg verzus placebo; 200 mg verzus 100 mg.

Dlhodobá účinnosť

Pacienti, ktorí ukončili celé liečebné obdobie v kvalifikujúcom primárnom klinickom skúšaní (napr. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), mohli byť zaradení do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania EXTEND. V klinickom skúšaní EXTEND boli pacienti liečení abrocitinibom so základnou lokálnou terapiou indikovanou lekárom na atopickú dermatitídu alebo bez nej. Pacienti, ktorí boli predtým v primárnych skúšaniach randomizovaní na abrocitinib 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne, pokračovali v rovnakej dávke aj v klinickom skúšaní EXTEND. V klinickom skúšaní EXTEND boli pacienti liečení dvojito zaslepeným spôsobom, kým neukončili primárne skúšanie a potom boli liečení jednoducho zaslepeným spôsobom (informácia o zaradení na liečbu bola sprístupnená skúšajúcim, ale nie pacientom).

Spomedzi pacientov, ktorí dosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, si väčšina pacientov zachovávala svoju odpoveď po 96 týždňoch kumulatívnej liečby s obidvoma dávkami abrocitinibu [64 % a 72 % pre IGA (0 alebo 1) odpoveď, 87 % a 90 % pre EASI-75 a 75 % a 80 % pre PP-NRS4 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne].

Spomedzi pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, určitý podiel pacientov dosiahol neskorý nástup odpovede v 24. týždni (od východiskového stavu) pokračujúcej liečby abrocitinibom [25 % a 29 % pre IGA (0 alebo 1) odpoveď a 50 % a 57 % pre EASI-75 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne].

Po 24 týždňoch bola s vyššou pravdepodobnosťou liečba prínosná u tých pacientov, ktorí po 12 týždňoch dosiahli čiastočnú odpoveď ako u pacientov bez odpovede po 12 týždňoch.

Pacienti, ktorí v klinickom skúšaní COMPARE boli liečení dupilumabom a následne boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, boli randomizovaní buď na 100 mg, alebo na 200 mg abrocitinibu jedenkrát denne po zaradení do klinického skúšania EXTEND. Spomedzi pacientov, ktorí neodpovedali na dupilumab, dosiahol podstatný podiel pacientov odpoveď po 12 týždňoch od zmeny na abrocitinib [34 % a 47 % pre odpoveď IGA (0 alebo 1) a 68 % a 80 % pre EASI-75 so 100 mg jedenkrát denne a s 200 mg jedenkrát denne].

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s abrocitinibom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe atopickej dermatitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii v trvaní 12 týždňov sa hodnotili v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach 3. fázy (MONO-1, MONO-2), ktoré zahŕňali 124 pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov. Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v monoterapii počas 52 týždňov (s možnosťou záchrannej liečby pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu) sa hodnotili aj v nezaslepenom klinickom skúšaní s indukčnou liečbou s následnou randomizáciou a ukončovaním liečby (REGIMEN), ktorá zahŕňala 246 pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov. V týchto skúšaniach boli výsledky v podskupine dospievajúcich konzistentné s výsledkami v celkovej populácii skúšania.

Účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu v kombinácii so základnou lokálnou liečbou indikovanou lekárom v trvaní 12 týždňov sa hodnotili v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní 3. fázy TEEN. Skúšanie zahŕňalo 287 pacientov, ktorí boli vo veku 12 až menej ako 18 rokov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou definovanou prostredníctvom IGA skóre ≥ 3, EASI skóre ≥ 16, postihnutá BSA ≥ 10 % a PP-NRS ≥ 4 na úvodnej návšteve pred randomizáciou. Pacienti, ktorí predtým nemali adekvátnu odpoveď na systémovú terapiu alebo boli liečení systémovou terapiou, boli vhodní na zaradenie.

Vstupné charakteristiky

V klinickom skúšaní TEEN bolo vo všetkých skupinách 49,1 % dievčat, 56,1 % belochov, 33,0 % aziatov a 6,0 % černošských pacientov. Medián veku bol 15 rokov a podiel pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou (IGA 4) bol 38,6 %.

Výsledky 12-týždňovej liečby abrocitinibom u dospievajúcich v zlúčených klinických skúšaniach MONO-1 a MONO-2, a v klinickom skúšaní TEEN sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6  Výsledky účinnosti u dospievajúcich v 12. týždni v zlúčených klinických skúšaniach MONO-1 a MONO-2, a v klinickom skúšaní TEEN

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; EASI = index plochy a závažnosti ekzému; IGA = celkové hodnotenie skúšajúcim;
N = počet hodnotených pacientov; PP-NRS = stupnica numerického hodnotenia maximálneho pruritu; QD = jedenkrát denne.
a. Pacienti s IGA odpoveďou boli pacienti so skóre IGA čistá (0) alebo takmer čistá (1) (na 5-bodovej stupnici) a redukciou oproti východiskovej hodnote o ≥ 2 body.
b. Pacienti s EASI-75 odpoveďou boli pacienti s ≥ 75 % zlepšením EASI oproti východiskovému stavu.
c. Pacienti s PP-NRS4 odpoveďou boli pacienti s ≥ 4-bodovým zlepšením v PP-NRS oproti východiskovému stavu.
d. Abrocitinib používaný v kombinácii s lokálnou liečbou indikovanou lekárom.
e. Štatisticky signifikantný s úpravou pre multiplicitu verzus placebo.

Spomedzi dospievajúcich pacientov, ktorí dosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do dlhodobého pokračovacieho klinického skúšania EXTEND, si väčšina pacientov zachovávala svoju odpoveď po 96 týždňoch kumulatívnej liečby s obidvoma dávkami abrocitinibu [62 % a 78 % pre IGA (0 alebo 1) odpoveď, 89 % a 93 % pre EASI-75, a 77 % a 76 % pre PP-NRS4 so 100 mg a 200 mg jedenkrát denne, v danom poradí].

Spomedzi dospievajúcich pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď po 12 týždňoch liečby a boli zaradení do klinického skúšania EXTEND, určitý podiel pacientov dosiahol neskorý nástup odpovede v 24. týždni (od východiskového stavu) pokračujúcej liečby s obidvoma dávkami abrocitinibu [34 % a 28 % pre IGA (0 alebo 1) odpoveď, a 41 % a 55 % pre EASI-75 so 100 mg a 200 mg jedenkrát denne, v danom poradí].

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Abrocitinib sa dobre absorbuje vo viac ako 91 % rozsahu perorálnou absorpciou a absolútna perorálna biologická dostupnosť je približne 60 %. Perorálna absorpcia abrocitinibu je rýchla a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú do 1 hodiny. Plazmatické koncentrácie abrocitinibu v rovnovážnom stave sa dosiahli do 48 hodín po podávaní jedenkrát denne. Aj C_max, aj AUC abrocitinibu sa zvyšovali priamo úmerne s dávkou až do 200 mg. Súbežné podávanie abrocitinibu s jedlom s vysokým obsahom tukov nemalo žiadny klinicky relevantný účinok na expozície abrocitinibu (AUC a C_max sa zvýšili o približne 26 %, respektíve 29 % a T_max sa predĺžil o 2 hodiny). V klinických skúšaniach sa abrocitinib podával bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Po intravenóznom podaní je objem distribúcie abrocitinibu približne 100 l. Približne 64 % cirkulujúceho abrocitinibu a jeho aktívnych metabolitov, 37 % M1 a 29 % M2, je naviazaných na plazmatické proteíny. Abrocitinib a jeho aktívne metabolity sa rovnomerne distribuujú medzi červené krvinky a plazmu.

Biotransformácia

In vitro metabolizmus abrocitinibu sprostredkúva viacero enzýmov CYP, CYP2C19 (~ 53 %), CYP2C9 (~ 30 %), CYP3A4 (~ 11 %) a CYP2B6 (~ 6 %). V humánnej štúdii s rádioaktívne značeným abrocitinibom bol abrocitinib najprevládajúcejším cirkulujúcim druhom s 3 hlavnými polárnymi mono-hydroxylovanými metabolitmi identifikovanými ako M1 (3-hydroxypropyl), M2 (2- hydroxypropyl) a M4 (pyrolidinón pyrimidín). V rovnovážnom stave sú M2 a M4 hlavnými metabolitmi a M1 je minoritným metabolitom. Z týchto 3 metabolitov v obehu majú M1 a M2 podobné JAK inhibičné profily ako abrocitinib, zatiaľ čo M4 je farmakologicky neaktívny.

Farmakologická aktivita abrocitinibu sa dá pripísať neviazaným expozíciám rodičovskej molekuly (~ 60 %), ako aj M1 (~ 10 %) a M2 (~ 30 %) v systémovom obehu. Súčet neviazaných expozícií abrocitinibu, M1 a M2, pričom každá je vyjadrená v molárnych jednotkách a upravená pre relatívne účinky, sa označuje ako abrocitinibové aktívne metabolity.

V interakčných štúdiách so substrátmi BCRP a OAT3 (napr. rosuvastatín), MATE1/2K (napr. metformín), CYP3A4 (napr. midazolam) a CYP2B6 (napr. efavirenz) sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné účinky abrocitinibu.

Eliminácia

Polčas eliminácie abrocitinibu je približne 5 hodín. Abrocitinib sa primárne eliminuje mechanizmami metabolického klírensu, pričom menej ako 1 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenená účinná látka. Metabolity abrocitinibu, M1, M2 a M4 sa vylučujú predominantne do moču a sú substrátom transportéra OAT3.

Osobitné skupiny pacientov

Telesná hmotnosť, pohlavie, genotyp, rasa a vek

Telesná hmotnosť, pohlavie, genotyp CYP2C19/2C9, rasa a vek nemali klinicky významný vplyv na expozíciu abrocitinibu (pozri časť 4.2).

Dospievajúci (≥ 12 až < 18 rokov)

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nebol žiadny klinicky relevantný rozdiel v priemerných expozíciách abrocitinibu v rovnovážnom stave u dospievajúcich pacientov v porovnaní s dospelými pri ich typických telesných hmotnostiach.

Pediatrická populácia (< 12 rokov)

Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých. Farmakokinetika abrocitinibu u detí vo veku menej ako 12 rokov ešte nebola stanovená (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

V štúdii poruchy funkcie obličiek došlo u pacientov so závažnou (eGFR < 30 ml/min) a stredne závažnou (eGFR 30 až< 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek k 191 %, respektíve 110 % zvýšeniu AUC_inf abrocitinibových aktívnych metabolitov v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min) (pozri časť 4.2). Farmakokinetika abrocitinibu sa nestanovovala u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, avšak na základe výsledkov pozorovaných v iných skupinách sa očakáva zvýšenie expozície abrocitinibu a/alebo jeho aktívnych metabolitov až do 70 % u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 až< 90 ml/min). Zvýšenie až do 70 % nie je klinicky významné, keďže účinnosť a bezpečnosť abrocitinibu u pacientov s atopickou dermatitídou s miernou poruchou funkcie obličiek (n = 756) boli porovnateľné s celkovou populáciou v klinických skúšaniach 2. a 3. fázy. eGFR sa u jednotlivých pacientov odhadovalo použitím vzorca úpravy stravy pri ochoreniach obličiek (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Abrocitinib sa neštudoval u pacientov s ESRD, ktorí sa liečia renálnou substitučnou liečbou (pozri časť 4.2). V klinických skúšaniach v 3. fáze sa abrocitinib nevyhodnocoval u tých pacientov s atopickou dermatitídou, ktorí mali východiskové hodnoty klírensu kreatinínu nižšie ako 40 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s miernou (Child-Pugh A) a stredne ťažkou (Child-Pugh B) poruchou funkcie pečene mali približne 4 % pokles, respektíve 15 % zvýšenie AUC_inf abrocitinibových aktívnych metabolitov v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Tieto zmeny nie sú klinicky signifikantné a nie je potrebná žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2). V klinických skúšaniach sa abrocitinib nevyhodnocoval u pacientov s ťažkou poruchou (Child-Pugh C) funkcie pečene (pozri časť 4.3) ani u pacientov, ktorí boli pozitívne skrínovaní na aktívnu hepatitídu B alebo hepatitídu C (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

V predklinických štúdiách sa pozorovali znížené počty lymfocytov a znížená veľkosť a/alebo lymfoidná celularita orgánov/tkanív imunitného a hematopoetického systému a boli pripísané farmakologickým vlastnostiam (inhibícia JAK) abrocitinibu.

V štúdiách toxicity trvajúcich do 1 mesiaca, v ktorých sa abrocitinib podával potkanom vo veku porovnateľnom s adolescentným vekom ľudí ≥ 12 rokov, sa zaznamenal dystrofický nález považovaný za prechodný a reverzibilný a okraje expozície, pri ktorých nebol zaznamenaný žiadny kostný nález, boli 5,7- až 6,1-násobne vyššie ako humánna AUC pri maximálnej odporúčanej humánnej dávke (maximum recommended human dose - MRHD) 200 mg. Žiadne kostné nálezy sa nepozorovali u potkanov pri akejkoľvek dávke v 6-mesačnej štúdii toxicity (až 25-násobok humánnej AUC pri MRHD 200 mg) ani v žiadnych štúdiách toxicity na makakoch (porovnateľný ľudský vek ≥ 8 rokov; až 30-násobok humánnej AUC pri MRHD 200 mg).

Genotoxicita

Abrocitinib nebol mutagénny v bakteriálnom teste mutagenity (Amesov test). Nebol aneugénny ani klastogénny na základe výsledkov in vivo testu na mikrojadrách potkanej kostnej drene.

Karcinogenita

Nepozoroval sa žiadny dôkaz tumorogénnosti u 6-mesačných Tg.rasH2 myší, ktorým sa podával abrocitinib v perorálnych dávkach až do 75 mg/kg/deň a 60 mg/kg/deň samiciam, respektíve samcom myší. V 2-ročnej štúdii karcinogenity sa zaznamenala vyššia incidencia benígneho tymómu u samíc potkanov v najnižšej testovanej dávke. Takže, najnižšia pozorovaná úroveň nežiaducich účinkov (lowest observed adverse effect level - LOAEL) je u samíc nastavená na expozície rovnajúce sa 0,6- násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg. U samcov bola úroveň bez pozorovania nežiaducich účinkov (no observed adverse effect level - NOAEL) nastavená na expozície rovnajúce sa 13-násobku humánnej AUC pri MRHD 200 mg. Relevancia benígneho tymómu pre ľudí nie je známa.

Reprodukčná a vývinová toxicita

Abrocitinib nemal žiadne účinky na samčiu fertilitu alebo spermatogenézu. Abrocitinib mal účinky na fertilitu samíc (nižší index fertility, menej corpora lutea, miest implantácie a post-implantačných strát), ale nezaznamenali sa žiadne účinky na fertilitu pri expozíciách rovnajúcich sa 1,9-násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg. Účinky sa zvrátili 1 mesiac po ukončení liečby.

V embryofetálnych vývojových štúdiách na potkanoch alebo králikoch sa nepozorovali žiadne malformácie plodu. V embryofetálnej vývojovej štúdii u gravidných králikov sa zaznamenali účinky na embryofetálne prežívanie pri najnižšej testovanej dávke s expozíciami rovnajúcimi sa 0,14-násobku neviazanej humánnej AUC pri MRHD 200 mg. Pozorovali sa zvýšené incidencie neosifikovaných prstových článkov a priehlavkov zadných končatín a článkov prstov predných končatín vo vrhu, pričom účinky na články prstov predných končatín sa zaznamenali pri expozíciách rovnajúcich sa 0,14-násobku neviazanej humánnej AUC pri MRHD 200 mg.

Hoci sa zaznamenala zvýšená embryofetálna letalita v embryofetálnej vývojovej štúdii u gravidných potkanov, žiadna zvýšená embryofetálna letalita sa nepozorovala pri expozíciách rovnajúcich sa 10- násobku humánnej AUC pri MRHD 200 mg. U plodov sa zaznamenala zvýšená incidencia skeletálnych odchýlok krátkych 13. rebier, redukované ventrálne výbežky, zhrubnuté rebrá a neosifikované metatarzálne kosti, ale žiadna sa nepozorovala pri expozíciách rovnajúcich sa 2,3- násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg.

V prenatálnej a postnatálnej vývojovej štúdii u gravidných potkanov mali matky dystokiu s predĺženým pôrodom, mláďatá mali nižšie telesné hmotnosti a kratšie postnatálne prežívanie.

Nepozorovala sa žiadna maternálna ani vývojová toxicita ani u matiek, ani u potomstva pri expozíciách rovnajúcich sa 2,3-násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg.

Podávanie abrocitinibu juvenilným potkanom od 10. dňa po narodení (porovnateľné s 3-mesačnými dojčatami) viedlo k nežiaducim mikroskopickým a makroskopickým kostným nálezom, ktoré zahŕňali malrotované labky, fraktúry a/alebo abnormality femorálnej hlavice pri expozíciách ≥ 0,8-násobku humánneho AUC pri MRHD 200 mg. Podávanie abrocitinibu juvenilným potkanom od 21. dňa po narodení a starším potkanom (porovnateľné s deťmi vo veku 2 rokov a staršími) sa nespájalo s mikroskopickým ani makroskopickým kostným nálezom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza (E460i)
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341ii)
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát laktózy
Makrogol (E1521)
Triacetín (E1518)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Cibinqo 50 mg filmom obalené tablety

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Blister z polyvinylidénchloridu (PVDC) s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet.
Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Cibinqo 100 mg filmom obalené tablety

Fľaša z HDPE s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Blister z PVDC s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet.
Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Cibinqo 200 mg filmom obalené tablety

Fľaša z HDPE s polypropylénovým viečkom po 14 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Blister z PVDC s viečkovým filmom z hliníkovej fólie po 7 filmom obalených tabliet.
Každé balenie obsahuje 14, 28 alebo 91 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cibinqo 50 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1593/001
EU/1/21/1593/002
EU/1/21/1593/003
EU/1/21/1593/004
EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1593/006
EU/1/21/1593/007
EU/1/21/1593/008
EU/1/21/1593/009
EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200 mg filmom obalené tablety

EU/1/21/1593/011
EU/1/21/1593/012
EU/1/21/1593/013
EU/1/21/1593/014
EU/1/21/1593/015

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. decembra 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/02/2025