Victoza 6 mg/ml injekčný roztok v injekčnom pere sol inj (náplň skl. v napl.pere) 3x3 ml

SÚHRN  CHARAKTERISTICKÝCH  VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Victoza 6 mg/ml injekčný roztok naplnený v injekčnom  pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 6 mg liraglutidu*. Jedno naplnené pero obsahuje 18 mg liraglutidu v 3  ml.

* analóg ľudského glukagónu podobného peptidu-1  (GLP-1) vyrobený technológiou   rekombinantnej DNA v Saccharomyces cerevisiae.

Úplny zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry a bezfarebný alebo takmer bezfarebný, izotonický roztok; pH=8,15.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Victoza je určená na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a starších s nedostatočne kompenzovaným diabetom mellitus 2. typu ako doplnok diéty a   cvičenia

• ako monoterapia, keď sa metformín považuje za nevhodný z dôvodu intolerancie alebo kontraindikácií
• ako doplnok k iným liekom na liečbu diabetu.

Výsledky štúdie, ktorá sa týka kombinácií, účinkov na kontrolu glykémie a kardiovaskulárnych príhod, a sledovanej populácie, nájdete v častiach 4.4, 4.5 a 5.1.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka je 0,6 mg liraglutidu denne, aby sa zlepšila gastrointestinálna tolerancia. Najmenej po jednom týždni sa má dávka zvýšiť na 1,2 mg. Podľa klinickej odpovede, sa u niektorých pacientov očakáva prínos zo zvýšenia dávky z 1,2 mg na 1,8 mg, najmenej po jednom týždni sa môže dávka zvýšiť na 1,8 mg, čím sa podporí zlepšenie glykemickej kontroly. Dávky vyššie ako 1,8 mg denne sa neodporúčajú.

Keď sa Victoza pridáva k liečbe sulfonylureou alebo k inzulínu, má sa zvážiť zníženie dávky sulfonylurey alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4). Kombinovaná liečba so sulfonylureou je možná len u dospelých  pacientov.

Na nastavenie dávky lieku Victoza nie je potrebná samokontrola glukózy v krvi. Samokontrola hladiny glukózy v krvi je potrebná kvôli úprave dávky sulfonylmočoviny a inzulínu, najmä ak sa začína liečba liekom Victoza a dávka inzulínu sa znižuje. Odporúča sa postupné znižovanie dávky inzulínu.

Špecifické populácie

Starší pacienti (>65 rokov)

Dávku nie je potrebné upravovať podľa veku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek. Nie sú žiadne terapeutické skúsenosti u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia a preto sa používanie lieku Victoza u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 5.1 a  5.2).

Porucha funkcie pečene

Žiadna úprava dávky sa neodporúča pacientom s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Používanie lieku Victoza sa neodporúča pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Úprava dávky nie potrebná u dospievajúcich a u detí vo veku 10 rokov a starších. Údaje o deťoch mladších ako 10 rokov nie sú k dispozícii (pozrite časti 5.1 a  5.2).

Spôsob podávania

Victoza sa nesmie podávať intravenózne alebo intramuskulárne.

Victoza sa podáva jedenkrát denne v akomkoľvek čase, nezávisle od jedla, a môže byť aplikovaná subkutánne do brucha, stehna alebo nadlaktia. Miesto podávania injekcie a čas podávania sa môže zmeniť bez úpravy dávky. Napriek tomu sa uprednostňuje vybrať najvhodnejší čas v rámci dňa a podávať liek Victoza každý deň približne v tomto čase. Ďalšie pokyny týkajúce sa podávania, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liraglutid sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu, alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Liraglutid nie je náhrada za inzulín. U pacientov závislých od inzulínu bola po náhlom prerušení podávania alebo znížení dávky inzulínu hlásená diabetická ketoacidóza (pozri časť  4.2).

Nie sú žiadne terapeutické skúsenosti s pacientmi s kongestívnym zlyhávaním srdca podľa New York Heart Association (NYHA) triedy IV, a preto sa používanie liraglutidu týmto pacientom neodporúča.

Skúsenosti s použitím u pacientov so zápalovým ochorením čriev a diabetickou gastroparézou sú obmedzené. Použitie liraglutidu sa u týchto pacientov neodporúča, pretože je spojené s prechodnými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami ako je nauzea, vracanie a  hnačka.

Akútna pankreatitída

Akútna pankreatitída bola pozorovaná pri používaní agonistov GLP-1 receptora. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu, sa má liraglutid vysadiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, liraglutid sa nemá znovu používať (pozri časti 4.8 a 5.1).

Ochorenie štítnej žľazy

Nežiaduce účinky, ako struma, boli hlásené v klinických skúšaniach, a to najmä u pacientov s predchádzajúcim ochorením štítnej žľazy. Preto sa má liraglutid používať u týchto pacientov s opatrnosťou.

Hypoglykémia

Pacienti používajúci liraglutid v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom môžu mať zvýšené riziko hypoglykémie (pozri časť 4.8). Riziko hypoglykémie môže byť menšie, keď sa zníži dávka sulfonylurey  alebo inzulínu.

Dehydratácia

Prejavy a symptómy dehydratácie, vrátane poškodenia funkcie a akútneho zlyhania obličiek, boli zaznamenané u pacientov liečených liraglutidom. Pacienti liečení liraglutidom, majú byť   poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti s gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami a majú vykonať preventívne opatrenia, aby zabránili strate tekutín.

Pomocné látky

Victoza obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

4.5. Liekové a iné interakcie

V testoch in vitro sa preukázal veľmi nízky potenciál liraglutidu vstupovať do farmakokinetických interakcií s inými liečivami súvisiacimi s cytochrómom P450 a väzbou na plazmatické  proteíny.

Malé spomalenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené liraglutidom, môže mať vplyv na absorpciu súčasne podávaných perorálnych liekov. Interakčné štúdie nepreukázali žiadne klinicky relevantné spomalenie absorpcie, a preto nie je potrebná úprava dávky. Niekoľko pacientov liečených liraglutidom hlásilo aspoň jednu epizódu závažnej hnačky. Hnačka môže ovplyvniť absorpciu súčasne podávaných perorálnych liekov.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Nedajú sa vylúčiť klinicky relevantné interakcie s liečivami so slabou rozpustnosťou alebo s úzkym terapeutickým indexom, ako je warfarín. Po začatí liečby liekom Victoza sa u pacientov liečených warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi, odporúča častejšie sledovanie INR (International Normalised  Ratio).

Paracetamol

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície paracetamolu po jednorazovej dávke 1000 mg. Hodnota Cmax paracetamolu sa znížila o 31 % a stredná hodnota tmax sa spomalila na 15 min. Pri súbežnom podávaní paracetamolu nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Atorvastatín

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície atorvastatínu na klinicky relevantnú úroveň po podaní jednorazovej dávky 40 mg atorvastatínu. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky atorvastatínu pri jeho podávaní s liraglutidom. Pri podávaní s liraglutidom sa hodnota Cmax atorvastatínu znížila o 38 % a stredná hodnota tmax  sa oneskorila o 1 až 3 hodiny.

Grizeofulvín

Liraglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície grizeofulvínu po podaní jednorazovej dávky 500 mg grizeofulvínu. Hodnota Cmax  grizeofulvínu sa zvýšila o 37 %, zatiaľ čo stredná hodnota tmax sa nezmenila. Úpravy dávok grizeofulvínu a iných zložiek s nízkou rozpustnosťou a vysokou priepustnosťou nie sú potrebné.

Digoxín

Podanie jednorazovej dávky 1 mg digoxínu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC digoxínu o 16 %; hodnota Cmax klesla o 31 %. Stredná hodnota digoxínu tmax sa spomalila z 1 hodiny na 1,5 hodiny. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky digoxínu.

Lizinopril

Podanie jednorazovej dávky 20 mg lizinoprilu spolu s liraglutidom malo za následok zníženie AUC lizinoprilu o 15 %; hodnota Cmax klesla o 27 %. Stredná hodnota lizinoprilu tmax s liraglutidom sa spomalila zo 6 hodín na 8 hodín. Na základe týchto výsledkov nie je potrebná žiadna úprava dávky lizinoprilu.

Perorálne kontraceptíva

Po podaní jednorazovej dávky perorálneho kontraceptíva znížil liraglutid hodnotu  Cmax etinylestradiolu o 12 % a levonorgestrelu o 13 %. Liraglutid spôsobil spomalenie tmax o 1,5 hodiny pre obe zložky. Neprejavil sa žiaden klinicky relevantný účinok na celkovú expozíciu, buď etinylestradiolu alebo levonorgestrelu. Preto sa predpokladá, že antikoncepčný účinok nie je ovplyvnený  spoločným podávaním  s liraglutidom.

Inzulín

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a inzulínom detemirom pri podaní jednorazovej dávky inzulínu detemir 0,5 U/kg s 1,8 mg liraglutidu v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití liraglutidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Liraglutid sa nemá používať počas gravidity a namiesto neho sa odporúča používať inzulín. Ak si pacientka želá otehotnieť, alebo otehotnie, liečba liekom Victoza sa má prerušiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa liraglutid vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nízky prechod liraglutidu a štrukturálne blízkych metabolitov do materského   mlieka.

Predklinické štúdie preukázali spomalenie neonatálneho rastu u dojčených mláďat potkanov, súvisiace s liečbou (pozri časť 5.3). Pre nedostatok skúseností sa Victoza nemá používať počas  dojčenia.

Fertilita

Okrem mierneho poklesu počtu živých implantátov, štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na fertilitu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Victoza nemá žiadny, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby prijali opatrenia na zabránenie vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov, najmä v prípadoch, ak sa Victoza používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V piatich rozsiahlych dlhodobých klinických skúšaniach fázy 3a dostávalo viac ako 2 500 dospelých pacientov liek Victoza samostatne, alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez neho), alebo s metformínom a roziglitazónom.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas klinických skúšaní boli poruchy gastrointestinálneho traktu: nauzea a hnačka boli veľmi časté, vracanie, zápcha, bolesť brucha a dyspepsia boli časté. Na začiatku tejto liečby sa tieto gastrointestinálne nežiaduce reakcie môžu vyskytovať častejšie. Počas pokračovania v liečbe obvykle tieto reakcie po niekoľkých dňoch, alebo týždňoch ubudnú. Časté boli aj bolesť hlavy a nazofaryngitída. Ďalej bola častá hypoglykémia a veľmi častá bola hypoglykémia, ak sa liraglutid používal v kombinácii so sulfonylureou. Závažná hypoglykémia bola pozorovaná hlavne pri kombinácii so sulfonylureou.

Tabuľkový  zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas dlhodobých kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3a, LEADER (dlhodobé skúšanie zamerané na kardiovaskulárne výsledky) a spontánne (postmarketingové) hlásenia Frekvencie všetkých udalostí boli vypočítané na základe ich incidencie vo fáze 3a klinických skúšaní.

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie z dlhodobých kontrolovaných skúšaní fázy 3a, dlhodobé skúšanie zamerané na kardiovaskulárne výsledky (LEADER)a spontánne (postmarketingové) hlásenia

* Z kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3b a 4, len kde boli merané.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

V klinickom skúšaní s liraglutidom ako monoterapiou, počet hypoglykémií hlásených s liraglutidom bol nižší, ako počet hlásený u pacientov liečených aktívnym komparátorom (glimepirid). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli poruchy gastrointestinálneho traktu, infekcie a  nákazy.

Hypoglykémia

Väčšina prípadov potvrdenej hypoglykémie v klinických skúšaniach bola mierna. V skúšaní s liraglutidom ako monoterapiou, neboli pozorované žiadne prípady závažnej hypoglykémie. Závažná hypoglykémia sa môže vyskytovať menej často a hlavne bola pozorovaná pri kombinácii liraglutidu so sulfonylureou (0,02 prípad/pacientsky rok). Veľmi málo prípadov (0,001 prípad/pacientsky rok) bolo pozorovaných pri podávaní liraglutidu v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami inými ako sulfonylurea. Riziko hypoglykémie je nízke pri použití kombinácie bazálneho inzulínu a liraglutidu (1,0 udalosť na pacienta na rok, pozri časť 5.1). V skúšaní LEADER boli hlásené závažné hypoglykémie v menšej miere s liraglutidom vs. placebo (1,0 vs. 1,5 prípadu na 100 pacientorokov, odhadovaný pomer výskytu 0,69 [0,51 až 0,93]) (pozri časť 5.1). Výskyt závažných  hypoglykémií u pacientov, ktorí boli liečení premixovaným inzulínom na začiatku a najmenej počas nasledujúcich 26 týždňov, bol pri liraglutide ako aj placebe 2,2 prípady na 100 pacientorokov.

Gastrointestinálne  nežiaduce reakcie

Pri kombinácii liraglutidu s metformínom, 20,7 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad nauzey a 12,6 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad hnačky. Pri kombinácii liraglutidu so sulfonylureou, 9,1 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad nauzey a 7,9 % pacientov hlásilo aspoň jeden prípad hnačky. Väčšina prípadov bola miernych, až stredne závažných a vyskytovali sa v závislosti od dávky. U väčšiny pacientov, u ktorých sa na začiatku liečby prejavila nauzea, počas ďalšej liečby frekvencia výskytu a závažnosť klesla.

U pacientov ˃ 70 rokov sa môže prejaviť pri liečbe liraglutidom viac gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

U pacientov s miernym a stredným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatínu 60–90 ml/min a 30– 59 ml/min) sa môže prejaviť pri liečbe liraglutidom viac gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

Cholelitiáza a cholecystitída

Počas dlhodobého kontrolovaného klinického skúšania fázy 3a s liraglutidom bolo hlásených niekoľko prípadov cholelitiázy (0,4 %) a cholecystitídy (0,1 %). V skúšaní LEADER, frekvencia   cholelitiázy a cholecystitídy bola 1,5 % a 1,1 % pri liraglutide a 1,1 % a 0,7 % pri placebe, v uvedenom poradí (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby

V dlhodobých kontrolovaných skúšaniach (26 týždňov alebo dlhšie) bol výskyt ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií 7,8 % u pacientov liečených liraglutidom a 3,4 % u pacientov liečených komparátorom. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby u pacientov liečených liraglutidom bola nauzea (2,8 % pacientov) a vracanie (1,5 %).

Reakcie v mieste podávania injekcie

V dlhodobých (26 týždňov a viac) kontrolovaných skúšaniach bola reakcia v mieste podávania injekcie hlásená približne u 2 % pacientov dostávajúcich liek Victoza. Tieto reakcie boli obvykle mierne.

Pankreatitída

Počas dlhodobých kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3a s liekom Victoza bolo hlásených niekoľko prípadov akútnej pankreatitídy (<0,2 %). Pankreatitída bola tiež hlásená pri používaní po uvedení lieku na trh. V skúšaní LEADER bola frekvencia akútnej pankreatitídy potvrdená nezávislým posúdením 0,4 % pri liraglutide a 0,5 % pri placebe, v uvedenom poradí (pozri časti 4.4 a 5.1).

Alergické reakcie

Alergické reakcie vrátane urtikárie, vyrážky a svrbenia boli hlásené pri užívaní lieku Victoza po uvedení lieku na trh.

Niekoľko prípadov anafylaktických reakcií s ďalšími príznakmi ako hypotenzia, palpitácie, dýchavičnosť a edém, boli hlásené pri užívaní lieku Victoza po uvedení lieku na trh. Niekoľko prípadov (0,05 %) angioedému bolo hlásených počas dlhodobých klinických skúšaní s liekom Victoza.

Pediatrická populácia

Celkovo bola frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a starších porovnateľná s tými, ktoré boli pozorované u dospelej populácie. Výskyt potvrdených hypoglykémií bol vyšší s liraglutidom (0,58 udalostí/pacientorok) v porovnaní s placebom (0,29 udalostí/pacientorok). U pacientov liečených inzulínom pred potvrdenou hypoglykémiou bol výskyt vyšší pri liraglutide (1,82 udalostí/pacientorok) v porovnaní s placebom (0,91 udalostí/pacientorok). V skupine liečenej liraglutidom sa nevyskytli žiadne závažné hypoglykémie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe   V.

4.9. Predávkovanie

Predávkovanie bolo hlásené počas klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh, pri 40-násobku (72 mg) odporúčanej udržiavacej dávky. Tieto prípady zahŕňali závažnú nauzeu, vracanie, hnačku a závažnú hypoglykémiu.

V prípade predávkovania sa má začať vhodná podporná liečba podľa klinických prejavov a symptómov pacienta. U pacienta je potrebné sledovať klinické prejavy dehydratácie a má sa monitorovať glykémia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1). ATC kód: A10BJ02

Mechanizmus účinku

Liraglutid je analóg GLP-1 s 97 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1, ktorý sa viaže na receptor pre GLP-1 a aktivuje ho. Receptor pre GLP-1 je cieľom pre prirodzený GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý zosilňuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy z beta buniek pankreasu. Na rozdiel od prirodzeného GLP-1 má liraglutid farmakokinetický a farmakodynamický profil  vhodný u ľudí, na podávanie jedenkrát denne. Po subkutánnom podaní pozostáva profil predĺženého účinku z troch mechanizmov: samoviazanie vedúce k pomalej absorpcii; naviazanie na albumín a vyššia enzymatická stabilita voči enzýmom dipeptidyl-peptidáza -4 (DPP-4) a neutrálna endopeptidáza (NEP), ktorá má za následok dlhý polčas premeny v plazme.

Liraglutid účinkuje prostredníctvom špecifickej interakcie s receptormi GLP-1, čo vedie k zvýšeniu hladiny cyklického adenozín monofosfátu (cAMP). Liraglutid stimuluje sekréciu inzulínu   mechanizmom závislým od glukózy. Liraglutid zároveň znižuje nadmerne zvýšenú  sekréciu glukagónu, takisto mechanizmom závislým od glukózy. V prípade vysokej hladiny glukózy v krvi je teda stimulovaná sekrécia inzulínu a inhibovaná sekrécia glukagónu. Naopak, počas hypoglykémie liraglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarušuje sekréciu glukagónu. Mechanizmus znižovania hladiny glukózy v krvi zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka. Liraglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom mechanizmov potláčania hladu a  zníženia príjmu energie, GLP-1 je fyziologický regulátor chuti do jedla a príjmu potravy, ale presný mechanizmus účinku nie je úplne jasný.

Pri štúdiách na zvieratách viedlo periférne podávanie liraglutidu k vychytávaniu v špecifických oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla, kde liraglutid prostredníctvom špecifickej aktivácie GLP-1 receptora (GLP-1R) zosilňoval kľúčové signály pocitu   sýtosti a zoslaboval kľúčové signály pocitu hladu, čo v konečnom dôsledku viedlo k úbytku telesnej hmotnosti.

GLP-1 receptory sú tiež lokalizované v špecifických miestach v srdci, cievach, imunitnom  systéme a obličkách. Na modeloch myší s aterosklerózou zabránil liraglutid progresii aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku. Okrem toho mal liraglutid priaznivý účinok na plazmatické lipidy. Liraglutid neredukoval veľkosť plaku v už vytvorenom plaku.

Farmakodynamické účinky

Doba účinku liraglutidu je 24 hodín a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liraglutid zlepšuje glykemickú kontrolu znížením hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zlepšenie kontroly glykémie ako aj zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú integrovanou súčasťou liečby diabetu 2. typu.

Uskutočnilo sa päť dvojito zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3a u dospelej populácie, zameraných na vyhodnotenie účinkov liraglutidu na glykemickú kontrolu (Tabuľka 2). Liečba liraglutidom viedla ku klinicky aj štatisticky významnému zlepšeniu  hladiny glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) a hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle, v porovnaní s placebom.

Tieto skúšania zahŕňali liečbu 3 978 pacientov s diabetom mellitus 2. typu (2 501 pacientov liečených liraglutidom), 53,7 % mužov a 46,3 % žien, 797 pacientov (508 liečených liraglutidom) bolo vo veku ≥65 rokov a 113 pacientov (66 liečených liraglutidom) bolo vo veku ≥75  rokov.

Ďalšie skúšania s liraglutidom boli vykonané s 1901 pacientami v štyroch nezaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach (zahŕňajúcich 464, 658, 323 a 177 pacientov v každom skúšaní) a jednom dvojito zaslepenom, randomizovanom, kontrolovanom klinickom skúšaní s pacientmi s diabetom mellitus 2. typu a stredným poškodením funkcie obličiek (279 pacientov).

Veľké skúšanie zamerané na kardiovaskulárne výsledky (skúšanie LEADER) bolo tiež vykonané s liraglutidom s 9 340 pacientmi s diabetom mellitus 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.

• Glykemická kontrola

Monoterapia

Monoterapia liraglutidom počas 52 týždňov u pacientov, ktorí boli predtým liečení, buď diétou a cvičením, alebo monoterapiou PAD (perorálne antidiabetiká) s dávkou nie vyššou ako polovica maximálnej dávky (Tabuľka 2) viedla k štatisticky signifikantnému a trvalému poklesu  HbA1c v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali glimepirid 8 mg (-0.84 % s 1,2 mg, -1,14 % s 1,8 mg vs.  - 0,51 % s komparátorom).

Kombinácia s perorálnymi antidiabetikami

Kombinovaná 26-týždňová liečba liraglutidom s metformínom, glimepiridom, alebo s metformínom a roziglitazónom alebo s SGLT2i ± metformín viedla k štatisticky významnému a trvalému poklesu HbA1c  v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (Tabuľka  2).

Tabuľka 2  Klinické skúšanie fázy 3 s liraglutidom v monoterapii (52 týždňov) a v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami  (26 týždňov)

*Superiorita (p<0,01) vs. aktívny komparátor; **Superiorita (p<0,0001) vs. aktívny komparátor; ***Superiorita (p<0,001) vs. aktívny komparátor,†Non-inferiorita (p<0,0001) vs. aktívny komparátor

1všetci pacienti; 2predchádzajúca PAD monoterapia; 3pacienti liečení predtým diétou

5Victoza v kombinácii s SGLT2i bola skúmaná so všetkými schválenými dávkami SGLT2i

4dávkovanie inzulínu glargínu bolo otvorené a bolo aplikované podľa Návodu na titráciu inzulínu glargínu. Titráciu dávky inzulínu glargínu si upravoval pacient podľa inštrukcií investigátora:

Návod na titráciu inzulínu glargínu

a  Na základe individuálneho odporúčania skúšajúceho na predchádzajúcej návšteve, napríklad v závislosti na tom, či pacient mal hypoglykémiu.

Kombinácia  s inzulínom

V 104-týždňovom klinickom skúšaní, 57 % pacientov s diabetom 2. typu, ktorí boli liečení inzulínom degludekom v kombinácii s metformínom dosiahlo cieľovú hodnotu HbA1c  <7 % a   zostávajúci pacienti pokračovali v 26-týždňovom otvorenom skúšaní a boli randomizovaní, aby sa im pridal liraglutid alebo jedna dávka inzulínu aspartu (s hlavným jedlom). V skupine inzulín degludek + liraglutid, bola dávka inzulínu znížená o 20 %, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie. Pridanie liraglutidu spôsobilo štatisticky významné väčšie zníženie HbA1c (-0,73 % v prípade liraglutidu vs. - 0,40 % v prípade komparátora) a telesnej hmotnosti (-3,03 vs.0,72 kg). Výskyt hypoglykémií (na pacienta na rok liečby) bol štatisticky významne nižší, keď sa pridal liraglutid, v porovnaní s pridaním jednej dávky inzulínu aspartu (1,0 vs. 8,15; pomer: 0,13; 95 % CI: 0,08 až 0,21).

V 52-týždňovom klinickom skúšaní pridanie inzulínu detemiru k liraglutidu 1,8 mg a metformínu pacientom, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty glykemických parametrov len s liraglutidom a metformínom, viedlo k zníženiu HbA1c z východiskovej hodnoty o 0,54 %, v porovnaní s 0,20 % v kontrolnej skupine pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg liraglutidu a metformín. Pokles telesnej hmotnosti bol zachovaný. Vyskytlo sa malé zvýšenie prípadov miernej hypoglykémie (0,23 vs. 0,03 prípadov na pacienta na rok).

V skúšaní LEADER (pozri odsek Kardiovaskulárne hodnotenie) bolo na začiatku a najmenej počas nasledujúcich 26 týždňov 873 pacientov na premixovanom inzulíne (s PAD alebo bez PAD).

Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,7 % pri liraglutide aj placebe. V 26. týždni bola odhadovaná priemerná zmena HbA1c -1.4 % a -0,5 % u liraglutidu a placeba, v uvedenom poradí, s odhadovaným rozdielom v liečbe -0,9 [-1,00; -0,70]95% CI. Bezpečnostný profil liraglutidu v kombinácii s premixovaným inzulínom bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný pri placebe v kombinácii s premixovaným inzulínom (pozri časť 4.8).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

V dvojito zaslepenom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť liraglutidu 1,8 mg oproti placebu ako doplnok k inzulínu a/alebo PAD u pacientov s diabetom 2. typu a stredným poškodením funkcie obličiek, liraglutid bol lepší ako placebo v znížení HbA1c  po 26 týždňoch (-1,05 % vs.  - 0,38 %). Významne viac pacientov dosiahlo s liraglutidom HbA1c pod 7 % v porovnaní s placebom (52,8 % vs. 19,5 %). V oboch skupinách bol viditeľný pokles telesnej hmotnosti: -2,4  kg

s liraglutidom vs. -1,09 kg s placebom. Medzi oboma liečenými skupinami bolo porovnateľné riziko hypoglykémie. Bezpečnostný profil liraglutidu bol vo všeobecnosti podobný tomu, ktorý sa pozoroval u iných štúdií s liraglutidom.

• Podiel pacientov, ktorí dosiahli zníženie HbA1c

Liraglutid samotný viedol k štatisticky signifikantne vyššiemu podielu pacientov, ktorí po 52 týždňoch dosiahli HbA1c ≤6,5 %, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali glimepirid (37,6 % s 1,8 mg a 28,0   % s 1,2 mg vs. 16,2 % s komparátorom).

Liraglutid v kombinácii s metformínom, glimepiridom, alebo metformínom a rosiglitazónom alebo s SGLT2i ± metformín viedol k štatisticky signifikantne vyššiemu podielu pacientov, ktorí po 26 týždňoch dosiahli HbA1c ≤6,5 %, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali tieto látky jednotlivo.

• Glykémia nalačno

Liečba liraglutidom samostatne a v kombinácii s jedným alebo dvoma perorálnymi antidiabetikami, spôsobila pokles hladiny glukózy v krvi nalačno o 13–43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Tento pokles bol pozorovaný v rámci prvých dvoch týždňov liečby.

• Postprandiálna glykémia

Liraglutid znížil postprandiálnu glykémiu po všetkých troch jedlách v rámci dňa o 31–49 mg/dl (1,68– 2,71 mmol/l).

• Funkcia beta-buniek

Klinické skúšania s liraglutidom poukazujú na zlepšenie funkcie beta buniek na základe meraní, ako hodnotenie funkcie beta buniek pomocou modelu homeostázy (HOMA-B) a pomer proinzulínu a inzulínu. U podskupiny pacientov s diabetes mellitus 2. typu (n=29) sa potvrdilo zlepšenie prvej a druhej fázy sekrécie inzulínu po 52 týždňoch liečby  liraglutidom.

• Telesná hmotnosť

Liečba liraglutidom v kombinácii s metformínom, metformínom a glimepiridom,  metformínom a roziglitazónom alebo s SGLT2i s alebo bez metformínu bola v priebehu trvania skúšaní spojená s trvalým úbytkom telesnej hmotnosti v rozsahu od 0,86 kg do 2,62 kg v porovnaní s placebom.

Pri vyššej východiskovej hodnote indexu telesnej hmotnosti (BMI) bol pozorovaný vyšší úbytok telesnej hmotnosti.

• Kardiovaskulárne hodnotenie

Post-hoc analýza závažných významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) zo všetkých strednodobých a dlhodobých skúšaní fázy 2 a 3 (rozsah trvania od 26 až 100 týždňov) zahŕňajúcich 5 607 pacientov (3651 liečených liraglutidom) preukázala, že nedochádza k žiadnemu zvýšeniu kardiovaskulárneho rizika (miera incidencie 0,75 (95% CI 0,35; 1,63)) pre liraglutid v porovnaní so všetkými  komparátormi.

Skúšanie The Liraglutid Effects and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular   Outcome Results (LEADER), bolo multicentrické, placebom kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie. 9 340 pacientom bol randomizovane priradený buď liraglutid (4 668), alebo placebo (4 672), obidva ako doplnok k štandardnej liečbe HbA1c  a liečbe kardiovaskulárnych (CV) rizikových faktorov.

Primárny výsledok alebo vitálny stav na konci skúšania bol k dispozícií u 99,7 % a 99,6 % účastníkov randomizovaných na liraglutid a placebo, v uvedenom poradí. Doba pozorovania bola minimálne 3,5 roka až maximálne 5 rokov. Populácia v štúdií zahŕňala pacientov ≥65 rokov (n=4 329)  a ≥75 rokov (n=836) a pacientov s miernou (n=3 907), strednou (n=1 934) alebo závažnou (n=224) poruchou funkcie obličiek. Priemerný vek bol 64 rokov a priemerný BMI bol 32,5 kg/m2. Priemerná doba trvania diabetu bola 12,8 roka.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu akýchkoľvek významných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE): CV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda. Liraglutid bol účinnejší v prevencii MACE v porovnaní s placebom (Graf 1). Odhadovaný pomer rizík bol trvale nižší ako 1 pre všetky 3 MACE  položky.

Liraglutid tiež signifikantne znížil riziko rozšírených MACE (primárne MACE, nestabilná angina pectoris, vedúca k hospitalizácii, koronálna revaskularizácia, alebo hospitalizácia kvôli zlyhávaniu srdca) a ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele (Graf 2).

Graf 1: Kaplanov Meierov časový graf do prvého MACE – FAS populácia

Graf 2: Pruhový graf analýzy typov individuálnych kardiovaskulárnych príhod -- FAS populácia

Významný a trvalý pokles HbA1c  z východiskovej hodnoty do 36. mesiaca bol pozorovaný s liraglutidom vs. placebo, ktoré boli pridané k štandardnej liečbe (-1,16 % vs. -0,77 % odhadovaný rozdiel liečby [ETD] -0,40 % [-0,45 %; -0,34]. Potreba intenzifikácie liečby inzulínom sa  znížila o 48 % s liraglutidom vs. placebo u inzulín-naivných pacientov s východiskovou hodnotou (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

• Tlak krvi a srdcová frekvencia

Počas doby trvania skúšania fázy 3a, liraglutid znížil systolický tlak krvi v priemere o 2,3  až 6,7 mmHg z východiskovej hodnoty a v porovnaní s aktívnym komparátorom bol tento pokles 1,9 až 4,5 mmHg.

Priemerné zvýšenie srdcovej frekvencie z východiskovej hodnoty o 2 až 3 údery za minútu bolo pozorované pri liraglutide v dlhodobých klinických skúšaniach, vrátane skúšania LEADER. V skúšaní LEADER, nebol pozorovaný žiaden dlhodobý klinický vplyv zvýšenej srdcovej frekvencie na riziko kardiovaskulárnych príhod.

• Mikrovaskulárne hodnotenie

V skúšaní LEADER, mikrovaskulárne príhody zahŕňali výsledky nefropatie a retinopatie. Analýza  času do prvej mikrovaskulárnej príhody pri liraglutide vs. placebo mala HR 0,84 [0,73, 0,97]. HR liraglutid vs. placebo bolo pre čas do výskytu prvej nefropatie 0,78 [0,67, 0,92] a 1,15 [0,87, 1,52] pre čas do výskytu prvej retinopatie.

• Imunogenicita

V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcimi proteíny alebo peptidy, sa u pacientov po liečbe liraglutidom môžu vytvoriť protilátky proti liraglutidu. Protilátky sa vytvorili priemerne u 8,6 % pacientov. Tvorba protilátok nebola spojená so zníženou účinnosťou  liraglutidu.

Pediatrická populácia

V dvojito zaslepenej štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť lieku Victoza 1,8 mg oproti placebu kombinovanom s metformínom ± inzulín u dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov a starších s diabetom 2. typu, bola Victoza superiórna v porovnaní s liečbou s placebom v znížení HbA1c po 26 týždňoch (-1,06, [-1,65, 0,46]). Liečebný rozdiel HbA1C bol 1,3% po ďalšom 26-týždňovom otvorenom predĺžení, ktoré potvrdilo trvalú glykemickú kontrolu liekom Victoza.

Profil účinnosti a bezpečnosti lieku Victoza bol porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelej populácie liečenej liekom Victoza. Na základe primeranej kontroly glykémie alebo znášanlivosti, zostalo 30 % jedincov na dávke 0,6 mg, 17 % bola dávka zvýšená na 1,2 mg a 53 % bola dávka zvýšená na 1,8 mg

Ďalšie klinické údaje

V otvorenom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť liraglutidu (1,2 mg a 1,8 mg) a sitagliptínu (DPP-4 inhibítor, 100 mg) u pacientov nedostatočne kompenzovaných liečbou metformínom (priemer HbA1c 8,5 %), dosiahol liraglutid v oboch dávkach štatisticky lepšie výsledky po 26 týždňoch v znižovaní HbA1c v porovnaní so sitagliptínom (-1,24 %, -1,50 % oproti -0,90 %, p<0,0001). Pacienti liečení liraglutidom zaznamenali signifikantný pokles telesnej  hmotnosti v porovnaní s pacientmi liečenými sitagliptínom (-2,9 kg a -3,4 kg oproti -1,0 kg, p<0,0001). Viac pacientov liečených liraglutidom pociťovalo prechodnú nauzeu oproti pacientom liečených sitagliptínom (20,8 % a 27,1 % pri liraglutide oproti 4.6 % pri sitagliptíne). Zníženie HbA1c a lepšie výsledky, pozorované po 26 týždňoch liečby liraglutidom (1,2 mg a 1,8 mg) v porovnaní so sitagliptínom, pretrvávali aj po 52 týždňoch liečby (-1,29 % a -1,51 % oproti -0,88 %, p<0,0001). Zmena liečby pacientov zo sitagliptínu na liraglutid po 52 týždňoch liečby mala za následok ďalšie, štatisticky signifikantné zníženie HbA1c (-0,24 % a -0,45 %, 95 % CI: -0,41 až -0,07 a -0,67 až -0,23) v 78. týždni, ale formálna kontrolná skupina nebola k dispozícií.

V otvorenom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť 1,8 mg liraglutidu, podávaného raz denne a exenatidu 10 mcg podávaného dvakrát denne, u pacientov nedostatočne kompenzovaných liečbou metformínom a/alebo sulfonylureou (priemer HbA1c  8,3 %), liraglutid dosiahol po 26 týždňoch štatisticky lepšie výsledky v znížení HbA1c ako liečba exenatidom (-1,12 % vs -0,79 %, odhadovný rozdiel v liečbe: -0,33; 95 % CI: -0,47 až -0,18). Signifikantne viac pacientov dosiahlo HbA1c pod 7 % s liraglutidom v porovnaní s exenatidom (54,2 % vs 43,4 %, p=0,0015). Oba typy liečby mali za následok zníženie telesnej hmotnosti v priemere približne o 3 kg. Zmena  liečby z exenatidu na liraglutid viedla po 26 týždňoch liečby k ďalšiemu a štatisticky významnému zníženiu HbA1c  (-0,32 %, 95 % CI: -0,41 až -0,24), v 40. týždni, ale formálna kontrolná skupina nebola k dispozícii. Počas 26 týždňov sa vyskytlo 12 závažných nežiaducich udalostí u 235 pacientov (5,1 %) užívajúcich liraglutid, zatiaľ čo sa vyskytlo 6 závažných nežiaducich udalostí u 232 pacientov (2,6 %) užívajúcich exenatid. Nebol zistený konzistentný vzorec(vzťah), čo sa týka tried  orgánových systémov.

V otvorenom klinickom skúšaní porovnávajúcom účinnosť a bezpečnosť liraglutidu 1,8 mg s lixisenatidom 20 mcg u 404 pacientov nedostatočne kompenzovaných na liečbe metformínom (priemerná hodnota HbA1c 8,4 %), liraglutid dosiahol lepšie výsledky ako lixisenatid v znížení HbA1c po 26 týždňoch liečby (-1,83 % vs. -1,21 %, p˂0,0001). Signifikantne viac pacientov dosiahlo hodnoty HbA1c pod 7 %  pri liečbe liraglutidom v porovnaní s lixisenatidom (74,2 % vs. 45,5 %,  p˂0,0001), ako aj cieľové hodnoty HbA1c nižšie alebo rovné 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p˂0,0001). Zníženie telesnej hmotnosti bolo zaznamenané v oboch liečebných ramenách (-4,3 kg pri liečbe liraglutidom a - 3,7 kg pri liečbe lixisenatidom). Gastrointestinálne nežiaduce účinky boli zaznamenané častejšie pri liečbe liraglutidom (43,6 % vs. 37,1 %).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia liraglutidu po subkutánnom podaní je pomalá, pričom maximálna koncentrácia sa dosiahne po 8–12 hodinách od podania dávky. Odhadovaná maximálna koncentrácia liraglutidu bola 9,4 nmol/l (priemerná telesná hmotnosť približne 73 kg) pre jednorazovú subkutánnu dávku liraglutidu 0,6 mg. Pri dávke 1,8 mg liraglutidu dosiahla priemerná koncentrácia liraglutidu v ustálenom stave (AUCτ/24) približne 34 nmol/l (priemerná telesná hmotnosť približne 76 kg). Expozícia liraglutidu klesá so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Expozícia liraglutidu stúpala proporcionálne s dávkou. Koeficient variácie pre AUC liraglutidu v rámci jedného pacienta bol 11 % po podaní jednorazovej dávky.

Úplná biologická dostupnosť liraglutidu po subkutánnom podaní je približne 55 %.

Distribúcia

Evidentný distribučný objem po subkutánnom podaní je 11–17 l. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní liraglutidu je 0,07 l/kg. Liraglutid sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (>98 %).

Biotransformácia

Počas 24 hodín od podania jednorazovej dávky rádiologicky označeného [3H]-liraglutidu zdravým pacientom, bol hlavnou zložkou v plazme nezmenený liraglutid. Boli zistené dva vedľajšie metabolity v plazme (≤9 % a ≤5 % celkovej rádioaktivity v plazme). Liraglutid je metabolizovaný podobným spôsobom ako veľké proteíny, pričom žiaden orgán nebol identifikovaný ako hlavná dráha  eliminácie.

Eliminácia

Po podaní dávky [3H]-liraglutidu nebol nezmenený liraglutid zistený v moči, ani v stolici. Iba malá časť podanej rádioaktivity, bola vylúčená ako metabolity súvisiace s liraglutidom, v moči alebo v stolici (6 %, resp. 5 %). Rádioaktivita bola v moči a v stolici vylučovaná hlavne počas prvých 6– 8 dní, pričom v oboch prípadoch išlo o tri vedľajšie metabolity.

Priemerný klírens po subkutánnom podaní jednorazovej dávky liraglutidu je približne 1,2 l/h s polčasom eliminácie približne 13 hodín.

Špecifické populácie

Starší pacienti

Podľa výsledkov farmakokinetickej štúdie so zdravými pacientmi a populačnej farmakokinetickej analýzy údajov o pacientoch vo veku (18 až 80 rokov), nemal vek žiaden klinicky relevantný účinok na  farmakokinetiku liraglutidu.

Pohlavie

Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy údajov o pacientoch oboch pohlaví a farmakokinetickej štúdie so zdravými pacientmi, nemalo pohlavie žiaden klinicky podstatný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Etnický pôvod

Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá zahŕňala belošské, černošské, ázijské a hispánske skupiny pacientov, nemal etnický pôvod žiaden klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku liraglutidu.

Obezita

Populačná farmakokinetická analýza nasvedčuje tomu, že index telesnej hmotnosti (BMI) nemá žiaden významný účinok na farmakokinetiku  liraglutidu.

Porucha funkcie pečene

V skúšaní s jednou dávkou sa hodnotila farmakokinetika liraglutidu u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene. Dávka liraglutidu bola u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížená o 13–23 %, v porovnaní so zdravými pacientmi.

Dávka bola významne nižšia (44 %) u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (Child- Pugh skóre >9).

Porucha funkcie obličiek

Expozícia liraglutidu bola znížená u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Expozícia liraglutidu bola znížená o 33 %, 14 %, 27 % a 26 % u pacientov s miernou (klírens kreatínu CrCl 50–80 ml/min), stredne závažnou (CrCl 30–50 ml/min) a závažnou (CrCl <30 ml/min) poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia, ktoré vyžaduje dialýzu, v uvedenom poradí.

Podobne, v 26-týždňovom klinickom skúšaní, pacienti s diabetom 2. typu a stredným poškodením funkcie obličiek (CrCL 30–59 ml/min, pozri časť 5.1) dostávali o 26 % menej liraglutidu, v porovnaní so separátnymi skúšaniami vrátane pacientov s diabetom 2. typu s normálnou funkciou obličiek, alebo miernym poškodením funkcie obličiek.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti boli hodnotené v klinických štúdiách u pediatrickej populácie s diabetom 2. typu vo veku 10 rokov a starších. Expozícia liraglutidu u dospievajúcich a detí bola porovnateľná s tou, ktorá bola pozorovaná u dospelej populácie.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, alebo genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V 2-ročných štúdiách karcinogénneho potenciálu u potkanov a myší boli pozorované neletálne tumory C-buniek štítnej žľazy. U potkanov, sa nesledovala hodnota NOAEL (no observed adverse affect level). Tieto tumory neboli pozorované u opíc liečených 20 mesiacov. Výsledky u hlodavcov sú spôsobené negenotoxickým mechanizmom sprostredkovaným špecifickým receptorom pre GLP-1, na ktorý sú obzvlášť citlivé hlodavce. Je pravdepodobné, že význam u ľudí bude nízky, ale nedá sa úplne vylúčiť. Žiadne ďalšie tumory súvisiace s liečbou neboli zistené.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na fertilitu okrem mierne zvýšenej predčasnej embryonálnej úmrtnosti pri najvyššej dávke. Podávanie lieku Victoza v strednej gestačnej fáze spôsobilo pokles telesnej hmotnosti matky a spomalenie fetálneho rastu s nejednoznačnými účinkami na rebrá u potkanov a kostrovú variabilitu u králikov. U potkanov bol po expozícii lieku Victoza spomalený neonatálny rast, pričom v skupine s vysokou dávkou tento stav pretrval aj v období po odstavení mláďaťa. Nie je známe, či je spomalený rast mláďat spôsobený zníženým príjmom materského mlieka v dôsledku priameho účinku GLP-1, alebo zníženou produkciou   materského mlieka, v dôsledku zníženého prísunu  kalórií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

dihydrát 

hydrogénfosforečnanu sodného

propylénglykol fenol

voda na injekciu

6.2. Inkompatibility

Látky pridané k lieku Victoza môžu spôsobiť degradáciu liraglutidu. Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom použití: 1 mesiac.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C–8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Neuchovávajte v blízkosti mraziacej časti.

Po prvom použití: Uchovávajte pri teplote do 30 °C, alebo uchovávajte v chladničke (2 °C–8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Ponechajte kryt na pere na ochranu pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Naplnené viacdávkové jednorazové pero vyrobené z polyolefínu a polyacetálu obsahujúce náplň (sklo typu 1) s piestom (brómobutyl) a laminátovým gumovým uzáverom  (brómobutyl/polyizoprén).

Každé pero obsahuje 3 ml roztoku na podávanie 30 dávok po 0,6 mg, 15 dávok po 1,2 mg alebo 10 dávok po 1,8 mg.

Veľkosť balenia: 1, 2, 3, 5 alebo 10 naplnených pier. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti  balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Victoza sa nemá používať, ak nie je číra a bezfarebná alebo takmer bezfarebná. Victoza sa nemá používať, ak bola zmrazená.

Victoza sa môže podávať ihlami s dĺžkou do 8 mm a hrúbkou do 32G. Pero je určené na použitie s jednorazovými ihlami NovoFine alebo  NovoTwist.

Ihly nie sú súčasťou balenia.

Pacient má byť upozornený, aby ihlu po každom podaní injekcie zlikvidoval v súlade s národnými požiadavkami a aby pero uchovával bez nasadenej ihly. Tým sa zabráni kontaminácii, infekcii a vytekaniu. Zaistí sa tým aj presnosť dávkovania.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/529/001-005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. júna 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. apríla 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Posledná zmena: 11/02/2021