SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Piqray 50 mg filmom obalené tablety
Piqray 150 mg filmom obalené tablety
Piqray 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Piqray 50 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg alpelisibu.
Piqray 150 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg alpelisibu.
Piqray 200 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg alpelisibu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Piqray 50 mg filmom obalené tablety
Svetloružová, okrúhla, zaoblená filmom obalená tableta so skosenými hranami, s vyrazeným označením „L7“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane. Približný priemer: 7,2 mm.
Piqray 150 mg filmom obalené tablety
Bledočervená, oválna, zaoblená filmom obalená tableta so skosenými hranami, s vyrazeným označením „UL7“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane. Približná veľkosť: 14,2 mm (dĺžka); 5,7 mm (šírka).
Piqray 200 mg filmom obalené tablety
Svetločervená, oválna, zaoblená filmom obalená tableta so skosenými hranami, s vyrazeným označením „YL7“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane. Približná veľkosť: 16,2 mm (dĺžka); 6,5 mm (šírka).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Piqray je indikovaný v kombinácii s fulvestrantom na liečbu postmenopauzálnych žien a mužov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov (HR), s negativitou receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER2) a mutáciou PIK3CA po progresii ochorenia nasledujúcej po endokrinnej liečbe ako monoterapie (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu s Piqray musí začať lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Pacienti s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou HR, s negativitou HER2 majú byť vybraní na základe prítomnosti mutácie PIK3CA vo vzorkách nádoru alebo plazmy, pričom sa má použiť validovaný test. Ak sa vo vzorke plazmy nezistí mutácia, má sa testovať nádorové tkanivo, ak je k dispozícii.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 300 mg alpelisibu (2x 150 mg filmom obalené tablety), ktorá sa pravidelne užíva raz denne. Maximálna odporúčaná denná dávka Piqray je 300 mg.
Ak sa vynechá dávka, môže sa táto užiť ihneď po jedle a do 9 hodín od času, keď sa zvyčajne podáva. Po uplynutí viac ako 9 hodín sa má dávka pre daný deň vynechať. Nasledujúci deň sa má dávka užiť v obvyklom čase. Ak po užití dávky pacient vracia, nesmie v tento deň užiť ďalšiu dávku a má pokračovať v obvyklom dávkovacom režime nasledujúci deň v obvyklom čase.
Piqray sa má podávať súbežne s fulvestrantom. Odporúčaná dávka fulvestrantu je 500 mg podávaná intramuskulárne v 1., 15. a 29. deň a potom raz mesačne. Pre ďalšie informácie si pozrite súhrn charakteristických vlastností lieku fulvestrant.
Liečba má pokračovať tak dlho, kým je klinicky prínosná alebo kým nedôjde k neprijateľnej toxicite. Na zlepšenie znášanlivosti môžu byť potrebné úpravy dávky.
Úpravy dávky
Liečba závažných alebo neznesiteľných nežiaducich liekových reakcií (adverse drug reactions, ADR) môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby, zníženie dávky a/alebo ukončenie liečby s Piqray. Ak je potrebné zníženie dávky, pokyny na zníženie dávky pri ADR sú uvedené v tabuľke 1. Odporúčajú sa maximálne 2 zníženia dávky, po ktorých má pacient liečbu s Piqray natrvalo ukončiť. Zníženie dávky má byť založené na najhoršej predchádzajúcej toxicite.
Tabuľka 1 Odporúčané pokyny na zníženie dávky pri ADR1
| Úroveň dávky Piqray | Dávka a liečba | Počet a sila tabliet |
| Úvodná dávka | 300 mg/deň pravidelne | 2x 150 mg tablety |
| Prvé zníženie dávky | 250 mg/deň pravidelne | 1x 200 mg tableta a 1x 50 mg tableta |
| Druhé zníženie dávky | 200 mg/deň pravidelne | 1x 200 mg tableta |
| 1 Pri pankreatitíde je povolené len jedno zníženie dávky. | ||
V tabuľkách 2-5 sú zhrnuté odporúčania pre prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s Piqray pri liečbe špecifických ADR. Klinický posudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika vrátane potvrdenia laboratórnych hodnôt, ak je to potrebné, má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.
Hyperglykémia
Vždy sa má zvážiť konzultácia so zdravotníckym pracovníkom, ktorý má skúsenosti s liečbou hyperglykémie, a odporúča sa pre pacientov, ktorí sú prediabetickí, alebo pre pacientov s glukózou nalačno (FG) >250 mg/dl alebo 13,9 mmol/dl, indexom telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) ≥30, alebo vo veku ≥75 rokov.
U pacientov s diabetom je vždy potrebná konzultácia s diabetológom alebo zdravotníckym pracovníkom, ktorý má skúsenosti s liečbou hyperglykémie.
Tabuľka 2 Úprava dávky a liečba hyperglykémie
| Hodnoty glukózy nalačno (FG)1 |
Odporúčanie |
| Úprava dávky a liečba majú byť založené iba na hodnotách glukózy (plazma/krv) nalačno. | |
| >ULN-160 mg/dl alebo >ULN-8,9 mmol/l |
Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite alebo zintenzívnite liečbu perorálnymi antidiabetikami2. |
| >160-250 mg/dl alebo >8,9-13,9 mmol/l |
Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite alebo zintenzívnite liečbu perorálnymi antidiabetikami2. Ak pri vhodnej liečbe perorálnymi antidiabetikami2,3 FG neklesne na ≤160 mg/dl alebo 8,9 mmol/l do 21 dní, znížte dávku Piqray o 1 úroveň a dodržiavajte špecifické odporúčania týkajúce sa hodnoty FG. |
| >250-500 mg/dl alebo >13,9-27,8 mmol/l |
Prerušte liečbu s Piqray. Začnite alebo zintenzívnite liečbu perorálnymi antidiabetikami2 a zvážte ďalšie antidiabetiká, ako je inzulín3, počas 1-2 dní, kým hyperglykémia nevymizne, podľa klinickej potreby. Podajte intravenóznu hydratáciu a zvážte vhodnú liečbu (napr. zákrok pri poruchách elektrolytov/ketoacidóze/hyperosmolárnych poruchách). Ak pri vhodnej liečbe antidiabetikami FG klesne na ≤160 mg/dl alebo 8,9 mmol/l do 3 až 5 dní, pokračujte v liečbe s Piqray nasledujúcou nižšou úrovňou dávky. Ak pri vhodnej liečbe antidiabetikami FG neklesne na ≤160 mg/dl alebo 8,9 mmol/l do 3 až 5 dní, odporúča sa konzultácia so zdravotníckym pracovníkom, ktorý má skúsenosti s liečbou hyperglykémie. Ak po vhodnej liečbe antidiabetikami2,3 FG neklesne na ≤160 mg/dl alebo 8,9 mmol/l do 21 dní, liečbu s Piqray natrvalo ukončite. |
| >500 mg/dl alebo >27,8 mmol/l |
Prerušte liečbu s Piqray. Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu antidiabetikami2,3 (podajte intravenóznu hydratáciu a zvážte vhodnú liečbu [napr. zákrok pri poruchách elektrolytov/ketoacidóze/hyperosmolárnych poruchách]), znovu skontrolujte do 24 hodín a podľa klinickej potreby. Ak FG klesne na ≤500 mg/dl alebo ≤27,8 mmol/l, potom postupujte podľa špecifických odporúčaní pre hodnotu FG <500 mg/dl. Ak sa po 24 hodinách potvrdí FG >500 mg/dl alebo >27,8 mmol/l, liečbu s Piqray natrvalo ukončite. |
| 1 Hladiny glukózy nalačno vyjadrujú stupňovanie hyperglykémie podľa CTCAE, verzia 4.03 CTCAE = spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events). 2 Má sa začať liečba príslušnými antidiabetikami, napr. metformínom, inhibítormi SGLT2 alebo senzibilizátormi inzulínu (napr. tiazolidíndiónmi alebo inhibítormi dipeptidylpeptidázy 4), podľa príslušnej informácie o predpisovaní z hľadiska odporúčaní týkajúcich sa dávkovania a titrácie dávky, vrátane pokynov pre lokálnu liečbu diabetu. Metformín sa odporúčal v klinickej štúdii fázy III s nasledujúcim pokynom: Liečba metformínom sa má začať dávkou 500 mg raz denne. Na základe znášanlivosti sa môže dávka metformínu zvýšiť na 500 mg dvakrát denne, po ktorej nasleduje dávka 500 mg s raňajkami a 1 000 mg s večerným jedlom, v prípade potreby je možné ďalšie zvýšenie na 1000 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4). 3 Ako sa odporúča v klinickej štúdii fázy III, inzulín sa môže používať 1-2 dni, kým hyperglykémia nevymizne. Vo väčšine prípadov hyperglykémie vyvolanej alpelisibom to však nemusí byť potrebné vzhľadom na krátky polčas rozpadu alpelisibu a predpoklad, že hladiny glukózy sa po prerušení liečby liečby s Piqray budú normalizovať. |
|
U pacientov liečených alpelisibom sa zistilo, že rizikové faktory pre hyperglykémiu sú východiskový diabetický a prediabetický stav, východiskový BMI ≥30 a východiskový vek ≥75 rokov. Tieto rizikové faktory boli prítomné u 74,9 % pacientov s akýmkoľvek stupňom hyperglykémie a u 84,7 % pacientov s hyperglykémiou stupeň 3 alebo 4 (pozri časť 4.4).
Vyrážka
V čase začatia liečby s Piqray sa môže zvážiť profylaktické podávanie perorálnych antihistaminík. Okrem toho sa na liečbu symptómov vyrážky odporúčajú antihistaminiká.
Pri prvých prejavoch vyrážky sa má začať liečba lokálne aplikovanými kortikosteroidmi a pri stredne ťažkých až ťažkých formách vyrážky sa majú zvážiť systémové kortikosteroidy. Na základe závažnosti vyrážky môže byť potrebné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s Piqray, ako je popísané v tabuľke 3 (pozri časť 4.8).
Tabuľka 3 Úprava dávky a liečba vyrážky
| Stupeň1 | Odporúčanie |
| Všetky stupne | Vždy sa má zvážiť konzultácia s dermatológom. |
| Stupeň 1 (<10 % plochy povrchu tela [body surface area, BSA] s aktívnou kožnou toxicitou) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite liečbu lokálne aplikovanými kortikosteroidmi. Zvážte pridanie liečby perorálnymi antihistaminikami na zvládnutie symptómov. Ak sa aktívna vyrážka nezmierni počas 28 dní vhodnej liečby, pridajte nízkodávkový systémový kortikosteroid. |
| Stupeň 2 (10-30 % BSA s aktívnou kožnou toxicitou) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite alebo zintenzívnite liečbu lokálne aplikovanými kortikosteroidmi a perorálnymi antihistaminikami. Zvážte liečbu nízkou dávkou systémových kortikosteroidov. Ak sa vyrážka zmierni na stupeň ≤1 do 10 dní, systémový kortikosteroid sa môže vysadiť. |
| Stupeň 3 (napr. ťažká forma vyrážky, ktorá nereaguje na liečbu) (>30 % BSA s aktívnou kožnou toxicitou) |
Prerušte liečbu s Piqray, kým sa vyrážka zmierni na stupeň ≤1. Začnite alebo zintenzívnite liečbu lokálne aplikovanými /systémovými kortikosteroidmi a antihistaminikami. Po zmiernení vyrážky na stupeň ≤1 pokračujte v liečbe s Piqray s nasledujúcou nižšou úrovňou dávky. |
| Stupeň 4 (napr. vážne pľuzgierovité alebo exfoliatívne postihnutie kože) (akékoľvek % BSA spojené s rozsiahlou superinfekciou, s indikovanými intravenóznymi antibiotikami; život ohrozujúce následky) |
Liečbu s Piqray natrvalo ukončite. |
| 1 Stupňovanie podľa CTCAE, verzia 5.0 | |
Hnačka alebo kolitída
Tabuľka 4 Úprava dávky a liečba hnačky alebo kolitídy
| Stupeň1 | Odporúčanie |
| Stupeň 1 | Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite vhodnú liečbu a sledujte podľa klinickej potreby. |
| Stupeň 22 | Prerušte liečbu s Piqray. Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu a sledujte podľa klinickej potreby. Ak sa hnačka alebo kolitída zmierni na stupeň ≤1, potom pokračujte v liečbe s Piqray rovnakou úrovňou dávky. Ak sa hnačka alebo kolitída vráti na stupeň ≥2, prerušte liečbu s Piqray až do zmiernenia na stupeň ≤1 a potom pokračujte v liečbe s Piqray s nasledujúcou nižšou úrovňou dávky. |
| Stupeň 32,3 | Prerušte liečbu s Piqray. Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu a sledujte podľa klinickej potreby. Ak sa hnačka alebo kolitída zmierni na stupeň ≤1, potom pokračujte v liečbe s Piqray s nasledujúcou nižšou úrovňou dávky. |
| Stupeň 42 | Liečbu s Piqray natrvalo ukončite. |
| 1 Stupňovanie podľa CTCAE, verzia 5.0. 2 Pre stupeň ≥2 zvážte dodatočnú liečbu, ako napríklad steroidy. 3 Pacienti sa majú naviac liečiť podľa národných štandardov starostlivosti, vrátane monitorovania elektrolytov, podávania antiemetík a liekov proti hnačke a/alebo náhrady tekutín a doplnkov elektrolytov, podľa klinickej potreby. |
|
Iné toxicity
Tabuľka 5 Úprava dávky a liečba iných toxicít (okrem hyperglykémie, vyrážky a hnačky alebo kolitídy)
| Stupeň1 | Odporúčanie |
| Stupeň 1 alebo 2 | Nie je potrebná žiadna úprava dávky Piqray. Začnite vhodnú liečbu a sledujte podľa klinickej potreby2,3. |
| Stupeň 3 | Prerušte liečbu s Piqray, kým sa nedosiahne stupeň ≤1, potom pokračujte v liečbe s Piqray s nasledujúcou nižšou úrovňou dávky2. |
| Stupeň 4 | Liečbu s Piqray natrvalo ukončite3. |
| 1 Stupňovanie podľa CTCAE, verzia 5.0 2 Pri pankreatitíde stupeň 2 a 3 prerušte liečbu s Piqray až do zmiernenia na stupeň ≤1 a pokračujte v liečbe nasledujúcou nižšou úrovňou dávky. Je povolené len jedno zníženie dávky. Ak sa toxicita opakovane vyskytne, liečbu s Piqray natrvalo ukončite. 3 Pri zvýšení celkového bilirubínu na stupeň 2 prerušte liečbu s Piqray až do zotavenia na stupeň ≤1 a pokračujte v liečbe rovnakou dávkou, ak dôjde k zotaveniu do ≤14 dní, alebo pokračujte v liečbe nasledujúcou nižšou úrovňou dávky, ak dôjde k zotaveniu po >14 dňoch. |
|
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Existujú obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥75 rokov a najmä u pacientov vo veku ≥85 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s mierne alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2). Opatrnosť je potrebná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pretože u tejto populácie nie sú žiadne skúsenosti s liečbou s Piqray.
Porucha funkcie pečene
Na základe štúdie poruchy funkcie pečene u pacientov bez rakoviny s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A, B alebo C podľa Childa-Pugha, v uvedenom poradí) (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Piqray u detí vo veku 0-18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Piqray je na perorálne použitie. Tablety sa musia prehĺtať celé. Pred prehltnutím sa nesmú žuť, drviť alebo deliť. Tablety, ktoré sú zlomené, prasknuté alebo inak porušené, sa nesmú požiť.
Tablety sa majú užívať bezprostredne po jedle, každý deň v približne rovnakom čase (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Fulvestrant
Vzhľadom na obmedzené údaje u pacientov s predchádzajúcou liečbou fulvestrantom (n=39, štúdia CBYL719X2101) sa účinnosť v tejto populácii nepovažuje za preukázanú (pozri časť 5.1).
Precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie)
U pacientov liečených s Piqray boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku a angioedému), prejavujúce sa symptómami vrátane, ale nie obmedzené na dýchavičnosť, začervenanie, vyrážku, horúčku alebo tachykardiu (pozri časť 4.8). U pacientov so závažnými reakciami z precitlivenosti sa má liečba s Piqray natrvalo ukončiť a nemá sa znova začínať. Okamžite sa má začať vhodná liečba.
Závažné kožné reakcie
U pacientov liečených s alpelisibom boli hlásené závažné kožné reakcie. V klinickej štúdii fázy III boli hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a multiformný erytém (erythema multiforme, EM) u 1 (0,4 %) a 3 (1,1 %) pacientov, v uvedenom poradí. V postmarketingovom období bola hlásená reakcia na liek s eozinofíliou a systémové symptómy (drug reacion with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (pozri časť 4.8).
Liečba sa nemá začať u pacientov so závažnými kožnými reakciami v anamnéze.
Pacienti majú byť poučení o prejavoch a symptómoch závažných kožných reakcií (napr. prodromálne prejavy horúčky, symptómy podobné chrípke, slizničné lézie alebo progresívna kožná vyrážka). Ak sú prítomné prejavy alebo symptómy závažných kožných reakcií, liečba s Piqray sa má prerušiť, kým sa nestanoví etiológia reakcie. Odporúča sa konzultácia s dermatológom.
Ak sa potvrdí závažná kožná reakcia, liečba s Piqray sa má natrvalo ukončiť. Liečba sa nemá znova začať u pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné kožné reakcie. Ak sa závažná kožná reakcia nepotvrdí, môže byť potrebné prerušenie liečby s Piqray, zníženie dávky alebo ukončenie liečby, ako je popísané v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).
Hyperglykémia
U pacientov liečených s Piqray sa pozorovala závažná hyperglykémia, v niektorých prípadoch spojená s hyperglykemickým hyperosmolárnym neketotickým syndrómom (HHNKS) alebo ketoacidózou.
Niekoľko prípadov ketoacidózy, ktoré sa skončili úmrtím, bolo hlásených po uvedení lieku na trh.
V klinickej štúdii fázy III sa hyperglykémia vyskytovala častejšie u pacientov, ktorí boli pri skríningu diabetickí (0 z 12 pacientov [0 %] stupeň 1 - 2 a 10 z 12 pacientov [83,3 %] stupeň 3 - 4), prediabetickí (43 zo 159 pacientov [27,0 %] stupeň 1 - 2 a 77 zo 159 pacientov [48,4 %] stupeň 3 - 4), mali BMI ≥30 (14 zo 74 pacientov [18,9 %] stupeň 1 - 2 a 38 zo 74 pacientov [51,4 %] stupeň 3 - 4) alebo boli vo veku ≥75 rokov (6 z 34 pacientov [17,6 %] stupeň 1 - 2 a 19 z 34 pacientov [55,9 %] stupeň 3 - 4).
Keďže hyperglykémia sa môže objaviť s rýchlym nástupom po začatí liečby, odporúča sa časté samosledovanie v prvých 4 týždňoch a najmä v prvých 2 týždňoch liečby, podľa klinickej potreby. Špecifický plán, ktorý sa odporúča na sledovanie hladiny glukózy nalačno, je popísaný v tabuľke 6.
V klinickej štúdii fázy III pacienti s diabetes mellitus v anamnéze zintenzívnili používanie antidiabetík počas liečby s Piqray.
Všetci pacienti majú byť poučení o zmenách životného štýlu, ktoré môžu znížiť hyperglykémiu (napr. diétne obmedzenia a telesná aktivita).
Tabuľka 6 Plán na sledovanie hladiny glukózy nalačno
| Odporúčaný plán na sledovanie hladín glukózy nalačno a HbA1c u všetkých pacientov liečených s Piqray | Odporúčaný plán na sledovanie hladín glukózy nalačno a HbA1c u pacientov s diabetom, prediabetom, BMI ≥30 alebo vo veku ≥75 rokov liečených s Piqray | |
| Pri skríningu, pred začatím liečby s Piqray | Vyšetrite glukózu v plazme na lačno (fasting plasma glucose, FPG), HbA1c a optimalizujte glukózy v krvi pacienta (pozri tabuľku 2). | |
| Po začatí liečby s Piqray | Sledujte hladinu glukózy nalačno v 1., 2., 4., 6. a 8. týždni po začatí liečby a potom mesačne. | |
| Pravidelne sledujte/nechajte pacienta sledovať hladinu glukózy nalačno, častejšie v prvých 4 týždňoch a najmä v prvých 2 týždňoch liečby, v súlade s pokynmi zdravotníckeho pracovníka*. | Sledujte/nechajte pacienta sledovať hladinu glukózy nalačno denne počas prvých 2 týždňov liečby. Potom pokračujte v sledovaní glukózy nalačno tak často, ako je potrebné na zvládnutie hyperglykémie v súlade s pokynmi zdravotníckeho pracovníka*. | |
| HbA1c sa má sledovať po 4 týždňoch liečby a potom každé 3 mesiace. | ||
| Ak sa objaví hyperglykémia po začatí liečby s Piqray | Pravidelne sledujte hladinu glukózy nalačno podľa národných štandardov starostlivosti a aspoň dovtedy, kým hladina glukózy nalačno neklesne na normálnu úroveň. | |
| Počas liečby antidiabetikom pokračujte v sledovaní hladiny glukózy nalačno najmenej raz týždenne počas 8 týždňov a potom každé 2 týždne, a v sledovaní hladiny glukózy nalačno v súlade s pokynmi zdravotníckeho pracovníka, ktorý má skúsenosti v liečbe hyperglykémie. | ||
| * Akékoľvek monitorovanie hladiny glukózy sa má vykonávať podľa uváženia lekára podľa klinickej potreby. | ||
Pacienti majú byť poučení o prejavoch a symptómoch hyperglykémie (napr. nadmerný smäd, častejšie močenie alebo väčšie množstvo moču ako obvykle, zvýšená chuť do jedla so stratou telesnej hmotnosti).
Zo 191 pacientov s hyperglykémiou bolo 86,9 % (166/191) liečených antidiabetikami a u 75,9 % (145/191) bolo hlásené použitie metformínu ako samostatnej látky alebo v kombinácii s inými antidiabetikami (napr. inzulín, inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), inhibítory SGLT2 a sulfonylmočoviny).
Perorálne antidiabetiká sa použili u 154 pacientov. Z týchto 154 pacientov ukončilo 17 (11,0 %) liečbu počas štúdie kvôli hyperglykémii. Súbežná liečba inzulínom sa použila u 56 pacientov; z toho 13 (23,2 %) ukončilo liečbu počas štúdie kvôli hyperglykémii.
Zo 164 pacientov s hyperglykémiou stupeň ≥2 malo 157 zlepšenie aspoň o 1 stupeň, medián času do zlepšenia od prvej udalosti bol 8 dní (95% IS: 8 až 10 dní).
Z pacientov so zvýšenou hladinou FPG, ktorí pokračovali v liečbe fulvestrantom po ukončení liečby s Piqray (n=61), malo 93,4 % (n=57) hladiny FPG, ktoré sa vrátili na pôvodnú úroveň.
Bezpečnosť lieku Piqray u pacientov s diabetom 1. typu a nekontrolovaným diabetom 2. typu nebola stanovená, pretože títo pacienti boli vylúčení z klinickej štúdie fázy III. Pacienti s diabetom 2. typu v anamnéze boli zaradení do klinickej štúdie fázy III. Pacienti s diabetes mellitus v anamnéze môžu vyžadovať intenzívnejšiu liečbu diabetu a musia byť starostlivo sledovaní.
Na základe závažnosti hyperglykémie môže byť potrebné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s Piqray, ako je popísané v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).
Pneumonitída
V klinických štúdiách bola u pacientov liečených s Piqray hlásená pneumonitída, vrátane závažných prípadov pneumonitídy/akútneho intersticiálneho ochorenia pľúc. Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy. U pacientov, ktorí majú nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, alebo u ktorých existuje podozrenie, že sa u nich vyvinula pneumonitída, musia liečbu s Piqray okamžite prerušiť a pacient musí byť vyšetrený na pneumonitídu. Diagnóza neinfekčnej pneumonitídy sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sa objavia nešpecifické respiračné prejavy a symptómy, ako je hypoxia, kašeľ, dýchavičnosť alebo intersticiálne infiltráty pri rádiologickom vyšetrení, a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, neoplastické a iné príčiny. U všetkých pacientov s potvrdenou pneumonitídou sa má liečba s Piqray natrvalo ukončiť.
Hnačka alebo kolitída
U pacientov je potrebné sledovať výskyt hnačky alebo iných symptómov kolitídy ako bolesť brucha a prítomnosť hlienu alebo krvi v stolici.
Počas liečby s Piqray bola hlásená závažná hnačka a klinické následky, ako je dehydratácia a akútne poškodenie obličiek, ktoré boli vyliečené vhodným zásahom. 59,9 % pacientov (n=170) malo počas liečby s Piqray hnačku. Hnačka stupeň 3 sa vyskytla u 7,4 % (n=21) pacientov bez hlásených prípadov hnačky stupeň 4. U pacientov s hnačkou stupeň 2 alebo 3 (n=79) bol medián času do prvého výskytu 54 dní (rozmedzie: 1 až 1 731 dní).
Zníženie dávky Piqray bolo potrebné u 6,3 % pacientov a 2,8 % pacientov ukončilo liečbu s Piqray kvôli hnačke. U 170 pacientov, u ktorých sa vyskytla hnačka, boli na zvládnutie symptómov potrebné lieky proti hnačke (napr. loperamid) u 65,3 % (110/170).
Na základe závažnosti hnačky alebo kolitídy môže byť potrebné prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby s Piqray, ako je popísané v tabuľke 4 (pozri časť 4.2).
Pacientov je potrebné poučiť, aby začali liečbu hnačky, zvýšili príjem perorálnych tekutín a informovali svojho lekára, ak sa počas užívania Piqray objaví hnačka alebo iné príznaky kolitídy. V prípade výskytu kolitídy sa môže podľa klinickej indikácie zvážiť ďalšia liečba, napr. steroidmi.
Osteonekróza čeľuste
Ak sa Piqray a bisfosfonáty alebo inhibítory ligandu RANK (napr. denosumab) používajú súbežne alebo následne, je potrebná opatrnosť. Liečba s Piqray sa nemá začať u pacientov s pokračujúcou osteonekrózou čeľuste z predchádzajúcej alebo súbežnej liečby bisfosfonátmi/denosumabom.
Pacientov je potrebné upozorniť, aby počas liečby s Piqray okamžite hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa perorálne symptómy (ako je mobilita zubov, bolesť alebo opuch, nehojace sa bolestivé miesta v ústach alebo výtok).
U pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, sa má začať štandardná liečba.
Symptomatické viscerálne ochorenie
Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku sa neskúmala u pacientov so symptomatickým viscerálnym ochorením.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie alpelisibu
Inhibítory proteínu rezistencie karcinómu prsníka (BCRP)
Alpelisib je substrátom pre BCRP in vitro. BCRP sa podieľa na hepatobiliárnom exporte a intestinálnej sekrécii alpelisibu, preto inhibícia BCRP v pečeni a v čreve počas eliminácie môže viesť k zvýšeniu systémovej expozície alpelisibu. Odporúča sa preto opatrnosť a sledovanie toxicity počas súbežnej liečby inhibítormi BCRP (napr. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).
Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie alpelisibu
Antacidá
Súbežné podávanie antagonistu H2 receptora ranitidínu v kombinácii s jednotlivou 300 mg perorálnou dávkou alpelisibu mierne znížilo biologickú dostupnosť alpelisibu a znížilo celkovú expozíciu alpelisibu. V prítomnosti nízkokalorického jedla s nízkym obsahom tuku (low-fat low-calorie, LFLC) sa AUCinf znížila v priemere o 21 % a Cmax o 36 % pri ranitidíne. Pri absencii potravy bol účinok výraznejší pri 30% znížení AUCinf a 51% znížení Cmax pri ranitidíne v porovnaní so stavom nalačno bez súbežného podávania ranitidínu. Populačná farmakokinetická analýza nepreukázala žiadny významný účinok súbežného podávania látok znižujúcich aciditu, vrátane inhibítorov protónovej pumpy, antagonistov H2 receptorov a antacíd, na farmakokinetiku alpelisibu. Alpelisib sa preto môže podávať súbežne s látkami znižujúcimi aciditu, ak sa alpelisib užije bezprostredne po jedle (pozri časť 4.2).
Induktory CYP3A4
Podávanie rifampicínu (silný induktor CYP3A4) 600 mg jedenkrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovalo súbežné podanie jednorázovej perorálnej dávky alpelisibu 300 mg na 8. deň, znížilo Cmax alpelisibu o 38 % a AUC o 57 % u zdravých dospelých (N=25). Súbežné podávanie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne počas 15 dní s alpelisibom 300 mg podávaným jedenkrát denne od 8. dňa do 15. dňa znížilo v rovnovážnom stave Cmax alpelisibu o 59 % a AUC o 74 %.
Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A4 znižuje AUC alpelisibu, čo môže znížiť účinnosť alpelisibu. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu alpelisibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. apalutamid, karbamazepín, enzalutamid, mitotán, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný) a má sa zvážiť výber súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo minimálnym potenciálom indukovať CYP3A4.
Lieky, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené alpelisibom
Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6
Nie je potrebná žiadna úprava dávky, ak sa alpelisib podáva súbežne so substrátmi CYP3A4 (napr. everolimus, midazolam), substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinid), substrátmi CYP2C9 (napr. warfarín), substrátmi CYP2C19 (napr. omeprazol). Pokiaľ ide o substrát CYP2B6, pri súbežnom podávaní s alpelisibom sa nepozorovali žiadne relevantné zmeny v expozícii, avšak vzhľadom na obmedzené údaje treba výsledky posudzovať opatrne (pozri časť 5.2).
V štúdií liekových interakcií, súbežné podávanie alpelisibu s everolimusom, citlivým substrátom CYP3A4 potvrdilo, že medzi alpelisibom a substrátmi CYP3A4 neexistujú klinicky významné farmakokinetické interakcie (zníženie AUC o 11,2 %). Pri dávkach alpelisibu v rozmedzí od 250 do 300 mg sa nepozorovala žiadna zmena v expozícii everolimu.
U zdravých jedincov zvýšilo súbežné podávanie substrátu CYP2C9 (S-warfarín) s alpelisibom expozíciu S-warfarínu v priemere o 34 % a 19 % pre AUCinf a Cmax v porovnaní s podávaním samotného S-warfarínu, čo naznačuje, že alpelisib je mierny inhibítor CYP2C9.
Látky, ktoré sú substrátmi transportérov
Hodnotenia in vitro naznačili, že alpelisib (a/alebo jeho metabolit BZG791) má potenciál inhibovať aktivity transportérov liekov OAT3 a črevných BCRP a P-gp. Alpelisib sa má používať s opatrnosťou v kombinácii s citlivými substrátmi týchto transportérov, ktoré vykazujú úzky terapeutický index, pretože alpelisib môže zvýšiť systémovú expozíciu týchto substrátov.
Hormonálna antikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, ktoré hodnotili potenciál liekových interakcií medzi alpelisibom a hormonálnou antikoncepciou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Piqray je indikovaný u mužov a postmenopauzálnych žien. Nemá sa používať u žien, ktoré sú alebo môžu byť gravidné alebo dojčia (pozri časť 4.1).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku majú byť informované, že štúdie na zvieratách a mechanizmus účinku ukázali, že alpelisib môže byť škodlivý pre vyvíjajúci sa plod. Štúdie embryofetálneho vývoja na potkanoch a králikoch preukázali, že perorálne podávanie alpelisibu počas organogenézy vyvolalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu (pozri časť 5.3).
Ak ženy vo fertilnom veku užívajú Piqray, majú používať účinnú antikoncepciu (napr. metóda dvojitej bariéry) počas liečby a najmenej 1 týždeň po ukončení liečby s Piqray.
Pacienti mužského pohlavia, ktorých sexuálne partnerky sú gravidné, možno gravidné alebo môžu otehotnieť, musia počas pohlavného styku, kým užívajú Piqray a najmenej 1 týždeň po ukončení liečby, používať kondómy.
Prečítajte si časť 4.6 súhrnu charakteristických vlastností lieku fulvestrant.
Gravidita
Piqray nie je indikovaný a nemá sa používať u žien, ktoré sú alebo môžu byť tehotné (pozri časť 4.1).
Nie sú k dispozícii údaje o použití alpelisibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Piqray sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Pred začatím liečby s Piqray sa má overiť stav gravidity u žien vo fertilnom veku.
Dojčenie
Nie je známe, či sa alpelisib vylučuje do ľudského mlieka alebo do mlieka u zvierat.
Z dôvodu možných závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa sa odporúča, aby ženy počas liečby s Piqray a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke Piqray nedojčili.
Fertilita
K dispozícii nie sú dostupné žiadne klinické údaje o účinkoch alpelisibu na fertilitu. Na základe štúdií toxicity a fertility po opakovanom podaní na zvieratách môže alpelisib zhoršiť fertilitu samcov a samíc s reprodukčným potenciálom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Piqray má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby s Piqray objaví únava alebo rozmazané videnie (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil je založený na údajoch od 284 pacientov v ramene s Piqray plus fulvestrant v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III.
Najčastejšie ADR (hlásené pri frekvencii >20 % v kombinovanej populácii štúdie s prítomnou mutáciou alebo bez prítomnosti mutácie) boli zvýšené plazmatické hladiny glukózy (79,2 %), zvýšená hladina kreatinínu (68,0 %), hnačka (59,9 %), znížený počet lymfocytov (55,6 %), zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (54,2 %), vyrážka (52,1 %), nauzea (46,8 %), anémia (45,4 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (45,1 %), únava (44,0 %), zvýšená hladina lipázy (43,3 %), znížená chuť do jedla (37,0 %), stomatitída (30,6 %), vracanie (29,6 %), znížená telesná hmotnosť (28,2 %), hypokalciémia (27,8 %), znížená plazmatická hladina glukózy (27,5 %), predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) (23,9 %) a alopécia (20,4 %).
Najčastejšie ADR stupeň 3 alebo 4 (hlásené pri frekvencii ≥2 %) boli zvýšená plazmatická hladina glukózy (39,4 %), vyrážka (19,4 %), zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (12,3 %), znížený počet lymfocytov (9,9 %), hnačka (7,4 %), zvýšená hladina lipázy (7,0 %), hypokaliémia (6,7 %), znížená telesná hmotnosť (6,0 %), únava (5,6 %), anémia (5,3 %), hypertenzia (5,3 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (4,6 %), zvýšená hladina kreatinínu (3,2 %), nauzea (2,8 %), osteonekróza čeľuste (2,8 %), stomatitída (2,5 %), hypokalciémia (2,1 %), akútne poškodenie obličiek (2,1 %) a zápal slizníc (2,1 %).
Najčastejšie ADR, ktoré viedli k ukončeniu liečby, boli hyperglykémia (6,3 %), vyrážka (4,2 %), hnačka (2,8 %) a únava (2,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
ADR z klinickej štúdie fázy III a postmarketingové skúsenosti (tabuľka 7) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú ADR zoradené podľa frekvencie, pričom ako prvé sú uvedené najčastejšie reakcie. V rámci každej skupiny frekvencií sú ADR uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Okrem toho zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu liekovú reakciu je založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 7 ADR pozorované v klinickej štúdii fázy III a počas postmarketingových skúseností
| Nežiaduca lieková reakcia | Akýkoľvek stupeň (%) | Stupeň 3 alebo 4 (%) | |
| Infekcie a nákazy | |||
| Infekcie močových ciest1 | Veľmi časté | 29 (10,2) | 2 (0,7)* |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Anémia | Veľmi časté | 129 (45,4) | 15 (5,3)* |
| Znížený počet lymfocytov | Veľmi časté | 158 (55,6) | 28 (9,9) |
| Znížený počet trombocytov | Veľmi časté | 42 (14,8) | 3 (1,1) |
| Poruchy imunitného systému | |||
| Precitlivenosť2 | Časté | 12 (4,2) | 2 (0,7)* |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Zvýšená hladina glukózy v plazme | Veľmi časté | 225 (79,2) | 112 (39,4) |
| Znížená hladina glukózy v plazme | Veľmi časté | 78 (27,5) | 1 (0,4) |
| Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | 105 (37,0) | 3 (1,1)* |
| Hypokaliémia | Veľmi časté | 43 (15,1) | 19 (6,7) |
| Hypokalciémia | Veľmi časté | 79 (27,8) | 6 (2,1) |
| Pokles hladiny horčíka | Veľmi časté | 36 (12,7) | 1 (0,4)* |
| Dehydratácia | Časté | 10 (3,5) | 1 (0,4)* |
| Ketoacidóza3 | Časté | 3 (1,1) | 3 (1,1) |
| Hyperglykemický hyperosmolárny neketotický syndróm (HHNKS) # | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Psychické poruchy | |||
| Insomnia | Časté | 22 (7,7) | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Bolesť hlavy | Veľmi časté | 55 (19,4) | 2 (0,7)* |
| Dysgeúzia4 | Veľmi časté | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Poruchy oka | |||
| Rozmazané videnie | Časté | 15 (5,3) | 1 (0,4)* |
| Suchosť oka | Časté | 10 (3,5) | |
| Uveitída | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy ciev | |||
| Hypertenzia | Veľmi časté | 30 (10,6) | 15 (5,3) |
| Lymfedém | Časté | 17 (6,0) | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Pneumonitída5 | Časté | 5 (1,8) | 1 (0,4)* |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Hnačka | Veľmi časté | 170 (59,9) | 21 (7,4)* |
| Nauzea | Veľmi časté | 133 (46,8) | 8 (2,8)* |
| Stomatitída6 | Veľmi časté | 87 (30,6) | 7 (2,5)* |
| Vracanie | Veľmi časté | 84 (29,6) | 2 (0,7)* |
| Bolesť brucha | Veľmi časté | 53 (18,7) | 4 (1,4)* |
| Dyspepsia | Veľmi časté | 33 (11,6) | |
| Bolesť zubov | Časté | 13 (4,6) | 1 (0,4)* |
| Gingivitída | Časté | 11 (3,9) | 1 (0,4)* |
| Bolesť ďasien | Časté | 11 (3,9) | |
| Cheilitída | Časté | 8 (2,8) | |
| Pankreatitída | Menej časté | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
| Kolitída# | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Vyrážka7 | Veľmi časté | 148 (52,1) | 55 (19,4)* |
| Alopécia | Veľmi časté | 58 (20,4) | |
| Pruritus | Veľmi časté | 54 (19,0) | 2 (0,7)* |
| Suchosť kože8 | Veľmi časté | 53 (18,7) | 1 (0,4)* |
| Erytém9 | Časté | 19 (6,7) | 2 (0,7)* |
| Dermatitída10 | Časté | 10 (3,5) | 2 (0,7)* |
| Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie | Časté | 5 (1,8) | |
| Multiformný erytém | Časté | 3 (1,1) | 2 (0,7)* |
| Stevensov-Johnsonov syndróm | Menej časté | 1 (0,4) | 1 (0,4)* |
| Reakcia na liek s eozinofíliou a systémové symptómy (DRESS)# | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Angioedém# | Neznáme | Neznáme | Neznáme |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Svalové kŕče | Časté | 23 (8,1) | |
| Myalgia | Časté | 20 (7,0) | 1 (0,4)* |
| Osteonekróza čeľuste | Časté | 16 (5,6) | 8 (2,8)* |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Akútne poškodenie obličiek | Časté | 17 (6,0) | 6 (2,1) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Únava11 | Veľmi časté | 125 (44,0) | 16 (5,6)* |
| Zápal slizníc | Veľmi časté | 56 (19,7) | 6 (2,1)* |
| Periférny edém | Veľmi časté | 48 (16,9) | |
| Pyrexia | Veľmi časté | 48 (16,9) | 2 (0,7) |
| Suchosť slizníc12 | Veľmi časté | 37 (13,0) | 1 (0,4) |
| Edém13 | Časté | 20 (7,0) | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Znížená telesná hmotnosť | Veľmi časté | 80 (28,2) | 17 (6,0)* |
| Zvýšená hladina kreatinínu v krvi | Veľmi časté | 193 (68,0) | 9 (3,2) |
| Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy | Veľmi časté | 154 (54,2) | 35 (12,3) |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Veľmi časté | 128 (45,1) | 13 (4,6) |
| Zvýšená hladina lipázy | Veľmi časté | 123 (43,3) | 20 (7,0) |
| Predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) | Veľmi časté | 68 (23,9) | 2 (0,7)* |
| Znížená hladina albumínu | Veľmi časté | 44 (15,5) | 1 (0,4)* |
| Zvýšená hladina glykozylovaného hemoglobínu | Časté | 9 (3,2) | |
| * Nepozorovali sa žiadne ADR stupeň 4 # Nežiaduce reakcie hlásené počas postmarketingových skúseností. Sú získané zo spontánnych hlásení, pri ktorých nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť frekvenciu alebo príčinný vzťah k expozícii liekom. 1 Infekcie močových ciest: zahŕňajú tiež jediný prípad urosepsy 2 Precitlivenosť: zahŕňa tiež alergickú dermatitídu 3 Ketoacidóza: zahŕňa tiež diabetickú ketoacidózu (pozri časť 4.4) 4 Dysgeúzia: zahŕňa tiež ageúziu, hypogeúziu 5 Pneumonitída: zahŕňa tiež intersticiálne ochorenie pľúc 6 Stomatitída: zahŕňa tiež aftózny vred a vredy v ústach 7 Vyrážka: zahŕňa tiež makulopapulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku 8 Suchosť kože: zahŕňa tiež kožné trhliny, xerózu, xerodermu 9 Erytém: zahŕňa tiež generalizovaný erytém 10 Dermatitída: zahŕňa tiež akneiformnú dermatitídu 11 Únava: zahŕňa tiež asténiu 12 Suchosť slizníc: zahŕňa tiež suchosť v ústach, vulvovaginálnu suchosť 13 Edém: zahŕňa tiež opuch tváre, edém tváre, opuch očných viečok |
|||
Opis vybraných ADR
Hyperglykémia
Hyperglykémia bola hlásená u 191 (67,3 %) pacientov; udalosti stupeň 2 (FPG >160-250 mg/dl), stupeň 3 (FPG >250-500 mg/dl) a stupeň 4 (FPG >500 mg/dl) boli hlásené u 15,8 %, 34,5 % a 4,6 % pacientov, v uvedenom poradí.
Na základe východiskových hodnôt FPG a HbA1c sa 56 % pacientov považovalo za prediabetických (FPG >100-125 mg/dl [5,6 až 6,9 mmol/l] a/alebo HbA1c 5,7-6,4 %) a 4,2 % pacientov sa považovalo za diabetikov (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] a/alebo HbA1c ≥6,5 %). U 75,5 % pacientov, ktorí boli na začiatku liečby prediabetickí, sa počas liečby alpelisibom vyskytla hyperglykémia (akéhokoľvek stupňa). U všetkých pacientov s hyperglykémiou stupeň ≥2 (FPG >160 mg/dl) bol medián času do prvého výskytu 15 dní (rozmedzie: 5 dní až 1 458 dní) (na základe laboratórnych nálezov). Medián trvania hyperglykémie stupeň ≥2 bol 10 dní (95% IS: 8 až 13 dní). U pacientov s hyperglykémiou stupeň ≥2 bol medián času do zlepšenia (najmenej o jeden stupeň od prvej udalosti) 8 dní (95% IS: 8 až 10 dní). U 93,4 % pacientov, ktorí pokračovali v liečbe fulvestrantom po ukončení liečby s Piqray, sa hladiny FPG vrátili na pôvodnú úroveň (normálnu).
Hyperglykémia sa liečila antidiabetikami, pozri časť 4.4.
Vyrážka
Udalosti výskytu vyrážok (vrátane makulopapulárnej vyrážky, makulárnej, generalizovanej, papulárnej a pruritickej, dermatitídy a akneiformnej dermatitídy) boli hlásené u 154 (54,2 %) pacientov. Vyrážka mala prevažne miernu alebo stredne ťažkú formu (stupeň 1 alebo 2) a reagovala na liečbu, a v niektorých prípadoch bola spojená so svrbením a suchosťou kože. Udalosti stupeň 2 a 3 boli hlásené u 13,7 % a 20,1 % pacientov, v uvedenom poradí, s mediánom času do prvého výskytu 12 dní (rozmedzie: 2 dni až 220 dní).
Spomedzi pacientov, ktorí dostávali profylaktickú liečbu proti vyrážkam vrátane antihistaminík, bol výskyt vyrážky hlásený menej často ako v celkovej populácii; 25,8 % vs. 54,2 % pre všetky stupne, 11,2 % vs. 20,1 % pre stupeň 3 a 3,4 % vs. 4,2 % pre výskyt vyrážky vedúci k trvalému ukončeniu liečby s Piqray. Liečba antihistaminikami môže teda začať profylakticky, v čase začatia liečby s Piqray.
Gastrointestinálna toxicita (nauzea, hnačka, vracanie)
Hnačka, nauzea a vracanie boli hlásené u 59,9 %, 46,8 % a 29,6 % pacientov, v uvedenom poradí (pozri tabuľku 7).
Udalosti hnačky stupeň 2 a 3 boli hlásené u 20,4 % a 7,4 % pacientov, v uvedenom poradí, s mediánom času do prvého výskytu stupeň ≥2 54 dní (rozmedzie: 1 deň až 1 731 dní).
Počas liečby s Piqray bola hlásená závažná hnačka a klinické následky, ako je dehydratácia a akútne poškodenie obličiek, ktoré boli vyliečené vhodným zásahom (pozri tabuľku 4). Na zvládnutie symptómov sa použili antiemetiká (napr. ondansetron) a lieky proti hnačke (napr. loperamid) u 29/153 (19,0 %) a 111/170 (65,3 %) pacientov, v uvedenom poradí.
Osteonekróza čeľuste (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
ONJ bola hlásená u 6,0 % pacientov (17/284) v ramene s Piqray plus fulvestrant. Všetci pacienti, ktorí mali ONJ, boli pred alebo súbežne exponovaní bisfosfonátom (napr. kyselina zoledrónová) alebo inhibítormi ligandu RANK (napr. denosumab). U pacientov, ktorí dostávajú Piqray a bisfosfonáty alebo inhibítory ligandu RANK, nie je preto možné vylúčiť riziko vzniku ONJ.
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥65 rokov liečených alpelisibom s fulvestrantom bola vyššia incidencia hyperglykémie stupeň 3- 4 (45,3 %) v porovnaní s pacientmi vo veku <65 rokov (34,7 %), zatiaľ čo u pacientov vo veku <75 rokov sa hyperglykémia stupeň 3- 4 vyskytla u 36,8 % pacientov v porovnaní s 55,9 % u pacientov vo veku ≥75 rokov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Nežiaduce reakcie spojené s predávkovaním boli v súlade s bezpečnostným profilom Piqray a zahŕňali hyperglykémiu, nauzeu, asténiu a vyrážku.
Liečba
Vo všetkých prípadoch predávkovania sa podľa potreby majú začať všeobecné symptomatické a podporné opatrenia. Nie je známe žiadne antidotum pre Piqray.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, inhibítory fosfatidylinozitol-3- kinázy (PI3K), ATC kód: L01EM03
Mechanizmus účinku
Alpelisib je α-špecifický inhibítor fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3Kα) triedy I. Získanie funkčných mutácií v géne kódujúcom katalytickú α-podjednotku PI3K (PIK3CA) vedie k aktivácii signalizácie PI3Kα a AKT, bunkovej transformácii a tvorbe nádorov v modeloch in vitro a in vivo.
V bunkových líniách karcinómu prsníka alpelisib inhiboval fosforyláciu cieľov PI3K vrátane AKT, a vykazoval aktivitu v bunkových líniách nesúcich mutáciu PIK3CA.
In vivo alpelisib inhiboval signálnu dráhu PI3K/AKT a znížil rast nádoru v modeloch xenoštepu, vrátane modelov karcinómu prsníka.
Ukázalo sa, že inhibícia PI3K liečbou alpelisibom indukuje zvýšenie transkripcie estrogénového receptora (ER) v bunkách karcinómu prsníka. Kombinácia alpelisibu a fulvestrantu preukázala zvýšenú protinádorovú aktivitu v porovnaní s každou samotnou liečbou v modeloch xenoštepu odvodených z ER pozitívnych, PIK3CA mutovaných bunkových línií karcinómu prsníka.
Signálna dráha PI3K/AKT je zodpovedná za homeostázu glukózy, a preto sa pri cieľovej nežiaducej reakcii inhibície PI3K očakáva hyperglykémia.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť a bezpečnosť Piqray sa hodnotili v pilotnej fáze III randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s alpelisibom v kombinácii s fulvestrantom u postmenopauzálnych žien a mužov s HR+, HER2- pokročilým (lokoregionálne rekurentným alebo metastatickým) karcinómom prsníka, ktorých ochorenie progredovalo alebo sa opakovane vyskytlo počas liečby založenej na inhibítoroch aromatázy alebo po nej (v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 alebo bez neho).
Celkom 572 pacientov bolo zaradených do dvoch kohort, jedna kohorta s mutáciami PIK3CA a jedna kohorta bez mutácií PIK3CA karcinómu prsníka. Pacienti boli randomizovaní, aby dostávali buď alpelisib 300 mg plus fulvestrant alebo placebo plus fulvestrant v pomere 1:1. Randomizácia bola stratifikovaná prítomnosťou metastáz v pľúcach a/alebo pečeni a predchádzajúcou liečbou inhibítorom (inhibítormi) CDK4/6.
V kohorte s mutáciami PIK3CA bolo randomizovaných 169 pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [len 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R alebo H1047Y), aby dostávali alpelisib v kombinácii s fulvestrantom, a 172 pacientov bolo randomizovaných, aby dostávali placebo v kombinácii s fulvestrantom. V tejto kohorte malo 170 (49,9 %) pacientov metastázy v pečeni/pľúcach a 20 (5,9 %) pacientov sa predtým liečilo inhibítorom CDK4/6.
Pacienti mali medián veku 63 rokov (rozmedzie: 25 až 92 rokov). 44,9 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starší a ≤85 rokov. Zahrnutí pacienti boli belosi (66,3 %), aziati (21,7 %) a černosi alebo afroameričania (1,2 %). Populácia štúdie zahŕňala jedného mužského jedinca zaradeného do kohorty s mutáciou PIK3CA a liečeného alpelisibom a fulvestrantom. 66,0 % a 33,4 % jedincov malo výkonnostný stav hodnotený podľa kritérií ECOG 0 a 1, v uvedenom poradí.
97,7 % pacientov predtým dostávalo endokrinnú liečbu. U 67,7 % jedincov bola poslednou liečbou pred zaradením do štúdie endokrinná liečba. Letrozol a anastrozol boli najčastejšie používanou endokrinnou liečbou. Nastavenie poslednej endokrinnej liečby pred zaradením do štúdie bola terapeutická liečba u 47,8 % jedincov a adjuvantná liečba u 51,9 % jedincov. Celkovo u 85,6 % pacientov sa ochorenie považovalo za rezistentné na endokrinnú liečbu; primárna endokrinná rezistencia (de novo rezistencia) sa pozorovala u 13,2 % a sekundárna endokrinná rezistencia (relaps/progresia po počiatočnej odpovedi) u 72,4 % pacientov.
Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia, stav výkonnosti hodnotený podľa ECOG, nálož nádoru a predchádzajúca antineoplastická liečba medzi ramenami štúdie boli dobre vyvážené.
Počas randomizovanej fázy liečby sa alpelisib 300 mg alebo placebo podávali perorálne pravidelne raz denne. Fulvestrant 500 mg sa podával intramuskulárne v 1. cykle 1. a 15. deň a potom následne 1. deň 28-dňového cyklu počas fázy liečby (podávanie ±3 dni).
Počas štúdie alebo po progresii ochorenia nemali pacienti povolený prechod z liečby s placebom na liečbu s alpelisibom.
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) u pacientov s mutáciami PIK3CA na základe hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS) u pacientov s mutáciou PIK3CA.
Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS u pacientov bez mutácií PIK3CA, OS u pacientov bez mutácií PIK3CA.
Primárna analýza účinnosti
Konečná analýza PFS (dátum ukončenia zberu údajov 12. jún 2018) potvrdila, že štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v kohorte s mutáciami PIK3CA podľa hodnotenia skúšajúceho u pacientov dostávajúcich alpelisib plus fulvestrant v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo plus fulvestrant, s odhadovaným 35% znížením rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v prospech liečby alpelisib plus fulvestrant (pozri Tabuľku 8).
Tabuľka 8 Štúdia C2301 – primárna analýza účinnosti – Súhrn výsledkov účinnosti hodnotených podľa RECIST (FAS, kohorta s mutáciami PIK3CA). Dátum ukončenia zberu údajov 12. jún 2018.
| Piqray + fulvestrant (n=169) |
Placebo + fulvestrant (n=172) |
|
| Medián prežívania bez progresie ochorenia (PFS) (mesiace, 95% IS) | ||
| Rádiologické hodnotenie skúšajúcim# | ||
| Kohorta s mutáciami PIK3CA | 11,0 | 5,7 |
| (N=341) | (7,5 až 14,5) | (3,7 až 7,4) |
| Pomer rizika (95% IS) | 0,65 (0,50 až 0,85) | |
| p-hodnotaa | 0,00065 | |
| Hodnotenie zaslepenou nezávislou revíznou komisiou*# | ||
| Kohorta s mutáciami PIK3CA | 11,1 | 3,7 |
| (N=173) | (7,3 až 16,8) | (2,1 až 5,6) |
| Pomer rizika (95% IS) | 0,48 (0,32 až 0,71) | |
| p-hodnota | N/A | |
| IS = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; N/A = neaplikovateľné a p-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu. # Podľa RECIST 1.1 * Na základe kontrolovaného prístupu na vzorke 50% |
||
V kohorte s mutáciou PIK3CA, analýzy PFS v podskupinách na základe hodnotenia skúšajúcim pomocou randomizačných stratifikačných faktorov preukázali všeobecne konzistentný liečebný účinok v prospech ramena s alpelisibom bez ohľadu na prítomnosť metastáz v pľúcach/pečeni.
U 20 pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom CDK4/6 bol pomer rizika (hazard ratio, HR) pre PFS 0,48 (95% IS: 0,17; 1,36); medián PFS bol 1,8 mesiacov (95% IS: 1,7; 3,6) v ramene s placebom plus fulvestrant a 5,5 mesiacov (95% IS: 1,6; 16,8) v ramene s alpelisibom plus fulvestrant.
Na základe analýzy údajov k dátumu ukončenia zberu údajov 12. jún 2018 boli výsledky PFS pre podskupinu endokrinne rezistentných pacientov (HR=0,64; 95% IS: 0,49; 0,85, n=292) a endokrinne citlivých pacientov (HR=0,87; 95% IS: 0,35; 2,17, n=39) v prospech ramena s alpelisibom plus fulvestrant. Počet endokrinne citlivých pacientov s mutáciou PIK3CA bol obmedzený (n=39) a má sa interpretovať s opatrnosťou.
Na základe analýzy údajov k dátumu ukončenia zberu údajov 12. jún 2018 bola celková miera odpovede u pacientov s merateľným ochorením na začiatku štúdie 35,7 % (95% IS: 27,4; 44,7) v ramene s alpelisibom plus fulvestrant a 16,2 % (95% IS: 10,4; 23,5) v ramene s placebom plus fulvestrant.
V čase, keď bola vykonaná konečná analýza OS (po ukončení zberu údajov k dátumu 23. apríl 2020), sa uskutočnila následná deskriptívna analýza účinnosti údajov PFS. Výsledky analýzy PFS boli konzistentné s výsledkami primárnej analýzy PFS aj po mediáne trvania od randomizácie do ukončenia zberu údajov približne 42 mesiacov. V tejto analýze bolo odhadnuté 36 % zníženie rizika progresie alebo úmrtia v prospech liečby alpelisib plus fulvestrant (HR = 0,64; 95 % IS: 0,50, 0,81) (obrázok 1).
Obrázok 1 Štúdia C2301 – Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúceho (FAS, kohorta s mutáciami PIK3CA): deskriptívna aktualizácia po ukončení zberu údajov k dátumu 23. apríl 2020
Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 20.
Konečná analýza celkového prežívania
Konečná analýza OS preukázala, že štúdia nesplnila svoj hlavný sekundárny cieľ. K dátumu ukončenia zberu údajov 23. apríl 2020 bolo celkovo hlásených 87 (51,5 %) úmrtí v ramene alpelisib plus fulvestrant a 94 (54,7 %) v ramene placebo plus fulvestrant. HR bol 0,86 (95 % IS: 0,64; 1,15; p=0,15; jednostranná) a vopred špecifikovaná hranica účinnosti podľa O'Briena Fleminga p < 0,0161 nebola prekročená. Medián OS bol 39,3 mesiacov (95 % IS: 34,1; 44,9) v ramene alpelisib plus fulvestrant a 31,4 mesiacov (95 % IS: 26,8; 41,3) v ramene placebo plus fulvestrant (obrázok 2).
Obrázok 2 Štúdia C2301 – hlavná sekundárna analýza – Kaplanova-Meierova krivka OS (FAS, kohorta s mutáciami PIK3CA) – dátum ukončenia zberu údajov 23. apríl 2020
Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 21.
U pacientov s predchádzajúcou liečbou CDK4/6i (n=20) bol medián OS v ramene alpelisib plus fulvestrant 29,8 mesiacov (95 % IS: 6,7; 38,2) v porovnaní s 12,9 mesiacov (95 % IS: 2,5; 34,6) v ramene placebo plus fulvestrant (HR=0,67; 95 % IS: 0,21; 2,18).
Kohorta bez mutácií PIK3CA
U pacientov, ktorých tumory nemali mutáciu tkaniva PIK3CA, sa nepozoroval žiadny prínos v PFS.
Predchádzajúca liečba fulvestrantom v štúdii CBYL719X2101
Pacienti s predchádzajúcou liečbou fulvestrantom neboli zahrnutí do pilotnej štúdie. V štúdii CBYL719X2101 fázy I hlásilo 39 jedincov predchádzajúcu liečbu fulvestrantom. Najlepšie celkové odpovede na liečbu alpelisibom plus fulvestrant u 21 jedincov s mutáciou PIK3CA a merateľným ochorením na začiatku štúdie boli čiastočná odpoveď u 7 jedincov, stabilné ochorenie u 11 jedincov a progresívne ochorenie u 2 jedincov. Kvôli obmedzeným údajom sa preto dôkaz o účinnosti tejto liečby u pacientov s predchádzajúcou liečbou fulvestrantom zatiaľ nepotvrdil (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Piqray vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika alpelisibu sa skúmala u pacientov v režime perorálneho dávkovania v rozmedzí od 30 do 450 mg denne. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé perorálne dávky v rozmedzí od 300 do 400 mg. Farmakokinetika bola porovnateľná u onkologických pacientov i zdravých jedincov.
Absorpcia
Po perorálnom podaní alpelisibu sa medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) pohyboval v rozmedzí 2,0 až 4,0 hodín, nezávisle od dávky, času alebo režimu. Na základe modelovania absorpcie bola biologická dostupnosť odhadnutá ako veľmi vysoká (>99 %) pri podmienkach užívania spolu s jedlom, ale nižšia pri podmienkach užívania nalačno (~68,7 % pri dávke 300 mg). U väčšiny pacientov sa dá očakávať, že plazmatické hladiny alpelisibu sa v rovnovážnom stave pri dennom podávaní dosiahnu na 3. deň od začiatku liečby.
Vplyv jedla
Absorpcia alpelisibu je ovplyvnená jedlom. U zdravých dobrovoľníkov došlo po jednorazovej 300 mg perorálnej dávke alpelisibu, v porovnaní so stavom po vysokokalorickom jedle s vysokým obsahom tuku (high-fat high-calorie, HFHC) (985 kalórií s 58,1 g tuku) k zvýšeniu AUCinf o 73 % a Cmax o 84 %, a po LFLC jedle (334 kalórií s 8,7 g tuku) došlo k zvýšeniu AUCinf o 77 % a Cmax o 145 %. Nezistil sa žiadny významný rozdiel AUCinf medzi LFLC a HFHC s geometrickým priemerným pomerom 0,978 (IS: 0,876; 1,09), čo ukazuje, že ani obsah tuku, ani celkový kalorický príjem nemajú významný vplyv na absorpciu. Potenciálna príčina vplyvu jedla je zvýšenie gastrointestinálnej rozpustnosti žlčou, ktorá sa vylučuje ako odpoveď na príjem jedla. Piqray sa preto musí užívať ihneď po jedle, každý deň približne v rovnakom čase.
Distribúcia
Alpelisib sa mierne viaže na proteín s voľnou frakciou 10,8 % bez ohľadu na koncentráciu. Alpelisib bol rovnomerne distribuovaný medzi červené krvinky a plazmu s priemerným pomerom in vivo krv k plazme 1,03. Keďže alpelisib je substrátom efluxných transportérov u ľudí, neočakáva sa, že dôjde k penetrácii hematoencefalickej bariéry u ľudí. Distribučný objem alpelisibu v rovnovážnom stave (Vss/F) sa odhaduje na 114 litrov (intersubjektívne CV% 49 %).
Biotransformácia
Štúdie in vitro preukázali, že tvorba hydrolytického metabolitu BZG791 chemickou a enzymatickou hydrolýzov amidov bola hlavnou metabolickou cestou, po ktorej nasledovala hydroxylácia sprostredkovaná cez CYP3A4. K hydrolýze alpelisibu dochádza systematicky chemickým rozkladom a enzymatickou hydrolýzou ubikvitárne exprimovanými enzýmami s vysokou kapacitou (esterázy, amidázy, cholínesteráza), ktoré nie sú obmedzené iba na pečeň. Metabolity a glukuronidy sprostredkované CYP3A4 predstavovali ~15 % dávky; BZG791 predstavoval ~40-45 % dávky.
Zvyšok dávky, ktorý sa zistil v moči a stolici ako nezmenený alpelisib, sa buď vylúčil ako alpelisib alebo sa neabsorboval.
Eliminácia
Alpelisib vykazuje nízky klírens s 9,2 l/h (CV% 21 %) na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pri podmienkach užívania spolu s jedlom. Biologický polčas odvodený z populácie, nezávislý od dávky a času, bol 8 až 9 hodín v rovnovážnom stave s dávkou 300 mg raz denne.
V štúdii hmotnostnej rovnováhy u ľudí sa po perorálnom podaní alpelisib a jeho metabolity primárne nachádzali v stolici (81,0 %) ako alpelisib, alebo sa metabolizovali ako BZG791. Vylučovanie močom je malé (13,5 %), s nezmeneným alpelisibom (2 %). Po jednorazovom perorálnom podaní [14C]-alpelisibu sa do 8 dní získalo 94,5 % z celkovej podanej rádioaktívnej dávky.
Linearita/nelinearita
Zistilo sa, že farmakokinetika je lineárna s ohľadom na dávku a čas pri podmienkach užívania spolu s jedlom v rozmedzí 30 až 450 mg. Po viacnásobných dávkach je expozícia alpelisibu (AUC) v rovnovážnom stave iba mierne vyššia ako expozícia po jednorazovej dávke, s priemernou akumuláciou 1,3 až 1,5 pri dennom dávkovacom režime.
Metabolické interakcie
Substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6
V štúdii liekových interakcií súbežné podávanie opakovaných dávok 300 mg alpelisibu s jednou dávkou citlivých substrátov CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropión), podávané ako koktail, ukázali, že neexistuje žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Údaje zo substrátu CYP2B6 (bupropión) sa majú interpretovať opatrne kvôli malej veľkosti vzorky.
U zdravých jedincov súbežné podávanie substrátu CYP2C9 (S-warfarín) s opakovanými dávkami 300 mg alpelisibu v rovnovážnom stave zvýšilo expozíciu S-warfarínu v priemere o 34 % a 19 % pre AUCinf a Cmax v porovnaní s podávaním samotného S-warfarínu. To naznačuje, že alpelisib je mierny inhibítor CYP2C9.
V štúdii liekových interakcií s citlivým substrátom CYP3A4 a P-gp everolimom sa AUC znížila o 11,2 % u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi. V dôsledku liekovej interakcie so substrátmi CYP3A4 sa neočakáva žiadna klinicky významná zmena.
Induktory CYP3A4
V štúdii hodnotiacej medziliekové interakcie súbežné podávanie alpelisibu a rifampicínu, silného induktora CYP3A4, potvrdilo, že existuje klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi alpelisibom a silnými induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Interakcia na úrovni transportérov
Na základe in vitro údajov nie je možné u pacientov pri terapeutickej dávke vylúčiť inhibíciu renálneho transportéra organického aniónu 3 (organic anion transporter 3, OAT3) alpelisibom (a/alebo jeho metabolitu BZG791).
Alpelisib vykázal iba slabú in vitro inhibíciu voči ubikvitárne exprimovaným efluxným transportérom (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transportérom solutovaných nosičov na vstupe do pečene (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) a transportérom solutovaných nosičov v obličkách (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Pretože neviazané systematické koncentrácie v rovnovážnom stave (alebo koncentrácie na vstupe do pečene) pri terapeutickej dávke aj pri maximálnej tolerovanej dávke sú signifikantne nižšie ako experimentálne stanovené neviazané inhibičné konštanty alebo IC50, inhibícia sa nebude prejavovať v klinickej významnosti. V dôsledku vysokých koncentrácií alpelisibu v črevnom lúmene nie je možné úplne vylúčiť účinok na črevný P-gp a BCRP.
Osobitné populácie
Vplyv veku, telesnej hmotnosti a pohlavia
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že neexistujú žiadne klinicky relevantné vplyvy veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na systémovú expozíciu alpelisibu, ktorá by si mohla vyžadovať úpravu dávky Piqray.
Paediatrickí pacienti (mladší ako 18 rokov)
Farmakokinetika Piqray u detí vo veku 0-18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo starší)
Z 284 pacientov, ktorí dostali Piqray v štúdii fázy III (v ramene s alpelisibom plus fulvestrant) bolo 117 pacientov vo veku ≥65 rokov a 34 pacientov bolo vo veku medzi 75 a 87 rokmi. Medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v expozícii Piqray (pozri časť 4.2).
Rasa/etnická príslušnosť
Populačná farmakokinetická analýza a farmakokinetická analýza zo štúdie fázy I u japonských pacientov s karcinómom ukázala, že neexistujú žiadne klinicky významné vplyvy etnickej príslušnosti na systémovú expozíciu Piqray.
Nekompartmentálne farmakokinetické parametre po jednorazovej dávke a viacnásobných denných dávkach Piqray u japonských pacientov boli veľmi podobné parametrom hláseným u belošskej populácie.
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala 117 pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 108 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 až <90 ml/min/1,73 m2 )/ (CLcr 60 až <90 ml/min) a 45 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2 ), mierne a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nemalo žiadny vplyv na expozíciu alpelisibu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Na základe farmakokinetickej štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene malo stredne ťažkú a ťažkú poruchu funkcie pečene zanedbateľný vplyv na expozíciu alpelisibu (pozri časť 4.2).
Priemerná expozícia alpelisibu bola zvýšená 1,26-násobne u pacientov s ťažkou (GMR: 1,00 pre Cmax; 1,26 pre AUClast /AUCinf) poruchou funkcie pečene.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala 230 pacientov s normálnou funkciou pečene, 41 pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a žiadnych pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, čo ďalej podporovalo zistenia zo štúdie zameranej na poruchu funkcie pečene, mierne a stredne ťažkú poruchu funkcie pečene nemalo žiadny vplyv na expozíciu alpelisibu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Farmakologická bezpečnosť a toxicita po opakovanom podávaní
Väčšina pozorovaných účinkov alpelisibu súvisí s jeho farmakologickou aktivitou ako p110α-špecifického inhibítora dráhy PI3K, ako je vplyv na homeostázu glukózy, ktorý vedie k hyperglykémii a riziku zvýšeného krvného tlaku. Kostná dreň a lymfoidné tkanivo, pankreas a niektoré reprodukčné orgány oboch pohlaví boli hlavnými cieľovými orgánmi pre nežiaduce udalosti. Účinky na kostnú dreň a lymfoidné tkanivo boli spravidla reverzibilné po ukončení liečby. Účinky na pankreas a reprodukčné orgány sa úplne nezmenili, ale mali tendenciu k reverzii. Vo výskumných štúdiách na potkanoch sa preukázal výskyt zápalových zmien kože.
Kardiovaskulárna farmakologická bezpečnosť
Inhibícia hERG kanálov (IC50 9,4 µM) in vitro sa preukázala pri koncentráciách ~13-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke 300 mg/deň. Nepozoroval sa žiadny relevantný elektrofyziologický účinok na psov.
Genotoxicita/Karcinogenita
Výsledky štandardných štúdií genotoxicity in vitro s alpelisibom boli negatívne. Nezistil sa genotoxický účinok alpelisibu v štúdii toxicity po opakovanej dávke na potkanoch, pri ktorej bola integrovaná analýza mikronukleov, až do hodnôt expozície zodpovedajúcich približne dvojnásobku odhadovanej expozície (AUC) u ľudí pri odporúčanej dávke 300 mg.
Alpelisib nepreukázal karcinogénnosť v 2-ročnej štúdii karcinogenity vykonanej na potkanoch pri dennom perorálnom podávaní sondou v dávkach do 4 mg/kg (približne 0,2-násobok klinickej expozície u pacientov pri najvyššej odporúčanej dávke 300 mg/deň na základe AUC).
Reprodukčná toxicita
Štúdie embryo-fetálneho vývoja na potkanoch a králikoch preukázali, že perorálne podanie alpelisibu počas organogenézy vyvolalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu. U potkanov a králikov sa po prenatálnej expozícii alpelisibu pozoroval zvýšený výskyt pre- a postimplantačných strát, znížená hmotnosť plodu a zvýšený výskyt abnormalít plodu (zväčšená mozgová komora, znížená osifikácia kostí a kostné malformácie), ktoré sa začali pri expozíciách nižších, ako sú expozície u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke 300 mg, čo naznačuje potenciálny klinický význam.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa však pozorovali nežiaduce udalosti na reprodukčné orgány, ako je vaginálna alebo maternicová atrofia a zmeny cyklov ruje u potkanov, zníženie hmotnosti prostaty a semenníkov u potkanov a psov a atrofia prostaty u psov pri klinicky relevantných dávkach na základe AUC.
V štúdiách fertility, uskutočnených na samcoch a samiciach potkanov, sa preukázali podobné účinky na fertilitu. U samíc sa pozorovali zvýšené pre-a postimplantačné straty, ktoré viedli k zníženému počtu miest implantácií a živých embryí pri hodnotách expozície (AUC) zodpovedajúcich približne dvojnásobku odporúčanej dávky 300 mg u ľudí. U samcov nebola fertilita a reprodukčná výkonnosť, vrátane počtu spermií a parametrov motility, ovplyvnená hodnotami expozície zodpovedajúcimi približne dvojnásobku odhadovanej expozície (AUC) u ľudí pri odporúčanej dávke 300 mg. Pri expozičných hodnotách (AUC) pri odporúčanej dávke 300 mg alebo nižšej sa však sa však hmotnosť prídavných žliaz (semenné mechúriky, prostata) znížila a mikroskopicky korelovala s atrofiou a /alebo zníženou sekréciou v prostate a semenných mechúrikoch.
Fototoxicita
In vitro test fototoxicity na bunkovej línií fibroblastov Balb/c 3T3 u myší neidentifikoval relevantný potenciál fototoxicity pre alpelisib.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
manitol
sodná soľ karboxymetylškrobu
hypromelóza
stearát horečnatý
Filmový obal
hypromelóza
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PCTFE/Al (polyvinylchlorid/polychlórotrifluóroetylén/hliník) blister zatavený do blistrovej karty obsahujúcej 14 filmom obalených tabliet.
Piqray 50 mg a 200 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 28 filmom obalených tabliet (14 po 50 mg a 14 po 200 mg) alebo 56 filmom obalených tabliet (28 po 50 mg a 28 po 200 mg).
Multibalenia obsahujúce 168 filmom obalených tabliet (3x 56, z ktorých každé obsahuje 28 tabliet po 50 mg a 28 tabliet po 200 mg).
Piqray 150 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 28 alebo 56 filmom obalených tabliet.
Multibalenia obsahujúce 168 (3x 56) filmom obalených tabliet.
Piqray 200 mg filmom obalené tablety
Balenia obsahujúce 14 alebo 28 filmom obalených tabliet.
Multibalenia obsahujúce 84 (3x 28) filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/20/1455/001-009
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 27. júl 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie: 07. február 2025
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu
Posledná zmena: 04/11/2025