SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Ferriprox 500 mg, filmom poťahované tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 500 mg deferipronu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom poťahované tablety.
Biele resp. belavé filmom poťahované tablety tvaru kapsuly, ktoré majú na jednej strane vytlačený nápis“APO” a “500” rozdelený na polovicu, druhá strana je hladká. Tablety majú deliacu ryhu. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ferriprox je indikovaný na liečbu preťaženia železom u pacientov s talasemia major ak je liečba deferamínom kontraindikovaná alebo nedostatočná.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba deferiprónom má byť začatá a udržiavaná pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s talasémiou.
Dávkovanie liekov
Deferiprón sa obvykle podáva perorálne v dávke 25 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát denne, v celkovej dennej dávke 75 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka na kilogram telesnej hmotnosti sa vypočítava na
najbližšiu polovicu tabletky. Tabuľka nižšie uvádza odporúčané dávkovanie podľa telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.
Tabuľka dávkovania
Na dosiahnutie dávky 75 mg/kg/deň použite počet tabliet odporúčaný v nasledujúcej tabuľke podľa hmotnosti pacienta. Uvedené sú príklady telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.
Telesná hmotnosť
(kg) Celková denná dávka
(mg) Dávka
(mg, tri krát/deň) Počet tabliet
(tri krát/deň)
20 1500 500 1,0
30 2250 750 1,5
40 3000 1000 2,0
50 3750 1250 2,5
60 4500 1500 3,0
70 5250 1750 3,5
80 6000 2000 4,0
90 6750 2250 4,5
Celková denná dávka nad 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa neodporúča kvôli možnému zvýšenému riziku nepriaznivého účinku lieku (pozri časti 4.4, 4.8 a 4.9).
Vzhľadom na závažnú agranulocytózu, ktorá sa môže vyskytnúť pri užívaní deferiprónu, je potrebné špeciálne monitorovanie u všetkých pacientov. Opatrnosť je potrebná u pacientov s nízkym absolútnym počtom neutrofilov (ANC) ako i u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou alebo dysfunkciou pečene (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
O používaní deferiprónu u detí vo veku 6 až 10 rokov existujú obmedzené údaje a žiadne údaje neexistujú o používaní deferiprónu u detí vo veku menej ako 6 rokov.
Spôsob podávania lieku
Na perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Anamnéza recidivujúcich epizód neutropénie.
- Anamnéza agranulocytózy.
- Tehotenstvo (pozri časť 4.6).
- Dojčenie (pozri časť 4.6).
- Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní
Neutropénia/Agranulocytóza
Deferiprón môže spôsobiť neutropéniu, vrátane agranulocytózy. Počet neutrofilov u pacienta sa odporúča monitorovať každý týždeň.
V klinických štúdiách bolo týždenné monitorovanie dostatočne účinné na zachytenie prípadov neutropénie alebo agranulocytózy. Neutropénia a agranulocytóza sa upravila po prerušení liečby. Ak sa u pacienta vyvinie počas liečby Deferiprónom infekcia, liečba musí byť prerušená a počet neutrofilov monitorovaný častejšie. Pacient má byť oboznámený, že má okamžite hlásiť svojmu lekárovi každý príznak infekcie ako napr. horúčka, bolesti hrdla a chrípke podobné príznaky.
Odporúčaná starostlivosť prípadov neutropénie je popísaná nižšie. Pred začatím liečby deferiprónom sa odporúča, aby bol tento protokol o postupe k dispozícii.
Liečba deferipronom sa nemá začať, ak je pacient neutropenický. Riziko agranulocytózy a neutropénie je vyššie, ak je základný absolútny počet neutrofilov (ANC) menší než 1,5x109/l.
V prípade neutropénie:
Poučte pacienta, aby ihneď prerušil liečbu deferiprónom a všetkými ďalšími liekmi, ktoré môžu spôsobovať neutropéniu. Pacientovi sa má odporučiť, aby obmedzil kontakt s ostatnými osobami a
tým znížil riziko infekcie. Ihneď po diagnostikovaní takéhoto prípadu a potom denne je potrebné vyšetriť kompletný krvný obraz (CBC), počet bielych krviniek (WBC), korigovaný na prítomnosť retikulocytov, počet neutrofilov a počet krvných doštičiek. Odporúča sa po úprave neutropénie
kontrolovať týždenne CBC, WBC, neutrofily a krvné doštičky ešte tri po sebe nasledujúce týždne, aby
sme boli istí, že pacient sa vyliečil úplne. Ak sa súčasne s neutropéniou objaví nejaký príznak infekcie, je potrebné urobiť príslušné kultivácie a diagnostické vyšetrenia a nasadiť patričný terapeutický
postup.
V prípade ťažkej neutropénie alebo agranulocytózy:
Postupujte podľa vyššie uvedených usmernení a začnite adekvátnu liečbu ako granulocyty stimulujúci faktor, ktorú začíname v deň, keď bola porucha potvrdená. Pokračujeme denne až kým sa stav neupraví. Zabezpečte ochrannú izoláciu a ak je potrebné, pacienta hospitalizujte.
O opakovanej liečbe sú dostupné len obmedzené informácie. Z tohto dôvodu v prípade neutropénie opakovanie liečby nie je odporúčané. V prípade agranulocytózy opakovanie liečby je kontraindikované.
Karcinogenita/mutagenita/vplyv na plodnosť
S ohľadom na výsledky genotoxicity sa karcinogénny potenciál deferiprónu nedá vylúčiť (pozri časť
5.3). Neboli zaznamenané žiadne štúdie na zvieratách na zhodnotenie potencionálneho vplyvu deferiprónu na plodnosť.
Koncentrácia plazmatického feritínu/sérová koncentrácia Zn2+
Odporúča sa kontrolovať sérové koncentrácie feritínu alebo iné indikátory hromadenia železa v organizme každé dva až tri mesiace na dosiahnutie dlhodobej účinnosti chelačnej liečby v kontrole ukladania železa. Ak hladina feritínu klesne pod 500 µg/l, je potrebné uvažovať o prerušení liečby deferiprónom.
Odporúča sa monitorovanie koncentrácie plazmatického Zn2+ a doplnenie v prípade nedostatku.
HIV pozitívni alebo iní pacienti s oslabením imunitného systému
Nie sú dostupné údaje o užívaná deferiprónu u HIV pozitívnych pacientov a pacientov s oslabením imunitného systému. Vzhľadom na to, že deferiprón sa spája s neutropéniou a agranulocytózou, liečba
imunokompromitovaných pacientov nemá byť začatá, pokiaľ potenciálny úžitok neprevýši potenciálne riziko.
Zhoršenie funkcií obličiek alebo pečene a fibróza pečene
O používaní deferiprónu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. Keďže deferiprón je vylučovaný hlavne obličkami, môže byť zvýšené riziko komplikácií u
pacientov s porušenými funkciami obličiek. Podobne musí byť venovaná zvýšená pozornosť
u pacientov s pečeňovou dysfunkciou, pretože deferiprón je metabolizovaný v pečeni. U tejto skupiny pacientov počas liečby deferiprónom majú byť kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva zvýšená hladina sérovej alanín aminotransferázy (ALT), je potrebné zvážiť prerušenie liečby deferiprónom.
U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťažením železom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.
Zmena farby moču
Pacientov je potrebné upozorniť, že moč môže byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu železo-deferiprón.
Chronické predávkovanie a neurologické poruchy
Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané množstvá
2,5 až 3-krát vyššie ako je odporúčaná dávka. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, že dávky nad
100 mg/kg/deň sa neodporúčajú (pozri časti 4.8 a 4.9).
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).
Interakcie medzi deferiprónom a ostatnými liekmi neboli zaznamenané. Vzhľadom k tomu, že deferiprón sa viaže na kovové katióny, existuje tu potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a liekmi závislými na trojmocných katiónoch ako napr. hliníkové antacidá. Preto nie je odporúčané sprievodné užívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu.
Bezpečnosť súčasného užívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných nežiaducich interakcií, ktoré môžu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyžaduje opatrnosť.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití deferiprónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, treba informovať, aby sa predišlo tehotenstvu v dôsledku klastogénnych a teratogénnych vlastností lieku. Tieto ženy by mali byť informované, aby učinili antikoncepčné opatrenia a musia byť informované, aby okamžite prestali brať deferipron, ak otehotnejú alebo plánujú otehotnieť (pozri sekciu 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa deferipron vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferipron nesmú užívať dojčiace matky. Ak je liečba nevyhnutná, s kojením treba prestať (pozri sekciu 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najzávažnejším nežiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza (neutrofily <0,5x109/l), s incidenciou 1,1% (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov liečby) (pozri časť 4.4). Pozorovaný výskyt menej závažnej formy neutropénie (neutrofily <1,5x109/l) je 4,9% (2,5 prípadov na 100 patiento-rokov). Tento výskyt by sa mal posudzovať v kontexte so zvýšenou incidenciou neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov trpiacich hypersplenizmom.
U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týždňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné redukovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktiež zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov až po ťažkú artritídu s výpotkom a signifikantným znížením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.
U pacientov užívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníženia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).
U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením záťaže železom alebo hepatitídou C.
Nízka plazmatické hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym užívaním zinku.
Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).
Výskyt nežiaducich reakcií: Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1 000 až
<1/100).
SYSTÉMOVÁ ORGÁNOVÁ TRIEDA
VEĽMI ČASTÉ (≥1/10)
ČASTÉ (≥1/100 AŽ <1/10)
Ochorenia krvi a lymfatického systému Neutropénia
Agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy Zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy
Poruchy a ochorenia
gastrointestinálneho traktu Nevoľnosť
Bolesť brucha
Vracanie Hnačka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a
spojivového tkaniva Artralgia
Poruchy obličiek a močových sústavy Chromatúria
Celkové ochorenia a reakcie v mieste
podania Únava
Abnormálne laboratórne a funkčné
vyšetrenia Zvýšenie pečeňových
enzýmov
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.
V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Chelátotvorné látky so železom, ATC kód: V03AC02
Liečivom je deferiprón (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-ón), dvojzubý ligand, ktorý sa viaže na železo v molárnom pomere 3:1.
Klinické štúdie preukázali, že deferiprón je účinný v podpore vylučovania železa a dávka 25 mg/kg tri krát denne môže zabrániť progresii ukladania železa, ktoré sa hodnotí podľa hladiny feritínu v sére u pacientov s talasémiou vyžadujúcich transfúzie. Napriek tomu chelátová liečba nemusí ochrániť pred poškodením orgánov vyvolaným železom.
Deferiprón sa skúmal u 247 pacientov pri dvoch testoch fázy III a ohľaduplnom programe užívania.
V štúdiách bol za primárne kritérium účinnosti zvolený sérový feritín. V jednej štúdii s dĺžkou trvania dva roky sa deferiprón porovnával s deferoxamínom. Priemerné hladiny feritínu v sére neboli v dvoch liečených skupinách významne odlišné, ale priemerné koncentrácie železa v pečeni u pacientov liečených deferiprónom sa zdali byť vyššie než u pacientov liečených deferoxamínom. Preto deferiprón pri odporúčanom dávkovaní môže byť menej účinný než deferoxamínom.
Ďalšou bola otvorená nekomparatívna podporná štúdia. V tejto štúdii si pacienti zachovali hodnoty feritínu v sére na rovnakej úrovni ako pred štúdiou. Primárnym výstupom bola incidencia agranulocytózy, ktorá sa vyskytovala s frekvenciou 1,2%.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Deferiprón sa rýchlo vstrebáva v horných častiach gastrointestinálneho traktu. Maximálna sérová koncentrácia bola po 45 až 60 minútach po jednotlivej dávke u pacienta nalačno. Tento čas môže byť predĺžený na 2 hodiny u pacienta po jedle.
Po dávke 25 mg/kg boli zaznamenané nižšie minimálne sérové koncentrácie u pacientov po jedle (85 µmol/l) ako u pacientov nalačno (126 µmol/l), hoci nedošlo k poklesu množstva absorbovaného deferiprónu ak bol užitý po jedle.
Biotransformácia
Deferiprón sa metabolizuje hlavne na konjugát glukuronidu. Tento metabolit nemá schopnosť viazať
železo vzhľadom na inaktiváciu 3-hydroxy skupiny deferiprónu. Maximálne sérové koncentrácie glukuronidu sa vyskytujú 2 až 3 hodiny po užití deferiprónu.
Eliminácia
U ľudí sa deferiprón vylučuje hlavne obličkami, pričom sa uvádza, že 75% až 90% požitej dávky sa objaví v moči v prvých 24 hodinách vo forme voľného deferiprónu, glukuronidového metabolitu a
komplexu deferiprón-železo. Bolo zaznamenané menlivé množstvo eliminácie stolicou. Eliminačný polčas u väčšiny pacientov je 2-3 hodiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické štúdie boli vykonané na zvieratách rôznych druhov vrátane myší, potkanov, králikov, psov a opíc.
Najčastejším nálezom u železom nepreťažených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli hematologické účinky ako hypocelularita kostnej drene a pokles WBC, RBC resp. počtu krvných doštičiek v periférnej krvi.
U železom nepreťažených zvierat pri dávke 100 mg/kg/deň a vyššej boli zaznamenané atrofia týmusu, lymfatického tkaniva, semenníkov a hypertrofia nadobličiek.
Doteraz s deferipronom neboli realizované žiadne štúdie karcinogenity na zvieratách. Genotoxický potenciál deferipronu bol vyšetrovaný sadou in vitro a in vivo testov. Deferipron nepreukázal priame mutagénne vlastnosti, avšak mal klastogénne charakteristiky v in vitro skúškach a in vivo u zvierat.
Deferipron bol teratogenický a embryotoxický v reprodukčných štúdiach u železom nepreťažených zvierat pri dávke prinajmenšom tak nízkej ako 25 mg/kg/deň. Neboli robené prenatálne a postnatálne klinické štúdie na zvieratách.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Magneziumstearát Koloidný oxid kremičitý
Obal Hypromelóza Makrogol
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30ºC.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľašiach s ochranným detským uzáverom. Každé balenie obsahuje jednu fľašu obsahujúcu
100 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Apotex Europe B.V. Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/108/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25/08/1999
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23/09/2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.