CHAMPIX 0,5 mg a CHAMPIX 1 mg tbl flm 25 (11x0,5 mg +14x1 mg) (blis.PCTFE/PVC/Al v papier.skladačke - úvodné bal.)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

CHAMPIX 0,5 mg filmom obalené tablety CHAMPIX 1 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 0,5 mg filmom obalená tableta obsahuje 0,5 mg vareniklínu (ako tartrát). Každá 1 mg filmom obalená tableta obsahuje 1 mg vareniklínu (ako tartrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

0,5 mg filmom obalené tablety s rozmermi 4 mm x 8 mm: biele bikonvexné tablety v tvare kapsuly, s vyrazeným nápisom “Pfizer“ na jednej strane a “CHX 0.5“ na strane druhej.

1 mg filmom obalené tablety s rozmermi 5 mm x 10 mm: svetlomodré bikonvexné tablety v tvare kapsuly, s vyrazeným nápisom “Pfizer“ na jednej strane a “CHX 1.0“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CHAMPIX je indikovaný na odvykanie od fajčenia u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 1 mg vareniklínu dvakrát denne po predchádzajúcej jednotýždňovej titrácii, ako je uvedená nižšie:

Pacient si má určiť dátum, odkedy prestane fajčiť. Dávkovanie CHAMPIXU má zvyčajne začať 1 - 2 týždne pred týmto dátumom (pozri časť 5.1). Pacienti musia byť CHAMPIXOM liečení 12 týždňov.

U pacientov, ktorí úspešne prestali fajčiť po uplynutí 12 týždňov, sa môže zvážiť doplňujúca liečba CHAMPIXOM počas 12 týždňov v dávke 1 mg dvakrát denne na udržanie abstinencie (pozri časť 5.1).

U pacientov, ktorí nie sú schopní alebo ochotní prestať fajčiť naraz, sa má zvážiť postupné zanechanie fajčenia s CHAMPIXOM. Pacienti majú počas prvých 12 týždňov liečby obmedziť fajčenie a na konci tohto obdobia liečby prestať fajčiť úplne. Následne majú pokračovať v užívaní CHAMPIXU počas ďalších 12 týždňov s celkovou dĺžkou trvania liečby 24 týždňov (pozri časť 5.1).

Pacienti, ktorí sú motivovaní, aby prestali fajčiť, a ktorým sa nepodarilo prestať fajčiť počas predchádzajúcej liečby CHAMPIXOM alebo ktorí sa po liečbe vrátili k fajčeniu, môžu uspieť pri ďalšom pokuse skončiť s fajčením pomocou CHAMPIXU (pozri časť 5.1).

Pacienti, ktorí nevedia tolerovať nežiaduce reakcie CHAMPIXU, môžu mať dočasne alebo trvale zníženú dávku na 0,5 mg dvakrát denne.

Pri liečbe na odvykanie od fajčenia je riziko návratu k fajčeniu zvýšené v období bezprostredne po ukončení liečby. U pacientov s vysokým rizikom návratu k fajčeniu sa môže zvážiť postupné znižovanie dávky (pozri časť 4.4).

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Keďže starší pacienti môžu mať s vyššou pravdepodobnosťou zníženú funkciu obličiek, má predpisujúci lekár u staršieho pacienta zvážiť stav obličiek.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkým (odhadovaný klírens kreatinínu > 50 ml/min a ≤ 80 ml/min) až stredným stupňom (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min a ≤ 50 ml/min) poškodenia funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Pacientom so stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek, u ktorých sa vyskytnú netolerovateľné nežiaduce reakcie, sa môže dávkovanie znížiť na 1 mg raz denne.

Odporúčaná dávka CHAMPIXU u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) je 1 mg raz denne. Liečba sa má začať dávkou 0,5 mg raz denne počas prvých 3 dní, potom zvýšiť na 1 mg raz denne. Keďže s podávaním CHAMPIXU pacientom s obličkovým ochorením v terminálnom štádiu nie sú dostatočné klinické skúsenosti, liečba sa u tejto skupiny pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť CHAMPIXU u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Údaje dostupné v súčasnosti sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Spôsob podávania

CHAMPIX je určený na perorálne použitie a tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. CHAMPIX sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinok ukončenia fajčenia

Fyziologické zmeny vyplývajúce z ukončenia fajčenia, s liečbou alebo bez liečby CHAMPIXOM, môžu zmeniť farmakokinetiku alebo farmakodynamiku niektorých liekov, u ktorých môže byť potrebná úprava ich dávky (týka sa to napríklad teofylínu, warfarínu a inzulínu). Keďže fajčenie indukuje CYP1A2, zanechanie fajčenia môže viesť k zvýšeniu plazmatických hladín CYP1A2 substrátov.

Neuropsychiatrické symptómy

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov, ktorí sa pokúšali skončiť s fajčením pomocou CHAMPIXU, hlásené zmeny v správaní alebo myslení, úzkosť, psychóza, kolísanie nálady, agresívne správanie, depresia, samovražedné myšlienky a správanie a pokusy o samovraždu.

Uskutočnila sa veľká randomizovaná, dvojito zaslepená aktívna a placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej sa porovnávalo riziko závažných neuropsychiatrických udalostí u pacientov, ktorí mali vo svojej anamnéze psychiatrickú poruchu, a u pacientov, ktorí nemali vo svojej anamnéze psychiatrickú poruchu, a obe tieto skupiny boli liečené, aby prestali s fajčením, s vareniklínom, bupropiónom, náhradnou nikotínovou liečbou (NRT) vo forme náplasti alebo placebom. Primárnym bezpečnostným cieľom bol kompozit nežiaducich neuropsychiatrických udalostí, ktoré boli nahlásené po uvedení lieku na trh.

Užívanie vareniklínu u pacientov s psychiatrickou poruchou v anamnéze alebo bez nej sa nespájalo so zvýšeným rizikom závažných nežiaducich neuropsychiatrických udalostí v kompozitnom primárnom cieli pri porovnaní s placebom (pozri časť 5.1 Farmakodynamické vlastnosti – Bezpečnostná štúdia u jedincov s psychiatrickými poruchami v anamnéze a bez nich).

Depresívna nálada, zriedkavo spojená s myšlienkami na samovraždu a samovražednými pokusmi, môže byť príznakom vynechania nikotínu.

Lekári si musia byť vedomí možnej naliehavosti závažnej neuropsychiatrickej symptomatológie u pacientov, ktorí sa pokúšajú skončiť s fajčením, či už pomocou terapie, alebo bez nej. Ak sa v priebehu liečby vareniklínom objavia závažné neuropsychiatrické symptómy, pacienti musia okamžite prestať vareniklín užívať a musia bezodkladne kontaktovať zdravotníckeho pracovníka so žiadosťou o prehodnotenie liečby.

Psychiatrické poruchy v anamnéze

Ukončenie fajčenia, či už pomocou farmakoterapie, alebo bez nej, sa spája so zhoršením základného psychiatrického ochorenia (napr. depresie).

Štúdie ukončenia fajčenia pri liečbe CHAMPIXOM poskytli údaje o pacientoch s psychiatrickými poruchami v anamnéze (pozri časť 5.1).

V klinickom skúšaní ukončenia fajčenia boli nahlásené neuropsychiatrické nežiaduce udalosti častejšie u pacientov s psychiatrickými poruchami v anamnéze ako u pacientov, ktorí ich v anamnéze nemali, bez ohľadu na liečbu (pozri časť 5.1).

Pacienti s psychiatrickým ochorením v anamnéze si preto vyžadujú zvýšenú opatrnosť a náležité poradenstvo.

Epileptické záchvaty

V klinických štúdiách a zo skúseností po uvedení lieku na trh sa zaznamenali záchvaty u pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy záchvatov, liečených CHAMPIXOM. CHAMPIX sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou záchvatov alebo iných stavov, ktoré môžu znížiť prah citlivosti pre záchvaty.

Vysadenie liečby

Na konci liečby bolo vysadenie CHAMPIXU spojené so zvýšením podráždenosti, naliehavosťou fajčiť, depresiou a/alebo nespavosťou až u 3 % pacientov. Predpisujúci lekár musí podľa toho informovať pacienta a prediskutovať alebo zvážiť potrebu znižovania dávky.

Kardiovaskulárne príhody

Pacienti užívajúci CHAMPIX majú byť poučení o tom, aby oznámili svojmu lekárovi nové alebo zhoršené kardiovaskulárne príznaky a vyhľadali okamžitú lekársku starostlivosť, ak budú pociťovať znaky a príznaky infarktu myokardu alebo mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Reakcie z precitlivenosti

U pacientov liečených vareniklínom boli po uvedení lieku na trh hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému. Klinické príznaky zahŕňali opuch tváre, úst (jazyka, pier a ďasien), krku (hrdla a hrtana) a končatín. Vyskytli sa zriedkavé hlásenia život ohrozujúceho angioedému vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc z dôvodu respiračného zlyhania. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto symptómy, musia ukončiť liečbu vareniklínom a okamžite kontaktovať poskytovateľa zdravotnej starostlivosti.

Kožné reakcie

U pacientov užívajúcich vareniklín boli po uvedení lieku na trh hlásené tiež zriedkavé, ale ťažké kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a multiformného erytému. Keďže tieto kožné reakcie môžu byť život ohrozujúce, pacienti musia ukončiť liečbu pri prvom príznaku vyrážky alebo kožnej reakcie a okamžite kontaktovať poskytovateľa zdravotnej starostlivosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Na základe vlastností vareniklínu a doterajších klinických skúseností nemá CHAMPIX žiadne klinicky významné interakcie. Neodporúča sa žiadna úprava dávky CHAMPIXU ani súčasne podávaných liekov uvedených nižšie.

Štúdie in vitro ukazujú, že je nepravdepodobné, že by vareniklín menil farmakokinetiku látok, ktoré sú primárne metabolizované enzýmami cytochrómu P450.

Navyše, keďže metabolizmus vareniklínu predstavuje menej ako 10 % jeho klírensu, je nepravdepodobné, že by farmakokinetiku vareniklínu menili liečivá, o ktorých je známe, že ovplyvňujú systém cytochrómu P450 (pozri časť 5.2), a preto sa úprava dávky CHAMPIXU nevyžaduje.

Štúdie in vitro dokazujú, že vareniklín v terapeutických koncentráciách neinhibuje transportné proteíny v obličkách u človeka. Preto je nepravdepodobné, že by vareniklín ovplyvňoval liečivá, ktoré sa vylučujú sekréciou obličkami (napr. metformín – pozri nižšie).

Metformín

Vareniklín neovplyvňoval farmakokinetiku metformínu. Metformín nemal žiadny účinok na farmakokinetiku vareniklínu.

Cimetidín

Súčasné podávanie cimetidínu s vareniklínom zvýšilo systémovú expozíciu vareniklínu o 29 % v dôsledku zníženého obličkového klírensu vareniklínu. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo u pacientov s ľahkým až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa pri súčasnom podávaní s cimetidínom úprava dávky neodporúča. U pacientov s ťažkým stupňom poškodenia funkcie obličiek sa má vyhnúť súčasnému podávaniu cimetidínu a vareniklínu.

Digoxín

Vareniklín nemenil farmakokinetiku digoxínu v rovnovážnom stave.

Warfarín

Vareniklín nemenil farmakokinetiku warfarínu. Vareniklín neovplyvňoval protrombínový čas (INR). Samotné ukončenie fajčenia môže viesť k zmenám vo farmakokinetike warfarínu (pozri časť 4.4).

Alkohol

Klinické údaje o akýchkoľvek možných interakciách medzi alkoholom a vareniklínom sú obmedzené. U pacientov liečených vareniklínom boli po uvedení lieku na trh hlásené zvýšené intoxikačné účinky alkoholu. Príčinná súvislosť medzi týmito udalosťami a používaním vareniklínu nebola stanovená. Použitie s inou liečbou na odvykanie od fajčenia

Bupropion

Vareniklín nemenil farmakokinetiku bupropionu v rovnovážnom stave.

Náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy)

Pri súčasnom podávaní vareniklínu a transdermálnej NRT fajčiarom počas 12 dní došlo k štatisticky významnému poklesu priemerného systolického tlaku krvi (v priemere o 2,6 mmHg), meraného posledný deň štúdie. V tejto štúdii bol výskyt nauzey, bolesti hlavy, vracania, závratov, dyspepsie a únavy vyšší pri kombinovanej liečbe než pri samotnej NRT.

Bezpečnosť a účinnosť CHAMPIXU v kombinácii s inou liečbou na odvykanie od fajčenia sa neskúmala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Priemerné množstvo údajov u gravidných žien nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu vareniklínu (pozri časť 5.1).

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu vareniklínu počas gravidity (pozri časť 5.1).

Dojčenie

Nie je známe, či sa vareniklín vylučuje do materského mlieka u človeka. Štúdie na zvieratách naznačujú, že vareniklín sa vylučuje do materského mlieka. Rozhodnutie, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo či pokračovať/prerušiť liečbu CHAMPIXOM, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby CHAMPIXOM pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch vareniklínu na fertilitu.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií fertility u samcov a samíc potkanov neodhalili žiadne riziko pre ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CHAMPIX môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. CHAMPIX môže spôsobiť závrat, ospalosť a prechodnú stratu vedomia, a preto môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá, neobsluhovali zložité stroje ani sa nezúčastňovali na potenciálne nebezpečných činnostiach, pokým si nie sú istí, že tento liek neovplyvňuje ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Odvykanie od fajčenia, s liečbou alebo bez liečby, je spojené s rôznymi príznakmi. U pacientov, ktorí sa pokúšali prestať fajčiť, bola napríklad hlásená dysforická alebo depresívna nálada; nespavosť, iritabilita, frustrácia alebo hnev; úzkosť; problémy s koncentráciou; nepokoj; spomalená srdcová frekvencia; zvýšená chuť do jedla alebo prírastok na hmotnosti. Dizajn ani analýza štúdií so CHAMPIXOM sa nezameriavali na rozlíšenie nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou so skúšaným liekom od tých, ktoré pravdepodobne súviseli s vysadením nikotínu. Nežiaduce účinky lieku sú založené na hodnotení údajov zo štúdií fázy 2 – 3 pred uvedením lieku na trh a aktualizované na základe súboru údajov z 18 placebom kontrolovaných štúdií pred uvedením lieku na trh a po ňom, zahŕňajúcich približne 5 000 pacientov liečených vareniklínom.

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom u pacientov, ktorí boli po období úvodnej titrácie liečení odporúčanou dávkou 1 mg dvakrát denne, bola nevoľnosť (28,6 %). Vo väčšine prípadov nauzea, ktorá sa vyskytla na začiatku obdobia liečby, bola ľahkej až strednej závažnosti a málokedy viedla k prerušeniu liečby.

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke nižšie sú všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie ako u placeba, zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až ≤ 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách pred uvedením lieku na trh neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

V prípade predávkovania sa má podľa potreby začať štandardná podporná liečba.

Bolo dokázané, že vareniklín je dialyzovateľný u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2), avšak nie sú skúsenosti s dialýzou pri predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky nervového systému; Lieky používané na liečbu závislostí; Lieky používané na liečbu závislosti na nikotíne, kód ATC: N07BA03

Mechanizmus účinku

Vareniklín sa s vysokou afinitou a selektivitou viaže na α4β2 neurónové nikotínové acetylcholínové receptory, kde pôsobí ako parciálny agonista – látka, ktorá sa v prítomnosti nikotínu prejavuje aj ako agonista, s nižšou vlastnou účinnosťou než nikotín, aj ako antagonista.

Elektrofyziologické štúdie in vitro a neurochemické štúdie in vivo preukázali, že vareniklín sa viaže na α4β2 neurónové nikotínové acetylcholínové receptory a stimuluje aktivitu sprostredkovanú receptormi, avšak na signifikantne nižšej úrovni než nikotín. Nikotín u človeka súťaží o tie isté väzbové miesta na α4β2 nAChR receptore, pre ktoré má vareniklín vyššiu afinitu. Preto vareniklín môže účinne blokovať schopnosť nikotínu plne aktivovať receptory α4β2 a mezolimbický dopamínový systém, neurónový mechanizmus, ktorý pri fajčení zodpovedá za posilňovanie návyku

a pocit blaha. Vareniklín je vysoko selektívny a viaže sa silnejšie na receptory podtypu α4β2 (Ki = 0,15 nM) než na iné bežné nikotínové receptory (α3β4 Ki = 84 nM, α7Ki = 620 nM, α1βγδKi = 3 400 nM) alebo na nenikotínové receptory a nosiče (Ki > 1µM, okrem 5 HT3 receptorov: Ki = 350 nM).

Farmakodynamické účinky

Účinnosť CHAMPIXU pri odvykaní od fajčenia je dôsledkom účinku vareniklínu ako parciálneho agonistu na nikotínový receptor α4β2, kde po naviazaní naň vyvoláva efekt dostatočný na zmiernenie túžby po cigarete a abstinenčných príznakov (účinok agonistu), čo súčasne vedie k zmierneniu posilňovania návyku a pocitu blaha pri fajčení tým, že bráni nikotínu naviazať sa na receptory α4β2 (účinok antagonistu).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba na odvykanie od fajčenia má väčšiu šancu uspieť u pacientov, ktorí sú motivovaní, aby prestali fajčiť, a ktorým sa poskytuje ďalšie poradenstvo a podpora.

Účinnosť CHAMPIXU pri odvykaní od fajčenia sa preukázala v 3 klinických štúdiách, do ktorej boli zaradení chronickí fajčiari cigariet (≥ 10 cigariet za deň). Dvetisíc šesťsto devätnásť (2 619) pacientov dostávalo CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (titrovaný počas prvého týždňa), 669 pacientov bupropion 150 mg dvakrát denne (takisto titrovaný) a 684 pacientov dostávalo placebo.

Porovnávacie klinické štúdie

Dve identické dvojito-zaslepené klinické štúdie prospektívne porovnávali účinnosť CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne), bupropionu s predĺženým uvoľňovaním (150 mg dvakrát denne) a placeba pri odvykaní od fajčenia. V týchto štúdiách trvajúcich 52 týždňov pacienti dostávali liečbu počas 12 týždňov, po ktorých nasledovala 40-týždňová fáza bez liečby.

Primárnym cieľom v týchto dvoch štúdiách bol počet pacientov, ktorí vytrvali 4 týždne bez fajčenia  (4-week continuous quit rate, 4W-CQR) v 9. – 12. týždni, čo potvrdilo vyšetrenie oxidu uhoľnatého (CO) vo vydychovanom vzduchu. Vzhľadom na primárny cieľ vykázal CHAMPIX štatisticky lepšie výsledky ako bupropion a placebo.

Po 40 týždňoch bez liečby bol kľúčovým sekundárnym cieľom pre obe štúdie podiel trvalo abstinujúcich (Continuous Abstinence Rate, CA ) v 52. týždni. CA bol definovaný ako podiel jedincov, zo všetkých liečených, ktorí nefajčili (dokonca ani jedno potiahnutie z cigarety) od 9. do 52. týždňa a u ktorých neprekročil CO vo vydychovanom vzduchu > 10 ppm. Údaje o 4W-CQR (v 9. až 12. týždni) a podiele CA (v 9. až 52. týždni) z 1. a 2. štúdie sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Túžba po cigarete, abstinenčné príznaky a fajčiarske návyky udávané pacientmi

V oboch štúdiách, 1. a 2., sa počas aktívnej liečby signifikantne znížila túžba po cigarete aj abstinenčné príznaky u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu CHAMPIXOM v porovnaní s placebom. CHAMPIX v porovnaní s placebom tiež signifikantne znížil fajčiarsky návyk, ktorý môže zachovávať fajčiarske správanie u pacientov, ktorí počas liečby fajčia. Účinok vareniklínu na túžbu po cigarete, abstinenčné príznaky a fajčiarsky návyk sa nehodnotili počas dlhodobej následnej fázy sledovania bez liečby.

Štúdia udržania abstinencie

Tretia štúdia hodnotila prínos doplnkovej 12 týždňovej liečby CHAMPIXOM na udržanie abstinencie.

Pacienti v tejto otvorenej štúdii (n = 1 927) dostávali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne počas 12 týždňov. Pacienti, ktorí prestali fajčiť do 12. týždňa, boli potom randomizovaní buď na podávanie CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne) alebo placeba počas ďalších 12 týždňov, pričom štúdia trvala celkovo 52 týždňov.

Primárnym cieľom štúdie bol podiel trvalo abstinujúcich potvrdený dychovou skúškou na prítomnosť CO od 13. do 24. týždňa v dvojito-zaslepenej fáze liečby. Kľúčovým sekundárnym cieľom bol podiel trvalo abstinujúcich (CA) od 13. do 52. týždňa.

Táto štúdia preukázala prínos doplnkovej 12-týždňovej liečby CHAMPIXOM 1 mg dvakrát denne na udržanie nikotínovej abstinencie v porovnaní s placebom, prevaha nad placebom sa u CA udržala aj v 52. týždni. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu

*CA: Miera kontinuálnej abstinencie

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti s použitím CHAMPIXU u černochov nebola stanovená klinická účinnosť u tejto populácie.

Flexibilné zanechanie fajčenia medzi 1. až 5. týždňom liečby

Účinnosť a bezpečnosť vareniklínu sa hodnotila u fajčiarov, ktorí boli schopní prestať fajčiť medzi 1. až 5. týždňom liečby. V tejto 24-týždňovej štúdii sa pacienti liečili počas 12 týždňov, potom nasledovalo 12 týždňov trvajúce obdobie bez liečby. 4-týždňový CQR (v 9. až 12. týždni) bol pre vareniklín 53,9 % a pre placebo 19,4 % (rozdiel = 34,5 %, 95 % CI: 27,0 % - 42,0 %) a CA v 9. - 24. týždni bol 35,2 % (vareniklín) oproti 12,7 % (placebo) (rozdiel = 22,5 %, 95 % CI: 15,8 % - 29,1 %). Pacientom, ktorí nie sú ochotní alebo schopní určiť si deň, kedy prestanú fajčiť v priebehu 1 - 2 týždňov, by sa mohla ponúknuť možnosť, aby začali liečbu a potom si zvolili vlastný dátum, kedy v priebehu 5 týždňov prestanú fajčiť.

Štúdia u jedincov opätovne liečených CHAMPIXOM

CHAMPIX sa hodnotil v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 494 pacientov, ktorí sa predtým pokúšali skončiť s fajčením pomocou CHAMPIXU a buď sa im to nepodarilo alebo sa k fajčeniu po liečbe vrátili. Jedinci, u ktorých sa vyskytla nežiaduca udalosť, ktorá počas predchádzajúcej liečby vyvolala znepokojenie, boli zo štúdie vylúčení. Jedinci boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 1 mg CHAMPIXU dvakrát denne (N = 249) alebo placeba (N = 245) počas 12 týždňov liečby s následným až 40-týždňovým sledovaním po liečbe. Pacienti zaradení do tejto štúdie užívali v minulosti CHAMPIX pri pokuse skončiť s fajčením (s celkovou dĺžkou trvania liečby minimálne dva týždne) aspoň tri mesiace pred vstupom do štúdie a fajčili aspoň štyri týždne.

Pacienti liečení CHAMPIXOM mali vyššiu mieru abstinencie potvrdenej vyšetrením oxidu uhoľnatého (CO) v 9. – 12. týždni a v 9. – 52. týždni v porovnaní s jedincami, ktorí boli liečení placebom. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu

*Miera kontinuálnej abstinencie

Postupné zanechanie fajčenia

CHAMPIX sa hodnotil v 52-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s 1 510 jedincami, ktorí neboli schopní alebo ochotní zanechať fajčenie v priebehu štyroch týždňov, ale boli ochotní postupne obmedzovať fajčenie počas 12-týždňového obdobia predtým, ako prestali fajčiť úplne. Randomizovaní jedinci užívali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (n = 760) alebo placebo (n = 750) počas 24 týždňov a po ukončení liečby boli až do 52. týždňa sledovaní. Pacienti boli poučení, aby na konci prvých štyroch týždňov liečby znížili počet vyfajčených cigariet aspoň o 50 percent nasledovaný ďalším znížením o 50 percent v období od štvrtého po ôsmy týždeň liečby s cieľom dosiahnuť úplnú abstinenciu po 12 týždňoch. Po úvodnej 12-týždňovej fáze znižovania pacienti pokračovali v liečbe ďalších 12 týždňov. Pacienti liečení CHAMPIXOM mali významne vyšší podiel trvalo abstinujúcich v porovnaní s placebom. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Miera kontinuálnej abstinencie u jedincov liečených Champixom oproti placebu

*CA: Miera kontinuálnej abstinencie

Bezpečnostný profil CHAMPIXU v tejto štúdii bol v súlade so štúdiami pred uvedením lieku na trh.

Osoby s kardiovaskulárnym ochorením

CHAMPIX sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s jedincami so stabilným kardiovaskulárnym ochorením (iným ako hypertenzia alebo v kombinácii s hypertenziou), ktoré bolo diagnostikované dlhšie ako 2 mesiace. Randomizovaní jedinci užívali CHAMPIX 1 mg dvakrát denne (n = 353) alebo placebo (n = 350) počas 12 týždňov a po ukončení liečby boli 40 týždňov sledovaní. 4-týždňový CQR pre vareniklín bol 47,3 % a 14,3 % pre placebo a CA v 9. - 52. týždni bol 19,8 % (v skupine liečenej vareniklínom) oproti 7,4 % (v skupine s placebom).

Úmrtia a závažné kardiovaskulárne príhody posudzovala zaslepená komisia. Nasledujúce posúdené príhody sa vyskytli s frekvenciou ≥ 1 % v každom liečebnom ramene počas liečby (alebo v období 30 dní po ukončení liečby): nefatálny infarkt myokardu (1,1 % u CHAMPIXU oproti 0,3 % u placeba) a hospitalizácia pre anginu pectoris (0,6 % oproti 1,1 %). Počas obdobia sledovania bez liečby v dĺžke do 52 týždňov posúdené príhody zahŕňali potrebu koronárnej revaskularizácie (2,0 % oproti 0,6 %), hospitalizáciu pre anginu pectoris (1,7 % oproti 1,1 %) a novodiagnostikované ochorenie periférnych ciev (peripheral vascular disease, PVD) alebo prijatie do nemocnice na výkon súvisiaci s PVD (1,4 % oproti 0,6 %). Niektorí pacienti, ktorí vyžadovali koronárnu revaskularizáciu, absolvovali zákrok  v rámci starostlivosti pri nefatálnom IM a hospitalizácie pre anginu pectoris. Počas štúdie trvajúcej 52 týždňov sa kardiovaskulárne úmrtie vyskytlo u 0,3 % pacientov v ramene s CHAMPIXOM a u 0,6 % pacientov v ramene s placebom.

Meta-analýza 15 klinických štúdií s liečbou trvajúcou ≥ 12 týždňov, ktoré zahŕňali 7002 pacientov (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), bola vykonaná s cieľom systematicky posúdiť kardiovaskulárnu bezpečnosť CHAMPIXU. Štúdia u pacientov so stabilným kardiovaskulárnym ochorením opísaným vyššie bola zahrnutá do meta-analýzy.

Kľúčová analýza kardiovaskulárnej bezpečnosti obsahovala výskyt a načasovanie kompozitného cieľa

Závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), definovaného ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda. Tieto príhody zahrnuté do cieľa boli posudzované zaslepenou, nezávislou komisiou. Celkovo sa počas liečby objavilo iba malé množstvo závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod v štúdiách zahrnutých v meta-analýze (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Navyše sa objavilo malé množstvo závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod do 30 dní po liečbe (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]).

Meta-analýza ukázala, že expozícia CHAMPIXU mala za následok mieru rizika závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod rovnajúcu sa 2,83 (95 % interval spoľahlivosti od 0,76 do 10,55 p = 0,12) pre pacientov počas liečby a 1,95 (95 % interval spoľahlivosti od 0,79 do 4,82, p = 0,15) pre pacientov do 30 dní po liečbe. Toto sú ekvivalenty k odhadovanému zvýšeniu o 6,5 závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod a 6,3 závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod na 1000 pacientskych rokov, podľa expozície v uvedenom poradí. Miera rizika závažnejších kardiovaskulárnych nežiaducich príhod bola vyššia u pacientov s dodatočným kardiovaskulárnym rizikom navyše k fajčeniu v porovnaní s pacientami bez kardiovaskulárnych rizikových faktorov iných ako fajčenie. V metaanalýze boli prítomné podobné miery mortality z akejkoľvek príčiny (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulárnej mortality (CHAMPIX 2 [0.05 %]; placebo 2 [0.07 %]) v ramene so CHAMPIXOM v porovnaní s placebovým ramenom.

Štúdia hodnotiaca kardiovaskulárnu bezpečnosť u jedincov s a bez psychiatrickej poruchy v anamnéze Kardiovaskulárna (KV) bezpečnosť CHAMPIXu sa vyhodnotila v štúdii u jedincou s anamnézou psychiatrickeckej poruchy a bez nej (pôvodná štúdia; pozri časť 5.1 - Neuropsychiatrická bezpečnosť) a v jej predĺžení bez liečby, v štúdii hodnotiacej kardiovaskulárnu bezpečnosť, do ktorej bolo zaradených 4 595 zo 6 293 jedincov, ktoré dokončili pôvodnú štúdiu (N = 8 058), boli títo jedinci sledovaní až do 52. týždňa. Zo všetkých jedincov liečených v pôvodnej štúdii malo 1 749 (21,7 %) stredné KV riziko a 644 (8,0 %) malo vysoké KV riziko definované podľa Framinghamovho skóre.

Primárnym koncovým KV ukazovateľom bol čas do závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej príhody (major adverse cardiovascular events - MACE) definovanej ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda počas liečby. Úmrtia a kardiovaskulárne príhody boli posudzované zaslepenou, nezávislou komisiou.

V nasledujúcej tabuľke je uvedená incidencia závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) a pomer rizika vs placebo pre všetky liečebné skupiny počas liečby a kumulované, t.j. počas liečby plus 30 dní a až do konca štúdie.

Používanie CHAMPIXu, bupropiónu a náhradnej nikotínovej liečby (nicotine replacement therapy NRT) nebolo spojené so zvýšeným rizikom KV nežiaducich príhod u fajčiarov liečených až 12 týždňov a sledovaných až 1 rok v porovnaní s placebom, aj keď vzhľadom na relatívne nízky počet celkových príhod sa spojitosť nedá úplne vylúčiť.

Pacienti s miernou až stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) Účinnosť a bezpečnosť CHAMPIXU (1 mg dvakrát denne) pri odvykaní od fajčenia u pacientov s miernou až stredne závažnou CHOCHP sa preukázala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii. V tejto štúdii trvajúcej 52 týždňov pacienti dostávali liečbu 12 týždňov, potom nasledovala 40-týždňová fáza sledovania bez liečby. Primárnym cieľom štúdie bol počet pacientov, ktorí vytrvali 4 týždne bez fajčenia (4-week Continuous Quit Rate, 4W-CQR) potvrdený vyšetrením oxidu uhoľnatého (CO) v 9. až 12. týždni štúdie a kľúčovým sekundárnym cieľom bol podiel trvalo abstinujúcich (Continuous Abstinence, CA) v 9. až 52. týždni. Bezpečnostný profil vareniklínu bol porovnateľný s tým, čo bolo hlásené v iných štúdiách u bežnej populácie, vrátane pľúcnej bezpečnosti. Výsledky 4-týždňovej CQR (v 9. až 12. týždni) a podielu CA (v 9. až 52. týždni) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Štúdia u jedincov s veľkou depresívnou poruchou v anamnéze

Účinnosť vareniklínu bola potvrdená v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 525 pacientmi, ktorí trpeli veľkou depresívnou poruchou počas posledných dvoch rokov alebo boli aktuálne stabilne liečení. Miery odvykania v tejto populácii boli podobné tým, ktoré boli hlásené v celkovej populácii. V skupine liečenej vareniklínom medzi týždňami 9-12 bola trvalá miera abstinencie 35,9 % oproti 15,6 % v skupine liečenej placebom (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a medzi týždňami 9 - 52 bola 20,3 % oproti 10,4 % v tomto poradí (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Najčastejšie nežiaduce príhody (≥ 10 %) u jedincov užívajúcich vareniklín boli nauzea (27,0 % oproti 10,4 % pri placebe), bolesť hlavy (16,8 % oproti 11,2 %), abnormálne sny (11,3 % oproti 8,2 %), nespavosť (10,9 % oproti 4,8 %) a iritabilita (10,9 % oproti 8,2%).. Počas štúdie sa nezaznamenali žiadne rozdiely medzi skupinami liečenými vareniklínom a placebom merané psychiatrickou škálou ani celkové zhoršenie depresie alebo iných psychiatrických príznakov u týchto liečených skupín.

Štúdia u jedincov so stabilnou schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou

Bezpečnosť a tolerabilita vareniklínu sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii u 128 fajčiarov so stabilnou schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou s antipsychotickou liečbou, randomizovaných v pomere 2:1 na vareniklín (1 mg dvakrát denne) alebo placebo počas 12 týždňov s následným 12-týždňovým sledovaním bez liečby.

Najčastejšie nežiaduce príhody u osôb užívajúcich vareniklín boli nauzea (23,8 % oproti 14,0 % pri placebe), bolesť hlavy (10,7 % oproti 18,6 % pri placebe) a vracanie (10,7 % oproti 9,3 % pri placebe). Spomedzi hlásených neuropsychiatrických nežiaducich príhod bola insomnia jedinou príhodou hlásenou v ktorejkoľvek skupine u ≥ 5 % osôb s vyšším výskytom v skupine s vareniklínom oproti placebu (9,5 % oproti 4,7 %).

Celkovo sa nezaznamenalo zhoršenie schizofrénie merané psychiatrickou škálou ani u jednej liečenej skupiny a nezistili sa ani žiadne celkové zmeny extrapyramídových prejavov. V skupine s vareniklínom v porovnaní s placebom hlásil vyšší podiel osôb samovražedné myšlienky alebo správanie pred zaradením do štúdie (v celoživotnej anamnéze) a po skončení obdobia aktívnej liečby (na 33. až 85. deň po poslednej dávke liečby). Počas obdobia aktívnej liečby bola incidencia príhod súvisiacich so samovraždou podobná u osôb liečených vareniklínom a osôb liečených placebom (11 oproti 9,3 % v uvedenom poradí). Percento osôb s príhodami súvisiacimi so samovraždou vo fáze aktívnej liečby v porovnaní s postliečebnou fázou sa nezmenilo v skupine s vareniklínom; v placebovej skupine bolo v postliečebnej fáze toto percento nižšie. Hoci sa nezaznamenali dokonané samovraždy, zistil sa jeden pokus o samovraždu u osoby liečenej vareniklínom, ktorej celoživotná anamnéza zahŕňala niekoľko podobných pokusov. Obmedzené údaje dostupné z jednej štúdie s ukončením fajčenia nie sú dostatočné na to, aby umožnili urobiť definitívne závery o bezpečnosti u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou.

Neuropsychiatrická bezpečnostná štúdia u jedincov s psychiatrickými poruchami v anamnéze a bez nich Vareniklín sa vyhodnocoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej aktívnej a placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala osoby s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta, N=4074) a osoby bez psychiatrickej poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N=3984). Osoby vo veku 18 až 75 rokov, ktoré fajčili 10 alebo viac cigariet denne, sa náhodne rozdelili v pomere 1:1:1:1 do štyroch skupín, pričom prvá užívala vareniklín 1 mg dvakrát denne, druhá užívala bupropión SR  150 mg dvakrát denne, tretia používala náhradnú nikotínovú liečbu (NRT) vo forme náplasti 21 mg/deň s postupným znižovaním dávky a štvrtá skupina užívala placebo. Terapia trvala 12 týždňov a potom nasledovalo ďalších 12 týždňov sledovania po ukončení liečby.

Primárnym bezpečnostným cieľom bol kompozit nasledujúcich neuropsychiatrických (NPS) nežiaducich udalostí: závažné prípady úzkosti, depresie, pocitu nenormálnosti alebo nepriateľstva a/alebo stredne závažné alebo závažné prípady rozrušenia, agresie, preludov, halucinácií, vražedných myšlienok, mánie, paniky, paranoje, psychózy, samovražedných myšlienok, samovražedného správania alebo dokonanej samovraždy.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pomery kompozitného primárneho cieľa pre NPS nežiaduce udalosti podľa terapeutickej skupiny a rozdiely v rizikách (RDs) (95% CI) v porovnaní s placebom v nepsychiatrickej kohorte.

Okrem toho tabuľka uvádza podmnožinu kompozitného cieľa NPS nežiaducich udalostí (AE) so závažnou intenzitou:

AE = nežiaduca udalosť; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti

Pomery udalostí v kompozitnom cieli boli nízke vo všetkých terapeutických skupinách a pre každú z aktívnych terapií boli podobné alebo nižšie ako pre placebo. Užívanie vareniklínu, bupropiónu a NRT sa v nepsychiatrickej kohorte nespájalo so signifikantne zvýšeným rizikom NPS nežiaducich udalostí v kompozitnom primárnom cieli v porovnaní s placebom (95% CI boli nižšie ako nula alebo zahŕňali nulu).

Percento osôb so samovražednými myšlienkami alebo so samovražedným správaním, na základe Kolumbijskej stupnice závažnosti samovražedného úmyslu (C-SSRS), bolo podobné vo vareniklínovej aj placebo skupine tak počas liečby, ako aj v neterapeutickom sledovacom období, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti

Počas terapie došlo v nepsychiatrickej kohorte k jednej dokonanej samovražde a to u osoby liečenej placebom.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pomery kompozitných cieľových NPS nežiaducich udalostí podľa terapeutických skupín a RDs (95% CI) v porovnaní s placebom v psychiatrickej kohorte. Uvedené sú aj jednotlivé zložky cieľa.

Okrem toho tabuľka uvádza podmnožinu kompozitného cieľa NPS nežiaducich udalostí (AE) so závažnou intenzitou:

AE, nežiaduca udalosť; ^aStupeň = AE so závažnou intenzitou; ^bStupeň = AE so strednou a závažnou intenzitou; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti

V psychiatrickej kohorte bolo nahlásených viac udalostí v každej terapeutickej skupine ako v nepsychiatrickej kohorte a incidencia udalostí bola v kompozitnom cieli vyššia pre každú z aktívnych terapií ako pre placebo. Avšak užívanie vareniklínu, bupropiónu a NRT sa v psychiatrickej kohorte nespájalo so signifikantne zvýšeným rizikom NPS nežiaducich udalostí v kompozitnom primárnom cieli v porovnaní s placebom (95 % CI boli nižšie ako nula alebo zahŕňali nulu).

V psychiatrickej kohorte bolo percento osôb so samovražednými myšlienkami alebo so samovražedným správaním, na základe Kolumbijskej stupnice závažnosti samovražedného úmyslu (C-SSRS), podobné vo vareniklínovej aj placebo skupine tak počas liečby, ako aj v neterapeutickom sledovacom období, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

NRT = Náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti

V psychiatrickej kohorte nedošlo k žiadnej dokonanej samovražde.

Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti u osôb liečených v tejto štúdii vareniklínom boli podobné s nežiaducimi udalosťami pozorovanými v štúdiách pred uvedením lieku na trh.

V oboch kohortách sa u osôb liečených vareniklínom preukázala štatistická superiorita abstinencie potvrdenej prostredníctvom CO počas 9. až 12. týždňa a počas 9. až 24. týždňa v porovnaní s osobami liečenými bupropiónom, nikotínovou náplasťou alebo placebom (pozri, prosím, nižšie uvedenú tabuľku).

Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

CA = kontinuálna abstinencia; CI = interval spoľahlivosti; NRT = náhradná nikotínová liečba vo forme náplasti

Meta-analýzy a pozorovacie štúdie neuropsychiatrickej bezpečnosti

Analýzy údajov z klinických skúšaní nepotvrdili zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických udalostí pri užívaní vareniklínu v porovnaní s placebom. Okrem toho nezávislé pozorovacie štúdie nepodporili zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických udalostí u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy) alebo bupropion.

Prerušenie liečby

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 11,4 % pre vareniklín oproti 9,7 % pre placebo. V tejto skupine bol podiel prerušení liečby kvôli najčastejším nežiaducim reakciám u pacientov liečených vareniklínom nasledovný: nauzea (2,7 % vs. 0,6 % pre placebo), bolesť hlavy (0,6 % vs. 1,0 % pre placebo), nespavosť (1,3 % vs. 1,2 % pre placebo) a abnormálne sny (0,2 % vs. 0,2 % pre placebo).

Analýzy klinických skúšaní:

Meta-analýza 5 randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní s 1 907 pacientmi (1 130 vareniklín a 777 placebo) bola vykonaná s cieľom posúdiť samovražedné myšlienky a správanie hlásené podľa hodnotiacej škály Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSRS). Táto meta-analýza zahŕňala jedno klinické skúšanie (N = 127) u pacientov s anamnézou schizofrénie alebo schizoafektívnej poruchy a ďalšie klinické skúšanie (N = 525) u pacientov s anamnézou depresie. Výsledky nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu samovražedných myšlienok a/alebo samovražedného správania u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom, ako znázorňuje tabuľka nižšie. Z 55 pacientov, ktorí hlásili samovražedné myšlienky alebo správanie, bolo 48 (24 vareniklín, 24 placebo) z dvoch klinických skúšaní, do ktorých boli zaradení pacienti s anamnézou schizofrénie/schizoafektívnej poruchy alebo depresie. Len niekoľko pacientov hlásilo tieto udalosti v ostatných troch klinických skúšaniach (4 vareniklín, 3 placebo).

Počet pacientov a pomer rizika samovražedných myšlienok a/alebo samovražedného správania hlásených podľa hodnotiacej škály C-SSRS z meta-analýzy 5 klinických skúšaní porovnávajúcich vareniklín a placebo:

* Z týchto pacientov hlásil jeden pacient v každom liečebnom ramene samovražedné správanie

** Pacienti s výskytom udalostí do 30 dní po liečbe; % nie sú vážené štúdiou

# RR pri miere výskytu počas 100 pacientskych rokov

Meta-analýza 18 dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní bola vykonaná s cieľom posúdiť neuropsychiatrickú bezpečnosť vareniklínu. Tieto skúšania zahŕňali 5 skúšaní opísaných vyššie, ktoré používali hodnotiacu škálu C-SSRS, a celkovo 8 521 pacientov (5 072 vareniklín, 3 449 placebo), z ktorých niekoľko s psychiatrickými ochoreniami. Výsledky preukázali podobný výskyt kombinovaných neuropsychiatrických nežiaducich udalostí iných ako poruchy spánku u pacientov liečených vareniklínom ako u pacientov liečených placebom s pomerom rizika (Risk Ratio – RR) 1,01 (95 % CI: 0,89 – 1,15). Zhromaždené údaje z týchto 18 klinických skúšaní preukázali podobnú mieru výskytu jednotlivých kategórií psychiatrických udalostí u pacientov liečených vareniklínom ako u pacientov liečených placebom. Tabuľka nižšie opisuje najčastejšie (≥ 1 %) hlásené kategórie nežiaducich udalostí súvisiacich s psychiatrickou bezpečnosťou iných ako poruchy spánku.

Psychiatrické nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u ≥ 1 % pacientov zo zhromaždených údajov z 18 klinických skúšaní:

* Neklasifikované inde (NEC – Not Elsewhere Classified)

Počet (percento) zodpovedá počtu pacientov, ktorí hlásili výskyt udalosti

Pozorovacie štúdie

Štyri pozorovacie štúdie, pričom každá zahŕňala 10 000 až 30 000 používateľov vareniklínu v upravených analýzach, porovnávali riziko závažných neuropsychiatrických udalostí vrátane hospitalizácií v dôsledku neuropsychiatrických udalostí a fatálneho a nefatálneho samopoškodzovania u pacientov liečených vareniklínom v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy) alebo bupropion. Všetky štúdie boli retrospektívne kohortové štúdie a zahŕňali pacientov s psychiatrickou anamnézou alebo bez nej. Všetky štúdie používali štatistické metódy na kontrolu pridružených faktorov vrátane preferenčného predpisovania vareniklínu zdravším pacientom, aj keď existuje možnosť reziduálnych pridružených faktorov.

Dve štúdie nezistili žiadny rozdiel v riziku hospitalizácií z dôvodu neuropsychiatrických udalostí medzi používateľmi vareniklínu a používateľmi nikotínových náplastí (pomer rizík [ HR – Hazard ratio] 1,14; 95 % interval spoľahlivosti [CI – Confidence interval]: 0,56 – 2,34 v prvej štúdii a 0,76; 95 % CI: 0,40 – 1,46 v druhej štúdii). Schopnosť rozpoznať rozdiely v týchto dvoch štúdiách bola obmedzená. Tretia štúdia nezaznamenala žiadny rozdiel v riziku psychiatrických nežiaducich udalostí diagnostikovaných počas návštevy lekárskej pohotovosti alebo hospitalizácie pacienta v nemocnici medzi používateľmi vareniklínu a bupropionu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55 – 1,30). Na základe hlásení po uvedení lieku na trh bupropion môže byť spájaný s neuropsychiatrickými nežiaducimi udalosťami.

Štvrtá štúdia nepotvrdila zvýšené riziko fatálneho alebo nefatálneho samopoškodzovania (HR 0,88; 95 % CI: 0,52 – 1,49) u pacientov, ktorým bol predpísaný vareniklín v porovnaní s pacientmi, ktorým bola predpísaná náhradná nikotínová liečba (NRT – Nicotine Replacement Therapy). Výskyt zistených samovrážd bol zriedkavý počas troch mesiacov potom, ako pacienti začali liečbu s ktorýmkoľvek liekom (dva prípady z 31 260 používateľov vareniklínu a šesť prípadov z 81 545 z používateľov náhradnej nikotínovej liečby).

Kohortová štúdia gravidity

Populačná kohortová štúdia porovnávala deti vystavené CHAMPIXu in utero (N = 335) s deťmi narodenými matkám, ktoré počas tehotenstva fajčili (N = 78 412), a deťmi, ktoré sa narodili nefajčiarkam (N = 806 438). V tejto štúdii mali deti vystavené CHAMPIXu in utero v porovnaní s deťmi narodenými matkám, ktoré počas tehotenstva fajčili, nižšiu mieru vrodených malformácií (3,6% vs 4,3%), narodenia mŕtveho plodu (0,3 % vs 0,5 %), predčasného pôrodu (7,5 % vs 7,9 %), malej veľkosti vzhľadom na svoj gestačný vek (12,5 % vs 17,1 %) a predčasného pretrhnutia membrány (3,6 % vs 5,4 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie vareniklínu sa zvyčajne dosiahnu do 3 až 4 hodín po perorálnom podaní. Po viacnásobnom perorálnom podávaní zdravým dobrovoľníkom sa podmienky rovnovážneho stavu dosiahli do 4 dní. Po perorálnom podaní je absorpcia prakticky úplná, s vysokou systémovou dostupnosťou. Perorálnu biologickú dostupnosť vareniklínu neovplyvňuje jedlo ani denná doba podania.

Distribúcia

Vareniklín preniká do tkanív, vrátane mozgu. Zdanlivý distribučný objem činil v rovnovážnom stave v priemere 415 litrov (% CV = 50). Vareniklín sa v malej miere viaže na bielkoviny plazmy (≤ 20 %), nezávisle od veku a funkcie obličiek. U hlodavcov prestupuje vareniklín cez placentu a vylučuje sa do materského mlieka.

Biotransformácia

Vareniklín sa v minimálnej miere metabolizuje, 92 % sa vylučuje v nezmenenej forme do moču, menej ako 10 % vo forme metabolitov. Nepatrné množstvo metabolitov v moči zahŕňa

N-karbamoylglukuronid vareniklínu a hydroxyvareniklín. V krvnom obehu predstavuje vareniklín 91 % látky vzťahujúcej sa k podanému lieku. Nepatrné množstvo metabolitov v krvnom obehu zahŕňa N-karbamoylglukuronid vareniklínu a N-glukozylvareniklín.

Štúdie in vitro dokazujú, že vareniklín neinhibuje enzýmy cytochrómu P450 (IC50 > 6 400 ng/ml). Enzýmy P450 testované z hľadiska inhibície boli: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5. Na ľudských hepatocytoch in vitro sa tiež preukázalo, že vareniklín neindukuje aktivitu enzýmov 1A2 a 3A4 cytochrómu P450. Preto je nepravdepodobné, že by vareniklín menil farmakokinetiku látok, ktoré sú primárne metabolizované enzýmami cytochrómu P450.

Eliminácia

Eliminačný polčas vareniklínu je približne 24 hodín. Eliminácia obličkami sa deje primárne glomerulárnou filtráciou, spolu s aktívnou tubulárnou sekréciou pomocou organického katiónového nosiča, OCT2 (pozri časť 4.5).

Linearita/nelinearita

Vareniklín vykazuje lineárnu kinetiku, keď sa podáva jednorazovo (0,1 mg až 3 mg) alebo v opakovaných dávkach 1 mg až 3 mg denne.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Ako sa ukázalo v špecifických farmakokinetických štúdiách a populačných farmakokinetických analýzach, neexistujú klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vareniklínu, čo sa týka veku, rasy, pohlavia, fajčenia alebo súčasného podávania iných liekov.

Porucha funkcie pečene

Keďže sa vareniklín v pečeni signifikantne nemetabolizuje, farmakokinetika vareniklínu by nemala byť ovplyvnená u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika vareniklínu sa nemenila u pacientov s ľahkým poškodením funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu > 50 ml/min a ≤ 80 ml/min). U pacientov so stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30ml/min a ≤ 50 ml/min) sa expozícia vareniklínu zvýšila 1,5-násobne v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu > 80 ml/min). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa expozícia vareniklínu zvýšila 2,1-násobne. U pacientov s ochorením funkcie obličiek v terminálnom štádiu (end-stage-renal disease, ESRD) sa vareniklín účinne odstránil hemodialýzou (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Farmakokinetika vareniklínu u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek (vo veku 65 až 75 rokov) je podobná ako u mladších dospelých jedincov (pozri časť 4.2). Údaje týkajúce sa starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek pozri v časti 4.2.

Pediatrická populácia

V pediatrickej populácii vo veku 12 až 17 rokov (vrátane) bola sledovaná farmakokinetika vareniklínu pri jednotlivom podaní a viacnásobných dávkach a bola približne proporcionálna dávke v rozsahu študovaných dávok 0,5 mg až 2 mg denne. Rovnovážne systémové expozície u dospievajúcich s hmotnosťou >55 kg, vyšetrené prostredníctvom AUC (0-24), boli porovnateľné s tými, ktoré boli zistené pre populáciu dospelých pri rovnakej dávke. Ak bola podávaná dávka 0,5 mg dvakrát denne, rovnovážna denná expozícia vareniklínu bola, v priemere vyššia (o približne 40 %) u dospievajúcich s hmotnosťou ≤55 kg v porovnaní s tou, ktorá bola zistená u dospelej populácie. Účinnosť a bezpečnosť v pediatrickej populácii vo veku do 18 rokov neboli dokázané a nemôžu byť robené žiadne odporúčania na dávkovanie (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, fertility a embryo-fetálneho vývoja neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U potkaních samcov, ktorým sa 2 roky podával vareniklín, sa v závislosti od dávky pozoroval zvýšený výskyt hibernómu (tumor vychádzajúci z hnedého tukového tkaniva). U potomkov gravidných potkaních samíc liečených vareniklínom sa zaznamenal pokles fertility a zvýšenie poplašnej reakcie na zvukový podnet (pozri časť 4.6). Tieto účinky sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Predklinické údaje naznačujú, že vareniklín má posilňujúce vlastnosti, i keď slabšie ako nikotín. V klinických štúdiách u ľudí vareniklín preukázal nízky potenciál abúzu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet

0,5 mg a 1 mg tablety mikrokryštalická celulóza hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý sodná soľ kroskarmelózy koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát Filmový obal

0,5 mg tableta hypromelóza

oxid titaničitý (E171) makrogol 400

triacetín

1 mg tableta

hypromelóza

oxid titaničitý (E171) hlinitý lak indigokarmínu (E132)

makrogol 400 triacetín

6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistre: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenia na úvodnú liečbu

PCTFE/PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister so 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v teplom zatavenej papierovej skladačke.

PCTFE/PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister obsahujúci 14 x 1 mg filmom obalených tabliet v papierovej škatuľke.

PCTFE/PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister s 28 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v teplom zatavenej papierovej skladačke.

PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister so 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v teplom zatavenej papierovej skladačke.

PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister obsahujúci 14 x 1 mg filmom obalených tabliet v papierovej škatuľke.

PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister s 28 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v teplom zatavenej papierovej skladačke.

Jeden vonkajší obal obsahujúci:

PCTFE/PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister s 28 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v jednej teplom zatavenej papierovej skladačke a PCTFE/PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane vo dvoch teplom zatavených papierových skladačkách, z ktorých každá obsahuje 56 x 1 mg filmom obalených tabliet.

Jeden vonkajší obal obsahujúci:

PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane obsahujúce jeden priehľadný blister s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg filmom obalenými tabletami a druhý priehľadný blister s 28 x 1 mg filmom obalenými tabletami, v jednej teplom zatavenej papierovej skladačke a PVC blistre s hliníkovou fóliou na zadnej strane vo dvoch teplom zatavených papierových skladačkách, z ktorých každá obsahuje 56 x 1 mg filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Balenia na úvodnú liečbu:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

EU/1/06/360/025

EU/1/06/360/026

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2006

Dátum posledného predĺženia: 29. júna 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry https://www.ema.europa.eu/.