Nordimet 15 mg injekčný roztok naplnený v pere sol inj (pero napl.) 1x0,6 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml roztoku obsahuje 25 mg metotrexátu.

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 7,5 mg metotrexátu v 0,3 ml.

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 10 mg metotrexátu v 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 12,5 mg metotrexátu v 0,5 ml.

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 15 mg metotrexátu v 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 17,5 mg metotrexátu v 0,7 ml.

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 20 mg metotrexátu v 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 22,5 mg metotrexátu v 0,9 ml.

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 25 mg metotrexátu v 1,0 ml.

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 7,5 mg metotrexátu v 0,3 ml.

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 10 mg metotrexátu v 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 12,5 mg metotrexátu v 0,5 ml.

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 15 mg metotrexátu v 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 17,5 mg metotrexátu v 0,7 ml.

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 20 mg metotrexátu v 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 22,5 mg metotrexátu v 0,9 ml.

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá naplnená striekačka obsahuje 25 mg metotrexátu v 1,0 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry roztok žltej farby s pH 8,0 – 9,0 a osmolalitou približne 300 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Nordimet je indikovaný na liečbu:

• aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov,
• polyartritických foriem závažnej, aktívnej juvenilnej idiopatickej artritídy (juvenile idiopathic arthritis (JIA)), keď bola odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (nesteroidné antiflogistiká - NSA) nedostatočná,
• ťažkej, nezvládnuteľnej invalidizujúcej psoriázy, ktorá dostatočne neodpovedá na iné formy liečby, ako je fototerapia, liečba psoralénmi a ultrafialovým žiarením A (PUVA) a retinoidmi, a ťažkej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov,
• indukcie remisie pri stredne ťažkej steroid-dependentnej Crohnovej chorobe u dospelých pacientov, v kombinácii s kortikosteroidmi a na udržanie remisie v monoterapii u pacientov, ktorí reagujú na metotrexát.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Metotrexát majú predpisovať iba lekári, ktorí majú odborné vedomosti o používaní metotrexátu a plne rozumejú rizikám liečby metotrexátom.

Pri samopodávaní metotrexátu musia byť pacienti poučení a zaškolení v správnej technike podania injekcie. Prvá injekcia Nordimetu sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom.

Pri prechode z perorálneho použitia na subkutánne použitie môže byť potrebné zníženie dávky kvôli variabilnej biologickej dostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

V súlade so súčasnými liečebnými postupmi je možné zvážiť suplementáciu kyselinou listovou alebo kyselinou folínovou.

Celkovú dĺžku liečby určí lekár.

Dávkovanie

Dávkovanie u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne, podaná subkutánne.

V závislosti od individuálnej aktivity ochorenia a tolerancie lieku pacientom sa môže počiatočná dávka zvýšiť. Nesmie sa presiahnuť celková týždenná dávka 25 mg. Dávky, ktoré presiahnu 20 mg za týždeň, môžu súvisieť s významným zvýšením toxicity, najmä so supresiou kostnej drene.

Odpoveď na liečbu možno očakávať po približne 4-8 týždňoch. Hneď po dosiahnutí požadovaného terapeutického výsledku sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú, udržiavaciu dávku. Po ukončení liečby sa môžu symptómy vrátiť.

Liečba reumatoidnej artritídy metotrexátom je dlhodobá liečba.

Dávkovanie u pacientov s jednoduchou psoriázou (psoriasis vulgaris) a psoriatickou artritídou

S cieľom zistiť idiosynkratické nežiaduce účinky sa odporúča týždeň pred začiatkom liečby podať testovaciu dávku 5-10 mg subkutánne. Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg metotrexátu jedenkrát týždenne. Dávka sa má zvyšovať postupne, ale celkovo nemá presiahnuť týždennú dávku 25 mg metotrexátu. Dávky vyššie ako 20 mg týždenne môžu súvisieť s významným zvýšením toxicity, najmä so supresiou kostnej drene. Odpoveď na liečbu možno spravidla očakávať po približne 2-6 týždňoch. V závislosti od klinického obrazu a zmeny laboratórnych parametrov potom liečba buď pokračuje alebo sa ukončí.

Hneď po dosiahnutí požadovaného terapeutického výsledku, sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku. V niekoľkých výnimočných prípadoch by mohla byť klinicky opodstatnená vyššia dávka ako 25 mg, nemá však prekročiť maximálnu týždennú dávku 30 mg metotrexátu, pretože by sa významne zvýšila toxicita.

Liečba ťažkej formy jednoduchej psoriázy (psoriasis vulgaris) a psoriatickej artritídy metotrexátom je dlhodobá liečba.

Dávkovanie u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou:

Začiatočná liečba

25 mg/týždeň podávaných subkutánne.

Hneď potom, ako pacienti adekvátne zareagujú na kombinovanú liečbu, sa majú dávky kortikoidov znižovať. Odpoveď na liečbu možno očakávať po 8 až 12 týždňoch.

Udržiavacia liečba

15 mg/týždeň podávaných subkutánne v monoterapii, ak sa pacient dostane do remisie.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov sa má zvážiť zníženie dávky kvôli zníženej funkcii pečene a obličiek, a tiež kvôli zníženým zásobám folátov, ktoré sa vyskytujú s pribúdajúcim vekom (pozri časti 4.4, 4.5, 4.8 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Metotrexát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4). Dávka sa má upraviť nasledovne:

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Metotrexát sa má pacientom s významným súčasným ochorením pečene alebo ochorením pečene v minulosti, najmä ak je spôsobené alkoholom, podávať veľmi obozretne, ak vôbec. Metotrexát je kontraindikovaný, ak je hodnota bilirubínu > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (pozri časť 4.3).

Použitie u pacientov s tretím distribučným priestorom (pleurálne efúzie, ascites)

U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť na 4-násobok normálnej dĺžky, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časti 5.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

Dávkovanie u detí a dospievajúcich do 16 rokov s polyartritickými formami juvenilnej idiopatickej artritídy

Odporúčaná dávka je 10-15 mg/m² celkového telesného povrchu (body surface area (BSA)) týždenne. V prípadoch refraktérnej liečby možno týždennú dávku zvýšiť až na 20 mg/m² BSA za týždeň.

Ak sa však dávka zvýši, je indikovaná zvýšená frekvencia monitorovania. Parenterálne podávanie je obmedzené na subkutánnu injekciu. Pacienti s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA) majú byť vždy poukázaní na reumatologické jednotky špecializujúce sa na liečbu detí/dospievajúcich.

Bezpečnosť a účinnosť Nordimetu u detí vo veku < 3 roky nebola stanovená (pozri časť 4.4). K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Pacient musí byť dôrazne upozornený, že Nordimet sa aplikuje len jedenkrát týždenne. Odporúča sa stanoviť presný deň v týždni ako „deň na injekciu“.

Nordimet je na subkutánne použitie (pozri časť 6.6).

Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť len číre roztoky, prakticky bez častíc.

Treba zabrániť akémukoľvek kontaktu metotrexátu s kožou a sliznicou. V prípade kontaminácie sa majú zasiahnuté časti okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody (pozri časť 6.6).

Pokyny o tom, ako používať naplnené pero alebo naplnenú injekčnú striekačku si prečítajte, prosím, v písomnej informácii pre používateľa.

4.3. Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Ťažká porucha funkcie pečene, ak je sérový bilirubín > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (pozri časť 4.2).
• Závislosť od alkoholu.
• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) (pozri časti 4.2 a 4.4).
• Už existujúca krvná dyskrázia, ako je hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo významná anémia.
• Imunodeficiencia.
• Závažné, akútne alebo chronické infekcie, ako sú tuberkulóza a HIV.
• Stomatitída, vredy v ústnej dutine a známe aktívne gastrointestinálne vredové ochorenie.
• Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).
• Očkovanie živými vakcínami v rovnakom čase.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti musia byť zrozumiteľne informovaní, že sa liečba podáva jedenkrát týždenne a nie každý deň. Nesprávne podávanie metotrexátu môže viesť ku závažným nežiaducim účinkom, vrátane potenciálne fatálnych nežiaducich účinkov. Zdravotnícki pracovníci a pacienti musia byť dôkladne poučení.

Liečení pacienti majú byť primerane monitorovaní, aby sa prejavy možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií dali rozpoznať a bezodkladne posúdiť. Preto má byť metotrexát podávaný iba lekárom alebo pod dohľadom lekárov, ktorých znalosti a skúsenosti zahŕňajú použitie liečby antimetabolitmi.

Kvôli riziku závažných alebo dokonca fatálnych toxických reakcií má lekár pacientov dôkladne informovať o rizikách (vrátane prvých prejavov a príznakov toxicity) a o odporúčaných bezpečnostných opatreniach. Majú byť poučení o potrebe okamžite konzultovať s lekárom, ak sa objavia príznaky intoxikácie, rovnako ako aj o následnom sledovaní príznakov intoxikácie (vrátane pravidelných laboratórnych vyšetrení).

Dávky vyššie ako 20 mg/týždeň môžu byť spojené s výrazným zvýšením toxicity, najmä supresiou kostnej drene.

Treba zabrániť kontaktu metotrexátu s kožou a sliznicou. V prípade kontaminácie sa majú zasiahnuté časti opláchnuť veľkým množstvom vody.

Fertilita a reprodukcia

Fertilita

Boli zaznamenané hlásenia o oligospermii, menštruačnej dysfunkcii a amenorei u ľudí, spôsobenej metotrexátom počas liečby a krátko po ukončení liečby a o poruche fertility ovplyvňujúcej spermatogenézu a oogenézu v čase jej podania. Tieto účinky sa zdajú byť po ukončení liečby reverzibilné.

Teratogenita – reprodukčné riziko

Metotrexát spôsobuje embryotoxicitu, aborty a fetálne defekty u ľudí. Preto majú byť možné riziká účinkov na reprodukciu, tehotenskú stratu a kongenitálne malformácie prediskutované s pacientkami vo fertilnom veku (pozri časť 4.6). Gravidita sa musí vylúčiť ešte pred začiatkom liečby Nordimetom. Ak sa liečia ženy v pohlavne zrelom veku, musia počas liečby a najmenej šesť mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu.

Informácie o antikoncepcii u mužov, pozri časť 4.6.

Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia

Pred začiatkom alebo obnovením liečby po prestávke v liečbe

Musí sa vyšetriť celkový krvný obraz, vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov, pečeňových enzýmov, bilirubínu, albumínu v sére, RTG hrudníka a funkčných testov obličiek. Ak je to klinicky indikované, vylúčte tuberkulózu a hepatitídu.

Počas liečby

Ďalej uvedené testy sa musia vykonávať každý týždeň počas prvých dvoch týždňov, potom v nasledujúcom mesiaci každé dva týždne; neskôr v závislosti od počtu leukocytov a stability pacienta, najmenej raz mesačne v priebehu nasledujúcich šiestich mesiacov, a potom najmenej každé tri mesiace.

Pri zvyšovaní dávky treba uvažovať aj o zvýšení frekvencie monitorovania. Najmä starší pacienti majú byť v krátkych intervaloch vyšetrení na skoré prejavy toxicity.

Vyšetrenie ústnej dutiny a hrdla na zmenu sliznice.

Celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho krvného obrazu a trombocytov

Hemopoetická supresia spôsobená metotrexátom sa môže objaviť nečakane a pri zdanlivo bezpečných dávkach. V prípade akéhokoľvek významného poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov sa musí liečba okamžite ukončiť a má sa začať vhodná podporná liečba. Pacienti musia byť poučení, aby nahlásili všetky prejavy a príznaky naznačujúce infekciu. U pacientov súčasne užívajúcich hematotoxické lieky (napr. leflunomid) sa musí dôkladne sledovať krvný obraz a počet trombocytov.

Pečeňové testy

Liečba sa nemá začať alebo sa má ukončiť v prípade pretrvávajúcich alebo významných abnormalít vo funkčných pečeňových testoch, pri iných neinvazívnych vyšetreniach pečeňovej fibrózy alebo biopsiách pečene.

Dočasné zvýšenie transamináz na dvojnásobok alebo trojnásobok hornej hranice normálu bolo hlásené u pacientov s frekvenciou 13-20 %. Pretrvávajúce zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov a/alebo zníženie hladiny sérového albumínu môžu svedčiť o závažnej hepatotoxicite.

V prípade pretrvávajúceho zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov sa má zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Histologickým zmenám, fibróze a zriedkavejšie cirhóze pečene nemusia predchádzať abnormálne výsledky pečeňových testov. Existujú prípady cirhózy, keď sú transaminázy v norme. Preto sa okrem pečeňových testov majú zvážiť aj neinvazívne diagnostické metódy na monitorovanie stavu pečene. Biopsia pečene sa má zvážiť individuálne s prihliadnutím na komorbidity pacienta, anamnézu a riziká súvisiace s biopsiou. Rizikové faktory hepatotoxicity zahŕňajú predchádzajúcu nadmernú konzumáciu alkoholu, pretrvávajúce zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov, anamnézu ochorenia pečene, rodinnú anamnézu dedičného ochorenia pečene, diabetes mellitus, obezitu a predchádzajúcu expozíciu hepatotoxickým liekom alebo chemikáliám a dlhodobú liečbu metotrexátom.

Počas liečby metotrexátom sa nemajú používať ďalšie hepatotoxické lieky, okrem nevyhnutných prípadov. Treba sa vyhnúť konzumácii alkoholu (pozri časti 4.3 a 4.5). Dôkladnejšie monitorovanie pečeňových enzýmov sa má vykonať u pacientov užívajúcich súčasne iné hepatotoxické lieky.

Treba venovať zvýšenú pozornosť pacientom s inzulín-dependentným diabetom mellitus, keďže sa počas liečby metotrexátom v ojedinelých prípadoch vyvinula cirhóza pečene bez akéhokoľvek zvýšenia transamináz.

Funkcie obličiek

Funkcie obličiek sa majú sledovať pomocou vyšetrenia funkcie obličiek a urinoanalýzy (pozri časti 4.2 a 4.3). Dávka sa má znížiť, ak je sérový kreatinín zvýšený. Keďže sa metotrexát vylučuje najmä obličkami, môžu sa pri poruche funkcie obličiek očakávať zvýšené koncentrácie, ktoré môžu viesť k závažným nežiaducim účinkom. V prípade možnej poruchy funkcie obličiek (napr. u starších pacientov) je potrebné častejšie monitorovanie. To sa vyžaduje najmä vtedy, keď sú lieky ovplyvňujúce vylučovanie metotrexátu podávané súčasne a spôsobujú poškodenie obličiek (napr. NSA) alebo môžu potenciálne viesť k poruchám krvotvorby. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa súbežné používanie NSA neodporúča. Dehydratácia môže tiež potenciovať toxicitu metotrexátu.

Vyšetrenie respiračného systému

Opytovanie sa pacienta s ohľadom na možnú pľúcnu dysfunkciu, ak je to nevyhnutné pre funkčné vyšetrenie pľúc. Vyskytnúť sa môže akútna alebo chronická intersticiálna pneumotitída, často spojená s krvnou eozinofíliou a hlásené boli úmrtia. Medzi typické príznaky patrí dyspnoe, kašeľ (najmä suchý, neproduktívny), bolesť na hrudníku a horúčka, kvôli ktorým má byť pacient monitorovaný pri každej ďalšej návšteve. Pacienti majú byť informovaní o riziku pneumonitídy a poučení, aby pri prejavoch pretrvávajúceho kašľa alebo dyspnoe ihneď vyhľadali lekára.

Okrem toho, bolo hlásené alveolárne krvácanie v pľúcach pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na alveolárne krvácanie v pľúcach je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.

Metotrexát sa má vysadiť u pacientov s pľúcnymi príznakmi a po dôkladnom vyšetrení (vrátane röntgenu hrudníka) sa majú prijať opatrenia na vylúčenie infekcie a nádorov. V prípade podozrenia na metotrexátom indukované ochorenie pľúc sa má začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom nemá pokračovať.

Ochorenia pľúc vyvolané metotrexátom neboli vždy úplne reverzibilné.

Pľúcne príznaky vyžadujú rýchlu diagnostiku a ukončenie liečby metotrexátom. Pľúcne ochorenia navodené metotrexátom, ako je pneumonitída, sa môžu objaviť náhle, kedykoľvek počas liečby, neboli vždy úplne reverzibilné a boli popísané už pri všetkých dávkach (vrátane nízkych dávok 7,5 mg/týždeň).

Počas liečby metotrexátom môže dôjsť k oportúnnym infekciám, vrátane pneumocystovej pneumónie (Pneumocystis jiroveci pneumonia), ktoré môžu mať fatálny priebeh. Ak má pacient pľúcne príznaky, možnosť pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci sa má vziať do úvahy.

Mimoriadna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s poruchou funkcie pľúc.

Všeobecné bezpečnostné opatrenia

Metotrexát môže, kvôli svojmu účinku na imunitný systém, zhoršiť odpoveď na vakcináciu a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Nesmie sa vykonávať súbežná vakcinácia živými vakcínami.

Osobitnú opatrnosť treba venovať prítomnosti inaktívnych, chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída typu B alebo C) kvôli ich možnej aktivácii.

U pacientov liečených nízkou dávkou metotrexátu sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy, a vtedy sa musí liečba ukončiť. Výskyt lymfómu vykazujúceho znaky spontánnej regresie vyžaduje začatie cytotoxickej liečby.

U pacientov s patologickou akumuláciou tekutiny v telových dutinách („tretí priestor“) ako je ascites a pleurálny výpotok, je plazmatický polčas metotrexátu predĺžený. Pleurálne efúzie a ascites sa majú drenážou odstrániť pred začatím liečby metotrexátom.

Ochorenia vedúce k dehydratácii ako je vracanie, hnačka alebo stomatitída, môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu v dôsledku zvýšenej hladiny liečiva. V takých prípadoch sa má liečba metotrexátom do vymiznutia príznakov prerušiť.

Hnačka a ulcerózna stomatitída môžu mať toxické účinky a môžu vyžadovať prerušenie liečby, v opačnom prípade môžu spôsobiť hemoragickú enteritídu a úmrtie v dôsledku perforácie čreva. V prípade výskytu hematemézy, čierneho sfarbenia stolice alebo krvi v stolici, je potrebné liečbu prerušiť.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov užívajúcich metotrexát, väčšinou v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). PML môže byť smrteľná a treba ju zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s novým nástupom alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými príznakmi.

Vitamínové preparáty alebo iné prípravky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Použitie u detí vo veku < 3 roky sa neodporúča, pretože pre túto populáciu nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti (pozri časť 4.2).

Pri liečbe metotrexátom sa môže znovu objaviť dermatitída indukovaná radiáciou a spálenie slnkom (tzv. “recall” reakcia). Počas ožiarenia UV lúčmi a súčasného podávania metotrexátu sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

Bolo hlásené, že v zriedkavých prípadoch súbežné podávanie antagonistov folátu, ako je trimetoprim/sulfametoxazol, spôsobuje akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

U onkologických pacientov užívajúcich metotrexát bola hlásená encefalopatia/leukoencefalopatia, ktoré nemožno vylúčiť aj u neonkologických pacientov.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

NSA vrátane kyseliny salicylovej

V pokusoch na zvieratách spôsobili NSA, vrátane kyseliny salicylovej, zníženie tubulárnej sekrécie metotrexátu s následným zvýšením toxických účinkov. V klinických štúdiách, kde sa NSA a kyselina salicylová podali ako súbežná liečba u pacientov s reumatoidnou artritídou, sa však nepozorovalo žiadne zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov.

Liečba reumatoidnej artritídy týmito liekmi môže pokračovať počas liečby metotrexátom nízkymi dávkami, ale len pod prísnym lekárskym dohľadom.

Hepatotoxicita

Pravidelná konzumácia alkoholu a podávanie ďalších hepatotoxických liekov, zvyšujú pravdepodobnosť hepatotoxických účinkov metotrexátu. Počas liečby metotrexátom sa nesmie konzumovať alkohol.

Pacienti užívajúci potenciálne hepatotoxické a hematotoxické lieky počas liečby metotrexátom (napr. leflunomid, azatioprín, sulfasalazín a retinoidy) sa majú dôkladne sledovať kvôli prípadnej zvýšenej hepatotoxicite.

Hematotoxické lieky

Podávanie ďalších hematotoxických liekov (napr. metamizol) zvyšuje pravdepodobnosť závažných hematotoxických účinkov metotrexátu.

Farmakokinetické interakcie

Treba si byť vedomý farmakokinetických interakcií medzi metotrexátom, antikonvulzívami (znížená hladina metotrexátu v krvi) a 5-fluóruracilom (zvýšenie t_½ 5-fluóruracilu).

Zmeny biologickej dostupnosti metotrexátu

Salicyláty, fenylbutazón, fenytoín, barbituráty, trankvilizéry, perorálna antikoncepcia, tetracyklíny, deriváty amidopyrínu, sulfónamidy a kyselina p-aminobenzoová, vytesňujú metotrexát z väzby sérového albumínu, a tým zvyšujú biologickú dostupnosť (nepriame zvýšenie dávky).

Probenecid a slabé organické kyseliny môžu tiež znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, a tým spôsobiť aj nepriame zvýšenie dávok.

Antibiotiká ako penicilín, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so simultánnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Perorálne antibiotiká ako tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu znižovať intestinálnu absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou, v dôsledku inhibície črevnej flóry alebo supresie bakteriálneho metabolizmu.

Kolestyramín môže zvýšiť nerenálnu elimináciu metotrexátu prerušením enterohepatálnej cirkulácie. Oneskorený klírens metotrexátu sa má vziať do úvahy pri kombinácii s inými cytostatikami.

Súčasné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže viesť ku interakciám: súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému vylučovaniu metotrexátu obličkami. V kombinácii s pantoprazolom bolo v jednom prípade hlásené inhibované renálne vylučovanie metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgiou a triaškou.

Liečivá, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň

V prípade liečby (predchádzajúcej liečby) liečivami, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), sa má venovať pozornosť možnosti závažných porúch krvotvorby.

Metabolizmus folátov

Súčasné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim- sulfametoxazol) môže viesť ku zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná pozornosť sa preto odporúča v prípade existujúceho nedostatku kyseliny listovej.

Na druhej strane, súbežné podávanie liekov obsahujúcich kyselinu folínovú alebo vitamínových preparátov, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo deriváty môžu narušiť účinnosť metotrexátu.

Použitie oxidu dusného zosilňuje účinok metotrexátu na metabolizmus folátu, čo vedie ku zvýšenej toxicite, ako je ťažká nepredvídateľná myelosupresia a stomatitída. Aj keď sa tento účinok dá znížiť podávaním folinátu vápenatého, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu oxidu dusného a metotrexátu.

Hoci kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže zvýšiť účinnosť metotrexátu inhibíciou syntézy kyseliny listovej prostredníctvom sulfasalazínu, a tak môže dôjsť ku zvýšenému riziku nežiaducich účinkov, takéto nežiaduce účinky boli pozorované len u jednotlivých pacientov v rámci niekoľkých štúdií.

Iné antireumatiká

Zvýšenie toxicity metotrexátu sa všeobecne nepredpokladá, keď sa metotrexát podáva súbežne s inými antireumatickými liekmi (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín, azatioprín).

Cyklosporín

Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Existuje zvýšené riziko renálnej dysfunkcie. Okrem toho existuje biologická pravdepodobnosť nadmernej imunosupresie a s ňou spojených komplikácií.

Teofylín a kofeín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Preto ak sa podáva teofylín súbežne s metotrexátom, majú byť monitorované hladiny teofylínu v krvi.

Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhýbať nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo teofylínu (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože účinnosť metotrexátu môže byť znížená z dôvodu možného vzájomného pôsobenia medzi metotrexátom a metylxantínmi na receptory adenozínu.

Leflunomid

Kombinované použitie metotrexátu a leflunomidu môže zvýšiť riziko pancytopénie.

Metotrexát zvyšuje plazmatickú hladinu merkaptopurínov. Preto ich kombinácia si môže vyžadovať úpravu dávky.

Imunomodulačné lieky

Najmä v prípade ortopedickej operácie, kde je náchylnosť na infekcie vysoká, sa kombinácia metotrexátu a imunomodulačných liekov musí používať s opatrnosťou.

Rádioterapia

Rádioterapia počas používania metotrexátu môže zvýšiť riziko vzniku nekrózy mäkkých tkanív a kostí.

Vakcíny

Z dôvodu jeho možného vplyvu na imunitný systém, metotrexát môže skresliť výsledky a testy vakcinácie (imunologické postupy na zaznamenávanie imunitnej reakcie). Počas liečby metotrexátom sa nesmie vykonávať súbežná vakcinácia živými vakcínami (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u žien

Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom a musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby metotrexátom a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.4). Pred začiatkom liečby musia byť ženy vo fertilnom veku informované o riziku vzniku malformácií súvisiacich s metotrexátom a akákoľvek gravidita sa musí s istotou vylúčiť použitím vhodných metód, napr. tehotenským testom. Počas liečby sa musia tehotenské testy opakovať podľa klinických potrieb (napr. po akomkoľvek prerušení antikoncepcie). Pacientky s reprodukčným potenciálom musia byť informované o prevencii a plánovaní gravidity.

Antikoncepcia u mužov

Nie je známe, či sa metotrexát nachádza v sperme. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že metotrexát je genotoxický, takže riziko genotoxických účinkov na bunky spermií sa nedá úplne vylúčiť. Obmedzené klinické dôkazy neindikujú zvýšené riziko malformácií alebo spontánnych potratov po expozícii otca nízkej dávke metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odhad rizika vzniku malformácií alebo spontánnych potratov po expozícii otca vyšším dávkam.

Ako preventívne opatrenia sa sexuálne aktívnym pacientom mužského pohlavia alebo ich partnerkám odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta mužského pohlavia a ešte najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby metotrexátom. Muži nesmú byť darcami spermií počas liečby ani počas 6 mesiacov po ukončení liečby metotrexátom.

Gravidita

Metotrexát je kontraindikovaný počas gravidity pri neonkologických indikáciách (pozri časť 4.3). Ak sa gravidita vyskytne počas liečby metotrexátom a do šiestich mesiacov potom, vyžaduje sa lekárske poradenstvo o riziku škodlivých účinkov na dieťa, ktoré súvisia s liečbou a normálny vývoj plodu sa má potvrdiť vyšetrením ultrazvukom.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3). Metotrexát sa ukázal ako teratogénny u ľudí; boli hlásené prípady úmrtia plodu a/alebo kongenitálnych abnormalít (napr. kraniálnych, kardiovaskulárnych, súvisiacich s centrálnym nervovým systémom a malformácií končatín).

Metotrexát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom spontánnych abortov, vnútromaternicového obmedzenia rastu a kongenitálnych malformácií v prípade expozície počas gravidity.

U 42,5 % gravidných žien vystavených liečbe nízkymi dávkami metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň) sa hlásili spontánne aborty v porovnaní s hlásenou frekvenciou 22,5 % u pacientok s rovnakým ochorením liečených inými liekmi ako metotrexát.

Významné vrodené chyby sa vyskytli u 6,6 % živonarodených detí ženám vystaveným nízkej dávke metotrexátu (menej ako 30 mg/týždeň) počas gravidity v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientok s rovnakým ochorením, liečených inými liekmi ako metotrexát.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o expozícii metotrexátu počas gravidity dávkami vyššími ako 30 mg/týždeň, ale predpokladá sa vyššia miera abortov a kongenitálnych malformácií.

Ak bola liečba metotrexátom ukončená pred počatím, boli hlásené gravidity s normálnym priebehom.

Dojčenie

Keďže sa metotrexát vylučuje do ľudského mlieka a môže spôsobiť toxicitu u dojčených detí, liečba je kontraindikovaná v období dojčenia (pozri časť 4.3). Ak sa použitie lieku v období dojčenia považuje za nevyhnutné, dojčenie sa musí pred liečbou ukončiť.

Fertilita

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znížiť plodnosť. U ľudí sa hlásilo, že metotrexát spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Tieto účinky sa zdajú byť vo väčšine prípadov po ukončení liečby reverzibilné.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nordimet má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby sa môžu vyskytnúť príznaky centrálneho nervového systému (CNS), ako sú únava a zmätenosť.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najzávažnejšie nežiaduce účinky metotrexátu patrí supresia kostnej drene, pľúcna toxicita, hepatotoxicita, renálna toxicita, neurotoxicita, tromboembolické príhody, anafylaktický šok a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie (veľmi časté) pozorované nežiaduce účinky metotrexátu zahŕňajú poruchy gastrointestinálneho traktu (napr. stomatitídu, dyspepsiu, bolesti brucha, nauzeu, stratu chuti do jedla) a abnormálne hodnoty pečeňových testov (napr. zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), bilirubínu, alkalickej fosfatázy). Ďalšie, často sa vyskytujúce (časté) nežiaduce účinky, sú leukopénia, anémia, trombopénia, bolesť hlavy, únava, ospalosť, pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída často spojená s eozinofíliou, orálnou ulceráciou, hnačkou, exantémom, erytémom a pruritom.

Najvýznamnejším nežiaducim účinkom je supresia hematopoetického systému a poruchy gastrointestinálneho traktu.

Zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencie sú definované použitím nasledujúcich konvencií:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Menej časté: faryngitída.

Zriedkavé: infekcia (vrátane reaktivácie inaktívnej chronickej infekcie), sepsa, konjunktivitída.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Veľmi zriedkavé: lymfóm (pozri ďalej „Popis vybraných nežiaducich účinkov“).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: leukopénia, anémia, trombopénia.

Menej časté: pancytopénia.

Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, závažné stavy depresie kostnej drene, lymfoproliferatívne poruchy (pozri “ďalej opis“).

Neznáme: eozinofília.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: alergické reakcie, anafylaktický šok, hypogamaglobulinémia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: precipitácia diabetes mellitus.

Psychické poruchy

Menej časté: depresia, zmätenosť.

Zriedkavé: zmeny nálady.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, únava, ospalosť.

Menej časté: závraty.

Veľmi zriedkavé: bolesť, svalová slabosť, parestézia/hypestézia, zmeny chuti (kovová chuť v ústach), kŕče, meningizmus, akútna aseptická meningitída, paralýza.

Neznáme: encefalopatia/leukoencefalopatia.

Poruchy oka

Zriedkavé: poruchy zraku.

Veľmi zriedkavé: poruchy videnia, retinopatia.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: perikarditída, perikardiálny výpotok, perikardiálna tamponáda.

Poruchy ciev

Zriedkavé: hypotenzia, tromboembolické príhody.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída často spojená s eozinofíliou. Príznaky poukazujúce na možné závažné poškodenie pľúc (intersticiálna pneumonitída) sú: suchý, nepro- duktívny kašeľ, dýchavičnosť a horúčka.

Zriedkavé: fibróza pľúc, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, dýchavičnosť a bronchiálna astma, pleurálny výpotok.

Neznáme: epistaxa, alveolárne krvácanie v pľúcach.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: stomatitída, dyspepsia, nauzea, strata chuti do jedla, bolesť brucha. Časté: vredy v ústach, hnačka.

Menej časté: gastrointestinálne vredy a krvácanie, enteritída, vracanie, pankreatitída. Zriedkavé: gingivitída.

Veľmi zriedkavé: hemateméza, hematorea, toxický megakolón.

Poruchy pečene a žlčových ciest (pozri časť 4.4)

Veľmi časté: abnormálne testy funkcie pečene (zvýšené hladiny ALT, AST, alkalickej fosfatázy a bilirubínu).

Menej časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerácia pečene, zníženie hladín sérového albumínu. Zriedkavé: akútna hepatitída.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: exantém, erytém, pruritus.

Menej časté: fotosenzibilizácia, vypadávanie vlasov, zvýšenie počtu reumatických uzlíkov, kožný vred, herpes zoster, vaskulitída, herpetiformné vyrážky na koži, urtikária.

Zriedkavé: zvýšená pigmentácia, akné, petéchie, ekchymóza, alergická vaskulitída.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), zvýšené pigmentačné zmeny na nechtoch, akútna paronychia, furunkulóza, telangiektázia.

Neznáme: exfoliácia kože/exfoliatívna dermatitída.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: artralgia, myalgia, osteoporóza. Zriedkavé: stresová fraktúra.

Neznáme: osteonekróza čeľuste (sekundárna k lymfoproliferatívnym poruchám).

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: zápal a ulcerácia močového mechúra, porucha funkcie obličiek, poruchy močenia. Zriedkavé: zlyhanie obličiek, oligúria, anúria, poruchy elektrolytov.

Neznáme: proteinúria.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: zápal a ulcerácia vagíny.

Veľmi zriedkavé: strata libida, impotencia, gynekomastia, oligospermia, menštruačné poruchy, vaginálny výtok.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: horúčka, zhoršenie hojenia rán.

Neznáme: asténia, nekróza v mieste vpichu, edém. Popis vybraných nežiaducich účinkov

Lymfóm/Lymfoproliferatívne poruchy

Zaznamenané boli hlásenia jednotlivých prípadov lymfómu a iných lymfoproliferatívnych porúch, ktoré v mnohých prípadoch, hneď po ukončení liečby metotrexátom, ustúpili.

Výskyt a stupeň závažnosti nežiaducich účinkov závisia od dávkovania a frekvencie podávania. Keďže sa však závažné nežiaduce účinky môžu objaviť aj pri nižších dávkach, je potrebné, aby lekár sledoval pacientov pravidelne v krátkych intervaloch.

Pri subkutánnom použití sa pozorovali len lokálne, mierne, kožné reakcie (ako sú pocity pálenia, erytém, opuch, zmena sfarbenia, pruritus, silné svrbenie, bolesť), ktoré počas liečby ustúpili.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Príznaky predávkovania

Nežiaduce toxické účinky metotrexátu ovplyvňujú hlavne hematopoetický a gastrointestinálny systém. Medzi príznaky patrí leukocytopénia, trombocytopénia, anémia, pancytopénia, neutropénia, depresia kostnej drene, mukozitída, stomatitída, orálna ulcerácia, nauzea, vracanie, gastrointestinálne ulcerácie a gastrointestinálne krvácanie. Niektorí pacienti nejavili žiadne príznaky predávkovania. Existujú hlásenia o úmrtí v dôsledku sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémie.

Liečba predávkovania

Kalciumfolinát je špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu. V prípade náhodného predávkovania sa má do 1 hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať kalciumfolinát v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola toxická dávka metotrexátu, a pokračovať v dávkovaní dovtedy, kým sérové hladiny metotrexátu neklesnú pod 10^-7 mol/l.

V prípade masívneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa predišlo precipitácii metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Efektívny klírens metotrexátu bol hlásený pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím „high flux” dialýzy.

U pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartrikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, psoriatickou artritídou alebo psoriasis vulgaris, môže toxicitu metotrexátu znižovať podanie kyseliny listovej alebo folínovej (gastrointestinálne príznaky, zápal sliznice ústnej dutiny, vypadávanie vlasov a zvýšenie pečeňových enzýmov)(pozri časť 4.5). Pred použitím prípravkov s obsahom kyseliny listovej sa odporúča sledovať hladiny vitamínu B12, keďže kyselina listová môže maskovať existujúci nedostatok vitamínu B12, a to najmä u dospelých vo veku nad 50 rokov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva; ATC kód: L04AX03

Mechanizmus účinku

Metotrexát je antagonistom kyseliny listovej, ktorý patrí do skupiny cytostatík známych ako antimetabolity. Pôsobí kompetitívnou inhibíciou enzýmu dihydrofolátreduktázy, a tak inhibuje syntézu kyseliny DNA. Doteraz nebolo objasnené, či je účinnosť metotrexátu v liečbe psoriázy, psoriatickej artritídy, chronickej polyartritídy a Crohnovej choroby spôsobená protizápalovým alebo imunosupresívnym účinkom a v akom rozsahu prispieva k týmto účinkom metotrexátom vyvolané zvýšenie koncentrácie extracelulárneho adenozínu v miestach zápalu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia injekčne podávaného metotrexátu jedenkrát týždenne u skupiny pacientov s chronicky aktívnou Crohnovou chorobou (napriek najmenej trojmesačnej liečbe prednizónom) ukázala, že metotrexát bol pri zlepšovaní symptómov a znižovaní potreby prednizónu účinnejší ako placebo. Celkovo 141 pacientov bolo náhodne rozdelených do skupiny liečenej metotrexátom (25 mg týždenne) alebo placebom v pomere 2:1. Po 16 týždňoch bolo v skupine s metotrexátom v klinickej remisii 37 pacientov (39,4%) v porovnaní s 9 pacientmi (19,4%, P = 0,025;) v skupine s placebom. Pacienti v skupine s metotrexátom dostávali celkovo menej prednizónu a ich priemerné skóre v indexe aktivity Crohnovej choroby bolo významne nižšie ako v skupine s placebom (P = 0,026, respektíve P = 0,002). [Feagan a kol. (1995)]

Štúdia pacientov, ktorí sa dostali do remisie po 16 až 24 týždňoch liečby s 25 mg metotrexátu, ukázala, že nízka dávka metotrexátu udržiava remisiu. Pacienti boli náhodne rozdelení tak, aby dostávali buď metotrexát v dávke 15 mg i.m. jedenkrát týždenne alebo placebo po dobu 40 týždňov. V 40. týždni bolo 26 pacientov (65%) v remisii v skupine s metotrexátom a nižšou potrebou prednizónu na relaps (28%) v porovnaní so skupinou s placebom (39%; P = 0,04 a 58%, P = 0,01, v uvedenom poradí) ). [Feagan a kol. (2000)]

Nežiaduce udalosti pozorované v štúdiách vykonaných s metotrexátom pri Crohnovej chorobe v kumulatívnych dávkach nepreukázali iný bezpečnostný profil metotrexátu ako ten, ktorý je už známy. Preto je pri používaní metotrexátu pri liečbe Crohnovej choroby potrebná rovnaká opatrnosť ako pri iných reumatických a nereumatických indikáciách metotrexátu (pozri časti 4.4 a 4.6).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa metotrexát vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. V prípade podávania nízkych dávok (dávky medzi 7,5 mg/m² až 80 mg/m² BSA) je priemerná biologická dostupnosť približne 70 %, hoci sú možné interindividuálne a intraindividuálne odchýlky (25-100 %). Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahnu po 1-2 hodinách. Bolo preukázané, že biologická dostupnosť po subkutánnom, intravenóznom a intramuskulárnom podaní je podobná.

Distribúcia

Približne 50 % metotrexátu sa viaže na sérové proteíny. Bezprostredne po distribúcii do telesných tkanív možno nájsť vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine, ktoré tam môžu pretrvať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v malých dávkach prechádza metotrexát do telesných tekutín v minimálnych množstvách; pri vysokých dávkach (300 mg/kg telesnej hmotnosti) bola v telesných tekutinách nameraná koncentrácia medzi 4 a 7 µg/ml. Terminálny polčas je v priemere 6-7 hodín a vykazuje značnú variabilitu (3-17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na 4-násobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálny výpotok, ascites).

Biotransformácia

Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje intrahepatálne. Hlavným metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

Eliminácia

Metotrexát sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme, prevažne obličkami, glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnych tubuloch. Asi 5-20 % metotrexátu a 1-5 % 7-hydroxy-metotrexátu sa vylučuje žlčou. Existuje podstatná enterohepatálna cirkulácia.

V prípade obličkovej nedostatočnosti je eliminácia významne spomalená. Pri pečeňovej insuficiencii nie je známe zhoršenie vylučovania.

Metotrexát prechádza placentárnou bariérou u potkanov a opíc.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Chronická toxicita

Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézii, myelosupresie a hepatotoxicity.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Dlhodobé štúdie na potkanoch, myšiach a škrečkoch nepreukázali žiadny dôkaz karcinogénnych účinkov metotrexátu. Metotrexát indukuje génové a chromozómové mutácie in vitro aj in vivo. Existuje podozrenie o mutagénnom účinku u ľudí.

Reprodukčná toxikológia

Teratogénny účinok bol zistený u štyroch druhov (potkany, myši, králiky, mačky). U opíc, makakov, sa nevyskytli žiadne malformácie porovnateľné ako u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

hydroxid sodný (na úpravu ph)

voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte naplnené pero alebo naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Naplnené pero

Naplnené pero s injekčnou striekačkou zo skla typu I o objeme 1,0 ml s pripevnenou ihlou z nerezovej ocele a chlórbutylovou gumovou zátkou. Naplnené perá obsahujú 0,3 ml; 0,4 ml; 0,5 ml; 0,6 ml; 0,7 ml; 0,8 ml; 0,9 ml alebo 1,0 ml injekčného roztoku.

Jedno balenie obsahuje 1 naplnené pero a jeden alkoholový tampón a viacnásobné balenia obsahujú 4 naplnené perá (4 balenia po 1 alebo 1 balenie po 4), 6 naplnených pier (6 balení po 1) a 12 naplnených pier (3 balenia po 4) a 4, 6 a 12 alkoholových tampónov, v uvedenom poradí.

Naplnená injekčná striekačka

Injekčná striekačka zo skla typu I s objemom 1,0 ml s pripevnenou ihlou z nerezovej ocele, chlórbutylovou gumenou zátkou a chráničom ihly, aby sa zabránilo poraneniu injekčnou ihlou a opakovanému použitiu. Naplnené injekčné striekačky obsahujú 0,3 ml; 0,4 ml; 0,5 ml; 0,6 ml; 0,7 ml; 0,8 ml; 0,9 ml alebo 1,0 ml injekčného roztoku.

Jedno balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a dva alkoholové tampóny a viacnásobné balenia obsahujú 4 naplnené injekčné striekačky (4 balenia po 1), 6 naplnených injekčných striekačiek (6 balení po 1) a 12 naplnených injekčných striekačiek (12 balení po 1) a 8, 12 a 24 alkoholových tampónov, v uvedenom poradí.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom a likvidácia musia byť v súlade s národnými požiadavkami platnými pre cytotoxické preparáty. Gravidné zdravotnícke pracovníčky nemajú s metotrexátom manipulovať a/ani ho podávať.

Metotrexát nesmie prísť do kontaktu s kožou alebo sliznicou. V prípade kontaminácie sa musí postihnuté miesto ihneď opláchnuť dostatočným množstvom vody.

Nordimet je len na jednorazové použitie a akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytostatiká.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Nordic Group B.V.
Siriusdreef 41
2132 WT Hoofddorp
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/001 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/009 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/010 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/057 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/058 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/002 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/011 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/012 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/059 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/060 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/003 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/013 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/014 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/061 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/062 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/004 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/015 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/016 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/063 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/064 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/005 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/017 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/018 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/065 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/066 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/006 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/019 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/020 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/067 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/068 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/007 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/021 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/022 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/069 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/070 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/16/1124/008 - 1 naplnené pero

EU/1/16/1124/023 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené perá

EU/1/16/1124/024 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených pier

EU/1/16/1124/071 - 4 naplnené perá

EU/1/16/1124/072 - viacnásobné balenie: 12 (3 balenia po 4) naplnených pier

Nordimet 7,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/025 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/026 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/027 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/049 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 10 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/028 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/029 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/030 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/050 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 12,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/031 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/032 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/033 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/051 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 15 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/034 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/035 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/036 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/052 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 17,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/037 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/038 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/039 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/053 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/040 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/041 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/042 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/054 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 22,5 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/043 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/044 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/045 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/055 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

Nordimet 25 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/16/1124/046 - 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/16/1124/047 - viacnásobné balenie: 4 (4 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky

EU/1/16/1124/048 - viacnásobné balenie: 6 (6 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

EU/1/16/1124/056 - viacnásobné balenie: 12 (12 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. august 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. júna 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 15/03/2023