SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

 

1. NÁZOV LIEKU

Afinitor 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele až nažltlé, podlhovasté tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrytým znakom „UHE” na jednej strane a „NVR” na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

Afinitor je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov a negativitou HER2/neu v kombinácii s exemestánom u postmenopauzálnych žien bez symptomatickej choroby vnútorných orgánov po recidíve alebo progresii pri nesteroidnom inhibítore aromatázy.

Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu

Afinitor je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastazujúcich, dobre alebo stredne diferencovaných neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých s progredujúcou chorobou.

Karcinóm obličkových buniek

Afinitor je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, u ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe cielenej na VEGF.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Afinitorom má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorovej liečby. Dávkovanie

Na rôzne režimy dávok je Afinitor dostupný ako 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety.

Odporúčaná dávka je 10 mg everolimu raz denne. Liečba má pokračovať tak dlho, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyskytnú neprijateľné toxické účinky.

Po vynechaní dávky si pacient nemá vziať dávku navyše, ale má užiť najbližšiu predpísanú dávku ako zvyčajne.

Úprava dávkovania pre nežiaduce účinky

Liečba závažných a/alebo netolerovateľných suspektných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávkovania a/alebo dočasné prerušenie liečby Afinitorom. V prípade nežiaducich reakcií stupňa 1 nie je úprava dávky zvyčajne potrebná. Ak je potrebné dávkovanie znížiť, odporúčaná dávka je 5 mg denne a nesmie byť nižšia ako 5 mg denne.

Tabuľka 1 uvádza súhrn odporúčaní pre úpravu dávky v prípade špecifických nežiaducich reakcií (pozri tiež časť 4.4).

Tabuľka 1 Odporúčania pre úpravu dávky Afinitoru

Nežiaduca reakcia

Závažnosť1

Úprava dávky Afinitoru

Neinfekčná pneumonitída

Stupeň 2

Zvážte prerušenie liečby až do zlepšenia príznakov na stupeň ≤1.

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne. Ukončite liečbu, ak nedôjde do 4 týždňov k zotaveniu.

Stupeň 3

Prerušte liečbu až do zlepšenia príznakov na stupeň ≤1. Zvážte opätovný začiatok liečby dávkou 5 mg denne. Ak dôjde k výskytu toxických reakcií stupňa 3, zvážte ukončenie liečby.

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Stomatitída

Stupeň 2

Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

Pri rekurencii stomatitídy stupňa 2 prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Stupeň 3

Prerušte dočasne podávanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Iné nehematologické toxicity (vynímajúc metabolické príhody)

Stupeň 2

Ak je toxicita dobre znášaná, nie je potrebná úprava dávky. Ak je toxicita zle tolerovaná, dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

Pri rekurencii toxicity stupňa 2 prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1. Zvážte opätovný začiatok liečby dávkou 5 mg denne. Ak dôjde k opätovnému výskytu toxických reakcií stupňa 3, zvážte ukončenie liečby.

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Metabolické príhody (napr. hyperglykémia, dyslipidémia)

Stupeň 2

Nie je potrebná úprava dávky.

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie.

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

Trombocytopénia

Stupeň 2

(<75, ≥50x109/l)

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1 (≥75x109/l). Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

Stupeň 3 a 4 (<50x109/l)

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £1 (≥75x109/l). Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Neutropénia

Stupeň 2 (≥1x109/l)

Nie je potrebná úprava dávky.

Stupeň 3

(<1, ≥0,5x109/l)

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥1x109/l). Opätovne začnite liečbu rovnakou dávkou.

Stupeň 4 (<0.5x109/l)

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥1x109/l). Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Febrilná neutropénia

Stupeň 3

Dočasne prerušte dávkovanie až do zotavenia na stupeň £2 (≥1,25x109/l) a bez horúčky.

Opätovne začnite liečbu dávkou 5 mg denne.

Stupeň 4

Ukončite liečbu.

1 Stupňovanie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzia 3

Osobitné skupiny

Starší pacienti (≥65 rokov)

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Poškodenie funkcie pečene

- Mierne poškodenie funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.

- Stredne ťažké poškodenie funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) – odporúčaná dávka je 5 mg denne.

- Ťažké poškodenie funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) – Afinitor se odporúča len vtedy, ak želaný prínos preváži riziko. V takom prípade sa nesmie prekročiť dávka 2,5 mg denne.

Dávka sa má upravovať, ak sa počas liečby mení stav pečene pacienta (podľa Childa-Pugha) (pozri tiež časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Afinitor sa má podávať perorálne raz denne v rovnakom čase každý deň, vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Afinitoru sa majú prehĺtať celé a zapíjať pohárom vody. Tablety sa nemajú hrýzť alebo drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neinfekčná pneumonitída

Neinfekčná pneumonitída je účinok triedy derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Neinfekčná pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc) bola opísaná u pacientov užívajúcich Afinitor (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a zriedkavo sa pozorovalo, že sa skončili fatálne. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia nešpecifické respiračné príznaky a prejavy, napr. hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické alebo iné nemedicínske príčiny.

Pri diferenciálnej diagnostike neinfekčnej pneumonitídy sa majú vylúčiť oportúnne infekcie ako pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (pozri „Infekcie“ nižšie). Pacientov je potrebné upozorniť, aby ihneď hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy.

Pacienti, u ktorých nastanú rádiologické zmeny poukazujúce na neinfekčnú pneumonitídu a majú len málo symptómov alebo nemajú žiadne symptómy, môžu naďalej dostávať liečbu Afinitorom bez úpravy dávkovania. Ak sú symptómy stredne závažné (stupeň 2) alebo závažné (stupeň 3), môže byť indikované podávanie kortikosteroidov až do ústupu symptómov.

U pacientov s neinfekčnou pneumonitídou, ktorých je potrebné liečiť kortikosteroidmi, je vhodné zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcie

Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže u pacientov vyvolať predispozíciu na bakteriálne, hubové, vírusové alebo protozoálne infekcie vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich Afinitor boli opísané lokalizované a systémové infekcie vrátane pneumónie, iné bakteriálne infekcie, invazívne hubové infekcie, napr. aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekčných ochorení boli závažné (napr. viedli k sepse, zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne sa skončili fatálne.

Lekári aj pacienti si majú byť vedomí zvýšeného rizika infekcie pri užívaní Afinitoru. Už existujúce infekčné ochorenia sa majú primerane liečiť a majú úplne vymiznúť pred začatím liečby Afinitorom. Počas užívania Afinitoru je potrebné dávať pozor na príznaky a prejavy infekcie; ak sa diagnostikuje infekcia, má sa ihneď začať náležitá liečba a má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby Afinitorom.

Ak sa diagnostikuje invazívna systémová hubová infekcia, liečba Afinitorom sa má ihneď a natrvalo ukončiť a pacient má dostať primeranú antifungálnu liečbu.

U pacientov užívajúcich everolimus sa zaznamenali prípady pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP/PCP môže súvisieť so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami. Ak je potrebná súbežná liečba kortikosteroidmi alebo inými imunosupresívami, má sa brať ohľad aj na profylaxiu PJP/PCP.

Reakcie z precitlivenosti

Pri everolime sa pozorovali reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa symptómami, ktoré zahŕňali, ale neboli obmedzené len na anafylaxiu, dyspnoe, návaly horúčavy, bolesť na hrudi alebo angioedém (napr. edém dýchacích ciest alebo jazyka, so zhoršením dýchania alebo bez neho) (pozri časť 4.3).

Súčasná liečba s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti užívajúci súčasne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s alebo bez zhoršenia dýchania) (pozri časť 4.5)

Ulcerácia ústnej dutiny

U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali vredy v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V takých prípadoch sa odporúča topická liečba, ale je potrebné vyhnúť sa ústnym vodám obsahujúcim alkohol, peroxid, jód a tymián, pretože môžu stav zhoršiť. Fungicídne látky sa nemajú používať, pokiaľ sa nediagnostikovala hubová infekcia (pozri časť 4.5).

Prípady zlyhania obličiek

U pacientov liečených Afinitorom sa pozorovali prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), ktoré sa niekedy skončili fatálne (pozri časť 4.8). Funkcia obličiek sa má monitorovať najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ktoré môžu funkciu obličiek ďalej zhoršovať.

Laboratórne testy a monitorovanie

Funkcia obličiek

Bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúria (pozri časť 4.8). Monitorovanie funkcie obličiek, vrátane stanovenia dusíka močoviny v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu, sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr.

Glukóza v krvi

Bola hlásená hyperglykémia (pozri časť 4.8). Monitorovanie glukózy v sére nalačno sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr. Ak sa Afinitor podáva spolu s inými liekmi, ktoré môžu indukovať hyperglykémiu, odporúča sa častejší monitoring. Ak je to možné, optimálna úprava glykémie sa má u pacienta dosiahnuť pred začiatkom liečby Afinitorom.

Lipidy v krvi

Bola hlásená dyslipidémia (vrátane hyperlipidémie a hypertriacylglycerolémie). Monitorovanie cholesterolu a triacylglycerolov v krvi sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr ako aj ich kontrola vhodnou liečbou.

Hematologické parametre

Bol hlásený pokles hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov a trombocytov (pozri časť 4.8). Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne neskôr.

Karcinoidné nádory

V randomizovanom, dvojito slepom, multicentrickom klinickom skúšaní s pacientmi s karcinoidnými nádormi sa Afinitor a depotný oktreotid porovnali s placebom a depotným oktreotidom. V štúdii sa nedosiahol primárny ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez progresie [PFS]) a predbežná analýza celkového prežívania (OS) ukázala numericky priaznivejšie výsledky v skupine placeba a depotného oktreotidu. Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u pacientov s karcinoidnými nádormi sa preto nepreukázali.

Interakcie

Súčasnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a/alebo efluxnej pumpy mnohých liečiv glykoproteínu P (PgP) je potrebné sa vyhnúť. Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu stredne silného inhibítora alebo induktora CYP3A4 a/alebo PgP, na základe predpokladanej AUC sa môže zvážiť úprava dávky Afinitoru (pozri časť 4.5).

Súčasná liečba silnými inibítormi CYP3A4 má za následok dramaticky zvýšené plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by umožnili odporučiť dávkovanie v tejto situácii. Preto sa súčasná liečba Afinitorom a silnými inhibítormi neodporúča.

Vzhľadom na možnosť liekových interakcií je potrebná opatrnosť pri užívaní Afinitoru v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Ak sa Afinitor užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. pimozidom, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, chinidínom alebo derivátmi námeľových alkaloidov), pacienta je potrebné sledovať pre nežiaduce účinky opísané v informácii o lieku perorálne podávaného substrátu CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Poškodenie funkcie pečene

Expozícia everolimu sa zvýšila u pacientov s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne ťažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkým (trieda C podľa Childa-Pugha) poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Použitie Afinitoru sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), len ak možný prínos preváži riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

V súčasností nie sú k dispozícii klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, na základe ktorých by bolo možné odporučiť úpravu dávky pri manažmente nežiaducich reakcií u pacientov s poškodenou funkciou pečene.

Vakcinácie

Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.5).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Komplikácie hojenia rán

Zhoršené hojenie rán je účinok triedy derivátov rapamycínu, vrátane everolimu. Preto je potrebná opatrnosť pri použití Afinitoru v čase chirurgického zákroku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus je substrát CYP3A4 a tiež substrát a stredne silný inhibítor PgP. Preto môže byť absorpcia a následná eliminácia everolimu ovplyvnená liekmi, ktoré pôsobia na CYP3A4 a/alebo PgP. Everolimus je in vitro kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.

Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené nižšie v Tabuľke 2.

Inhibítory CYP3A4 a PgP zvyšujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Induktory CYP3A4 a PgP znižujúce koncentrácie everolimu

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť koncentrácie everolimu v krvi zvyšovaním metabolizmu alebo efluxu everolimu z črevných buniek.

Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus

Liečivo podľa interakcie

Interakcia – zmena AUC/Cmax everolimu

Priemerný geometrický pomer (pozorované rozmedzie)

Odporúčania pre súčasné podávanie

 

Silné inhibítory CYP3A4/PgP

Ketokonazol

AUC ↑15,3--násobné (rozmedzie 11,2--22,5) Cmax ↑4,1--násobné (rozmedzie 2,6--7,0)

Súčasná liečba Afinitorom a silnými inhibítormi sa neodporúča.

Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol

Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zvýšenie koncentrácie everolimu.

Telitromycín, klaritromycín

Nefazodón

Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

 

Stredne silné inibítory CYP3A4/PgP

Erytromycín

AUC ↑4,4--násobné (rozmedzie 2,0--12,6) Cmax ↑2,0--násobné (rozmedzie 0,9--3,5)

Postupujte opatrne, keď sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inhibítormi PgP. Ak sa u pacientov vyžaduje súčasné podávanie so stredne silným inhibítorom CYP3A4 alebo PgP, možno zvážiť zníženie dávky na

5 mg denne alebo 2,5 mg denne. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Vzhľadom na variabilitu medzi jedincami nemusí byť odporúčaná úprava dávky optimálna pre všetkých jedincov, preto sa odporúča dôsledné sledovanie vedľajších účinkov. Po ukončení podávania stredne silného inhibítora je potrebné zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke aspoň 2 až

3 dní (priemerný eliminačný polčas pre väčšinu bežne používaných stredne silných inhibítorov) predtým, ako sa dávka Afinitoru vráti na dávku používanú pred začatím súčasného podávania.

Verapamil

AUC ↑3,5--násobné (rozmedzie 2,2--6,3) Cmax ↑2,3--násobné (rozmedzie1,3--3,8)

Cyklosporín perorálne

AUC ↑2,7--násobné (rozmedzie 1,5--4,7) Cmax ↑1,8--násobné (rozmedzie 1,3--2,6)

Flukonazol

Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.

Diltiazem

Amprenavir, fosamprenavir

Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia.

Grapefruitová šťava alebo iné jedlo ovplyvňujúce CYP3A4/PgP

Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia (účinok sa značne líši).

Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.

 

Silné a stredne silné induktory CYP3A4/PgP

Rifampicín

AUC ↓63%

(rozmedzie 0-80%) Cmax ↓58% (rozmedzie 10-70%)

Vyhýbajte sa súčasnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4. Ak sa u pacientov vyžaduje súčasné podávanie so silným induktorom CYP3A4, má sa zvážiť zvýšenie dávky Afinitoru z 10 mg denne až na 20 mg denne, so zvyšovaním po 5 mg alebo menej uskutočneným na

4. a 8. deň po začatí liečby induktorom. Pri tejto dávke Afinitoru sa predpokladá, že AUC sa upraví do rozmedzia pozorovaného bez induktorov. Nie sú však klinické údaje pri tejto úprave dávky. Ak sa liečba induktorom ukončí, je potrebné zvážiť dobu na vyplavenie v dĺžke aspoň 3 až 5 dní (dostatočný čas na značnú enzýmovú deindukciu) predtým, ako sa dávka Afinitoru vráti na dávku používanú pred začatím súčasného podávania.

Dexametazón

Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.

Karbamazepín, fenobarbital, fenytoín

Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.

Efavirenz, nevirapín

Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Nesledovalo sa. Očakáva sa veľké zníženie expozície.

Lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa počas liečby everolimom nemajú používať.

Látky, ktorých plazmatickú koncentráciu môže meniť everolimus

Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Štúdia interakcií u zdravých osôb ukázala, že súčasné perorálne podanie dávky midazolamu, citlivého testovacieho substrátu CYP3A, a everolimu malo za následok zvýšenie Cmax midazolamu o 25% a zvýšenie AUC(0-inf) midazolamu o 30%. Tento účinok pravdepodobne vyvoláva inhibícia črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť súčasne perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu systémovo podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie everolimu a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým priemerným pomerom (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovplyvnenie účinnosti odpovede na everolimus u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi sa nepreukázalo.

Súbežné podávanie everolimu a exemestánu zvýšilo Cmin exemestánu o 45% a C2h o 64%. Avšak

v rovnovážnom stave (4 týždne) sa zodpovedajúce koncentrácie estradiolu medzi oboma skupinami liečby nelíšili. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, ktoré dostávali kombináciu, sa nepozorovalo zvýšenie nežiaducich udalostí súvisiacich s exemestánom. Nie je pravdepodobné, že zvýšenie koncentrácií exemestánu má vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.

Súčasná liečba s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)

Pacienti užívajúci súčasne liečbu ACE inhibítormi (napr. ramipril) môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Vakcinácie

Počas liečby Afinitorom môže byť ovplyvnená imunitná odpoveď na vakcináciu, preto vakcinácia môže byť menej účinná. Použitiu živých vakcín počas liečby Afinitorom je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4). Príkladom živých vakcín je: intranazálna vakcína proti chrípke, vakcíny proti osýpkam, mumpsu, rubeole, perorálna vakcína proti poliomyelitíde, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcíny proti žltej zimnici, varicelle a týfu TY21a.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (napr. perorálne, injekčné alebo implantačné neestrogénové hormonálne formy zabránenia počatiu, progesterónovú antikoncepciu, hysterektómiu, tubálnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [VMT] a/alebo ženskú/mužskú sterilizáciu) počas užívania everolimu a až do 8 týždňov po ukončení liečby. Pacientom mužského pohlavia nemá byť zakázané pokúšať sa počať deti.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane toxického účinku na embryo a plod (pozri časť 5.3).

Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Everolimus sa neodporúča podávať počas gravidity a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Laktácia

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do materského mlieka. U potkanov však everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Preto ženy užívajúce everolimus nemajú dojčiť.

Fertilita

Nie je známe, či everolimus môže zapríčiniť u pacientov mužského a ženského pohlavia neplodnosť, u pacientov ženského pohlavia však bola pozorovaná amenorea (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu) a s ňou spojená nerovnováha medzi luteinizačným hormónom (LH) a folikuly stimulujúcim hormónom (FSH). Podľa predklinických zistení môže liečba everolimom zhoršiť mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Afinitor môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Afinitorom pocítia únavu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Bezpečnostný profil je založený na združených údajoch od 2470 pacientov liečených Afinitorom v deviatich klinických skúšaniach pozostávajúcich zo štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaní fázy III a z piatich otvorených skúšaní fázy I a fázy II súvisiacich so schválenou indikáciou.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (incidencia ≥1/10) zo združených údajov o bezpečnosti boli (v klesajúcom poradí): stomatitída, exantém, únava, hnačka, infekcie, nauzea, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, pneumonitída, hyperglykémia, pokles hmotnosti, pruritus, asténia, periférny edém, hypercholesterolémia, epistaxa a bolesť hlavy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3--4 (incidencia ≥1/100 až <1/10) boli stomatitída, anémia, hyperglykémia, únava, infekcie, pneumonitída, hnačka, asténia, trombocytopénia, neutropénia, dyspnoe, lymfopénia, proteínúria, krvácanie, hypofosfatémia, exantém, hypertenzia, zvýšená aspartát transamináza (AST), zvýšená alanín transamináza (ALT) a pneumónia. Stupne zodpovedajú CTCAE, verzii 3.0.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 3 uvádza kategóriu frekvencie nežiaducich reakcií hlásených v združenej analýze stanovenej pre bezpečnostný zber. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencií MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy

Veľmi časté

Infekcie a, *

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté

Anémia

Časté

Trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia

Menej časté

Pancytopénia

Zriedkavé

Čistá aplázia erytrocytov

Poruchy imunitného systému

Menej časté

Precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté

Znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hypercholesterolémia

Časté

Hypertriacyglycerolémia, hypofosfatémia, diabetes mellitus, hyperlipidémia, hypokaliémia, dehydratácia, hypokalciémia

Psychické poruchy

Časté

Nespavosť

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

Dysgeuzia, bolesť hlavy

Menej časté

Ageuzia

Poruchy oka

Časté

Edém mihalnice

Menej časté

Konjunktivitída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Kongestívne zlyhávanie srdca

Poruchy ciev

Časté

Krvácanie b, hypertenzia

Menej časté

Návaly tepla, hĺbková venózna trombóza

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté

Pneumonitída c, epistaxa

Časté

Kašeľ, dyspnoe

Menej časté

Hemoptýza, pľúcna embólia

Zriedkavé

Syndróm akútnej respiratórnej tiesne

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Stomatitída d, hnačka, nauzea

Časté

Vracanie, suchosť v ústach, bolesť brucha, zápal slizníc, bolesť úst, dyspepsia, dysfágia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšenie aspartát transaminázy, zvýšenie alanín transaminázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté

Exantém, pruritus

Časté

Suchosť kože, ochorenie nechtov, mierna alopécia, akné, erytém, onychoklázia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, exfoliácia kože, kožná lézia

Zriedkavé

Angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté

Artralgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté

Proteinúria*, zvýšenie kreatinínu v krvi, zlyhanie obličiek*

Menej časté

Zvýšené močenie počas dňa, akútne zlyhanie obličiek*

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté

Nepravidelná menštruácia e

Menej časté

Amenorea e

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Únava, asténia, periférny edém

Časté

Pyrexia

Menej časté

Bolesť na hrudi nie srdcového pôvodu

Zriedkavé

Zhoršené hojenie rán

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté

Zníženie telesnej hmotnosti

* pozri aj odsek „Popis vybraných nežiaducich reakcií”

a Zahŕňa všetky reakcie v triede orgánových systémov ‘infekcie a nákazy’ vrátane (časté) pneumónia a (menej časté) herpes zoster, sepsa a ojedinelé prípady oportúnnych infekcií [napr. aspergilóza, kandidóza, pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

a hepatitída B (pozri aj časť 4.4)]

b Zahŕňa rôzne prípady krvácania, ktoré nie sú uvedené osobitne

c Zahŕňa (časté) pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcnu infiltráciu a (zriedkavé) pľúcnu alveolárnu hemorágiu, pľúcnu toxicitu a alveolitídu

d Zahŕňa (veľmi časté) stomatitídu, (časté) aftóznu stomatitídu, ulceráciu úst a jazyka a (menej časté) glosodyniu, glositídu

e Frekvencia určená zo zlúčených dát podľa počtu žien vo veku 10 až 55 rokov

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Everolimus sa v klinických štúdiách a hláseniach po uvedení lieku na trh dával do súvislosti so závažnými prípadmi reaktivácie hepatitídy B, vrátane úmrtia. Reaktivácia infekcie je očakávaná udalosť v obdobiach imunosupresie.

V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení na trh sa everolimus dával do súvislosti s prípadmi zlyhania obličiek (vrátane fatálnych) a proteinúriou. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimusu spojené s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a iné nepravidelnosti menštruačného cyklu).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bolo používanie everolimusu spojené s prípadmi pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol zaznamenaný angioedém pri spoločnom užívaní s ACE inhibítormi aj bez nich (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V združených údajoch o bezpečnosti bolo 35% pacientov liečených Afinitorom vo veku 65 a viac rokov. Počet pacientov, u ktorých bola liečba z dôvodu nežiaducej reakcie ukončená, bol vyšší vo vekovej skupine 65 rokov a viac (19% vs. 13%). Najčastejšíe nežiaduce rekacie vedúce k ukončeniu liečby boli pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc), stomatitída, únava a dyspnoe.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednorazové dávky až do 70 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné začať s celkovými podpornými opatreniami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE10

Mechanizmus účinku

Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cieľ rapamycínu u cicavcov). mTOR je kľúčová seríntreonínkináza, o aktivite ktorej je známe, že je zvýšená pri niekoľkých druhoch rakoviny u ľudí. Everolimus sa viaže na vnútrobunkovú bielkovinu FKBP-12, čím tvorí komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu-1 mTOR (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 narúša transláciu a syntézu bielkovín znížením aktivity ribozómovej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho 4E eukaryotického elongačného faktora (4EBP-1), ktoré regulujú bielkoviny podieľajúce sa na bunkovom cykle, angiogenéze a glykolýze. Predpokladá sa, že S6K1 fosforyluje oblasť 1 funkčnej aktivácie estrogénového receptora, ktorý zodpovedá za aktiváciu receptora nezávislú od ligandu. Everolimus znižuje hladiny rastového faktora cievneho endotelu (VEGF), ktorý potenciuje angiogénne procesy v nádore. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie nádorových buniek, endotelových buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva súvisiacich s krvnými cievami a preukázalo sa, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch in vitro a in vivo.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov

BOLERO-2 (klinické skúšanie CRAD001Y2301), randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické klinické skúšanie fázy III Afinitoru + exemestánu oproti placebu + exemestánu, sa vykonalo u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a negativitou HER2/neu pri recidíve alebo progresii po predchádzajúcej liečbe letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa dokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a podľa prítomnosti viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná buď ako (1) dokumentovaný klinický prínos (kompletná odpoveď [CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilizovaná choroba ≥24 týždňov) vyvolaný najmenej jednou predchádzajúcou hormonálnou liečbou pri pokročilej chorobe, alebo (2) najmenej 24 mesiacov adjuvantnej hormonálnej liečby pred recidívou.

Primárnym ukazovateľom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom (lokálna rádiológia). Podporné analýzy PFS sa zakladali na posúdení nezávislou centrálnou rádiológiou.

Sekundárne ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), podiel objektívnych odpovedí, podiel klinického prínosu, bezpečnosť, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkovo bolo randomizovaných 724 pacientok v pomere 2:1 buď do skupiny kombinácie everolimu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n=485), alebo do skupiny placeba + exemestánu (25 mg denne) (n=239). V čase finálnej analýzy celkového prežívania bol medián trvania liečby everolimusom 24,0 týždňov (rozmedzie 1,0-199,1 týždňov). Medián trvania liečby exemestánom bol dlhší v skupine everolimus + exemestán v hodnote 29,5 týždňov (1,0-199,1) v porovnaní s hodnotou 14,1 týždňov (1,0-156,0) v skupine placebo + exemestán.

Výsledky účinnosti pre primárny koncový bod sa získali z finálnej analýzy PFS (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Pacientky v skupine placeba + exemestánu neprešli v čase progresie na everolimus.

Tabuľka 4 BOLERO-2 -- výsledky účinnosti

Analýza

Afinitora n=485

Placeboa n=239

Pomer rizika

Hodnota p

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom

7,8

(6,9 až 8,5)

3,2

(2,8 až 4,1)

0,45

(0,38 až 0,54)

<0,0001

Nezávislé rádiologické hodnotenie

11,0

(9,7 až 15,0)

4,1

(2,9 až 5,6)

0,38

(0,31 až 0,48)

<0,0001

Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)

Medián celkového prežívania

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Najlepšia celková odpoveď (%) (95% IS)

Podiel objektívnych odpovedíb

12,6%

(9,8 až 15,9)

1,7%

(0,5 až 4,2)

n/ad

<0,0001e

         

Podiel klinického prínosuc

51,3%

(46,8 až 55,9)

26,4%

(20,9 až 32,4)

n/ad

<0,0001e

a Plus exemestán

b Podiel objektívnych odpovedí = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou

c Podiel klinického prínosu = pomerný počet pacientok s kompletnou alebo čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovanou chorobou ≥24 týždňov

d Neaplikovateľné

e Hodnota p získaná z exaktného testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela pomocou stratifikovanej verzie permutačného testu podľa Cochrana-Armitagea.

Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom

Čas (týždne) 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

84

90

96

102

108

114

120

Everolimus 485

436

366

304

257

221

185

158

124

91

66

50

35

24

22

13

10

8

2

1

0

Placebo 239

190

132

96

67

50

39

30

21

15

10

8

5

3

1

1

1

0

0

0

0

Odhadovaný účinok liečby na PFS potvrdila plánovaná analýza PFS v podskupinách podľa hodnotenia skúšajúcim lekárom. Vo všetkých analyzovaných podskupinách (vek, citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, počet postihnutých orgánov, východiskový stav lézií len v kostiach a prítomnosť viscerálnych metastáz, ako aj naprieč demografickými a prognostickými podskupinami) sa pozoroval pozitívny účinok liečby pri everolime + exemestáne s odhadovaným pomerom rizika oproti placebu + exemestánu v rozmedzí 0,25 až 0,60.

V oboch skupinách liečby sa nepozorovali rozdiely v čase do zhoršenia (≥5%) celkového skóre a skóre vo funkčných oblastiach podľa QLQ-C30.

Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)

RADIANT-3 (štúdia CRAD001C2324), multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá štúdia fázy III Afinitoru s najlepšou podpornou starostlivosťou (BSC) oproti placebu s BSC u pacientov s pokročilými pNET preukázala v porovnaní s placebom štatisticky významný prínos Afinitoru, ktorý 2,4-násobne predĺžil medián prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiacov oproti 4,6 mesiacom) (pomer rizika 0,35; 95% IS: 0,27, 0,45; p<0,0001) (pozri Tabuľku 5 a Obrázok 2).

Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre a stredne diferencovanými pokročilými pNET, ktorých choroba progredovala počas predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.

Primárnym ukazovateľom v štúdii bolo PFS hodnotené prostredníctvom RECIST (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom bez zaslepenia dostávať Afinitor.

K sekundárnym ukazovateľom patrila bezpečnosť, podiel objektívnych odpovedí, trvanie odpovede a celkové prežívanie (OS).

Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali buď Afinitor 10 mg/deň (n=207), alebo placebo (n=203). Demografické parametre boli dobre vyvážené (medián veku 58 rokov, 55% muži, 78,5% belosi). Systémovú liečbu dostalo predtým 58% pacientov v oboch skupinách. Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 37,8 týždňov (rozmedzie 1,1--129,9 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 16,1 týždňov (rozmedzie 0,4--147,0 týždňov) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdie prešlo 172 z 203 pacientov (84,7%) pôvodne randomizovaných na placebo na otvorené podávanie Afinitoru. Medián trvania otvorenej liečby bol 47,7 týždňov spomedzi všetkých pacientov; 67,1 týždňov u 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom a 44,1 týždňov u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prestúpili na otvorenú liečbu everolimom.

Tabuľka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populácia

Afinitor n=207

Placebo n=203

Pomer rizika (95% IS)

Hodnota p

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

Rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom

11,04

(8,41, 13,86)

4,60

(3,06, 5,39)

0,35

(0,27, 0,45)

<0,0001

Nezávislé rádiologické hodnotenie

13,67

(11,17, 18,79)

5,68

(5,39, 8,31)

0,38

(0,28, 0,51)

<0,0001

Medián celkového prežívania (mesiace) (95% IS)

Medián celkového prežívania

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom

Afinitor

207

189

153

126

114

80

49

36

28

21

10

6

2

0

0

0

Placebo

203

117

98

59

52

24

16

7

4

3

2

1

1

1

1

0

Pokročilý karcinóm obličkových buniek

RECORD-1 (štúdia CRAD001C2240), medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie fázy III, porovnávajúce everolimus 10 mg/deň a placebo, oboje spojené s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa vykonalo u pacientov s metastazujúcim karcinómom obličkových buniek, ktorých ochorenie progredovalo počas alebo po liečbe VEGFR-TKI (inhibítormi tyrozínkinázy receptora pre rastový faktor cievneho endotelu) (sunitinibom, sorafenibom, alebo sunitinibom aj sorafenibom). Povolená bola tiež predchádzajúca liečba bevacizumabom a interferónom-α. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (skupiny s priaznivým vs. stredným vs. vysokým rizikom) a predchádzajúcej protinádorovej liečby (1 vs. 2 predchádzajúce liečby VEGFR-TKI).

Prežívanie bez progresie dokumentované pomocou RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a stanovené zaslepeným, nezávislým centrálnym hodnotením, bolo primárnym koncovým ukazovateľom. Medzi sekundárne koncové ukazovatele patrila bezpečnosť, objektívna miera odpovede nádoru, celkové prežívanie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po zdokumentovanej rádiologickej progresii mohol skúšajúci lekár pacientov odslepiť: pacienti randomizovaní do skupiny placeba mohli potom dostávať otvorenú liečbu everolimom 10 mg/deň. Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Independent Data Monitoring Committee) odporučil ukončiť toto skúšanie v čase druhej predbežnej analýzy, keďže sa dosiahol primárny koncový ukazovateľ.

Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2:1 na podávanie Afinitoru (n=277) alebo placeba (n=139). Demograficky bolo klinické skúšanie dobre vyvážené (zlúčený medián veku [61 rokov; rozmedzie 27-85], 78% mužov, 88% belochov, počet podaní predchádzajúcej liečby VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medián trvania liečby v zaslepenej štúdii bol 141 dní (rozmedzie 19-451 dní) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (rozmedzie 21-295 dní) u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Afinitor bol lepší než placebo z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa prežívania bez progresie, so štatisticky významným poklesom rizika progresie alebo úmrtia o 67% (pozri Tabuľku 6 a Obrázok 3).

Tabuľka 6 RECORD-1 – výsledky prežívania bez progresie

Populácia

n

Afinitor n=277

Placebo n=139

Pomer rizika (95% IS)

Hodno-t a p

   

Medián prežívania bez progresie (mesiace) (95% IS)

   

Primárna analýza

Všetci (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)

416

4,9

(4,0-5,5)

1,9

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001a

Podporné analýzy/analýzy citlivosti

Všetci (lokálne hodnotenie skúšajúcim lekárom)

416

5,5

(4,6-5,8)

1,9

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001a

Prognostické skóre MSKCC (zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie)

Priaznivé riziko

120

5,8

(4,0-7,4)

1,9

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Stredné riziko

235

4,5

(3,8-5,5)

1,8

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Vysoké riziko

61

3,6

(1,9-4,6)

1,8

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

a Stratifikovaný log-rank test

Obrázok 3 RECORD-1 – krivky prežívania bez progresie podľa Kaplana-Meiera (rádiologické hodnotenie skúšajúcim lekárom)

Podiel prežívania bez progresie po 6 mesiacoch bol 36% pri liečbe Afinitorom v porovnaní s 9% pri placebe.

Potvrdená objektívna odpoveď nádoru sa pozorovala u 5 pacientov (2%), ktorí dostávali Afinitor, zatiaľ čo u pacientov dostávajúcich placebo sa nepozorovala žiadna. Preto výhoda prežívania bez progresie primárne platí pre populáciu so stabilizáciou ochorenia (zodpovedá 67% v skupine liečby Afinitorom).

Štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní súvisiaci s liečbou sa nezaznamenal (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prechod na otvorenú liečbu Afinitorom po progresii ochorenia u pacientov zadelených do skupiny placeba znemožnil zistenie rozdielu v celkovom prežívaní súvisiacom s liečbou.

Pediatrická populácia:

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Afinitorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri neuroendokrinných nádoroch pankreatického pôvodu a karcinóme obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálne koncentrácie everolimu (Cmax) dosahujú v mediáne času 1 hodiny po dennom podávaní dávky 5 a 10 mg everolimu nalačno alebo s ľahkým jedlom bez obsahu tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.

Vplyv jedla

U zdravých osôb jedlá s vysokým obsahom tuku znižovali systémovú expozíciu everolimu 10 mg (stanovené ako AUC) o 22% a maximálnu plazmatickú koncentráciu Cmax o 54%. Jedlá s nízkym obsahom tuku znižovali AUC o 32% a Cmax o 42%. Jedlo však zjavne nemalo účinok na časový profil koncentrácie v postabsorpčnej fáze.

Distribúcia

Pomer everolimu v krvi a plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng/ml, je 17% až 73%. Približne 20% koncentrácie everolimu v plnej krvi je obsiahnutých v plazme onkologických pacientov, ktorým sa podáva everolimus 10 mg/deň. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých osôb aj u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd pre zdanlivý centrálny kompartment 191 l a pre zdanlivý periférny kompartment 517 l.

Biotransformácia

Everolimus je substrát CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi sa zistilo šesť hlavných metabolitov everolimu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch hydrolytických produktov s otvoreným reťazcom a fosfatidylcholínového konjugátu everolimu. Tieto metabolity sa identifikovali aj u zvieracích druhov, ktoré sa použili v štúdiách toxicity, pričom vykazovali približne 100-násobne nižšiu aktivitu než samotný everolimus. Predpokladá sa preto, že everolimus zodpovedá za väčšinu celkovej farmakologickej aktivity.

Eliminácia

Priemerný perorálny klírens (CL/F) everolimu po dennej dávke 10 mg u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol 24,5 l/h. Priemerný polčas eliminácie everolimu je približne 30 hodín.

U onkologických pacientov sa nevykonali žiadne špecifické štúdie zamerané na vylučovanie; dostupné sú však údaje zo štúdií s pacientmi po transplantácii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne značeného everolimu spolu s cyklosporínom sa 80% rádioaktivity našlo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo močom. Nezmenená látka sa nezistila v moči ani v stolici.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola rovnovážna AUC0-τ úmerná dávke v rozmedzí dennej dávky 5 až 10 mg. Rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke v rozsahu 5 až 10 mg. tmax sa zaznamenáva 1 až 2 hodiny po užití dávky. Medzi AUC0-τ a minimálnou koncentráciou pred podaním dávky v rovnovážnom stave sa zistila významná korelácia.

Osobitné skupiny

Poškodenie funkcie pečene

Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimu sa hodnotili v dvoch štúdiách s jednodávkovým perorálnym podaním tabliet Afinitoru u 8 a 34 jedincov s poškodenou funkciou pečene vo vzťahu k jedincom s normálnou funkciou pečene.

V prvej štúdii bola u 8 subjektov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh B) priemerná hodnota AUC everolimu dvojnásobne vyššia ako u 8 subjektov s normálnou funkciou pečene.

V druhej štúdii s 34 subjektami s rozdielnym stupňom poškodenie funkcie pečene mali v porovnaní so zdravými osobami subjekty s miernym (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne tažkým (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažkým poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) 1,6-násobne, respektíve 3,3-násobne a 3,6-násobne zvýšenú expozíciu (t.j. AUC0-inf).

Odporúčania na dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou pečene podľa tried Childa-Pugha sú podložené aj simuláciou farmakokinetiky po opakovanom podaní.

Na základe výsledkov z uvedených dvoch štúdii sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene odporúča úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek

Analýzou farmakokinetiky v populácii 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa nezistil významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Potransplantačné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 11-107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimu u pacientov po transplantácii.

Starší pacienti

Vyhodnotením farmakokinetiky populácií u onkologických pacientov sa nezistil významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.

Etnická príslušnosť

Perorálny klírens (CL/F) je podobný u japonských a belošských onkologických pacientov s podobnou funkciou pečene. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácií je CL/F v priemere o 20% vyšší u černošských pacientov po transplantácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimu sa hodnotil na myšiach, potkanoch, miniatúrnych prasiatkach, opiciach a králikoch. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížené množstvo spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u viacerých druhov zvierat; pľúca (zvýšené hodnoty alveolárnych makrofágov) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia exokrinných buniek u opíc a vakuolizácia u miniatúrnych prasiatok a degenerácia buniek Langerhansových ostrovčekov u opíc) a oči (opacity línie predného šošovkového šva) len u potkanov. Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov, zvýšený počet prípadov hydronefrózy) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Nič nepoukazovalo na toxicitu pre obličky u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Everolimus zjavne spontánne zhoršoval latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusom Coxsackie v plazme a srdci opíc, kokcídiová nákaza gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc). Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí terapeutickej expozície alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, kde sa pre vysokú distribúciu do tkanív vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

V štúdii samčej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac; pohyblivosť spermií, počet hlavičiek spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo spôsobilo zníženie samčej fertility. Preukázala sa reverzibilita.

V reprodukčných štúdiách u zvierat nebola samičia fertilita ovplyvnená. Avšak pri perorálnych dávkach everolimu ≥0,1 mg/kg (približne 4% AUC0-24h u pacientov užívajúcich dennú dávku 10 mg) boli u samíc potkanov zvýšené predimplantačné straty.

Everolimus prestupoval cez placentu a mal toxické účinky na plod. U potkanov everolimus vyvolával embryo/fetotoxicitu pri systémovej expozícii nižšej, ako je terapeutická hladina. Prejavilo sa to ako mortalita a znížená hmotnosť plodov. Incidencia zmien a malformácií kostry (napr. rázštep hrudnej kosti) sa zvýšila pri 0,3 a 0,9 mg/kg. U králikov bola embryotoxicita zrejmá zo zvýšenia neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné koncové ukazovatele genotoxicity, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimu trvajúce až 2 roky neodhalilo onkogénny potenciál u myší a potkanov až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedajú 3,9-násobku a 0,2-násobku odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321)

Magnéziumstearát

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Krospovidón typu A

Bezvodá laktóza

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/polyamid/hliník/PVC blister obsahujúci 10 tabliet. Balenia obsahujú 10, 30 alebo 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. august 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 03. august 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu