Kevzara 200 mg injekčný roztok v injekčnom pere sol inj (pero inj.napl.skl.) 2x1,14 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere
Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 150 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (131,6 mg/ml).

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Každé naplnené injekčné pero obsahuje 150 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (131,6 mg/ml).

Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 200 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Každé naplnené injekčné pero obsahuje 200 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka, produkovaná ováriami čínskeho škrečka rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry, bezfarebný až svetložltý sterilný roztok s približným pH 6,0.

Kevzara 150 mg injekčný roztok

298 – 346 mmol/kg

Kevzara 200 mg injekčný roztok

306 – 371 mmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

Kevzara je v kombinácii s metotrexátom (MTX) indikovaná na liečbu stredne až vysoko aktívnej reumatoidnej artritídy (RA) u dospelých pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali, alebo netolerovali jedno, alebo viacero chorobu modifikujúcich antireumatík (disease modifying anti rheumatic drugs, DMARD). Kevzara sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie MTX alebo vtedy, keď je liečba s MTX nevhodná (pozri časť 5.1).

Reumatická polymyalgia

Kevzara je indikovaná na liečbu reumatickej polymyalgie (polymyalgia rheumatica,PMR) dospelým pacientom, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na kortikosteroidy alebo, u ktorých sa vyskytol relaps počas postupného znižovania dávky kortikosteroidu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu majú začať a dohliadať na ňu zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami v diagnostike a liečbe ochorenia, na ktoré je tento liek určený (pozri časť 4.1). Pacienti musia dostať kartu pre pacienta.

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka sarilumabu je 200 mg každé 2 týždne podaná vo forme subkutánnej injekcie.

Reumatická polymyalgia

Odporúčaná dávka sarilumabu je 200 mg každé 2 týždne podaná vo forme subkutánnej injekcie v kombinácii s postupným znižovaním dávky systémových kortikosteroidov, po ktorom možno pokračovať so sarilumabom ako monoterapiou.

Údaje sú dostupné pre pacientov, ktorí boli liečení až do 1 roka. Preto sa liečba po 52 týždňoch má riadiť aktivitou ochorenia, rozhodnutím lekára a voľbou pacienta.

Úprava dávky

Reumatoidná artritída

Pri liečbe neutropénie, trombocytopénie a zvýšených hladín pečeňových enzýmov sa odporúča zníženie dávky z 200 mg každé 2 týždne na 150 mg každé 2 týždne.

Liečba sarilumabom sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyskytne závažná infekcia, až kým nie je infekcia pod kontrolou.

Začatie liečby sarilumabom sa neodporúča u pacientov s nízkym počtom neutrofilov, t.j. absolútnym počtom neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) menším ako 2 x 10⁹/l.

Začatie liečby sarilumabom sa neodporúča u pacientov s počtom krvných doštičiek menším ako 150 x 10³/μl.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky pri liečbe reumatoidnej artritídy v prípade neutropénie, trombocytopénie alebo pri zvýšení hladín pečeňových enzýmov (pozri časti 4.4 a 4.8):

Reumatická polymyalgia (PMR)

Laboratórne abnormality: Ukončite podávanie sarilumabu u pacientov s PMR, u ktorých sa vyvinuli nasledovné laboratórne abnormality (pozri časti 4.4 a 5.1):

• neutropénia (ANC na konci dávkovacieho intervalu menší ako 1 x 10⁹/l)
• trombocytopénia (počet krvných doštičiek menší ako 100 x 10³ µl)
• zvýšené hladiny AST alebo ALT (3-násobok ULN).

U pacientov s PMR sa úpravy dávok pri týchto stavoch neskúmali. Kritériá na začatie liečby, pozri dávkovanie pre PMR.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka sarilumabu a od vynechania dávky prešli najviac 3 dni, nasledujúca dávka sa má podať hneď ako je to možné. Ďalšia dávka sa má podať v obvyklom naplánovanom čase. Ak od vynechania dávky prešli 4 alebo viacej dní, ďalšia dávka sa má podať v obvyklom naplánovanom čase, dávka nemá byť zdvojnásobená.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkciou obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Sarilumab sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcia pečene

Bezpečnosť a účinnosť sarilumabu sa neskúmali u pacientov s poruchou funkciou pečene, ani u pacientov s pozitívnou serológiou vírusu hepatitídy B (HBV) alebo hepatitídy C (HCV) (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sarilumabu v naplnenej injekčnej striekačke a v naplnenom injekčnom pere u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Subkutánne použitie.

Pri každom podaní injekcie sa majú striedať miesta vpichu (brucho, stehno a rameno). Sarilumab sa nemá injekčne podávať do kože, ktorá je citlivá, poškodená alebo na miesta, kde sú modriny alebo jazvy.

Naplnená injekčná striekačka a naplnené injekčné pero

Celý obsah (1,14 ml) naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera sa má podať vo forme subkutánnej injekcie.

Čo sa týka naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera, po náležitom posúdení odborným zdravotníckym pracovníkom, si môže pacient podať injekciu sarilumabu sám alebo mu ju môže podať ošetrovateľ. Pred použitím majú byť pacienti a/alebo ošetrovatelia primerane zaškolení o príprave a podávaní sarilumabu.

Použitie naplnenej injekčnej striekačky alebo pera sa neskúmalo u pediatrických pacientov. Podrobný návod o podávaní tohto lieku je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Závažné infekcie

Pacienti musia byť starostlivo monitorovaní na rozvoj prejavov a symptómov infekcie počas liečby sarilumabom (pozri časti 4.2 a 4.8). Keďže je v staršej populácii vo všeobecnosti výskyt infekcií vyšší, pri liečbe starších ľudí je potrebná opatrnosť.

Sarilumab sa nesmie podávať pacientom s aktívnou infekciou vrátane lokálnych infekcií. Pred začatím liečby zvážte riziká a prínosy liečby u pacientov, ktorí majú:

• chronickú alebo opakovanú infekciu;
• v anamnéze závažné alebo oportúnne infekcie;
• HIV infekciu;
• základné ochorenie, ktoré ich môže robiť náchylnými na infekciu;
• boli vystavení tuberkulóze alebo
• žili alebo cestovali do oblastí s endemickou tuberkulózou alebo endemickými mykózami.

Liečba sarilumabom sa musí prerušiť, ak sa u pacienta vyskytne závažná alebo oportúnna infekcia. Akonáhle je infekcia pod kontrolou, liečba sarilumabom sa môže podľa uváženia zdravotníckeho pracovníka znovu začať.

Pacient, u ktorého sa vyskytne infekcia počas liečby, má tiež podstúpiť okamžité a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre pacientov s oslabeným imunitným systémom; má sa začať vhodná antimikrobiálna liečba a pacient má byť starostlivo monitorovaný.

U pacientov liečených imunosupresívami sa hlásili závažné a niekedy fatálne infekcie spôsobené baktériami, mykobaktériami, invazívnymi hubami, vírusovými alebo inými oportúnnymi patogénmi. U pacientov s RA boli najčastejšími pozorovanými závažnými infekciami súvisiacimi so sarilumabom pneumónia a celulitída (pozri časť 4.8). Z oportúnnych infekcií sa po podaní sarilumabu pri RA hlásila tuberkulóza, kandidóza a pneumocystitída. U niektorých pacientov s RA s pridruženou tuberkulózou sa pozorovali skôr rozšírené ako lokalizované infekcie, väčšina z nich súbežne užívala imunosupresíva, ako sú metotrexát (MTX) alebo kortikosteroidy, ktoré môžu zvýšiť riziko infekcie.

Tuberkulóza

Pred začatím liečby sarilumabom sa musia u pacientov vyhodnotiť rizikové faktory tuberkulózy a majú sa vyšetriť na latentnú infekciu. Pacienti s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou sa musia pred začatím liečby liečiť štandardnou antimykobakteriálnou liečbou. Pred začatím liečby musíte zvážiť antituberkulóznu liečbu u pacientov s anamnézou latentnej alebo aktívnej tuberkulózy, u ktorých nemožno zaručiť adekvátny priebeh liečby, a u pacientov s negatívnym testom na latentnú tuberkulózu, ktorí majú rizikové faktory infekcie tuberkulózy. Zdravotníckych pracovníkov upozorňujeme na riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínového kožného testu a krvného testu na interferón gamma TB, predovšetkým u závažne chorých pacientov a u pacientov s oslabeným imunitným systémom. Pri uvažovaní o antituberkulóznej liečbe, je vhodná konzultácia s lekárom, ktorý má skúsenosti s tuberkulózou.

U pacientov sa má starostlivo monitorovať rozvoj prejavov a príznakov tuberkulózy vrátane pacientov, ktorí mali pred začatím liečby negatívny test na latentnú tuberkulóznu infekciu.

Reaktivácia vírusov

V súvislosti s imunosupresívnou biologickou liečbou sa hlásila reaktivácia vírusov. V klinických štúdiách so sarilumabom sa pozorovali prípady herpesu zoster (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa nehlásili žiadne prípady reaktivácie hepatitídy B; napriek tomu pacienti s rizikom reaktivácie boli vyradení.

Laboratórne parametre

Počet neutrofilov

Liečba sarilumabom bola spojená s vyšším výskytom zníženého absolútneho počtu neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC). Znížený ANC nebol spojený s častejším výskytom infekcií vrátane závažných infekcií.

• Začatie liečby sarilumabom sa neodporúča u pacientov s nízkym počtom neutrofilov, t.j. ANC menší ako 2 x 10⁹/l. U pacientov, u ktorých ANC klesol na menej ako 0,5 x 10⁹/l, sa odporúča ukončiť liečbu sarilumabom (pozri časť 4.2).
• Musí sa sledovať počet neutrofilov 4 až 8 týždňov po začatí liečby a potom podľa zhodnotenia klinického stavu. Odporúčané úpravy dávky na základe výsledkov ANC, pozri časť 4.2.
• Na základe farmakodynamiky zmien ANC, sa pri zvažovaní úpravy dávky majú použiť výsledky získané na konci dávkovacieho intervalu (pozri časť 5.1).

Počet krvných doštičiek

Liečba sarilumabom bola v klinických štúdiách spojená so znížením počtu krvných doštičiek. Zníženie počtu krvných doštičiek sa nespájalo s udalosťami krvácania (pozri časť 4.8).

• Začatie liečby sarilumabom sa neodporúča u pacientov s počtom krvných doštičiek nižším ako 150 x 10³/µl. U pacientov, u ktorých klesol počet krvných doštičiek na menej ako 50 x 10³/µl, sa musí liečba sarilumabom ukončiť.
• Musí sa sledovať počet krvných doštičiek 4 až 8 týždňov po začatí liečby, a potom podľa zhodnotenia klinického stavu. Odporúčané úpravy dávky na základe počtu krvných doštičiek, pozri časť 4.2.

Pečeňové enzýmy

Liečba sarilumabom bola spojená s vyšším výskytom zvýšených hladín transamináz. Tieto zvýšenia boli prechodné a v klinických štúdiách neviedli k žiadnemu klinicky zjavnému poškodeniu pečene (pozri časť 4.8). Zvýšená frekvencia a rozsah týchto zvýšení sa pozorovali, keď sa potenciálne hepatotoxické lieky (napr. MTX) použili v kombinácii so sarilumabom.

Začatie liečby sarilumabom sa neodporúča u pacientov so zvýšenými hladinami transamináz, ALT alebo AST väčším ako 1,5 x ULN. U pacientov, u ktorých sa zvýšila ALT na viac ako 5 x ULN, sa musí liečba sarilumabom ukončiť (pozri časť 4.2).

Hladiny ALT a AST sa musia sledovať 4 až 8 týždňov po začatí liečby a potom každé 3 mesiace. Ak je to klinicky indikované, zvážte ďalšie vyšetrenia funkcie pečene, ako napr. bilirubín. Odporúčané úpravy dávky na základe zvýšení hladín transamináz, pozri časť 4.2.

Abnormality lipidov

Hladiny lipidov môžu byť znížené u pacientov s chronickým zápalom. Liečba sarilumabom bola spojená so zvýšením parametrov lipidov, ako napr. LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a/alebo triglyceridov (pozri časť 4.8).Parametre lipidov sa majú vyšetriť približne 4 až 8 týždňov po začatí liečby sarilumabom, potom približne v 6-mesačných intervaloch.

Pacienti sa majú liečiť podľa klinických odporúčaní liečby hyperlipidémie.

Gastrointestinálna perforáciaa divertikulitída

V súvislosti so sarilumabom sa hlásili prípady gatrointestinálnej perforácie a divertikulitídy. Gastrointestinálna perforácia sa hlásila u pacientov s divertikulitídou a aj u pacientov bez nej. Pacienti s prítomnými symptómami, ktoré by mohli svedčiť o diverkulitíde, ako je bolesť brucha, gastrointestinálne krvácanie a/alebo nevysvetliteľné zmeny v trávení s horúčkou sa majú urýchlene vyšetriť na skorú identifikáciu diverkulitídy, ktorá môže súvisieť s gastrointestinálnou perforáciou. U pacientov s anamnézou intestinálnej ulcerácie alebo divertikulitídy je potrebné používať sarilumab s opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Malignity

Liečba imunosupresívami môže viesť k zvýšenému riziku malignít. Vplyv liečby sarilumabom na rozvoj malignít nie je známy, ale v klinických štúdiách sa hlásili malignity (pozri časť 4.8).

Reakcie z precitlivenosti

V súvislosti so sarilumabom sa hlásili reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8). Najčastejšími reakciami z precitlivenosti boli vyrážka v mieste podania injekcie, vyrážka a urtikária. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, ak sa vyskytnú akékoľvek symptómy reakcie z precitlivenosti. V prípade výskytu anafylaxie alebo inej reakcie z precitlivenosti, sa musí podávanie sarilumabu okamžite ukončiť (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Liečba sarilumabom sa neodporúča u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.8).

Očkovanie

Počas liečby sarilumabom sa vyhnite súbežnému používaniu živých očkovacích látok, rovnako ako aj živých oslabených očkovacích látok, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb dostávajúcich živé očkovacie látky na pacientov, ktorým je podávaný sarilumab. Odporúča sa, aby pred začatím liečby sarilumabom všetci pacienti absolvovali všetky očkovania v súlade s aktuálnymi odbornými smernicami o imunizácii. Interval medzi podaním živých očkovacích látok a začatím liečby sarilumabom má byť v súlade s aktuálnymi smernicami o očkovaní týkajúcimi sa imunosupresív.

Kardiovaskulárne riziko

Pacienti s RA majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch, a rizikové faktory (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) sa majú liečiť v rámci bežnej štandardnej zdravotnej starostlivosti.

Polysorbát 20 (E432)

Tento liek obsahuje 2,28 mg polysorbátu 20 v každom 1,14 ml injekčnom roztoku, čo zodpovedá 2 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Expozícia sarilumabu nebola ovplyvnená súbežným podávaním metotrexátu (MTX) na základe farmakokinetických analýz populácie a porovnaní naprieč štúdiou. Neočakáva sa, že by sa súbežným podávaním sarilumabu zmenila expozícia MTX; neboli však zozbierané žiadne klinické údaje.

Sarilumab sa neskúmal v kombinácii s inhibítormi Janus kinázy (JAK), ani s biologickými DMARD, ako sú antagonisty tumor nekrotizujúceho faktora (tumor necrosis factor, TNF).

Rôzne in vitro a obmedzené in vivo štúdie s ľuďmi preukázali, že cytokíny a modulátory cytokínov môžu ovplyvňovať expresiu a aktivitu špecifických enzýmov cytochrómu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4), a preto majú potenciál zmeniť farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi pre tieto enzýmy. Zvýšené hladiny interleukínu-6 (IL-6) môžu potláčať aktivitu CYP, napr. u pacientov s RA alebo PMR, a tým zvyšovať hladiny lieku v porovnaní s osobami bez RA alebo PMR. Blokáda signálnej dráhy IL-6 antagonistami IL-6Rα, ako je sarilumab, môže zvrátiť inhibičný účinok IL-6 a znovu obnoviť CYP aktivitu, čo vedie k zmeneným koncentráciám liekov.

Modulovanie účinku IL-6 na CYP enzýmy sarilumabom môže byť klinicky relevantné pre substráty CYP s úzkym terapeutickým indexom, pri ktorom sa dávka upravuje individuálne. Po začatí alebo ukončení liečby sarilumabom u pacientov liečených liekmi, ktoré sú substrátmi CYP, sa má sledovať terapeutický účinok (napr. warfarínu) alebo koncentrácia lieku (napr. teofylínu), a ak je to potrebné, individuálna dávka lieku sa má upraviť.

U pacientov, ktorí začali liečbu sarilumabom počas liečby so substrátmi CYP3A4 (napr. perorálne kontraceptíva alebo statíny) je potrebná opatrnosť, pretože sarilumab môže zvrátiť inhibičný účinok IL-6 a obnoviť aktivitu CYP3A4, čo vedie k poklesu expozície a aktivity substrátu CYP3A4 (pozri časť 5.2). Interakcia sarilumabu s inými substrátmi CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) sa neskúmala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu až 3 mesiace po ukončení liečby (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití sarilumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Sarilumab sa nemá používať v tehotenstve, kým si klinický stav ženy nevyžiada liečbu sarilumabom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sarilumab vylučuje do ľudského mlieka alebo sa vstrebáva systémovo po požití. Vylučovanie sarilumabu do mlieka nebolo u zvierat skúmané (pozri časť 5.3).

Pretože sa IgG1 vylučuje do ľudského mlieka, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu sarilumabom sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve sarilumabu na ľudskú plodnosť. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadnu poruchu plodnosti u samcov ani u samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kevzara nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

U pacientov s RA (n = 661) a PMR (n = 59) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami neutropénia (14,3 %), infekcie horných dýchacích ciest (6,8 %), zvýšená hladina ALT (6,3 %), infekcie močových ciest (5,3 %) a erytém v mieste podania injekcie (5,0 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami boli infekcie (3,1 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke boli hlásené v kontrolovaných klinických štúdiách. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov s RA a PMR

*V štúdii SAPHYR sú hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s PMR neutropénia, leukopénia a pruritus v mieste podania injekcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reumatoidná artritída

Infekcie

V placebom kontrolovanej populácii bol výskyt infekcií 84,5; 81,0 a 75,1 prípadov na 100 paciento- rokov, v skupine s 200 mg a 150 mg dávkou sarilumabu + DMARD a placebo + DMARD, v uvedenom poradí. Najčastejšie zaznamenanými infekciami (5 % až 7 % pacientov) boli infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močového traktu a nazofaryngitída. Výskyt závažných infekcií bol 4,3; 3,0 a 3,1 prípadov na 100 paciento-rokov, v skupine s 200 mg a 150 mg dávkou sarilumabu + DMARD a placebo + DMARD, v uvedenom poradí.

V populácii pre hodnotenie dlhodobej bezpečnosti sarilumabu + DMARD bol výskyt infekcií 57,3 prípadov na 100 paciento-rokov a 3,4 prípadov závažných infekcií na 100 paciento-rokov.

Najčastejšie pozorované závažné infekcie zahŕňali pneumóniu a celulitídu. Boli hlásené prípady oportúnnej infekcie (pozri časť 4.4).

Celkový výskyt infekcií a závažných infekcií v populácii liečenej sarilumabom v monoterapii bol konzistentný s výskytom v populácii so sarilumabom + DMARD.

Gastrointestinálna perforácia

Gastrointestinálna perforácia bola zaznamenaná u pacientov s divertikulitídou alebo bez nej. Väčšina pacientov, u ktorých sa vyskytla gastrointestinálna perforácia, súbežne užívala nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), kortikosteroidy alebo MTX. Príspevok týchto súbežne užívaných liekov vo vzťahu k sarilumabu pri vzniku gastroinstestinálnej perforácie nie je známy (pozri časť 4.4).

Reakcie z precitlivenosti

V placebom kontrolovanej populácii bol podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli reakciám z precitlivenosti vyšší u tých, ktorí boli liečení sarilumabom (0,9 % v 200 mg skupine, 0,5 % v 150 mg skupine) oproti placebu (0,2 %). Počet prípadov ukončenia liečby z dôvodu precitlivenosti v populácii pre hodnotenie dlhodobej bezpečnosti sarilumabu + DMARD a v populácii so sarulimabom v monoterapii bol konzistentný s populáciou kontrolovanou placebom. V placebom kontrolovanej populácii sa u 0,2 % pacientov liečených sarilumabom 200 mg každé dva týždne + DMARD zaznamenali závažné nežiaduce udalosti reakcií z precitlivenosti, a žiadne v skupine sarilumab 150 mg každé dva týždne + DMARD.

Reakcie v mieste podania injekcie

V placebom kontrolovanej populácii boli hlásené reakcie v mieste podania injekcie u 9,5 % pacientov dostávajúcich sarilumab 200 mg, u 8 % pacientov dostávajúcich sarilumab 150 mg a u 1,4 % pacientov dostávajúcich placebo. Tieto reakcie v mieste podania injekcie (vrátane erytému a pruritu) boli pre väčšinu týchto pacientov miernej závažnosti až stredne závažné (99,5 %, 100 %, a 100 %, pre sarilumab 200 mg, 150 mg a placebo, v uvedenom poradí). Dvaja pacienti na sarilumabe (0,2 %) prerušili liečbu kvôli reakciám v mieste podania injekcie.

Laboratórne abnormality

Aby bolo možné priamo porovnať frekvencie laboratórnych abnormalít medzi placebom a aktívnou liečbou, použili sa údaje z 0. – 12. týždňa, pretože to bolo predtým, ako sa pacientom umožnilo vymeniť placebo za sarilumab.

Počet neutrofilov

Pokles počtu neutrofilov pod 1 x 10⁹/l sa vysktol u 6,4 % pacientov v skupine s 200 mg sarilumabu + DMARD a u 3,6 % pacientov v skupine so 150 mg sarilumabu + DMARD v porovnaní so žiadnymi pacientmi v skupine s placebom + DMARD. Pokles počtu neutrofilov pod 0,5 x 10⁹/l sa vyskytol u 0,8 % pacientov v skupine s 200 mg sarilumabu + DMARD a u 0,6 % pacientov v skupine so 150 mg sarilumabu + DMARD. U pacientov, u ktorých došlo k poklesu v absolútnom počte neutrofilov (ANC), úprava liečebného režimu, napr. prerušenie liečby sarilumabom alebo zníženie dávky, viedla k zvýšeniu alebo úprave ANC na normálnu hodnotu (pozri časť 4.2). Pokles ANC nebol spojený s vyšším výskytom infekcií, vrátane závažných infekcií.

V populácii pre hodnotenie dlhodobej bezpečnosti sarilumabu + DMARD a v populácii so sarilumabom v monoterapii, zodpovedali pozorované počty neutrofilov tým, ktoré boli v placebom kontrolovanej populácii (pozri časť 4.4).

Počet krvných doštičiek

Pokles počtu krvných doštičiek pod 100 x 10³/µl sa vyskytol u 1,2 % pacientov v skupine s 200 mg sarilumabu + DMARD a u 0,6 % pacientov v skupine so 150 mg sarilumabu + DMARD v porovnaní so žiadnymi pacientmi v skupine s placebom + DMARD.

V populácii pre hodnotenie dlhodobej bezpečnosti sarilumabu + DMARD a v populácii s monoterapiou sarilumabu, zodpovedali pozorované počty krvných doštičiek tým, ktoré boli v placebom kontrolovanej populácii.

Zníženie počtu krvných doštičiek sa nespájalo so žiadnymi krvácavými príhodami.

Pečeňové enzýmy

Abnormality pečeňových enzýmov sú zosumarizované v tabuľke 3. U pacientov, u ktorých sa vyskytli zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, úprava liečebného režimu, napr. prerušenie liečby alebo zníženie dávky, viedla k poklesu alebo úprave hladín pečeňových enzýmov na normálnu hodnotu (pozri časť 4.2). Tieto zvýšenia sa nespájali s klinicky významnými zvýšeniami priameho bilirubínu, ani s klinickým dôkazom hepatitídy alebo hepatálnej nedostatočnosti (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3: Výskyt abnormalít pečeňových enzýmov v kontrolovaných klinických štúdiách

Lipidy

Parametre lipidov (LDL, HDL a triglyceridy) boli prvýkrát hodnotené v 4. týždni od začatia liečby sarilumabom + DMARD v placebom kontrolovanej populácii. V 4. týždni vzrástla priemerná hodnota LDL o 14 mg/dl; priemerná hodnota triglyceridov vzrástla o 23 mg/dl a priemerná hodnota HDL vzrástla o 3 mg/dl. Po 4. týždni sa nepozorovali žiadne ďalšie zvýšenia. Medzi dávkami neboli žiadne významné rozdiely.

V populácii pre hodnotenie dlhodobej bezpečnosti sarilumabu + DMARD a v populácii so sarilumabom v monoterapii, zodpovedali pozorované parametre lipidov tým, ktoré boli zistené v placebom kontrolovanej populácii.

Malignity

V populácii kontrolovanej placebom sa malignity vyskytli v rovnakej miere u pacientov liečených sarilumabom + DMARD aj placebom + DMARD (1,0 udalostí na 100 pacientorokov).

V populácii na hodnotenie dlhodobej bezpečnosti podávania sarilumabu + DMARD a v populácii s monoterapiou sarilumabom boli miery výskytu malignít v súlade s mierami pozorovanými v populácii kontrolovanej placebom (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Rovnako ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenity pri sarilumabe.

V populácii kontrolovanej placebom , 4,0 % pacientov liečených sarilumabom 200 mg + DMARD, 5,6 % pacientov liečených sarilumabom 150 mg + DMARD a 2,0 % pacientov na placebe + DMARD dosiahlo pozitívnu odpoveď v teste na protilátky proti lieku (anti-drug antibody, ADA). Pozitívne odpovede v teste na neutralizujúce protilátky (neutralizing antibody, NAb) boli zistené u 1,0 % pacientov na sarilumabe 200 mg, 1,6 % pacientov na sarilumabe 150 mg a u 0,2 % pacientov na placebe.

V populácii so sarilumabom v monoterapii zodpovedali zistenia tým, ktoré boli v populácii so sarilumabom + DMARD.

Tvorba protilátok proti lieku (Anti drug antibodies, ADA) môže mať vplyv na farmakokinetiku sarilumabu. Medzi vznikom ADA a stratou účinnosti alebo nežiaducimi účinkami sa nepozoroval žiaden vzájomný vzťah.

Reumatická polymyalgia

Bezpečnosť sarilumabu sa skúmala v jednej štúdii fázy 3 (štúdia SAPHYR) so 117 pacientami s PMR, z ktorých 59 dostalo subkutánne sarilumab v dávke 200 mg (pozri časť 5.1). Počas 12-mesačnej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie bolo celkové trvanie pacientorokov v populácii s PMR liečených sarilumabom 47,37 pacientorokov. Údaje o bezpečnosti sú dostupné až do 1 roka.

Infekcie

V štúdii SAPHYR bol podiel pacientov s infekciami nižší v skupine so sarilumabom v dávke 200 mg so 14-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (37,3 %) v porovnaní so skupinou s placebom s 52-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (50,0 %). Závažné infekcie sa hlásili u 3 (5,1 %) pacientov v skupine so sarilumabom v dávke 200 mg so 14-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (všetky prípady boli bakteriálne infekcie) a u 3 (5,2 %) pacientov v skupine s placebom s 52-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (všetky prípady boli infekcia COVID-19).

Laboratórne abnormality

Počet neutrofilov

V štúdii SAPHYR sa u 7 (12 %) pacientov v skupine so sarilumabom vyskytli zníženia počtov neutrofilov pod 1 x 10⁹/l, z ktorých boli 2 (3,4 %) závažné (zníženia počtov neutrofilov pod 0,5 x 10⁹/l).

Pečeňové enzýmy

V štúdii SAPHYR nemali pacienti liečení sarilumabom hladiny ALT alebo AST vyššie ako 3-násobok hornej hranice normy (upper limit of normal, ULN). V skupine s placebom mali 2 pacienti zvýšenia hladín ALT vyššie ako 3 x ULN.

Imunogenita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri sarilumabe sa môže vyskytnúť imunogenita.

V populácii s PMR sa u 1 (1,8 %) pacienta liečeného sarilumabom v dávke 200 mg prejavila pretrvávajúca odpoveď na protilátky proti lieku (anti-drug antibody, ADA) a u žiadneho z pacientov v skupine s placebom sa neprejavila odpoveď na ADA. U pacienta s PMR s odpoveďou na ADA na sarilumab v dávke 200 mg sa v teste neutralizačných protilátok zistila pozitívna odpoveď. Vplyv týchto protilátok na bezpečnosť a/alebo účinnosť sarilumabu nie je z dôvodu nízkeho výskytu ADA známy.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sarilumabu v naplnenej injekčnej striekačke a v naplnenom injekčnom pere u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní Kevzarou neexistuje špecifická liečba. V prípade predávkovania má byť pacient starostlivo monitorovaný, liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, Inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC14

Mechanizmus účinku

Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka (podtyp IgG1), ktorá sa špecificky viaže na obidva rozpustné a na membránu sa viažuce IL-6 receptory (IL-6Rα) a inhibuje IL-6 sprostredkované signály, ktoré zahŕňajú všadeprítomný glykoproteín 130 (gp130) transdukujúci signál a signálny transduktor a aktivátor transkripcie-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3, STAT-3).

Vo funkčných testoch na báze ľudských buniek bol sarilumab schopný blokovať IL-6 signálnu dráhu, meranú ako inhibíciu STAT-3, iba za prítomnosti IL-6.

IL-6 je pleiotropný cytokín, ktorý stimuluje rôzne bunkové odpovede, napr. proliferáciu, diferenciáciu, prežívanie a apoptózu, a môže aktivovať hepatocyty, čo spôsobí uvoľňovanie proteínov v akútnej fáze, vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené hladiny IL-6 sa nachádzajú v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) a polyartikulárnou formou juvenilnej idiopatickej artritídy (polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA) a hrajú dôležitú úlohu pri patologických zápaloch a poškodení kĺbov, ktoré sú charakteristickými znakmi RA a pJIA.

U pacientov s RA a pJIA sa IL-6 podieľa na rôznych fyziologických procesoch, ako napr. migrácia a aktivácia T-buniek, B-buniek, monocytov a osteoklastov, vedúca k systémovému zápalu, synoviálnemu zápalu a kostnej erózii.

Aktivita sarilumabu pri zmierňovaní zápalu je spojená s laboratórnymi zmenami, ako napr. pokles ANC a zvýšenie hladín lipidov (pozri časť 4.4).

Farmakodynamické účinky

U pacientov s RA sa po jednorazovom subkutánnom (s.c.) podaní sarilumabu v dávke 200 mg a 150 mg pozorovalo rýchle zníženie hladín CRP. Hladiny sa znížili na normálnu hodnotu už po 4 dňoch od začatia liečby. U pacientov s RA po jednorazovom podaní sarilumabu klesol ANC na najnižšiu hodnotu medzi 3. a 4. dňom a potom sa vrátil späť na východiskovú hodnotu (pozri časť 4.4). Liečba sarilumabom viedla k poklesom fibrinogénu a sérového amyloidu A a zvýšeniam hemoglobínu a sérového albumínu. U pacientov s PMR užívajúcich dávku 200 mg každé 2 týždne mala liečba sarilumabom v priebehu času porovnateľný účinok na profil farmakodynamických biomarkerov (CRP a ANC) ako u pacientov s RA.

Klinická účinnosť

Reumatoidná artritída (RA)

Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných multicentrických štúdiách (MOBILITY a TARGET boli placebom kontrolované štúdie a MONARCH bola aktívna kontrolovaná porovnávacia štúdia) u pacientov starších ako 18 rokov so stredne až vysoko aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali pred začiatkom liečby aspoň 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov.

Placebom kontrolované štúdie

MOBILITY hodnotila 1 197 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď na MTX. Pacienti dostávali sasrilumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežným MTX. Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni, zmeny v skóre indexu invalidity v Dotazníku hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) v 16. týždni oproti stavu pred liečbou a zmeny vo van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (van der Heijde-modified Total Sharp Score, mTSS) v 52. týždni oproti stavu pred liečbou.

TARGET hodnotila 546 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď alebo netolerovali jeden alebo viac antagonistov TNF-α. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežnými konvenčnými DMARD (cDMARD). Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni a zmeny v skóre HAQ-DI v 12. týždni oproti stavu pred liečbou.

Klinická odpoveď

Percentuálny podiel pacientov liečených sarilumabom + DMARD dosahujúcich odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 v MOBILITY a TARGET je zobrazený v tabuľke 4. V obidvoch štúdiách mali pacienti liečení buď 200 mg alebo 150 mg sarilumabu + DMARD každé dva týždne vyššiu mieru ACR20, ACR50 a ACR70 odpovede oproti placebom liečeným pacientom v 24. týždni. Tieto odpovede pretrvávali počas 3 rokov liečby v otvorenej rozšírenej štúdii.

V MOBILITY, väčší pomer pacientov liečených sarilumabom 200 mg alebo 150 mg každé dva týždne plus MTX dosiahol remisiu, definovanú ako skóre aktivity ochorenia 28-C-reaktívny proteín (DAS28- CRP) < 2,6 v porovnaní s placebom + MTX v 52. týždni. Výsledky v 24. týždni v TARGET boli podobné výsledkom v 52. týždni v MOBILITY (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Klinická odpoveď v 12., 24. a 52. týždni v placebom kontrolovaných štúdiách MOBILITY a TARGET

^* cDMARD v TARGET vrátane MTX, sulfasalazínu, leflunomidu a hydroxychlorochínu
^† p-hodnota <0,01 rozdiel oproti placebu
^††p-hodnota <0,001 rozdiel oproti placebu
^†††p-hodnota <0,0001 rozdiel oproti placebu
^‡ Primárny koncový ukazovateľ
^§ NA = neaplikovateľné, keďže TARGET bola 24-týždňová štúdia
^¶Významná klinická odpoveď = ACR70 pre 24 po sebe nasledujúcich týždňov počas 52 týždňového obdobia

Aj v MOBILITY aj v TARGET sa pozorovala vyššia miera ACR20 odpovede počas 2 týždňov v porovnaní s placebom a pretrvávala počas trvania štúdií (pozri obrázok 1 a 2).

Obrázok 1: Percento ACR20 odpovedí pri návšteve pre MOBILITY

Obrázok 2: Percento ACR20 odpovedí pri návšteve pre TARGET

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 17.

Výsledky jednotlivých kritérií ACR20 odpovedí v 24. týždni pre MOBILITY a TARGET sú zobrazené v Tabuľke 5. Výsledky v 52. týždni v MOBILITY boli podobné výsledkom z 24. týždňa pre TARGET.

Tabuľka 5: Priemerné zníženie zložiek ACR skóre oproti východiskovej hodnote v 24. týždni

* q2w = každé dva týždne
^‡ Vizuálna analógová stupnica
†p-hodnota <0,01 rozdiel oproti placebu
††p-hodnota <0,001 rozdiel oproti placebu
†††p-hodnota <0,0001 rozdiel oproti placebu

Rádiografická odpoveď

V MOBILITY sa hodnotilo štrukturálne poškodenie kĺbov rádiograficky a bolo vyjadrené ako zmena van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny v 52. týždni. Röntgenové snímky rúk a nôh boli urobené na začiatku liečby, v 24. týždni a v 52. týždni a boli nezávisle obodované najmenej dvomi kvalitne vyškolenými posudzovateľmi, ktorí boli zaslepení voči liečebnej skupine a číslu návštevy.

Obidve dávky sarilumabu + MTX boli nadradené placebu + MTX pri zmene z východiskovej hodnoty v mTSS v 24. a 52. týždni (pozri Tabuľku 6). V skupinách liečených sarilumabom sa dosiahol menší pokrok skóra erózie a skóra zúženia kĺbovej štrbiny v 24. a 52. týždni v porovnaní s placebo skupinou.

Liečba sarilumabom + MTX bola spojená s výrazne menšou rádiografickou progresiou štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom. V 52. týždni 55,6 % pacientov dostávajúcich sarilumab 200 mg a 47,8 % pacientov dostávajúcich sarilumab 150 mg nemalo progresiu štrukturálnych poškodení (ako je to definované nulovou alebo nižšou zmenou TSS) v porovnaní s 38,7 % pacientmi dostávajúcimi placebo.

Liečba sarilumabom 200 mg + MTX inhibovala progresiu štrukturálneho poškodenia v 52. týždni o 91 %, liečba sarilumabom 150 mg + MTX o 68 % v porovnaní s placebom + MTX.

Účinnosť sarulimabu so súbežnými DMARD na inhibíciu rádiografickej progresie, ktorá bola hodnotená ako súčasť primárnych koncových ukazovateľov v 52. týždni v MOBILITY bola udržaná počas troch rokov od začiatku liečby.

Tabuľka 6: Priemerná rádiografická zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni a v 52. týždni v MOBILITY

* q2w=každé dva týždne
^† p-hodnota <0,001
^†† p-hodnota <0,0001
^‡ Primárny koncový ukazovateľ

Odpoveď podľa telesných funkcií

V MOBILITY a TARGET boli hodnotené telesné funkcie a poruchy Dotazníkom hodnotiacim zdravie a index porúch (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). Pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne preukázali v MOBILITY v 16. týždni výraznejšie zlepšenie telesných funkcií oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom a pacienti dostávajúci sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne preukázali v TARGET v 12. týždni väčšie zlepšenie telesných funkcií oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom.

MOBILITY preukázala významné zlepšenie telesných funkcií hodnotených podľa HAQ-DI v 16. týždni v porovnaní s placebom (-0,58 pre sarilumab 200 mg + MTX, -0,54 pre sarilumab 150 mg + MTX a -0,30 pre placebo + MTX, každé dva týždne). TARGET preukázal významné zlepšenie v skóre HAQ-DI v 12. týždni v porovnaní s placebom (-0,49 pre sarilumab 200 mg + DMARD, -0,50 pre sarilumab 150 mg + DMARD a -0,29 pre placebo + DMARD, každé dva týždne).

V MOBILITY bolo zlepšenie telesných funkcií hodnotených podľa HAQ-DI udržiavané do 52. týždňa (-0,75 pre skupinu liečenú sarilumabom 200 mg + MTX, -0,71 pre skupinu liečenú sarilumabom 150 mg + MTX a -0,46 pre skupinu liečenú placebom + MTX).

Pacienti liečení sarilumabom + MTX (47,6 % v skupine liečenej 200 mg a 47,0 % v skupine liečenej 150 mg) dosiahli klinicky významné zlepšenie v HAQ-DI (zmena oproti východiskovej hodnote ≥ 0,3 jednotiek) v 52. týždni v porovnaní s 26,1 % v skupine liečenej placebom + MTX.

Výsledky zaznamenané pacientmi

Celkový zdravotný stav bol hodnotený v Skrátenej forme dotazníka zdravia (SF-36). V MOBILITY a TARGET, pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne alebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne preukázali výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom + DMARD v súhrne zložiek telesného zdravia (physical component summary, PCS) a žiadne zhoršenie v súhrne zložiek duševného zdravia (mental component summary, MCS) v 24. týždni. Pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD zaznamenali výraznejšie zlepšenie v porovnaní s placebom v oblastiach Telesných funkcií, Obmedzenia kvôli fyzickým problémom, Fyzickej bolesti, Celkového vnímania zdravotného stavu, Vitality, Spoločenskej funkcie a Duševného zdravia.

Únava bola posúdená podľa stupnice FACIT-Fatigue. V MOBILITY a TARGET preukázali pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne alebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom + DMARD.

Aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia

MONARCH bola 24-týždňová randomizovaná dvojito zaslepená, dvojito placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala monoterapiu sarilumabom 200 mg s monoterapiou adalimumabom 40 mg podávaným subkutánne každé dva týždne 369 pacientom so stredne až vysoko aktívnou RA, ktorá bola nevhodne liečená s MTX vrátane tých, ktorí netolerovali alebo nedostatočne odpovedali na MTX.

Sarilumab 200 mg bol účinnejší oproti adalimumabu 40 mg pri znižovaní aktivity ochorenia a zlepšovaní telesných funkcií, s viacerými pacientmi dosahujúcimi klinickú remisiu počas 24 týždňov (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii MONARCH

*Zahŕňa pacientov, ktorí kvôli nedostatočnej odpovedi zvýšili frekvenciu dávkovania adalimumabu 40 mg na každé dva týždne.

Reumatická polymyalgia (PMR)

Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii (štúdia SAPHYR) s pacientami vo veku 50 rokov a staršími s PMR diagnostikovanou podľa klasifikačných kritérií Americkej akadémie reumatológie/Európska liga proti reumatizmu (American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism, ACR/EULAR). Pacienti mali v priebehu postupného znižovania dávky kortikosteroidov minimálne jednu epizódu jednoznačného vzplanutia PMR.

V štúdii SAPHYR boli pacienti s aktívnou PMR randomizovaní na podávanie sarilumabu v dávke 200 mg každé dva týždne s vopred definovaným 14-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (n = 60) alebo placeba každé dva týždne s vopred definovaným 52-týždnovým postupným znižovaním dávky prednizónu (n = 58). Jeden pacient bol randomizovaný v skupine so sarilumabom v dávke 200 mg no neliečil sa. Počet pacientov, ktorí dokončili obdobie liečby v štúdii bol v skupine so sarilumabom 42 (70 %) a v skupine s placebom 36 (62,1 %). Pacienti, u ktorých došlo k vzplanutiu ochorenia alebo neboli schopní dodržiavať pridelenú schému postupného znižovania dávky prednizónu mohli dostať kortikosteroidy ako záchrannú liečbu.

Postupné znižovanie dávky prednizónu sa líšilo v liečených skupinách podľa dizajnu štúdie. Celková skutočná kumulatívna dávka kortikosteroidu zodpovedajúca prednizónu bola v skupine so sarilumabom (medián 777 mg) nižšia v porovnaní s placebom (medián 2 044 mg).

Primárnym koncovým ukazovateľom bol pomer pacientov s pretrvávajúcou remisiou v 52. týždni. Pretrvávajúca remisia bola definovaná ako dosiahnutie remisie ochorenia najneskôr v 12. týždni, absencia vzplanutia ochorenia od 12. týždňa do 52. týždňa, pretrvávajúce zníženie CRP (do < 10 mg/l) od 12. týždňa do 52. týždňa a úspešné dodržanie postupného znižovania dávky prednizónu od 12. týždňa do 52. týždňa. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali celkovú kumulatívnu dávku kortikosteroidu počas 52 týždňov, čas do prvého vzplanutia PMR a výsledky hlásené pacientom.

Klinická odpoveď

V 52. týždni dosiahol väčší podiel pacientov v skupine so sarilumabom pretrvávajúcu remisiu v porovnaní so skupinou s placebom (p = 0,0193). V 52. týždni dosiahol väčší podiel pacientov v skupine so sarilumabom každú zložku koncového ukazovateľa trvalej remisie v porovnaní s placebom. Kumulatívna dávka kortikosteroidu počas 52-týždnového obdobia liečby bola nižšia v skupine so sarilumabom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8: Klinická odpoveď u dospelých s aktívnou PMR (štúdia SAPHYR)

*Remisia ochorenia je definovaná ako vymiznutie prejavov a symptómov PMR a úprava CRP na normálnu hodnotu (< 10 mg/l).
^†NC: nevypočítané
^‡Vzplanutie je definované ako opätovný výskyt prejavov a symptómov, ktoré je možné pripísať aktívnej PMR vyžadujúcej si zvýšenie dávky kortikosteroidu alebo zvýšenie ESR, ktoré je možné pripísať aktívnej PMR spolu so zvýšením dávky kortikosteroidu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sarilumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri reumatickej polymyalgii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kevzarou (sarilumab) v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri chronickej idiopatickej artritíde (vrátane reumatoidnej artritídy, spondylartritídy, psoriatickej artritídy a juvenilnej idiopatickej artritídy) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Reumatoidná artritída

Farmakokinetika sarilumabu bola charakterizovaná u 2 186 dospelých pacientov s RA liečených sarilumabom, ktorí zahŕňali 751 pacientov liečených 150 mg a 891 pacientov liečených 200 mg subkutánnymi dávkami každé dva týždne počas 52 týždňov.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť pre sarilumab po SC injekcii sa PK analýzou populácie odhadovala na 80 %. Medián tmax po jednorazovej subkutánnej dávke bol pozorovaný 2 až 4 dni. Po viacnásobnej dávke 150 až 200 mg každé dva týždne sa dosiahol rovnovážny stav v 12. až 16. týždni s 2 až 3-násobnou akumuláciou v porovnaní s jednorazovou dávkou.

Pri dávkovacom režime 150 mg každé dva týždne bola odhadovaná stredná hodnota (± smerodajná odchýlka, SD) plochy pod krivkou (area under curve, AUC) sarilumabu v rovnovážnom stave 210 ± 115 mg.deň/l, C_min bola 6,95 ± 7,60 mg/l a C_max bola 20,4 ± 8,27 mg/l.

Pri dávkovacom režime 200 mg každé dva týždne bola odhadovaná stredná hodnota (± SD) plochy pod krivkou (area under curve, AUC) sarilumabu v rovnovážnom stave 396 ± 194 mg.day/l, C_min bola 16,7 ± 13,5 mg/l a C_max bola 35,4 ± 13,9 mg/l.

V štúdii účinnosti sarilumabu bolo vystavenie po 200 mg každé dva týždne mierne vyššie (C_max + 24- 34 %, AUC_(0-2w) +7-21 %) po použití naplneného injekčného pera v porovnaní s naplnenou injekčnou striekačkou.

Distribúcia

U pacientov s RA bol zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave 8,3 l.

Biotransformácia

Metabolická dráha sarilumabu nebola charakterizovaná. Predpokladá sa, že sarilumab ako monoklonálna protilátka je degradovaný na malé peptidy a aminokyseliny katabolickou cestou, rovnakým spôsobom ako endogénne IgG.

Eliminácia

Sarilumab sa eliminuje súbežnými lineárnymi a nelineárnymi cestami. Pri vyšších koncentráciách je eliminácia prevažne lineárna, nesaturovateľná, proteolytická cesta, kým pri nižších koncentráciách prevláda nelineárna, saturovateľná, sprostredkovaná eliminácia. Tieto súbežné eliminačné cesty majú za následok úvodný polčas od 8 do 10 dní a odhadovaný účinný polčas v rovnovážnom stave 21 dní.

Po poslednej 150 mg dávke sarilumabu v rovnovážnom stave bol medián času na dosiahnutie nedetekovateľnej koncentrácie 30 dní a po 200 mg dávke bol 49 dní.

Monoklonálne protilátky sa neeliminujú obličkami ani pečeňou.

Linearita/nelinearita

U pacientov s RA sa pozorovalo viac ako od dávky závislé zvýšenie farmakokinetickej expozície. V rovnovážnom stave sa zvýšilo vystavenie počas dávkovacieho intervalu merané AUC približne dvojnásobne pri 1,33-násobnom zvýšení dávky od 150 do 200 mg každé dva týždne.

Interakcia s CYP450 substrátmi

Simvastatín je substrátom CYP3A4 a OATP1B1. U 17 pacientov s RA pokleslo vystavenie simvastatínu a kyseliny simvastatínovej jeden týždeň po jednorazovom 200 mg subkutánnom podaní sarilumabu o 45 % a 36 %, v uvedenom poradí (pozri časť 4.5).

Reumatická polymyalgia

Farmakokinetické charakteristiky subkutánne podaného sarilumabu u pacientov s PMR sa stanovili pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej zriedkavé pozorovania C_trough získané od 58 pacientov s PMR liečených opakovaným subkutánnym podávaním sarilumabu v dávke 200 mg každé dva týždne. Pri tomto dávkovacom režime boli odhadované priemerné hodnoty (± SD) AUC, C_min a C_max sarilumabu v rovnovážnom stave 551 ± 321 mg.deň/l, 27,0 ± 21,5 mg/l a 46,5 ± 23,0 mg/l, v uvedenom poradí. Analýzy PK údajov naznačujú, že medián času do dosiahnutia rovnovážneho stavu u pacientov s PMR je približne 24 týždňov. Po subkutánnom podaní došlo ku kumulácii sarilumabu s 5 - 6-násobným pomerom kumulácie na základe priemerných minimálnych koncentrácií.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, etnická príslušnosť a telesná hmotnosť

Farmakokinetické analýzy populácie u dospelých pacientov s RA (vo veku od 18 do 88 rokov so 14 % nad 65 rokov) preukázali, že vek, pohlavie a rasa nemajú významný vplyv na farmakokinetiku sarilumabu.

U dospelých pacientov farmakokinetiku sarilumabu ovplyvnila telesná hmotnosť. 150 mg a 200 mg dávky preukázali účinok u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou (> 100 kg), ale pacienti vážiaci > 100 kg mali výraznejší terapeutický prínos z 200 mg dávky.

Porucha funkcie obličiek

Nebola vykonaná žiadna oficiálna štúdia o vplyve poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku sarilumabu. Mierna až stredná porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku sarilumabu. U pacientov s miernou až strednou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek neboli skúmaní.

Porucha funkcie pečene

Nebola vykonaná žiadna oficiálna štúdia o vplyve poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku sarilumabu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvenčných štúdií toxicity po opakovanom podaní, posúdenia karcinogénneho rizika a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu sarilumabu. Váha dôkazov inhibície IL-6Rα predovšetkým poukazuje na protinádorové účinky sarilumabu sprostredkované viacerými mechanizmami prevažne zahŕňajúcimi inhibíciu STAT-3. In vitro a in vivo štúdie so sarilumabom používajúce ľudské nádorové bunkové línie ukázali inhibíciu aktivácie STAT-3 a inhibíciu rastu nádoru na zvieracích modeloch s ľudskými xenotransplantátmi nádoru.

Štúdie fertility uskutočnené u samcov a samíc myší, v ktorých sa použili myšie náhradné protilátky IL- 6Ra nepreukázali žiadne zhoršenie plodnosti.

V rozšírenej štúdii toxicity prenatálneho/postnatálneho vývoja sa gravidným opiciam Cynomolgus raz týždenne podával sarilumab intravenózne, od skorej gestácie až do prirodzeného pôrodu (približne 21 týždňov). Expozícia matiek približne až 83 krát väčšia ako expozícia u ľudí založená na AUC po subkutánnych dávkach 200 mg každé 2 týždne nemala žiaden vplyv na matku, zárodok ani plod.

Sarilumab nemá vplyv na udržanie gravidity ani na novorodencov, u ktorých sa počas 1 mesiaca po narodení vyhodnocovalo váženie telesnej hmotnosti, parametre funkčného alebo morfologického vývinu, vrátane vyšetrení kostí, imunofenotypizácia periférnych krvných lymfocytov a mikroskopické vyšetrenia. Sarilumab sa zistil v sére novorodencov až do 1 mesiaca. Vylučovanie sarilumabu do mlieka opíc Cynomolgus sa neskúmalo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
arginín
polysorbát 20 (E432)
sacharóza
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere
Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

3 roky.

Po vybratí z chladničky sa má Kevzara podať do 14 dní, a nemá sa uchovávať pri teplote nad 25 ºC.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnené injekčné pero a naplnené injekčné striekačky obsahujú 1,14 ml roztoku v injekčnej striekačke (sklo typu 1) vybavenej vsadenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele a piestovou elastomérovou zátkou.

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Naplnená injekčná striekačka na jednorazové použitie má styréno-butadiénový elastomérový kryt ihly a pozostáva z bieleho polystyrénového piestu a svetlo oranžovej polypropylénovej prstencovej obruby.

Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Naplnená injekčná striekačka na jednorazové použitie má styréno-butadiénový elastomérový kryt ihly a pozostáva z bieleho polystyrénového piestu a tmavo oranžovej polypropylénovej prstencovej obruby.

Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Jednotlivé časti pera sú zostavené do jednorazového naplneného pera so žltým krytom ihly a svetlo oranžovým uzáverom.

Kevzara 200 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Jednotlivé časti pera sú zostavené do jednorazového naplneného pera so žltým krytom ihly a tmavo oranžovým uzáverom.

Veľkosti balenia:

• 1 naplnená injekčná striekačka
• 2 naplnené injekčné striekačky
• viacnásobné balenie obsahujúce 6 naplnených injekčných striekačiek (3 balenia po 2)
• 1 naplnené injekčné pero
• 2 naplnené injekčné perá
• viacnásobné balenie obsahujúce 6 naplnených injekčných pier (3 balenia po 2)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztok sa nemá použiť, ak je zakalený, má zmenenú farbu alebo obsahuje častice, alebo ak je akákoľvek časť pomôcky poškodená.

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera z chladničky, nechajte pred podaním injekcie Kevzary striekačku/pero zohriať na izbovú teplotu (<25 °C) po dobu 30 minút pre naplnenú injekčnú striekačku alebo 60 minút pre naplnené injekčné pero.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Po použití vložte naplnenú injekčnú striekačku/naplnené injekčné pero do nádoby odolnej proti prepichnutiu a zlikvidujte v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1196/001 
EU/1/17/1196/002 
EU/1/17/1196/003 
EU/1/17/1196/004 
EU/1/17/1196/005 
EU/1/17/1196/006 
EU/1/17/1196/007
EU/1/17/1196/008 
EU/1/17/1196/009 
EU/1/17/1196/010 
EU/1/17/1196/011 
EU/1/17/1196/012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. júna 2017
Dátum posledného predĺženia: 25. apríla 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 20/02/2026