SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Abraxane 5 mg/ml prášok na infúzny roztok.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg paclitaxelu.
Po rekonštitúcii každý mililiter suspenzie obsahuje 5 mg paclitaxelu.
Pomocné látky
Rekonštituovaný liek obsahuje približne 425 mg sodíka na dávku.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na infúzny roztok.
Rekonštituovaná suspenzia má pH 6-7,5 a osmolalitu 300-360 mOsm/kg.
Prášok je biely až žltý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Monoterapia Abraxanom je indikovaná na liečbu metastatického karcinómu prsníka u pacientok, u
ktorých zlyhala štandardná liečba metastatického štádia choroby, a u ktorých nie je štandardná terapia
s obsahom antracyklínu indikovaná (pozri tiež časť 4.4).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Abraxane má byť podávaný iba pod dozorom kvalifikovaného onkológa na oddeleniach
špecializovaných na podávanie cytotoxických látok.
Postup na rekonštitúciu je popísaný v časti 6.6.
Odporúčaná dávka Abraxanu je 260 mg/m2, podávaná intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne.
Úprava dávkovania počas liečby:
Pacienti, u ktorých počas liečby Abraxanom vznikne ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,50 x
109/l jeden týždeň alebo dlhšie) alebo senzorická neuropatia, sa má dávka znížiť na 220 mg/m2 pre
nasledujúce cykly. Po opakovanom výskyte ťažkej neutropénie alebo ťažkej senzorickej neuropatie sa
ďalšia dávka má znížiť na 180 mg/m2. Abraxane sa nemá podávať, kým sa hladina neutrofilov nevráti
na >1,5 x 109/l. Pri senzorickej neuropatii 3. stupňa neliečte dovtedy, kým sa neupraví na 1. alebo 2.
stupeň, a pre všetky následné liečby znížte dávku.
Pacienti s poškodením pečene:
Momentálne nie sú dostupné dostatočné údaje o zmenách odporúčaného dávkovania u pacientov s
miernym až stredne závažným ochorením pečene (pozri časť 4.4 a 5.2). Pacienti so závažným
poškodením pečene nemajú byť liečení paclitaxelom.
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek:
Neboli vykonané žiadne štúdie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a údaje pre odporúčania
na zmenu dávkovania sú nedostatočné u pacientov s nedostatočnou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).
Pediatrickí pacienti:
Abraxane sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o
bezpečnosti a účinnosti.
Starší pacienti:
V klinických štúdiách u starších pacientov, ktorí dostávali Abraxane sa nevyskytovali zjavne častejšie
žiadne toxicity.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Dojčenie.
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Abraxane je formá paclitaxelu naviazaného na albumín v nanočasticiach, ktorá môže mať podstatne
odlišné farmakologické vlastnosti v porovnaní s inými formami paclitaxelu (pozri časť 5.1 a 5.2).
Hypersenzitivita:
Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, pacient má okamžite prestať používať liek, má sa začať
symptomatická liečba a pacient nemá znovu použiť paclitaxel.
Hematológia:
Pri užívaní Abraxanu sa často vyskytuje potlačenie krvotvorby v kostnej dreni (najmä neutropénia).
Neutropénia je toxicita závislá na dávke a obmedzujúca dávku. Počas liečby Abraxanom sa má
vykonávať časté monitorovanie krvného obrazu. Pacienti nemajú pokračovať v liečbe následnými
cyklami Abraxanu, kým sa hladina neutrofilov nevráti na >1,5 x 109/l a kým sa krvné doštičky
nevrátia na >100 x 109/l.
Neuropatia:
Pri používaní Abraxanu sa často vyskytuje senzorická neuropatia, hoci vývoj ťažkých príznakov je
menej bežný. Výskyt senzorickej neuropatie 1. a 2. stupňa si zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky. Ak
sa vyvinie senzorická neuropatia 3. stupňa, liečba sa má pozastaviť dovtedy, kým sa nezlepší na
senzorickú neuropatiu 1. alebo 2. stupňa a pre všetky následné liečby sa odporúča zníženie dávky
Abraxanu (pozri časť 4.2).
Ochorenie pečene:
Pacienti s ochorením pečene môžu mať zvýšené riziko toxicity, najmä kvôli myelosupresii a títo
pacienti sa majú pozorne monitorovať, či sa u nich nevyvíja hlboká myelosupresia. Užívanie
Abraxanu nebolo oficiálne študované u pacientov konkrétne s ochorením pečene. Pacienti so
závažným ochorením pečene (bilirubín > 5 x ULN alebo ASL/ALT > 10 x ULN) sa nemajú liečiť
Abraxanom. Vhodný dávkovací režim pre pacientov s menej závažným ochorením pečene je
neznámy.
Kardiotoxicita:
Hoci kardiotoxicita jednoznačne spojená s Abraxanom nebola preukázaná, srdcové udalosti nie sú v
indikovanej populácii zriedkavé, najmä u pacientov, ktorí už dostávali antracyklíny alebo majú
základné srdcové alebo pľúcne ochorenie. Preto by lekári mali u pacientov dostávajúcich Abraxane
dôsledne monitorovať výskyt srdcových udalostí.
Sexuálne aktívni muži a ženy by mali používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby, ako aj do
šesť mesiacov po liečbe u mužov, a jeden mesiac po liečbe u žien (pozri časť 4.6).
Účinnosť a bezpečnosť Abraxanu u pacientov s metastázami v centrálnom nervovom systéme (CNS)
nebola stanovená. Metastázy v CNS zvyčajne nie sú dobre kontrolované systémovou chemoterapiou.
Gastrointestinálne symptómy:
Ak pacienti po podaní Abraxanu cítia nevoľnosť, vracajú alebo majú hnačku, možno ich liečiť bežne
používanými antiemetikami a konstipačnými látkami.
Pomocné látky:
Po rekonštitúcii obsahuje Abraxane približne 425 mg sodíka na dávku. Toto sa má zohľadniť pri
podávaní pacientom s diétou s obmedzením soli.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Metabolizmus paclitaxelu je čiastočne katalyzovaný izoenzýmami cytochrómov P450 CYP2C8 a
CYP3A4 (pozri časť 5.2). Preto je potrebné postupovať opatrne pri podávaní paclitaxelu súbežne s
liekmi, ktoré sú známe ako inhibítory (napr. erytromycín, fluoxetín, antimykotické imidazoly) alebo
induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, efavirenz, nevirapín) buď pre CYP2C8 alebo
CYP3A4.
Abraxane je indikovaný na monoterapiu. Abraxane sa nemá užívať v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi.
4.6 Gravidita a laktácia
Tehotnosť:
Existujú len veľmi obmedzené údaje o používaní paclitaxelu v tehotnosti u ľudí. Existuje podozrenie,
že paclitaxel spôsobuje závažné vrodené chyby pri podávaní počas tehotnosti. Štúdie u zvierat
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Abraxane sa nemá používať počas tehotnosti a ani u
žien v plodnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, ak si klinický stav matky nevyžaduje
liečbu paclitaxelom.
Ženy v plodnom veku majú počas liečby Abraxanom a do 1 mesiaca po nej používať účinnú
antikoncepciu. Mužským pacientom liečeným Abraxanom sa odporúča nepočať dieťa počas liečby a
do šesť mesiacov po liečbe.
Dojčenie:
Nie je známe, či sa paclitaxel vylučuje s ľudským mliekom. Pre potenciálne závažné nežiaduce účinky
u dojčených detí je Abraxane počas dojčenia kontraindikovaný. Počas trvania liečby musí byť
dojčenie prerušené.
Plodnosť:
Paclitaxel spôsobil neplodnosť u potkaních samcov (pozri časť 5.3). Mužskí pacienti by sa mali pred
liečbou poradiť o zachovaní spermií, pretože existuje možnosť nezvratnej neplodnosti spôsobenej
liečbou Abraxanom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Abraxane má menší alebo stredný vplyv na schopnosť šoférovať a používať stroje. Abraxane môže
spôsobovať vedľajšie účinky, ako napríklad únavu (veľmi často) a závrat (často), ktoré môžu
ovplyvniť Vašu schopnosť šoférovať a používať stroje. Pacienti majú byť upozornení, aby
nešoférovali alebo neriadili stroje, keď pociťujú únavu alebo závrat.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasleduje zoznam najčastejších a najdôležitejších výskytov nežiaducich účinkov spojených s 229
pacientami s metastázujúcou rakovinou prsníka, ktorí boli liečení 260 mg/m2 Abraxanu jedenkrát
každé tri týždne v hlavnej fáze III klinickej štúdie.
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Najvýznamnejšia dôležitá hematologická toxicita bola
neutropénia (hlásená u 79 % pacientov), a bola rýchlo zvratná a závisela od dávky, leukopénia bola
hlásená u 71 % pacientov. Neutropénia 4. stupňa (< 0,5 x 109/l) sa vyskytla u 9 % pacientov liečených
Abraxanom. Neutropénia s horúčkou sa vyskytla u štyroch pacientov na Abraxane. Anémia (Hb < 10
g/dl) bola pozorovaná u 46 % pacientov na Abraxane, a bola ťažká (Hb < 8 g/dl) v troch prípadoch.
Lymfopénia bola pozorovaná u 45 % pacientov.
Poruchy nervového systému: Frekvencia a závažnosť neurotoxicity u pacientov dostávajúcich
Abraxane bola vo všeobecnosti závislá na dávke. Periférna neuropatia (najmä senzorická neuropatia 1.
alebo 2. stupňa) bola pozorovaná u 68 % pacientov na Abraxane, pričom 10 % malo 3. stupeň, a
žiadne prípady nemali 4. stupeň.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho systému: U 29 % pacientov sa vyskytla nevoľnosť a u 25 %
pacientov sa vyskytla hnačka.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Alopécia bola pozorovaná u 90 % pacientov liečených
Abraxanom.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Artralgia sa vyskytla u 32 % pacientov na
Abraxane a v 6 % prípadov bola ťažká. Myalgia sa vyskytla u 24 % pacientov na Abraxane a v 7 %
prípadov bola ťažká. Príznaky boli zvyčajne prechodné, obvykle sa vyskytli tri dni po podaní
Abraxanu a zmizli do jedného týždňa.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: asténia/únava bola hlásená u 40 % pacientov.
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce účinky spojené s podávaním Abraxanu u pacientov zo štúdií, u
ktorých bol Abraxane podávaný ako jediná látka v akejkoľvek dávke pre akúkoľvek indikáciu (N =
789).
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedená v tabuľke 1 je definovaná pomocou nasledujúcich
konvencií:
Veľmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100, <1/10), menej časté(≥1/1,000, <1/100), zriedkavé (≥1/10,000,
<1/1, 000), veľmi zriedkavé (< 1/10, 000).
V rámci každého zoskupenia frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v klesajúcom poradí závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené s Abraxanom pri akejkoľvek dávke v klinických
skúšaniach.
Abnormálne laboratórne
a funkčné vyšetrenia:
Časté: Pokles hmotnosti, zvýšená alanín aminotransferáza, zvýšená
aspartát aminotransferáza, znížený hematokrit, znížený počet červených
krviniek, zvýšená telesná teplota, zvýšená gamaglutamyltransferáza,
zvýšená alkalická fosfatáza v krvi
Menej časté: Zvýšený krvný tlak, zvýšenie hmotnosti, zvýšená laktát
dehydrogenáza v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená glukóza v krvi,
zvýšený fosfor, znížený draslík v krvi
Ochorenia srdca a
poruchy srdcovej
činnosti:
Časté: Tachykardia
Ochorenia krvi a
lymfatického systému:
Veľmi časté: Neutropénia, anémia, leukopénia, trombocytopénia,
lymfopénia
Časté: Neutropénia s horúčkou
Poruchy nervového
systému:
Veľmi časté: Periférna neuropatia, neuropatia, hypoestézia, parestézia.
Časté: Periférna senzorická neuropatia, bolesť hlavy, dysgeúzia, závrat,
periférna motorická neuropatia, ataxia, zmyslové poruchy, somnolencia.
Menej časté: Polyneuropatia, areflexia, dyskinézia, hyporeflexia,
neuralgia, strata zmyslov, synkopa, závrat v stoji, neuropatická bolesť,
triaška
Ochorenia oka:
Časté: Zvýšené slzenie, rozmazané videnie, suché oči, suchá
keratokonjuktivitída, madaróza
Menej časté: Podráždenie očí, bolesť očí, abnormálne videnie, znížená
ostrosť videnia, konjunktivitída, poruchy videnia, svrbenie očí
Ochorenia ucha a
labyrintu:
Časté: Závrat
Menej časté: Bolesť ucha, hučanie v ušiach
Ochorenia dýchacej
sústavy, hrudníka a
mediastína:
Časté: Dýchavičnosť, krvácanie z nosa, bolesť hltana a hrtana, kašeľ,
nádcha, výtok z nosa
Menej časté: Produktívny kašeľ, námahová dýchavičnosť, upchanie dutín,
znížené dychové ozvy, pleurálny výpotok, alergická nádcha, chrapot,
upchanie nosa, suchý nos, sipot
Zriedkavé: Intersticiálny zápal pľúc
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené s Abraxanom pri akejkoľvek dávke v klinických
skúšaniach.
Poruchy a ochorenia
gastrointestinálneho
traktu:
Veľmi časté: Nevoľnosť, hnačka, vracanie, zápcha, stomatitída
Časté: Bolesť brucha, distenzia brucha, bolesť hornej časti brucha,
dyspepsia, gastroezofagálna refluxná choroba, orálna hypoestézia
Menej časté: Dysfágia, plynatosť, glosodýnia, sucho v ústach, bolesť
ďasien, riedka stolica, ezofagitída, bolesť v podbrušku, vredy v ústach,
bolesť úst, krvácanie z rekta
Poruchy obličiek a
močovej sústavy:
Menej časté: Dyzúria, polakizúria, hematúria, noktúria, polyúria, urinárna
inkontinencia
Poruchy kože a
podkožného tkaniva:
Veľmi časté: Alopécia, vyrážka
Časté: Porucha nechtov, svrbenie, suchá koža, sfarbenie nechtov,
hyperpigmentácia kože, onycholýza
Menej časté: Citlivosť v nechtovom lôžku, urtikária, bolesť kože,
precitlivenosť na svetlo, porucha pigmentácie, svrbivá vyrážka, porucha
kože, hyperhidróza, onychomadéza, sčervenaná vyrážka, celková vyrážka,
dermatitída, nočné potenie, makulo-papulárna vyrážka, vitiligo,
hypotrichóza, nepríjemné pocity v nechtoch, celkové svrbenie, makulárna
vyrážka, papulárna vyrážka, kožné lézie, opuch tváre
Poruchy kostrovej a
svalovej sústavy a
spojivového tkaniva:
Veľmi časté: Artralgia, myalgia
Časté: Bolesť v koncoch končatín, bolesť kostiach, bolesť chrbta, svalové
kŕče, končatinová bolesť
Menej časté: Bolesť hrudnej steny, svalová slabosť, bolesť krku, bolesť v
slabine, svalové kŕče, muskuloskeletárna bolesť, bolesť v boku,
nepríjemné pocity v končatinách, svalová slabosť
Poruchy metabolizmu a
výživy:
Veľmi časté: Anorexia
Bežné: Dehydratácia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia
Menej časté: Hypofosfatémia, zadržiavanie tekutín, hypoalbuminémia,
polydipsia, hyperglykémia, hypokalcémia, hypoglykémia, hyponatrémia
Infekcie a nákazy:
Časté: Infekcia, infekcia močových ciest, folikulitída, infekcia horných
dýchacích ciest, kandidóza, sínusitída
Menej časté: Orálna kandidóza, nazofaryngitída, celulitída, jednoduchý
opar, vírusová infekcia, zápal pľúc, infekcia spojená s katétrom, plesňová
infekcia, pásový opar, infekcia v mieste vpichu
Úrazy, otravy a
komplikácie liečebného
postupu:
Menej časté: Kontúzia
Zriedkavé: Jav radiačnej pamäti
Benígne a malígne
nádory, vrátane
nešpecifikovaných
novotvarov (cysty a
polypy):
Menej časté: Metastatická bolesť, nekróza tumoru
Cievne poruchy:
Časté: Sčervenanie, návaly horúčavy, hypertenzia, lymfedém
Menej časté: Hypotenzia, periférny chlad, ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: Trombóza
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené s Abraxanom pri akejkoľvek dávke v klinických
skúšaniach.
Celkové ochorenia a
reakcie v mieste
podania:
Menej časté: Únava, asténia, pyrexia
ČastéBežné: Periférny edém, mukózny zápal, bolesť, zimnica, edém,
slabosť, znížený stav výkonnosti, bolesť hrudníka, chrípkovité ochorenie,
nevoľnosť, letargia, hyperpyrexia
Menej časté: Nepríjemné pocity v hrudníku, abnormálna chôdza, opuch,
reakcia v mieste vpichu
Poruchy imunitného
systému: Menej časté 1: Hypersenzitivita
Ochorenia pečene a
žlčových ciest: Menej časté: Hyperbilirubinémia, hepatomegália
Ochorenia
reprodukčného systému
a prsníkov:
Menej časté: Bolesť prsníkov
Psychiatrické poruchy a
ochorenia:
Časté: Nespavosť, depresia, úzkosť
Menej časté: Nepokoj
1 Frekvencia reakcií hypersenzitivity je vyrátaná na základe jedného určite súvisiaceho prípadu v
skupine 789 pacientov
Postmarketingové skúsenosti
Ochrnutie hlavových nervov, paréza hlasiviek a zriedkavo boli hlásené prípady ťažkých
hypersenzitívnych reakcií počas postmarketingového prieskumu Abraxanu.
U niektorých pacientov už predtým vystavených kapecitabinu boli hlásené prípady palmárnoplantárnej
erytrodyzestézie v rámci pokračujúceho prieskumu Abraxanu. Pretože tieto udalosti boli
hlásené dobrovoľne počas klinickej praxe, nemožno urobiť skutočné odhady frekvencie výskytu a
kauzálny vzťah k týmto udalostiam nebol zistený.
4.9 Predávkovanie
Na predávkovanie paclitaxelom nie je známa žiadna protilátka. V prípade predávkovania pacient má
byť pozorne monitorovaný. Liečba sa má zamerať na hlavné očakávané toxicity, čo je potlačenie
krvotvorby v kostnej dreni, mukozitída a periférna neuropatia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Taxany – kód ATC: L01CD01
Paclitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje zoskupenie mikrotubulov z tubulínových
dimérov a mikrotubuly stabilizuje tým, že bráni ich depolymerizácii. Dôsledkom tejto stabilizácie je
potom inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie mikrotubulárnej siete, ktorá je potrebná pre
základné interfázové a mitotické bunkové funkcie. Okrem toho paclitaxel indukuje abnormálne
usporiadanie alebo „zväzky“ mikrotubulov v celom bunkovom cykle a viacpočetné mikrotubulárne
astery počas mitózy.
Abraxane obsahuje nanočastice ľudskej plazmy albumín-paclitaxel. Albumín je známy ako
sprostredkovateľ endotelovej transcytózy zložiek plazmy a štúdie in vitro preukázali, že prítomnosť
albumínu zlepšuje prenos paclitaxelu do endotelových buniek. Existuje hypotéza, že tento zlepšený
prenos cez endotel je sprostredkovaný albumínovým receptorom gp-60 a že v oblasti tumoru dochádza
k nahromadeniu paclitaxelu vďaka proteínu SPARC viazanému na albumín (vylučovaný proteín
bohatý na cysteín).
Karcinóm prsníka:
Na podporu používania Abraxanu pri metastatickej rakovine prsníka sú k dispozícii údaje od 106
pacientov zhromaždené v dvoch otvorených štúdiách len s jednou skupinou a od 454 pacientov
liečených v randomizovanej fáze III komparatívnej štúdie. Tieto informácie sú uvedené nižšie.
Otvorené štúdie len s jednou skupinou
V jednej štúdii bol Abraxane podávaný ako 30-minútová infúzia v dávke 175 mg/m2 43 pacientom s
metastatickou rakovinou prsníka. V druhom skúšaní sa používala dávka 300 mg/m2 ako 30-minútová
infúzia u 63 pacientov s metastatickou rakovinou prsníka. Pacienti boli liečení bez premedikácie
steroidmi alebo plánovanej podpory G-CSF. Cykly boli podávané v 3-týždňových intervaloch. Miera
odozvy u všetkých pacientov bola 39,5 % v jednej štúdii (95 % CI: 24,9 % – 54,2 %) a 47,6 % v
druhej štúdii
(95 % CI: 35,3 % – 60,0 %). Stredný čas do progresie ochorenia bol 5,3 mesiaca (175 mg/m2, 95 %
CI: 4,6 – 6,2 mesiaca) a 6,1 mesiaca (300 mg/m2, 95 % CI: 4,2 – 9,8 mesiacov).
Randomizovaná komparatívna štúdia:
Toto multicentrické skúšanie bolo uskutočnené u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka, ktorí
boli liečení každé 3 týždne paclitaxelom ako jedinou látkou, buď ako paclitaxel na báze rozpúšťadla
175 mg/m2, podávaný ako 3-hodinová infúzia s premedikáciou, aby sa zabránilo hypersenzitivite (N =
225), alebo ako Abraxane 260 mg/m2, podávaný ako 30-minútová infúzia bez premedikácie (N = 229).
64 percent pacientov malo oslabený stav výkonnosti (ECOG 1 alebo 2) pri nástupe do štúdie, 79 %
malo viscerálne metastázy a 76 % malo > 3 miesta metastáz. 14 % pacientov nedostávalo predtým
chemoterapiu, 27 % dostávalo len podpornú chemoterapiu , 40 % len na liečbu metastáz a 19 % aj na
liečbu metastáz a aj ako podpornú liečbu. 59 percent dostávalo sledovaný liek ako druhú alebo vyššiu
líniu liečby. 77 % pacientov už bolo vystavených antracyklínom.
Výsledky pre celkovú mieru odozvy a čas do progresie ochorenia, čas prežitia bez progresie ochorenia
a čas prežitia u pacientov, ktorí dostávali > liečbu 1.línie, sú ukázané nižšie.
Tabuľka 2: Výsledky pre celkovú mieru odozvy, stredný čas do postupu ochorenia a prežitie
bez postupu ochorenia, ako boli vyhodnotené skúšajúcim
Premenná účinnosti Abraxane
(260 mg/m2)
Paclitaxel na báze
rozpúšťadla
(175 mg/m2)
p-hodnota
Miera reakcie [95 % CI] (%)
> liečba 1. línie 26,5 [18,98, 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136) 0,006a
*Stredný čas do progresie ochorenia [95 % CI] (týždňov)
Tabuľka 2: Výsledky pre celkovú mieru odozvy, stredný čas do postupu ochorenia a prežitie
bez postupu ochorenia, ako boli vyhodnotené skúšajúcim
Premenná účinnosti Abraxane
(260 mg/m2)
Paclitaxel na báze
rozpúšťadla
(175 mg/m2)
p-hodnota
> liečba 1. línie 20,9 [15,7, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135) 0,011b
*Stredné prežitie bez progresie ochorenia [95 % CI] (týždňov)
> liečba 1. línie 20,6 [15,6, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135) 0,010b
*Prežitie [95 % CI] (%)
> liečba 1. línie 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136) 0,020b
*Tieto údaje sú založené na správe z klinickej štúdie: CA012-0 dodatok datovaný ako finálny (23.
marca 2005)
a Test pravdepodobnosti Chi-kvadrát
b Mantel-Coxov test klasifikácie záznamov
U 229 pacientov liečených Abraxanom v randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii bola
hodnotená bezpečnosť. Neurotoxicita paclitaxelu bola vyhodnotená prostredníctvom zvýšenia o jeden
stupeň u pacientov, trpiacich periférnou neuropatiou 3. stupňa kedykoľvek v priebehu liečby.
Prirodzený priebeh periférnej neuropatie v rozlíšení základnej línie vzhľadom na kumulatívnu toxicitu
Abraxanu po > 6 cykloch liečenia nebol vyhodnotený a ostáva neznámy.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V klinických štúdiách bola zistená farmakokinetika celkového paclitaxelu po 30 a 180-minútových
infúziách Abraxanu pri hladine dávky 80 až 375 mg/m2. Expozícia lieku (AUC) sa zvyšovala lineárne
od 2653 do 16736 ng.hod/ml po dávkach od 80 do 300 mg/m2.
Po intravenóznom podaní Abraxanu pacientom s metastázujúcou rakovinou prsníka v odporúčanej
klinickej dávke 260 mg/m2 sa koncentrácie paclitaxelu v plazme znižovali multifázovým spôsobom.
Priemerný Cmax paclitaxelu, ktorý nastal na konci infúzie, bol 18,7 μg/ml. Priemerný celkový klírens
bol 15 l/hr/m2. Polčas rozpadu bol asi 27 hodín. Priemerný objem distribúcie bol 632 l/m2, vyšší objem
distribúcie indikuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu a/alebo viazanie paclitaxelu na tkanivo.
V štúdii u pacientov s pokročilými solídnymi tumormi sa farmakokinetické charakteristiky paclitaxelu
po Abraxane podávanom intravenózne v dávke 260 mg/m2 počas 30 minút porovnávali s dávkami 175
mg/m2 infúzie paclitaxelu na báze rozpúšťadla podávaného v priebehu 3 hodín. Klírens paclitaxelu s
Abraxanom bol väčší (43 %) než po infúzii paclitaxelu na báze rozpúšťadla a aj objem jeho distribúcie
bol vyšší (53 %). Rozdiely v Cmax a Cmax upravenom k dávke odrážali rozdiely v celkovej dávke a
rýchlosti infúzie. V polčase rozpadu neboli žiadne rozdiely.
Viazanie paclitaxelu na proteíny po podaní Abraxanu sa odhaduje asi na 90 %. Na základe
publikovanej literatúry in vitro štúdie väzby na ľudské proteíny v sére pomocou paclitaxelu pri
koncentráciách v rozsahu od 0,03 do 1,2 μmol/l ukazujú, že približne 87 % paclitaxelu sa viaže.
Prítomnosť ranitidínu, dexametazónu ani difenhydramínu neovplyvnila viazanie proteínov na
paclitaxel.
Na základe publikovanej literatúry štúdie in vitro s mikrozómami z ľudskej pečene a rezmi tkaniva
ukazujú, že paclitaxel sa metabolizuje primárne na 6α-hydroxypaclitaxel a na dva menšie metabolity,
3’-p-hydroxypaclitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. Tvorba týchto hydroxylovaných metabolitov je
katalyzovaná cez CYP2C8, -3A4, a oboma -2C8 a -3A4, v tomto poradí.
Vplyv dysfunkcie obličiek alebo pečene na distribúciu paclitaxelu nebol formálne skúmaný.
U pacientov s metastatickou rakovinou prsníka po 30-minútovej infúzii Abraxanu pri 260 mg/m2
predstavovala stredná hodnota kumulovaného vylučovania do moču nezmenenej aktívnej látky 4 %
celkovej podanej dávky s menej než 1 % metabolitov 6α-hydroxypaclitaxelu a 3’-phydroxypaclitaxelu,
čo indikuje rozsiahly neobličkový klírens. Paclitaxel sa primárne eliminuje
metabolizmom pečene a vylučovaním žlče.
Farmakokinetika paclitaxelu u pacientov vo veku nad 65 rokov sa zdá byť porovnateľná s
farmakokinetikou pacientov vo veku pod 65 rokov. Pre pacientov vo veku nad 75 rokov však existuje
len málo informácií, pretože do farmakokinetickej analýzy boli zahrnutí len 3 pacienti nad 75 rokov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Karcinogénny potenciál paclitaxelu nebol študovaný. Avšak na základe publikovanej literatúry je
paclitaxel potenciálne karcinogénnou a genotoxickou látkou pri klinických dávkach na základe jeho
farmakodynamického mechanizmu účinku. Ukázalo sa, že paclitaxel je klastogenický in vitro
(chromozómové aberácie v ľudským lymfocytoch) a in vivo (mikronukleárny test u myší). Ukázalo sa,
že paclitaxel je genotoxický in vivo (mikronukleárny test u myší), no nevyvolával mutagenitu v
Amesovom teste ani na ováriach čínskeho škrečka/hypoxantín-guanín fosforibozyl transferáza
(CHO/HGPRT).
Paclitaxel pri nižších dávkach ako je ľudská liečivá dávka sa spájal s nízkou plodnosťou a fetálnou
toxicitou u potkanov. Štúdie na zvieratách s Abraxanom preukázali nezvratné toxické účinky na
mužské reprodukčné orgány v dávkach zodpovedajúcich klinickému podaniu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Ľudský albumín (obsahujúci sodík, kaprylát sodný a N-acetyl-DL-tryptofanát).
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi s výnimkou tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorené injekčné liekovky: 24 mesiacov
Stabilita rekonštituovanej suspenzie v injekčnej liekovke:
Po prvej rekonštitúcii sa má suspenzia okamžite naplniť do infúzneho vaku. Avšak chemická a
fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná 8 hodín pri 2 °C – 8 °C v pôvodnom obale, a
chránená pred jasným svetlom.
Stabilita rekonštituovanej suspenzie v infúznom vaku:
Po rekonštitúcii sa rekonštituovaná suspenzia v infúznom vaku má použiť okamžite. Avšak chemická
a fyzikálna stabilita použiteľnosti bola preukázaná 8 hodín pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorené Injekčné liekovky: Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred
svetlom.
Pre podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Injekčná liekovka 50 ml (sklo. typu I) so zátkou (butylkaučuk), s vrchným uzáverom (hliník).
Veľkosť balenia v jednej ampulke je 100 mg paclitaxelu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní:
Paclitaxel je cytotoxický liek proti rakovine, a tak ako pri iných potenciálne toxických zmesiach je pri
manipulácii s Abraxanom potrebné postupovať opatrne. Odporúča sa použitie rukavíc, ochranných
okuliarov a ochranného oblečenia. Ak sa suspenzia dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju
dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicami, okamžite ich dôkladne
opláchnite vodou. Abraxane majú pripravovať a podávať len pracovníci primerane vyškolení na
manipuláciu s cytotoxickými látkami. Tehotné pracovníčky nemajú manipulovať s Abraxanom.
Rekonštitúcia a podávanie prípravku:
Abraxane sa dodáva ako sterilný lyofilizovaný prášok na rekonštitúciu pred použitím. Po rekonštitúcii
každý mililiter suspenzie obsahuje 5 mg paclitaxelu.
Pomocou sterilnej striekačky pomaly vstrekujte 20 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na
infúzny roztok do injekčnej striekačky s Abraxanom minimálne 1 minútu. Roztok má byť
nasmerovaný na vnútornú stenu injekčnej liekovky. Roztok nemá byť vstrekovaný priamo do prášku,
pretože to spôsobí spenenie.
Po ukončení dolievania nechajte ampulku stáť minimálne 5 minút, aby sa tuhé častice riadne namočili.
Potom je potrebné injekčnú liekovku jemne a pomaly miešať a/alebo preklápať najmenej 2 minúty,
kým sa prášok úplne neresuspenduje. Vyhnite sa vytvoreniu peny. Ak dôjde k vytvoreniu peny alebo
zhlukov, nechajte roztok stáť najmenej 15 minút, kým pena neopadne.
Rekonštituovaná suspenzia má byť mliečna a homogénna bez viditeľných zrazenín. Ak sú viditeľné
zrazeniny alebo usadeniny, injekčnú liekovku treba znova jemne preklopiť, aby sa pred použitím
zabezpečila úplná resuspenzia. Môže dôjsť k určitému usadeniu rekonštituovanej suspenzie. Úplnú
resuspenziu možno zaistiť jemným pretrepaním pred použitím.
Ak spozorujete zrazeniny rekonštituovanú suspenziu zlikvidujte.
Vyrátajte presný objem celkovej dávky na 5 mg/ml suspenzie, potrebný pre pacienta, a príslušné
množstvo rekonštituovaného Abraxanu vstreknite do prázdneho, sterilného intravenózneho vaku z
PVC alebo nie z PVC. Na prípravu ani podávanie infúzií Abraxanu nie je nutné použitie
špecializovaných nádob s roztokmi bez obsahu DEHP alebo podávacích súprav. Nepoužívajte
zabudované (in-line) filtre.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zklikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abraxis BioScience Limited
West Forest Gate
Wellington Road
Wokingham
Berkshire
RG40 2AQ
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU