Telzir 700 mg filmom obalené tablety tbl flm 700 mg (fľ. HDPE) 1x60 ks

 

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

 

1. NÁZOV LIEKU

Telzir 700 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 700 mg fosamprenaviru vo forme fosamprenaviru vápenatého (čo zodpovedá približne 600 mg amprenaviru).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové filmom obalené, podlhovasté, bikonvexné tablety na jednej strane s označením GXLL7.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je indikovaný na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 a viac rokov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typ 1 (HIV-1) v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

U dospelých pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe sa nedokázalo, že Telzir v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom je taký účinný ako lopinavir / ritonavir. Neboli vykonané porovnávacie štúdie u detí alebo dospievajúcich.

U pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe nebolo používanie Telziru v kombinácii s nízkodávkovým ritonavirom dostatočne skúmané.

U pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (PI) sa má voľba Telziru zakladať na individuálnom testovaní vírusovej rezistencie a na posúdení predchádzajúcej liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Telzir sa musí podávať len s nízkodávkovým ritonavirom ako činiteľom, ktorý zvyšuje farmakokinetiku amprenaviru a v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi. Z tohto dôvodu sa pred začiatkom liečby Telzirom musí vziať do úvahy Súhrn charakteristických vlastností ritonaviru.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečení HIV infekcie.

Fosamprenavir je pro-drug amprenaviru a nesmie sa podávať súčasne s inými liekmi obsahujúcimi amprenavir.

Všetkým pacientom sa musí zdôrazniť dôležitosť dodržiavania celého odporúčaného dávkovacieho režimu.

Opatrnosť sa odporúča, ak sa prekročia vyššie uvedené odporúčané dávky Telziru s ritonavirom (pozri časť 4.4).

Tableta Telziru sa podáva perorálne.

Tableta Telziru sa môže užiť s jedlom alebo nalačno.

Telzir je dostupný aj vo forme perorálnej suspenzie na použitie u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety a u pediatrických pacientov, ktorí vážia menej ako 39 kg (prečítajte si, prosím, Súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Telziru).

Dospelí

Odporúčaná dávka je 700 mg fosamprenaviru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne.

Pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov

Deti, ktoré vážia aspoň 39 kg a dokážu prehĺtať tablety, môžu užívať dávku pre dospelych, t.j. 700 mg tabletu Telziru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru dvakrát denne.

Pre deti, ktoré vážia menej ako 39 kg je perorálna suspenzia Telziru odporúčaná možnosť pre najpresnejšie odmeranie dávky pre deti vypočítanej podľa telesnej hmotnosti (prečítajte si, prosím Súhrn charakteristických vlastností perorálnej suspenzie Telziru).

Deti mladšie ako 6 rokov

Telzir s ritonavirom sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov kvôli nedostatočným údajom o farmakokinetike, bezpečnosti a antivírusovej odpovedi (pozri časť 5.2).

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)

U tejto populácie pacientov nebola farmakokinetika fosamprenaviru skúmaná (pozri časť 5.2). Preto nie je možné poskytnúť odporúčania pre túto populáciu pacientov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U dospelých s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 5-6) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

U dospelých so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 7-9) je odporúčaná dávka fosamprenaviru 450 mg dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Táto upravená dávka nebola hodnotená v klinickej štúdii a bola odvodená z extrapolácie (pozri časť 5.2). Vzhľadom na to, že túto dávku fosamprenaviru nie je možné dosiahnuť pomocou tabletovej formy, títo pacienti majú byť liečení perorálnou suspenziou fosamprenaviru.

U dospelých s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre: 10-15) sa má fosamprenavir používať opatrne a v zníženej dávke 300 mg fosamprenaviru dvakrát denne so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne. Vzhľadom na to, že túto dávku fosamprenaviru nie je možné dosiahnuť pomocou tabletovej formy, títo pacienti majú byť liečení perorálnou suspenziou fosamprenaviru.

Celkovo možno konštatovať, že aj napriek týmto úpravám dávky u dospelých s poruchou funkcie pečene môžu mať niektorí pacienti v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene vyššie alebo nižšie ako predpokladané plazmatické koncentrácie amprenaviru a/alebo ritonaviru v dôsledku zvýšenej variability medzi jednotlivými pacientmi (pozri časť 5.2), preto sa musí prísne sledovať bezpečnosť a virologická odpoveď.

Nie je možné poskytnúť odporúčanie pre dávku pre deti a dospievajúcich s poruchou funkcie pečene, keďže v týchto vekových skupinách sa neuskutočnili žiadne štúdie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na fosamprenavir, amprenavir alebo ritonavir alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Telzir sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4), napr. s alfuzosínom, amiodarónom, astemizolom, bepridilom, cisapridom, dihydroergotamínom, ergotamínom, pimozidom, kvetiapínom, chinidínom, terfenadínom, perorálnym midazolamom (upozornenie týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri časť 4.5), perorálnym triazolamom, sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie (pre používanie sildenafilu u pacientov s erektilnou dysfunkciou, pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie paritapreviru a fosamprenaviru/ritonaviru je kontraindikované kvôli očakávanému zvýšeniu expozície paritapreviru a chýbajúcim klinickým údajom hodnotiacim veľkosť tohto zvýšenia (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Telziru so simvastatínom alebo lovastatínom je kontraindikované kvôli zvýšenej plazmatickej koncentrácie lovastatínu a simvastatínu, čo môže zvýšiť riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Telzir s ritonavirom sa nesmie podávať súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú vysoko závislé od metabolizmu CYP2D6, napr. flekainidom a propafenónom (pozri časť 4.5).

Kombinácia rifampicínu s Telzirom so súbežnou nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikovaná (pozri časť 4.5).

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú používať počas užívania Telziru z dôvodu rizika znížených plazmatických koncentrácií a znížených klinických účinkov amprenaviru (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.

Pacienti sa musia upozorniť na to, že liečba Telzirom alebo akákoľvek súčasná antiretrovírusová liečba nelieči HIV a že sa u nich môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie.

Fosamprenavir obsahuje sulfónamidový podiel. Potenciál pre skríženú citlivosť medzi liekmi v sulfónamidovej skupine a fosamprenavirom nie je známy. V pivotných štúdiách Telziru u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom neboli u pacientov s alergiou na sulfónamidy v anamnéze žiadne dôkazy o zvýšenom riziku ekzantémov oproti pacientom, ktorí nemali alergiu na sulfónamidy.

Telzir sa napriek tomu musí používať opatrne u pacientov so známou alergiou na sulfónamidy.

Súčasné podávanie Telziru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru by mohlo zmeniť bezpečnostný profil kombinácie, a preto sa neodporúča.

Ochorenie pečene

Telzir s ritonavirom sa musí používať opatrne a v znížených dávkach u dospelých s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou sú vystavení zvýšenému riziku ťažkých a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.

V prípade súčasnej antiretrovírusovej liečby hepatitídy B alebo C sa, prosím, riaďte aj príslušným

Súhrnom charakteristických vlastností pre tieto lieky.

Pacienti s už existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšenú frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú sa monitorovať v súlade so štandardným postupom. V prípade, že u takýchto pacientov existujú dôkazy o zhoršovaní ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Lieky - interakcie

Použitie Telziru súčasne s halofantrínom alebo lidokaínom (systémovým) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: Použitie Telziru súčasne s inhibítormi PDE5 (napr. sildenafilom, tadalafilom, vardenafilom) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Predpokladá sa, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru a s týmito liekmi bude podstatne zvyšovať koncentráciu týchto liekov a môže mať za následok zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií spojených s inhibítorom PDE5, vrátane hypotenzie, zmien videnia a priapizmu (pozri časť 4.5). Uvedomte si, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru so sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Odporúča sa zníženie dávkovania rifabutínu najmenej o 75 %, keď sa podáva s Telzirom s ritonavirom. Ďalšia redukcia dávky môže byť potrebná (pozri časť 4.5).

Vzhľadom na to, že pri súčasnom podávaní fosamprenaviru, ritonaviru a perorálnych kontraceptív môže existovať zvýšené riziko vzostupov pečeňových transamináz a môžu byť zmenené hormonálne hladiny, ženám vo fertilnom veku sa odporúčajú alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní fosamprenaviru a ritonaviru s estrogénmi a/alebo progestagénmi, keď sa používajú ako lieky na hormonálnu substitučnú terapiu. Účinnosť a bezpečnosť týchto liekov pri používaní fosamprenaviru a ritonaviru nebola stanovená.

Antikonvulzíva (karbamazepín, fenobarbital) sa musia používať opatrne. Telzir môže byť menej účinný z dôvodu znížených plazmatických koncentrácií amprenaviru u pacientov, ktorí súčasne užívajú tieto lieky (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú imunosupresívne lieky (cyklosporín, takrolimus, rapamycín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa súčasne s Telzirom podávajú tricyklické antidepresíva (napr. desipramín a nortriptylín), odporúča sa sledovanie ich terapeutických koncentrácií (pozri časť 4.5).

Keď sa warfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá podávajú súčasne s Telzirom, odporúča sa zosilnené monitorovanie INR (medzinárodného normalizovaného pomeru) (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie Telziru s ritonavirom a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny benefit liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV): Keď sa priamo pôsobiace antivirotiká (direct-acting antivirals, DAA) proti vírusu hepatitídy C, ktoré sú metabolizované pomocou CYP3A4 alebo ktoré sú induktormi/inhibítormi CYP3A4, podávajú súbežne s fosamprenavirom/ritonavirom, očakávajú sa zmenené plazmatické koncentrácie liekov v dôsledku inhibície alebo indukcie aktivity enzýmu CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ekzantém / kožné reakcie

Väčšina pacientov s miernym alebo stredne ťažkým ekzantémom môže pokračovať v užívaní Telziru. Vhodné antihistaminiká (napr. cetirizín dihydrochlorid) môžu zredukovať pruritus a urýchliť vymiznutie ekzantému. Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie, zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm, boli hlásené u menej ako u 1 % pacientov zaradených v programe klinického vývoja. Telzir sa musí natrvalo vysadiť v prípade ťažkého ekzantému, alebo v prípade ekzantému stredne ťažkej intenzity so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.8).

Hemofilickí pacienti

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteázy (PI) boli zaznamenané prípady zvýšeného krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. U niektorých pacientov bolo potrebné podanie ďalšieho faktora VIII. U viac ako u polovice hlásených prípadov sa v liečbe inhibítormi proteázy pokračovalo, alebo bola po prerušení znovu začatá. Udáva sa príčinná súvislosť, i keď mechanizmus účinku nebol objasnený. Hemofilickí pacienti sa preto musia informovať o možnosti zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a môžu sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keď sa fosamprenavir a ritonavir podávajú súčasne, je možné, že profil metabolických liekových interakcií ritonaviru bude prevládať, pretože ritonavir je silnejším inhibítorom CYP3A4. Pred začiatkom liečby Telzirom s ritonavirom sa preto musia vziať do úvahy kompletné informácie pre predpisovanie ritonaviru. Ritonavir inhibuje aj CYP2D6 ale v menšom rozsahu ako CYP3A4. Ritonavir indukuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 a glukuronozyltransferázu.

Amprenavir, aktívny metabolit fosamprenaviru, aj ritonavir sú okrem toho primárne metabolizované v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Akékoľvek lieky, ktoré buď zdieľajú túto metabolickú cestu, alebo modifikujú aktivitu CYP3A4, preto môžu ovplyvňovať farmakokinetiku amprenaviru a ritonaviru. Podanie fosamprenaviru s ritonavirom môže podobne modifikovať farmakokinetiku iných liečiv, ktoré zdieľajú túto metabolickú cestu.

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

Pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie popísané štúdie sa vykonali s odporúčaným dávkovaním fosamprenaviru/ritonaviru (t.j. 700/100 mg dvakrát denne) a interakcia sa hodnotila v podmienkach rovnovážneho stavu, keď sa lieky podávali počas 10 až 21 dní.

Lieky podľa terapeutickej oblasti

Interakcia

Geometricky priemerná zmena (%)

(Možný mechanizmus)

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania

ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy:

Efavirenz

600 mg jedenkrát denne

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Nevirapín

200 mg dvakrát denne

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Etravirin

(Štúdia vykonaná s 8 pacientmi)

Amprenavir AUC ↑ 69 % Amprenavir Cmin ↑ 77 % Amprenavir Cmax ↑ 62 %

Etravirin AUC ↔a Etravirin Cmin ↔a Etravirin Cmax ↔a

a Porovanie založené na pôvodnej kontrole.

Telzir môže vyžadovať zníženie dávky (použitím perorálnej suspenzie).

Nukleozidové / Nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy:

Abakavir

Lamivudín

Zidovudín

Štúdia sa vykonala s amprenavirom.

Žiadne štúdie liekových interakcií s fosamprenavirom (FPV)/ritonavirom (RTV).

Neočakáva sa sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Didanozín, žuvacia tableta

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Neočakáva sa sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebné oddelené podávanie ani úprava dávkovania (pozri Antacidá).

Didanozín, gastrorezistentná kapsula

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Neočakáva sa sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Tenofovir

300 mg jedenkrát denne

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná interakcia.

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Inhibítory proteáz:

Na základe súčasných liečebných postupov sa duálna liečba všeobecne neodporúča s inhibítormi proteáz.

Lopinavir / ritonavir

400 mg/100 mg dvakrát denne

Lopinavir / ritonavir

533 mg/133 mg dvakrát denne

(Telzir 1 400 mg dvakrát denne)

Lopinavir: Cmax ↑ 30 % Lopinavir: AUC ↑ 37 % Lopinavir: Cmin ↑ 52 %

Amprenavir: Cmax ↓ 58 % Amprenavir: AUC ↓ 63 % Amprenavir: Cmin ↓ 65 %

Lopinavir: Cmax ↔* Lopinavir: AUC ↔* Lopinavir: Cmin ↔*

* v porovnaní s lopinavirom / ritonavirom 400 mg/100 mg dvakrát denne

Amprenavir: Cmax ↓ 13 %* Amprenavir: AUC ↓ 26 %* Amprenavir: Cmin ↓ 42 %*

* v porovnaní s fosamprenavirom / ritonavirom 700 mg/100 mg dvakrát denne

(Zmiešaná indukcia/inhibícia CYP3A4, indukcia Pgp)

Súbežné použitie sa neodporúča.

Indinavir

Sachinavir

Nelfinavir

Žiadne štúdie liekových interakcií.

 

Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania pre dávku.

Atazanavir

300 mg jedenkrát denne

Atazanavir: Cmax ↓ 24 %* Atazanavir: AUC ↓ 22 %* Atazanavir: Cmin ↔*

* v porovnaní s atazanavirom/ ritonavirom 300 mg/100 mg jedenkrát denne

Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Inhibítory integrázy

Raltegravir

400 mg dvakrát denne

Nalačno

Amprenavir:

Cmax ↓ 14 % (-36 %; +15 %) AUC ↓ 16 % (-36 %; +8 %) Cmin ↓ 19 % (-42 %; +13 %)

Raltegravir:

Cmax ↓ 51 % (-75 %; -3 %) AUC ↓ 55 % (-76 %; -16 %) Cmin ↓ 36 % (-57 %; -3 %)

Po jedle

Amprenavir:

Cmax ↓ 25 % (-41 %; -4 %)

AUC ↓ 25 % (-42 %; -3 %) Cmin ↓ 33 % (-50 %; -10 %)

Raltegravir:

Cmax ↓ 56 % (-70 %; -34 %) AUC ↓ 54 % (-66 %; -37 %) Cmin ↓ 54 % (-74 %; -18 %)

Súbežné použitie sa neodporúča. Významné zníženie expozície a Cmin, ktoré sa pozorovalo tak u amprenaviru ako aj u raltegraviru (hlavne po jedle) môže viesť k virologickému zlyhaniu u pacientov.

Dolutegravir

50 mg jedenkrát denne

Dolutegravir

Cmax ↓ 24 % AUC ↓ 35 % Cτ ↓ 49 %

Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Na základe klinických údajov o pozorovanom vzťahu medzi expozíciou liečivu a odpoveďou na liečbu sa neodporúča žiadna úprava dávkovania fosamprenaviru alebo dolutegraviru.

Je potrebná obozretnosť a odporúča sa pozorné monitorovanie, keď sa táto kombinácia podáva pacientom rezistentným na inhibítory integrázy.

Antagonisty receptora CCR5

Maravirok

300 mg dvakrát denne

Maravirok: AUC12 ↑ 2,49

Maravirok: Cmax ↑ 1,52

Maravirok: C12 ↑ 4,74

Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65

Amprenavir: Cmax ↓ 0,66

Amprenavir: C12 ↓ 0,64

Ritonavir: AUC12 ↓ 0,66

Ritonavir: Cmax ↓ 0,61

Ritonavir: C12 0,86

Súbežné použitie sa neodporúča. Pozorovali sa významné poklesy Cmin amprenaviru, ktoré u pacientov môžu viesť k virologickému zlyhaniu.

Lieky proti vírusu hepatitídy C

Telaprevir

(Farmakokinetické údaje z informácií pre predpisovanie telapreviru)

Amprenavir ↓

AUC 0,53 (0,49 - 0,58) Cmax 0,65 (0,59 - 0,70) Cmin 0,44 (0,40 - 0,50)

Telaprevir ↓

AUC 0,68 (0,63 - 0,72) Cmax 0,67 (0,63 - 0,71) Cmin 0,70 (0,64 - 0,77)

Mechanizmus nie je známy.

Neodporúča sa.

Boceprevir

Nesledoval sa.

Výsledky zo štúdií s inými inhibítormi HIV proteázy a boceprevirom naznačujú, že súbežné podanie fosamprenaviru/ritonaviru s boceprevirom pravdepodobne bude viesť k subterapeutickým hladinám fosamprenaviru a bocepreviru.

Neodporúča sa.

Simeprevir

Daklatasvir

Nesledovali sa.

Výsledky zo štúdií s inými inhibítormi HIV proteázy a simeprevirom alebo daklatasvirom naznačujú, že súbežné podanie fosamprenaviru/ritonaviru pravdepodobne bude viesť k zvýšenej plazmatickej expozícii simepreviru alebo daklatasviru v dôsledku inhibície enzýmu CYP3A4.

Neodporúča sa.

Paritaprevir

(vo fixnej kombinácii s ritonavirom a ombitasvirom a podávaný súbežne s dasabuvirom)

Nesledoval sa.

Výsledky zo štúdií s inými inhibítormi HIV proteázy a paritaprevirom/ritonavirom/ombitasvirom +/- dasabuvir naznačujú, že súbežné podanie fosamprenaviru/ritonaviru s paritaprevirom/ritonavirom/ ombitasvirom +/- dasabuvir pravdepodobne bude viesť k zvýšenej plazmatickej expozícii paritapreviru v dôsledku inhibície enzýmu CYP3A4 a vyššej dávky ritonaviru.

Kontraindikované (pozri časť 4.3).

ANTIARYTMIKÁ

Amiodarón

Bepridil

Chinidín

Flekainid

Propafenón

Amiodarón: očakáva sa ↑ Bepridil: očakáva sa ↑ Chinidín: očakáva sa ↑

Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV

Flekainid: očakáva sa ↑

Propafenón: očakáva sa ↑

Inhibícia CYP2D6 prostredníctvom RTV

Kontraindikované (pozri časť 4.3). Možnosť závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií, ako napríklad srdcových arytmií.

DERIVÁTY ERGOTU

Dihydroergotamín

Ergotamín

Ergonovín

Metylergonovín

Dihydroergotamín: očakáva sa ↑

Ergonovín: očakáva sa ↑ Ergotamín: očakáva sa ↑ Metylergonovín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Kontraindikované (pozri časť 4.3). Možnosť závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií, ako napríklad akútna ergotová toxicita charakterizovaná periférnym vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív.

LÁTKY OVPLYVŇUJÚCE GASTROINTESTINÁLNU MOTILITU

Cisaprid

Cisaprid: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Kontraindikované (pozri časť 4.3). Možnosť závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií, ako napríklad srdcových arytmií.

ANTIHISTAMINIKÁ (ANTAGONISTY H1 HISTAMÍNOVÉHO RECEPTORA)

Astemizol

Terfenadín

Astemizol: očakáva sa ↑

Terfenadín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Kontraindikované (pozri časť 4.3). Možnosť závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií, ako napríklad srdcových arytmií.

NEUROLEPTIKÁ

Pimozid

Pimozid: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Kontraindikované (pozri časť 4.3). Možnosť závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií, ako napríklad srdcových arytmií.

ANTIPSYCHOTIKÁ

Kvetiapín

Vzhľadom na inhibíciu CYP3A prostredníctvom

Telziru sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu.

Súbežné podávanie Telziru a kvetiapínu je kontraindikované, keďže môže zvýšiť toxicitu súvisiacu s kvetiapínom.

Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme.

INFEKCIA

Antibakteriálne látky:

Klaritromycín

Štúdia sa vykonala s amprenavirom.

Žiadne štúdie liekových interakcií s FPV/RTV.

Klaritromycín: očakáva sa stredne závažné ↑

(Inhibícia CYP3A4)

Používajte s opatrnosťou.

Erytromycín

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Erytromycín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Používajte s opatrnosťou.

Antimykobakteriálne látky:

Rifabutín

150 mg každý druhý deň

Rifabutín: Cmax ↓ 14 %* Rifabutín: AUC(0-48) ↔*

25-O-desacetylrifabutín: Cmax ↑ 6-násobne* 

25-O-desacetylrifabutín:

AUC(0-48) ↑ 11-násobne*

* v porovnaní s rifabutínom 300 mg jedenkrát denne

Nezmenená expozícia amprenaviru v porovnaní s historickými kontrolami.

(Zmiešaná indukcia/inhibícia CYP3A4)

Zvýšenie hladín

25-O-desacetylrifabutínu by potenciálne mohlo viesť k zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s rifabutínom, najmä uveitídy.

Odporúča sa 75 % zníženie štandardnej dávky rifabutínu (t.j. na 150 mg každý druhý deň). Môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Rifampicín

600 mg jedenkrát denne

(Amprenavir bez ritonaviru)

Žiadne štúdie liekových interakcií s FPV/RTV.

Amprenavir: AUC ↓ 82 %

Očakáva sa významné ↓

APV

(Indukcia CYP3A4 prostredníctvom rifampicínu)

Kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pokles hodnoty AUC amprenaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a k vzniku rezistencie. Počas pokusov o prekonanie zníženej expozície zvýšením dávky iných inhibítorov proteáz s ritonavirom sa pozoroval vysoký výskyt pečeňových reakcií.

Antifungicídne látky:

Ketokonazol

200 mg jedenkrát denne počas štyroch dní

Itrakonazol

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Ketokonazol: Cmax ↑ 25 % Ketokonazol: AUC ↑

2,69-násobne

Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Itrakonazol: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Neodporúčajú sa vysoké dávky (> 200 mg/deň) ketokonazolu alebo itrakonazolu.

ANTACIDÁ, ANTAGONISTA H2 HISTAMÍNOVEHO RECEPTORA A INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY

Jednorazová 30 ml dávka antacidovej suspenzie

(zodpovedajúcej 3,6 gramu hydroxidu hlinitého a 1,8 gramu hydroxidu horečnatého)

(Telzir 1 400 mg jednorazová dávka)

Ranitidín

300 mg jednorazová dávka

(Telzir 1 400 mg jednorazová dávka)

Ezomeprazol

20 mg jedenkrát denne

Amprenavir: Cmax ↓ 35 % Amprenavir: AUC ↓ 18 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

Amprenavir: Cmax ↓ 51 % Amprenavir: AUC ↓ 30 % Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

Amprenavir Cmax ↔ Amprenavir AUC ↔ Amprenavir Cmin (C12h) ↔

(Zvýšenie pH žalúdka)

Pri súbežnom podávaní antacíd, inhibítorov protónovej pumpy alebo antagonistov H2 histamínového receptora nie je potrebná úprava dávkovania.

ANTIKONVULZÍVA

Fenytoín

300 mg jedenkrát denne

Fenytoín: Cmax ↓ 20 % Fenytoín: AUC ↓ 22 % Fenytoín: Cmin ↓ 29 %

Mierna indukcia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV

Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↑ 20 % Amprenavir: Cmin ↑ 19 %

Odporúča sa monitorovať plazmatické koncentrácie fenytoínu a podľa potreby zvýšiť dávku fenytoínu.

Fenobarbital

Karbamazepín

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Amprenavir: očakáva sa ↓

(Mierna indukcia CYP3A4)

Používajte s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Lidokaín

(podávaný systémovo)

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Lidokaín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Súbežné použitie sa neodporúča. Môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).

Halofantrín

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Halofantrín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Súbežné použitie sa neodporúča. Môže spôsobiť závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).

INHIBÍTORY PDE5

Sildenafil

Vardenafil

Tadalafil

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Inhibítory PDE5: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Súbežné použitie sa neodporúča. Môže mať za následok zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií spojených s inhibítorom PDE5, vrátane hypotenzie, zmien videnia a priapizmu (pozri písomnú informáciu liekov s obsahom PDE5 inhibítorov). Pacienti majú byť upozornení ohľadne týchto možných nežiaducich účinkov, ak užívajú PDE5 inhibítory spolu s Telzirom/ritonavirom (pozri časť 4.4). Uvedomte si, že súbežné podávanie Telziru s nízkymi dávkami ritonaviru so sildenafilom používaným na liečbu pulmonálnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

INHALAČNÉ/NAZÁLNE

STEROIDY

Flutikazónpropionát

50 µg intranazálne 4-krát denne počas 7 dní

(Ritonavir 100 mg kapsuly dvakrát denne počas 7 dní)

Flutikazónpropionát: ↑

Vlastné hladiny kortizolu: ↓ 86 %.

Vplyv systémovej expozície flutikazónom na plazmatické hladiny ritonaviru nie je známy.

Väčší vplyv sa dá očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný.

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Súbežné použitie sa neodporúča, pokiaľ možný prínos liečby neprevažuje nad rizikom systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Má sa zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu za dôkladného sledovania lokálnych a systémových účinkov, alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón).

V prípade vysadzovania glukokortikoidov môže byť nutné postupné znižovanie dávky počas dlhšej doby (pozri časť 4.4).

ANTAGONISTY ALPHA 1- ADRENORECEPTOROV

   

Alfuzosín

Je možné zvýšenie koncentrácie alfuzosínu, čo môže mať za následok hypotenziu. Mechanizmus interakie je inhibícia CYP3 A4 prostredníctvom fosamprenaviru/ritonaviru.

Súbežné podávanie Telziru/ritonaviru s alfuzosínom je kontrindikované (pozri časť 4.3).

RASTLINNÉ PRÍPRAVKY

Ľubovník bodkovaný

(Hypericum perforatum)

Amprenavir : očakáva sa ↓

(Indukcia CYP3A4 prostredníctvom ľubovníka bodkovaného)

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s Telzirom (pozri časť 4.3). Ak pacient ľubovník bodkovaný už užíva, skontrolujte hladiny amprenaviru, ritonaviru a HIV RNA a prerušte podávanie ľubovníka bodkovaného. Hladiny amprenaviru a ritonaviru sa po prerušení podávania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Indukujúci účinok môže pretrvávať počas minimálne 2 týždňov po prerušení liečby ľubovníkom bodkovaným.

INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY

Lovastatín

Simvastatín

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Lovastatín: očakáva sa ↑

Simvastatín: očakáva sa ↑

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobiť myopatiu, vrátane rabdomyolýzy.

Odporúča sa pravastatín alebo fluvastatín, pretože ich metabolizmus je nezávislý od CYP 3A4 a neočakávajú sa interakcie s inhibítormi proteáz.

Atorvastatín

10 mg jedenkrát denne počas 4 dní

Atorvastatín: Cmax ↑ 184 % Atorvastatín: AUC ↑ 153 % Atorvastatín: Cmin ↑ 73 %

Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Majú sa podávať dávky atorvastatínu, ktoré nie sú vyššie ako 20 mg/deň, za pozorného sledovania toxicity atorvastatínu.

IMUNOSUPRESÍVA

Cyklosporín

Rapamycín

Takrolimus

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Cyklosporín: očakáva sa ↑ Rapamycín: očakáva sa ↑ Takrolimus: očakáva sa ↑ 

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Odporúča sa časté sledovanie terapeutických koncentrácií imunosupresív, až kým sa ich koncentrácie nestabilizujú (pozri časť 4.4).

BENZODIAZEPÍNY

Midazolam

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Midazolam: očakáva sa ↑ (3- až 4-násobne pri parenterálnom midazolame)

Na základe údajov získaných pri iných inhibítoroch proteáz sa očakáva, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podáva perorálne.

(Inhibícia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Telzir/ritonavir sa nesmú podávať súbežne s perorálne podávaným midazolamom (pozri časť 4.3), pričom pri súbežnom podávaní Telziru/ritonaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť.

Ak sa Telzir/ritonavir majú podať súbežne s parenterálnym midazolamom, má sa tak urobiť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom prostredí, v ktorom je zabezpečené dôkladné klinické sledovanie a vhodná liečba pre prípad útlmu dýchania a/alebo predĺženého sedatívneho účinku. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka midazolamu.

TRICYKLICKÉ ANTIDEPRESÍVA

Dezipramín

Nortriptylín

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Tricyklické antidepresíva:

očakáva sa ↑

(Mierna inhibícia CYP2D6 prostredníctvom RTV)

Odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich reakcií na liečbu tricyklickými antidepresívami (pozri časť 4.4).

OPIOIDY

Metadón

≤ 200 mg jedenkrát denne

(R-) metadón: Cmax ↓

21 %

(R-) metadón: AUC ↓ 18 %

(Indukcia CYP prostredníctvom FPV/RTV)

Neočakáva sa, že pokles (R-) metadónu (aktívny enantiomér) bude klinicky významný. Pacienti sa majú preventívne sledovať kvôli syndrómu z vysadenia.

PERORÁLNE

ANTIKOAGULANCIÁ

Warfarín

Iné perorálne antikoagulanciá

Žiadne štúdie liekových interakcií.

Možné ↓ alebo ↑

antitrombotického účinku.

(Indukcia a/alebo inhibícia CYP2C9 prostredníctvom RTV)

Odporúča sa intenzívnejšie monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (pozri časť 4.4).

PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA

Etinylestradiol

0,035 mg/noretisterón 0,5 mg jedenkrát denne

Etinylestradiol: Cmax ↓ 28 % Etinylestradiol: AUC ↓ 37 %

Noretisterón: Cmax ↓ 38 % Noretisterón: AUC ↓ 34 % Noretisterón: Cmin ↓ 26

(Indukcia CYP3A4 prostredníctvom FPV/RTV)

Amprenavir: Cmax ↔* Amprenavir: AUC ↔* Amprenavir: Cmin ↔*

* v porovnaní s historickými údajmi

Ritonavir: Cmax ↑ 63 %* Ritonavir: AUC ↑ 45 %*

* v porovnaní s historickými údajmi

U niektorých jedincov môže dôjsť ku klinicky významným vzostupom hladín pečeňových transamináz.

Ženám vo fertilnom veku sa odporúčajú alternatívne nehormonálne metódy antikoncepcie (pozri časť 4.4).

SELEKTÍVNE INHIBÍTORY SPÄTNÉHO VYCHYTÁVANIA SEROTONÍNU (SSRIS)

Paroxetín

20 mg jedenkrát denne

Paroxetín: Cmax ↓ 51 % Paroxetín: AUC ↓ 55 %

Amprenavir: Cmax ↔* Amprenavir: AUC ↔* Amprenavir: Cmin ↔*

* v porovnaní s historickými údajmi

Mechanizmus nie je známy.

Odporúča sa titrácia dávky paroxetínu vychádzajúca z klinického hodnotenia odpovede na liečbu antidepresívami. Pacienti na stabilnej dávke paroxetínu, ktorí začnú liečbu Telzirom a ritonavirom, sa majú sledovať kvôli odpovedi na liečbu antidepresívami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s fosamprenavirom u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách, pri systémových plazmatických expozíciách (AUC) amprenaviru nižších ako je expozícia pri terapeutickej dávke u pacientov liečených Telzirom, bola pozorovaná istá vývojová toxicita (pozri časť 5.3). So zreteľom k nízkej expozícii v štúdiách reprodukčnej toxicity nebola potenciálna vývojová toxicita Telziru úplne určená.

Telzir sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos opodstatňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

V mlieku potkanov bol zistený materiál súvisiaci s amprenavirom, ale nie je známe, či sa amprenavir vylučuje do ľudského mlieka. U mláďat potkanov vystavených amprenaviru a fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa prejavila vývojová toxicita (pozri časť 5.3).

Odporúčanie je, že HIV infikované ženy nesmú dojčiť za žiadnych okolností kvôli zabráneniu prenosu HIV.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Telziru v kombinácii s ritonavirom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Profil nežiaducich reakcií Telziru sa musí vziať na vedomie, keď sa zvažuje schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich reakcií bol v príslušných štúdiách u dospelých podobný: u populácie pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (APV30002, ESS100732) a u populácie pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy (dávkovanie dvakrát denne, APV30003). Vychádza to z údajov o bepečnosti získaných od celkovo 864 pacientov nastavených na liečbu s fosamprenavirom/ritonavirom v týchto troch štúdiách.

Najčastejšie (u > 5 liečených dospelých jedincov) hlásené nežiaduce reakcie pri kombinácii fosamprenaviru/ritonaviru boli gastrointestinálne reakcie (nauzea, hnačka, bolesť brucha a vracanie) a bolesť hlavy. Väčšina nežiaducich reakcií súvisiacich s kombinovanou liečbou fosamprenavirom/ritonavirom bola mierneho až stredne ťažkého stupňa závažnosti, mala skorý nástup a zriedkavo obmedzovala liečbu. Taktiež sa hlásili závažnejšie nežiaduce reakcie ako napríklad závažný kožný ekzantém a zvýšené hladiny pečeňovej transaminázy (pozri odstavec „Popis vybraných nežiaducich reakcií“).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa MedDRA a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ /10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000), alebo neznáme.

Kategórie frekvencie pre nižšie uvedené nežiaduce reakcie vychádzajú z klinických štúdií a postmarketingových údajov.

Väčšina nižšie uvedených nežiaducich reakcií bola hlásená v troch veľkých klinických štúdiách u dospelých, v ktorých boli tieto nežiaduce udalosti najmenej stredne ťažkej intenzity (Stupeň 2 alebo vyšší), vyskytovali sa u najmenej 1 % pacientov a boli hlásené skúšajúcimi ako pripísateľné liekom použitým v štúdiách.

Telesný systém

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Poruchy nervového systému

Bolesť hlavy, závrat, orálna parestézia

Časté

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hnačka

Riedka stolica, nauzea, vracanie, bolesť brucha

Veľmi časté 

Časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Stevensov-Johnsonov syndróm

Angioedém

Ekzantém (pozri nižšie uvedený text „ekzantém/kožné reakcie")

Zriedkavé

Menej časté

Časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava

Časté

Telesný systém

Nežiaduca reakcia

Frekvencia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zvýšené hladiny cholesterolu v krvi

Zvýšené hladiny triglyceridov v krvi

Zvýšené hladiny alanínaminotransferázy

Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy

Zvýšené hladiny lipázy

Veľmi časté

Časté

Časté

Časté

Časté

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ekzantém / kožné reakcie: počas liečby sa môžu vyskytnúť erytematózne alebo makulopapulózne kožné erupcie s pruritom alebo bez neho. Ekzantém zvyčajne vymizne spontánne bez potreby prerušenia liečby fosamprenavirom s ritonavirom.

Ťažké alebo život ohrozujúce prípady ekzantému, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, sú zriedkavé. Liečba fosamprenavirom s ritonavirom sa musí definitívne zastaviť v prípade ťažkého ekzantému alebo v prípade ekzantému miernej alebo stredne ťažkej intenzity spojeného so systémovými alebo mukotickými príznakmi (pozri časť 4.4).

Abnormality klinickej chémie: abnormality klinickej chémie (Stupňa 3 alebo 4) potenciálne spojené s liečbou fosamprenavirom s ritonavirom a hlásené u viac ako u 1 % dospelých pacientov alebo rovnajúce sa 1 % dospelých pacientov, zahŕňali: vzostup ALT (časté), AST (časté), sérovej lipázy (časté) a triglyceridov (časté).

Metabolické parametre: počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Rabdomyolýza: u inhibítorov proteázy, konkrétnejšie v súvislosti s nukleozidovými analógmi, bol hlásený vzostup CPK, myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická/iná populácia

Deti a dospievajúci: Profil nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich vychádza z integrovaných údajov o bezpečnosti z dvoch štúdií (24-týždňové údaje zo štúdie APV29005 a 168-týždňové údaje [konečné údaje] zo štúdie APV20003), v ktorých 158 HIV-1 infikovaných jedincov vo veku 2 až 18 rokov dostávalo fosamprenavir s ritonavirom spolu so základnou liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (informácie o dávkovacích režimoch uplatnených v každej vekovej skupine, pozri časť 5.1). U 79 % jedincov trvala expozícia viac ako 48 týždňov.

Celkový bezpečnostný profil u týchto 158 detí a dospievajúcich bol podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný v populácii dospelých. U pediatrických pacientov sa častejšie vyskytovalo vracanie. Nežiaduce reakcie spojené s liečivom boli častejšie v štúdii APV20003 (57 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir jedenkrát denne v porovnaní so štúdiou APV29005 (33 %), v ktorej jedinci užívali fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne.

V analýzach 48-týždňových údajov zo štúdií APV29005 alebo APV20002, v ktorých 54 jedincov vo veku 4 týždne až < 2 roky užívalo fosamprenavir / ritonavir dvakrát denne spolu so základnou liečbou nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy a 5 jedincov užilo len jednorazovú dávku fosamprenaviru s ritonavirom alebo bez neho, sa nezistili žiadne nové bezpečnostné obavy.

Hemofilickí pacienti: u hemofilických pacientov liečených antiretrovírusovými inhíbitormi proteázy bolo hlásené zvýšené spontánne krvácanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Antidotum pre Telzir nie je známe. Nie je známe, či je možné amprenavir odstrániť peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať z hľadiska vzniku toxicity (pozri časť 4.8) a podľa potreby sa musí použiť bežná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká pre systémové použitie, inhibítor proteázy, ATC kód: J05AE07

Mechanizmus účinku

In vitro antivírusová aktivita pozorovaná u fosamprenaviru je dôsledkom prítomnosti stopových množstiev amprenaviru. Amprenavir je kompetitívnym inhibítorom HIV-1 proteázy. Amprenavir sa viaže na aktívne miesto HIV-1 proteázy, a tým zabraňuje spracovaniu vírusových polyproteínových prekurzorov Gag a Gag-Pol, čo vedie k tvorbe nezrelých neinfekčných vírusových častíc.

Podanie fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne má za následok plazmatické koncentrácie amprenaviru (údaje zo štúdie APV30003 u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe), ktoré sú spojené s hodnotou proteínom prispôsobeného priemerného pomeru Cmin/IC50 21,7 (rozsah 1,19 - 240) a hodnotou Cmin/IC95 3,21 (rozsah 0,26 - 30,0).

Antivírusová aktivita in vitro

In vitro antivírusová aktivita amprenaviru bola vyhodnotená oproti HIV-1 IIIB v akútnych aj chronicky infikovaných lymfoblastických bunkových líniách (MT-4, CEM-CCRF, H9) a v periférnych krvných lymfocytoch. 50 % inhibičná koncentrácia (IC50) amprenaviru bola v rozsahu od 0,012 do 0,08 µM v akútne infikovaných bunkách a 0,41 µM v chronicky infikovaných bunkách (1 µM = 0,50 µg/ml). Vzťah medzi in vitro anti-HIV-1 aktivitou amprenaviru a inhibíciou replikácie HIV-1 u ľudí nebol stanovený.

Rezistencia

In vivo

a) Pacienti bez predchádzajúcej ART alebo bez predchádzajúcej liečby PI

V programoch vývoja amprenaviru/fosamprenaviru sa hodnotili rôzne režimy so súbežným podávaním ritonaviru alebo bez neho. Analýza vzoriek hodnotiaca virologické zlyhanie pri všetkých týchto režimoch určila štyri hlavné cesty vzniku rezistencie: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Ďalšie pozorované mutácie, ktoré môžu prispievať k rezistencii boli: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.

Keď boli dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie (ART) liečení súčasne schválenými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, a to v rámci iných režimov s PI posilnenými ritonavirom, popísané mutácie boli pozorované ojedinelo. U šesťnástich zo 434 pacientov bez predchádzajúcej ART, ktorí užívali fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denne v štúdii ESS100732, došlo k virologickému zlyhaniu do 48. týždňa a u 14 izolátov bol určený genotyp. Tri zo 14 izolátov mali mutácie v proteáze spojené s rezistenciou. Jedna mutácia spojená s rezistenciou bola pozorovaná u každého z týchto 3 izolátov: K20K/R, I54I/L a I93I/L.

U 15 pacientov z 81 pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom došlo k protokolom definovanému virologickému zlyhaniu do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie v proteáze spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 2 pacientov. Schémy rezistencie boli podobné ako schémy rezistencie pozorované u dospelých.

b) Pacienti po predchádzajúcej liečbe PI Amprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne, v podštúdii A u 80 pacientov a v podštúdii B u 37 pacientov), vznikli u pacientov s virologickým zlyhaním nasledujúce mutácie: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.

Fosamprenavir

V štúdiách u dospelých pacientov po predchádzajúcej liečbe PI, APV30003 a v jej predĺžení, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg dvakrát denne: n = 107), vznikli u pacientov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu počas 96 týždňov, nasledujúce mutácie: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.

V pediatrických štúdiách APV20003 a APV29005 bolo 77 pacientov po predchádzajúcej liečbe PI liečených režimami založenými na fosamprenavire / ritonavire a 43 pacientov splnilo štúdiou definované kritériá virologického zlyhania do 48. týždňa v štúdii APV29005 a do 108. týždňa v štúdii APV20003. Hlavné mutácie v proteáze alebo mutácie spojené s rezistenciou na APV, ktoré vznikli počas liečby, sa pozorovali vo víruse izolovanom od 1 pacienta v štúdii APV29005 a od 6 pacientov v štúdii APV20003. Profily mutácií boli podobné ako profily mutácií popísané u dospelých po predchádzajúcej liečbe PI liečených fosamprenavirom / ritonavirom.

Antivírusová aktivita podľa genotypovej/fenotypovej rezistencie

Testovanie genotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u jedincov s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť intepretačné systémy pre genotypovú rezistenciu. Súčasný (júl 2006) ANRS AC-11 algoritmus pre fosamprenavir / ritonavir definuje rezistenciu ako prítomnosť mutácií V32I+I47A/V, alebo I50V, alebo aspoň štyroch mutácií spomedzi: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M spojenú so zvýšenou fenotypovou rezistenciou na fosamprenavir s ritonavirom ako aj so zníženou pravdepodobnosťou virologickej odpovede (rezistencia). Závery týkajúce sa významnosti konkrétnych mutácií alebo schém mutácií sa pri získaní ďalších údajov môžu meniť a pri analýze výsledkov testu na rezistenciu sa odporúča vždy preštudovať aktuálne interpretačné systémy.

Testovanie fenotypovej rezistencie

Na odhadnutie aktivity amprenaviru / ritonaviru alebo fosamprenaviru / ritonaviru u pacientov s izolátmi rezistentnými na PI sa môžu použiť klinicky overené interpretačné systémy pre fenotypovú rezistenciu v súvislosti s údajmi o genotypovej rezistencii. Diagnostické spoločnosti testujúce rezistenciu vyvinuli hraničné hodnoty fenotypovej rezistencie na FPV/RTV, ktoré sa môžu použiť na interpretáciu výsledkov testov rezistencie.

Klinické skúsenosti

Klinické skúsenosti s fosamprenavirom posilneným ritonavirom sa zakladajú hlavne na dvoch otvorených štúdiách. Jedna štúdia u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (štúdia ESS100732) a jedna štúdia u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe (štúdia APV30003). Obidve tieto štúdie porovnali fosemprenavir/ritonavir s lopinavirom/ritonavirom.

Dospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby

V randomizovanej otvorenej štúdii (ESS100732 - KLEAN) u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby sa u fosamprenaviru (700 mg) podávaného súčasne s nízkodávkovým ritonavirom (100 mg) v režime dvakrát denne zahŕňajúcom tabletu fixnej kombinácie dávok abakaviru / lamivudínu (600 mg / 300 mg) jedenkrát denne dokázala počas 48 týždňov účinnosť porovnateľná s lopinavirom / ritonavirom (400 mg / 100 mg) podávanými dvakrát denne v kombinácii s abakavirom / lamivudínom (600 mg / 300 mg).

Dokázalo sa, že neexistuje nižšia účinnosť medzi fosamprenavirom podávaným súčasne s ritonavirom a lopinavirom / ritonavirom na základe podielov pacientov dosahujúcich plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 400 kópií/ml v 48. týždni (primárny koncový bod). V analýze času do straty virologickej odpovede (TLOVR) u ITT(E) populácie bol podiel pacientov dosahujúcich < 400 kópií/ml 73 % (315 / 434) v skupine s fosamprenavirom s ritonavirom oproti 71 % (317 / 444) pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir, s 95 % intervalom spoľahlivosti rozdielu v hodnote [-4,84 %; 7;05 %].

Výsledky účinnosti podľa podskupín sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 1 Výsledok účinnosti v 48. týždni v ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n = 434)

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n = 444)

ITT-E populácia

TLOVR analýza

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

Všetci jedinci

72,5 %

71,4 %

Bazálna hodnota

HIV-1 RNA

< 100 000 kópií/ml

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

Bazálna hodnota

HIV-1 RNA

≥ 100 000 kópií/ml

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

Všetci jedinci

66 %

65 %

Bazálna hodnota

HIV-1 RNA

< 100 000 kópií/ml

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

Bazálna hodnota

HIV-1 RNA

≥ 100 000 kópií/ml

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

 

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek (bunky/µl)

ITT-E pozorovaná analýza

176 (n = 323)

191 (n = 336)

Po ukončení 48-týždňovej liečby boli jedinci v európskych a kanadských miestach spôsobilí zúčastniť sa 144-týždňovej rozšírenej štúdie pri zachovaní ich liečebného režimu ako pri pôvodnej randomizácii. Iba 22 % pôvodnej populácie zo štúdie KLEAN bolo zahrnutých do rozšírenej štúdie.

Výsledky účinnosti sú popísané v tabuľke nižšie.

Tabuľka 2 Výsledok účinnosti v 96. a 144. týždni v rozšírenej ESS100732 (Pacienti bez predchádzajúcej liečby ART)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n = 105)

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n = 91)

ITT (Ext) populácia

TLOVR analýza

Podiel s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

96. týždeň

93 %

87 %

144. týždeň

83 %

70 %

 

Podiel s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

96. týždeň

85 %

75 %

144. týždeň

73 %

60 %

ITT (Ext) Pozorovaná analýza

Zmena strednej hodnoty od bazálneho počtu CD4 buniek (bunky/µl)

96. týždeň

292 (n = 100)

286 (n = 84)

144. týždeň

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Dospelí pacienti po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe

V randomizovanej otvorenej štúdii (APV30003) u pacientov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy s virologickým zlyhaním (menej ako dvoch PI alebo rovnajúce sa dvom PI) kombinácia fosamprenaviru s ritonavirom (700/100 mg dvakrát denne alebo 1 400/200 mg jedenkrát denne) nepreukázala nižšiu účinnosť ako lopinavir / ritonavir pokiaľ ide o vírusovú supresiu meranú priemernou plochou pod krivkou mínus bazálne (AAUCMB) hodnoty plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov (primárny koncový bod). Výsledky boli v prospech vetvy s lopinavirom / ritonavirom, ako je to nižšie uvedené.

U všetkých pacientov v tejto štúdii bolo zlyhanie liečby s režimom s predchádzajúcim inhibítorom proteázy (definované ako plazmatická HIV-1 RNA, ktorá nebola nikdy pod 1 000 kópií/ml po najmenej 12 za sebou nasledujúcich týždňoch liečby, alebo úvodná supresia HIV-1 RNA, ktorá sa následne spontánne vrátila na ≥ 1 000 kópií/ml). Pri zaradení do štúdie však bolo režimom zakladajúcim sa na PI liečených len 65 % pacientov.

Zaradená populácia pozostávala hlavne z pacientov po predchádzajúcej stredne intenzívnej antiretrovírusovej liečbe. Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície NRTI bolo 257 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (79 % malo ≥ 3 predchádzajúce NRTI) a 210 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (64 % malo ≥ 3 predchádzajúce NRTI). Priemernou dĺžkou trvania predchádzajúcej expozície inhibítorom proteázy bolo 149 týždňov u pacientov užívajúcich fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne (49 % užívalo ≥ 2 predchádzajúce PI) a 130 týždňov u pacientov užívajúcich lopinavir / ritonavir (40 % užívalo ≥ 2 predchádzajúce PI).

Priemerné AAUCMB (log10 k/ml) v populácii ITT (E) (Pozorovaná analýza) v 48 týždňoch (primárny koncový bod) a iné výsledky účinnosti v podskupine sú popísané v nižšie uvedených tabuľkách:

Tabuľka 3 Výsledky účinnosti v 48. týždni v APV30003 ITT(E) Populácia (Pacienti po predchádzajúcej liečbe s ART)

 

FPV/RTV BID (N = 107)

LPV/RTV BID (N = 103)

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1 000 - 10 000 kópií/ml

- 1,53 (41)

-1,43 (43)

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

> 100 000 kópií/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB stredná diferencia (97,5 % CI)

Všetci pacienti

0,244 (-0,047; 0,536)

1 000 - 10 000 kópií/ml

-0,104 (-0,550; 0,342)

> 10 000 - 100 000 kópií/ml

0,216 (-0,213; 0,664)

> 100 000 kópií/ml

1,232 (0,512; 1,952)

AAUCMB Pozorovaná analýza

Priemer (n)

Priemer (n)

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,76 (103)

počet CD4 < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

≥ 50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

GSS až OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

1

-1,30 (35)

-1,59 (23)

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

Všetci pacienti, RD=F analýza2

n (%)

n (%)

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

49 (46 %)

52 (50 %)

Jedinci (%) s plazmatickým HIV-1 RNA < 400 kópií/ml

62 (58 %)

63 (61 %)

Jedinci s > 1 log10 zmenou od bazálnej hodnoty HIV-1 RNA v plazme

62 (58 %)

71 (69 %)

Zmena od bazálneho počtu CD4 buniek (bunky/µl)

Stredná hodnota (n)

Stredná hodnota (n)

Všetci pacienti

81 (79)

91 (85)

Kľúč: 1GSS až OBT: Skóre genotypovej citlivosti až optimalizovaná základná terapia. GSS bol získaný použitím smernice ANRS 2007. 2RD=F: Spontánne obnovenie aktivity (rebound) alebo prerušenie (discontinuation) sa rovná analýze zlyhania (failure analysis), ktorá je ekvivalentná k TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir s ritonavirom dvakrát denne, LPV/RTV BID – lopinavir/ritonavir dvakrát denne

Tabuľka 4 AAUCMB v 48. týždni podľa skóre genotypovej citlivosti v OBT a bazálna rezistencia na FPV/RTV

 

48. týždeň AAUCMB (n)

Skóre genotypovej citlivosti v OBT

Všetci jedinci

Citliví na FPV/RTV

< 4 mutácie zo skóre

Rezistentní na FPV/RTV

≥ 4 mutácie zo skóre

0

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

1

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

Všetci pacienti

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Ako je to preukázané v tabuľke vyššie, len 16 pacientov prechovávalo bazálny vírus s rezistenciou na FPV/RTV podľa ANRS skóre. Údaje z tohto malého počtu sa ďalej analyzovali prostredníctvom GSS podskupín a je potrebné ich interpretovať opatrne.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, ktoré by odporúčali použitie fosamprenaviru s ritonavirom u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe.

Deti a dospievajúci pacienti vo veku nad šesť rokov

Tablety a perorálna suspenzia fosamprenaviru s ritonavirom v kombinácii s NRTIs boli hodnotené u detí a dospievajúcich pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom proteázy a po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteázy. Prínos v tejto vekovej skupine je odvodený hlavne zo štúdie APV29005, otvorenej 48-týždňovej štúdie hodnotiacej farmakokinetické profily, bezpečnosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom podávaných dvakrát denne pacientom vo veku 2 až 18 rokov po predchádzajúcej liečbe inhibítorom HIV-1 proteázy a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom HIV-1 proteázy. Nižšie sú poskytnuté výsledky získané v priebehu 48 týždňov liečby.

Do štúdie APV29005 bolo zaradených 30 pacientov vo veku 6 až 11 rokov (väčšina z nich bola liečená fosamprenavirom / ritonavirom 18/3 mg/kg dvakrát denne alebo režimom pre tablety pre dospelých) a 40 pacientov vo veku 12 až 18 rokov (väčšina z nich bola liečená režimom pre tablety pre dospelých).

Tabuľka 5 Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 48. týždni v ITT(E) populácii v štúdii APV29005

 

Pacienti vo veku 6 až 11 rokov

N = 30

Pacienti vo veku 12 až 18 rokov

N = 40

Východiskové charakteristiky

   

Stav ART/PI, n (%)

   

Bez predchádzajúcej ART

2 (7)

14 (35)

Po predchádzajúcej ART, bez predchádzajúcej liečby PI

8 (27)

12 (30)

Po predchádzajúcej liečbe PI

20 (67)

14 (35)

Medián trvania predchádzajúcej expozície ART, týždne

   

NRTI

386

409

PI

253

209

Medián plazmatickej HIV-1 RNA log10 kópií/ml

4,6 (n = 29)

4,7

> 100 000 kópií/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Medián počtu CD4 buniek/μl

470

250

Počet CD4 < 350 buniek/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Výsledky účinnosti

   

Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA < 400 kópií/ml, Snapshot analýza

16 (53 %)

25 (63 %)

Medián zmeny počtu CD4 buniek (bunky/μl) v porovnaní s východiskovým počtom, observačná analýza

210 (n = 21)

140 (n = 35)

Tieto údaje boli ďalej opodstatnené podpornou štúdiou APV20003; bol však použitý odlišný dávkovací režim ako v štúdii APV29005.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní je fosamprenavir rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir a anorganický fosfát pred dosiahnutím systémovej cirkulácie. Zdá sa, že konverzia fosamprenaviru na amprenavir sa objavuje predovšetkým v črevnom epiteli.

Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po súčasnom podaní Telziru s ritonavirom boli vyhodnotené u zdravých dospelých jedincov a HIV infikovaných pacientov a medzi týmito dvoma skupinami neboli pozorované žiadne podstatné rozdiely.

Liekové formy tabliet a perorálnej suspenzie Telziru, obe podané nalačno, spôsobili rovnaké hodnoty plazmatickej AUC∞ amprenaviru a lieková forma perorálnej suspenzie Telziru spôsobila o 14 % vyššie plazmatické Cmax amprenaviru oproti liekovej forme perorálnych tabliet.

Absorpcia

Po podaní jednorazovej dávky fosamprenaviru sú vrcholové plazmatické koncentrácie amprenaviru pozorované približne po 2 hodinách po podaní. Hodnoty AUC fosamprenaviru sú zvyčajne menšie ako 1 % hodnôt pozorovaných u amprenaviru. Absolútna biologická dostupnosť fosamprenaviru u ľudí nebola stanovená.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky ekvivalentných dávok fosamprenaviru a amprenaviru boli pozorované porovnateľné hodnoty AUC amprenaviru, u fosamprenaviru boli však hodnoty Cmax nižšie o približne 30 % a hodnoty Cmin vyššie o približne 28 %.

Súčasné podávanie ritonaviru s fosamprenavirom zvyšuje plazmatickú AUC amprenaviru približne 2-násobne a plazmatické Cτ,ss 4 -až-6 násobne, v porovnaní s hodnotami získanými pre samostatne podávaný fosamprenavir.

Po podaní opakovanej perorálnej dávky fosamprenaviru 700 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne sa amprenavir rýchlo vstrebal s geometrickým priemerom (95 % CI) vrcholovej plazmatickej koncentrácie amprenaviru v ustálenom stave (Cmax) v hodnote 6,08 (5,38 - 6,86) µg/ml vyskytujúcej sa približne po 1,5 (0,75 - 5,0) hodine po podaní dávky (tmax). Priemerná plazmatická koncentrácia amprenaviru na konci dávkovacieho intervalu v ustálenom stave (Cmin) bola 2,12 (1,77 - 2,54) µg/ml a AUC0-tau bola 39,6 (34,5 - 45,3) h*µg/ml.

Podanie liekovej formy tabliet fosamprenaviru po jedle (štandardizované jedlo s vysokým obsahom tuku: 967 kcal, 67 gramov tuku, 33 gramov bielkovín, 58 gramov sacharidov) nezmenilo farmakokinetiku plazmatického amprenaviru (Cmax, tmax alebo AUC0-∞) oproti podaniu tejto liekovej formy nalačno. Tablety Telziru sa môžu užiť bez ohľadu na príjem jedla.

Súčasné podanie amprenaviru s grapefruitovou šťavou nebolo spojené s klinicky významnými zmenami vo farmakokinetike plazmatického amprenaviru.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem amprenaviru po podaní Telziru je približne 430 l (6 l/kg pri predpokladanej telesnej hmotnosti 70 kg), čo svedčí o veľkom distribučnom objeme s voľnou penetráciou amprenaviru zo systémovej cirkulácie do tkanív. Táto hodnota sa zníži približne o 40 %, keď sa Telzir súčasne podáva s ritonavirom, najpravdepodobnejšie z dôvodu zvýšenia biologickej dostupnosti amprenaviru.

Väzba amprenaviru na proteíny je v štúdiách in vitro približne 90 %. Amprenavir sa viaže na kyslý alfa-1-glykoproteín (AAG) a na albumín, ale vyššiu afinitu má k AAG. Ukázalo sa, že v priebehu antiretrovírusovej liečby klesajú koncentrácie AAG. Táto zmena zníži celkovú koncentráciu liečiva v plazme, množstvo voľného na proteíny neviazaného amprenaviru, ktorý predstavuje vlastný účinný podiel liečiva, sa však pravdepodobne nezmení.

Prienik amprenaviru do CSF je u ľudí zanedbateľný. Zdá sa, že amprenavir preniká do spermy, priebežné koncentrácie v sperme sú nižšie ako plazmatické koncentrácie.

Biotransformácia

Fosamprenavir je rýchlo a takmer úplne hydrolyzovaný na amprenavir a anorganický fosfát, pretože sa po perorálnom podaní vstrebáva cez črevný epitel. Amprenavir sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 %. Hlavná cesta metabolizácie vedie cez enzým 3A4 cytochrómu P450. Metabolizmus amprenaviru je inhibovaný ritonavirom, cez inhibíciu CYP3A4, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám amprenaviru. Amprenavir je okrem toho tiež inhibítorom enzýmu CYP3A4, aj keď v menšom rozsahu ako ritonavir. Z tohto dôvodu sa lieky, ktoré sú induktormi, inhibítormi alebo substrátmi CYP3A4, v prípade súčasného podávania s Telzirom s ritonavirom musia používať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.5).

Eliminácia

Po podaní Telziru je polčas amprenaviru 7,7 hodiny. Keď sa Telzir podáva súčasne s ritonavirom, polčas amprenaviru sa zvýši na 15 - 23 hodín.

Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru je hepatálny metabolizmus, pričom v nezmenenej forme sa močom vylúči menej ako 1 % a v stolici nie je detegovateľný žiadny amprenavir. Metabolity predstavujú približne 14 % podanej dávky amprenaviru v moči a približne 75 % v stolici.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

V klinickej štúdii skúmajúcej farmakokinetiku fosamprenaviru u pediatrických pacientov užívalo osem jedincov vo veku 12 až 18 rokov tabletu fosamprenaviru pre dospelých v štandardnej dávke 700 mg dvakrát denne (s ritonavirom 100 mg dvakrát denne). V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali 12- až 18-roční jedinci o 20 % nižšiu hodnotu plazmatickej APV AUC(0-24), o 23 % nižšiu hodnotu Cmax a o 20 % nižšiu hodnotu Cmin. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg dvakrát denne, mali deti vo veku 6 až 11 rokov (n = 9), ktoré užívali fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg dvakrát denne, o 26 % vyššiu hodnotu AUC(0-24) a podobnú hodnotu Cmax a hodnotu Cmin.

APV20002 je 48-týždňová otvorená štúdia II. fázy, ktorej cieľom bolo zhodnotiť farmakokinetiku, bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusovú aktivitu fosamprenaviru s ritonavirom a bez ritonaviru u pediatrických jedincov vo veku 4 týždňov až < 2 roky. V porovnaní s historickou populáciou dospelých, ktorí užívali fosamprenavir s ritonavirom 700 mg / 100 mg dvakrát denne, sa v podskupine piatich pediatrických jedincov vo veku 6 až < 24 mesiacov, ktorí užívali fosamprenavir / ritonavir 45/7 mg/kg dvakrát denne, preukázalo, že napriek približne 5-násobnému zvýšeniu dávok fosamprenaviru a ritonaviru v prepočte na mg/kg bola u pediatrických jedincov hodnota plazmatickej AUC(0-τ) amprenaviru nižšia približne o 48 %, hodnota Cmax bola nižšia o 26 % a hodnota Cτ bola nižšia o 29 %. Nie je možné stanoviť odporúčania na dávkovanie pre veľmi malé deti (deti vo veku < 2 roky) a Telzir s ritonavirom sa neodporúča pre túto populáciu pacientov (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinácii s ritonavirom nebola u pacientov vo veku nad 65 rokov skúmaná.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek neboli osobitne skúmaní. Menej ako 1 % terapeutickej dávky amprenaviru sa vylúči močom v nezmenenej forme. Renálny klírens ritonaviru je tiež zanedbateľný, z tohto dôvodu by mal byť vplyv poruchy funkcie obličiek na vylučovanie amprenaviru a ritonaviru minimálny.

Porucha funkcie pečene

Fosamprenavir je u človeka konvertovaný na amprenavir. Hlavnou cestou vylučovania amprenaviru a ritonaviru je hepatálny metabolizmus.

Farmakokinetika amprenaviru v plazme bola hodnotená v 14-dňovej štúdii opakovanej dávky u HIV-1 infikovaných dospelých jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávali fosamprenavir s ritonavirom v porovnaní s kontrolnou skupinou jedincov s normálnou funkciou pečene.

U jedincov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-6) viedol dávkovací režim fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k mierne vyššej hodnote Cmax amprenaviru v plazme (o 17 %), mierne vyššej hodnote AUC(0-12) amprenaviru v plazme (o 22 %), k podobným hodnotám C12 celkového amprenaviru v plazme a k približne o 117 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 7-9) sa predpokladá, že znížená dávka fosamprenaviru 450 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne bude viesť k podobným hodnotám Cmax and AUC(0-12) amprenaviru v plazme, ale k približne o 35 % nižším hodnotám C12 celkového amprenaviru v plazme a k približne o 88 % vyšším hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako sú hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávajú štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Predpokladané expozície sú založené na extrapolácii z údajov zaznamenaných po podávaní fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne jedincom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 10-13) viedla znížená dávka fosamprenaviru 300 mg dvakrát denne so zníženou frekvenciou dávkovania ritonaviru 100 mg jedenkrát denne k o 19 % nižšej hodnote Cmax amprenaviru v plazme, k o 23 % nižšej hodnote AUC(0-12) a k o 38 % nižším hodnotám C12, ale k podobným hodnotám C12 neviazaného amprenaviru v plazme ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne. Napriek zníženej frekvencii dávkovania ritonaviru mali jedinci s ťažkou poruchou funkcie pečene o 64 % vyššiu hodnotu Cmax ritonaviru, o 40 % vyššiu hodnotu AUC(0-24) ritonaviru a o 38 % vyššiu hodnotu C12 ritonaviru ako boli hodnoty dosiahnuté u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali štandardný režim fosamprenaviru / ritonaviru 700 mg / 100 mg dvakrát denne.

Fosamprenavir s ritonavirom bol u jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene obvykle dobre znášaný a tieto režimy mali podobný profil nežiaducich udalostí a klinický laboratórny profil ako v predchádzajúcich štúdiách u HIV-1 infikovaných jedincov s normálnou funkciou pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita bola podobná toxicite amprenaviru a vyskytovala sa pri plazmatických expozičných hladinách amprenaviru pod ľudskú expozíciu po liečbe fosamprenavirom v kombinácii s ritonavirom pri odporúčanej dávke.

V štúdiách toxicity opakovej dávky u dospelých potkanov a psov fosamprenavir spôsobil známky gastrointestinálnych porúch (slinenie, vracanie a mäkkú až tekutú stolicu) a hepatálnych zmien (zvýšené hmotnosti pečene, zvýšené aktivity pečeňových enzýmov v sére a mikroskopické zmeny, vrátane nekrózy hepatocytov). Toxicita nebola zhoršená pri liečbe nedospelých zvierat v porovnaní s dospelými zvieratmi, ale údaje poukazujú na prudšiu odpoveď na dávku.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s fosamprenavirom u potkanov nebola fertilita samcov ovplyvnená, ale u gravidných samíc boli znížené hmotnosti maternice, počty žltých teliesok a miest implantácie maternice. U gravidných potkanov a králikov neboli žiadne významné účinky na embryofetálny vývoj. Počet potratov sa však zvýšil. U králikov bola systémová expozícia pri najvyššej hladine dávky len 0,3-násobkom expozície u ľudí pri maximálnej klinickej dávke, a preto nebola vývojová toxicita fosamprenaviru úplne stanovená. U potkanov vystavených fosamprenaviru prenatálne a postnatálne sa u mláďat prejavil poškodený fyzický a funkčný vývoj a znížený rast. Prežitie mláďat bolo znížené.

U mláďat, ktoré boli po dosiahnutí zrelosti párené, bol okrem toho pozorovaný znížený počet miest implantácie na vrh a predĺženie gestácie.

V štandardnom súbore testov in vitro a in vivo nebol fosamprenavir mutagénny alebo genotoxický.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity s fosamprenavirom u myší a potkanov sa u myší zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a hepatocelulárnych karcinómov pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,1- až 0,3-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne a u potkanov sa zistil zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a adenómov folikulárnych buniek štítnej žľazy pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,3- až 0,6-násobku hladín dosahovaných u ľudí po podaní 700 mg fosamprenaviru plus 100 mg ritonaviru dvakrát denne. Relevancia hepatocelulárnych nálezov u hlodavcov pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom, že tieto nálezy sú klinicky významné. V štúdiách s opakovaným podávaním fosamprenaviru potkanom sa zistili účinky zodpovedajúce indukcii pečeňových enzýmov, ktoré predisponujú potkanov na vznik nádorov štítnej žľazy. Potenciál vyvolania nádorov štítnej žľazy sa považuje za druhovo špecifický. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Len u potkanov sa u samcov zistil zvýšený výskyt hyperplázie intersticiálnych buniek pri expozičných hladinách rovnajúcich sa 0,5-násobku hladín dosahovaných u ľudí a u samíc sa zistil zvýšený výskyt adenokarcinómu endometria maternice pri expozičnej hladine rovnajúcej sa 1,1-násobku hladín dosahovaných u ľudí. Výskyt endometriálnych nálezov bol mierne vyšší ako v súbežných kontrolných skupinách, ale v rámci pozaďového výskytu pre potkanie samice. Relevancia adenokarcinómov endometria maternice pre ľudí je neistá; neexistujú však žiadne dôkazy z klinických štúdií ani z používania na trhu, ktoré by svedčili o tom, že tieto nálezy sú klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón K30

Magnéziumstearát

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Film tablety:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Triacetylglycerol

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom bezpečným pre deti obsahujúce 60 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Spojené kráľovstvo

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/282/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. júla 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. mája 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.