TAMOXIFEN "EBEWE" 20 mg tbl (liek.PP) 1x100 ks

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2017/04049-TR, 2017/04051-TR

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TAMOXIFEN "EBEWE" 10 mg

TAMOXIFEN "EBEWE" 20 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Tamoxifen „EBEWE“ 10 mg

Každá tableta obsahuje 15,20 mg tamoxiféniumdihydrogéncitrátu, čo je ekvivalentné 10 mg tamoxifénu.

Pomocná látka so známym účinkom: obsahuje 69,60 mg monohydrátu laktózy.

Tamoxifen „EBEWE“ 20 mg

Každá tableta obsahuje 30,40 mg tamoxiféniumdihydrogéncitrátu, čo je ekvivalentné 20 mg tamoxifénu.

Pomocná látka so známym účinkom: obsahuje 139,20 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvantná terapia v liečbe počiatočného karcinómu prsníka a karcinómu endometria.

Adjuvantná terapia u žien s pozitívnymi axilárnymi uzlinami pri rakovine prsníka ako aj v liečbe karcinómu prsníka s metastázami u mužov aj u žien. U žien s estrogénpozitívnymi receptormi a u žien po menopauze je odpoveď na tamoxifén pravdepodobnejšia. Tamoxifén možno podávať aj pri inej chemoterapii alebo rádioterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná denná dávka tamoxifénu je 20 mg. U pacientov v pokročilejšom štádiu sa podáva 30 - 40 mg denne.

U pacientov vo vyššom veku alebo pri renálnych alebo hepatálnych poruchách nie je potrebné upravovať dávku.

Maximálna denná dávka tamoxifénu je 40 mg. Objektívnu odpoveď obvykle možno pozorovať počas 4 - 5 týždňov liečby, ale u pacientov s kostnými metastázami aj až za niekoľko mesiacov .

Tablety sa majú užívať s malým množstvom tekutiny.

Ak treba brať viac ako 1 tabletu denne, možno užívať 1 alebo 2-krát denne.

Trvanie liečby záleží od stupňa ochorenia, obvykle je liečba dlhodobá alebo dokedy nenastane relaps.

Pediatrická populácia

Použitie tamoxifénu sa neodporúča u detí, pretože bezpečnosť a účinnosť u nich nebola preukázaná (pozri časť 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Tamoxifén sa nesmie podávať počas tehotenstva (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U premenopauzálnych žien, ktoré užívajú liek Tamoxifen Ebewe pri liečbe karcinómu prsníka, sa môže vyskytnúť potlačenie menštruácie.

V súvislosti s liečbou tamoxifénom bol hlásený zvýšený výskyt rakoviny endometria a sarkómu maternice (prevažne malígnych zmiešaných Mullerianových nádorov). Mechanizmus jeho vzniku nie je známy, môže však súvisieť s estrogénnymi účinkami lieku. Každá pacientka, ktorá užíva alebo predtým užívala tamoxifén, a u ktorej sa objavia abnormálne gynekologické príznaky, hlavne vaginálne krvácanie, sa musí ihneď podrobiť vyšetreniu.

Počas klinických štúdií zameraných na liečbu karcinómu prsníka tamoxifénom bol hlásený výskyt určitého počtu duplicitných nádorov v iných lokalizáciách než v endometriu a priľahlom prsníku. Príčinná súvislosť nebola dokázaná a klinický význam týchto pozorovaní je nejasný.

Pred začatím liečby tamoxifénom má pacientka podstúpiť prehliadku u očného lekára. Ak sa počas liečby tamoxifénom objavia poruchy zraku (katarakt a retinopatia), je nutné vykonať oftalmologické vyšetrenie, pretože pri rozpoznaní v skorom štádiu môžu niektoré z porúch po prerušní liečby vymiznúť.

V prípadoch závažnej trombocytopénie, leukocytopénie alebo hyperkalciémie je nutné individuálne zhodnotenie rizík a prínosov a dôkladná lekárska prehliadka.

Pravidelne je treba kontrolovať krvný obraz vrátane trombocytov, funkciu pečene a vápnik v sére.

V literatúre je uvádzané, že pomalí metabolizátori CYP2D6 majú znížené hladiny endoxifénu v plazme, čo je jeden z najdôležitejších aktívnych metabolitov tamoxifénu (pozri časť 5.2).

Súčasne užívané lieky, ktoré inhibujú CYP2D6, môžu viesť k zníženým koncentráciám endoxifénu - aktívneho metabolitu. Počas liečby tamoxifénom je preto potrebné, sa podľa možnosti vyhnúť potenciálnym inhibítorom CYP2D6 (napr. paroxetín, fluoxetín, chinidín, cinakalcet alebo bupropión) (pozri časť 4.5 a 5.2).

Pediatrická populácia

V nekontrolovaných štúdiách u 28 dievčat vo veku 2-10 rokov s McCune Albright Syndrómom (MAS), ktoré boli liečené 20 mg raz denne po dobu do 12 mesiacov, sa po 6 mesiacoch liečby zvýšil priemerný objem maternice a na konci jednoročnej štúdie sa zdvojnásobil. Keďže nález súvisí s farmakodynamickými vlastnosťami tamoxifénu, kauzálna súvislosť nebola stanovená (pozri časť 5.1).

TAMOXIFEN "EBEWE" 10 mg a TAMOXIFEN "EBEWE" 20 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri liečbe tamoxifénu v kombinácii s antikoagulanciami kumarínového typu môže dôjsť k výraznému zvýšeniu antikoagulačného účinku. Pri začatí takejto liečebnej kombinácie sa odporúča starostlivý monitoring pacienta.

Pri kombinácii tamoxifénu s cytotoxickými látkami sa vyskytuje častejšie riziko tromboembolických príhod (pozri časť 4.8).

Použitie tamoxifenu v kombinácii s inhibítormi aromatázy ako adjuvantnej liečby, nepreukázalo zlepšenie účinnosti v porovnaní s tamoxifénom samotným.

Hlavná známa metabolická cesta tamoxifénu je demetylácia, katalyzovaná CYP3A4 enzýmami. V literatúre sa uvádza farmakokinetická interakcia s induktorom CYP3A4 rifampicínom, ktorá vedie ku zníženiu hladín tamoxifénu v plazme. Relevantnosť tohto zistenia nie je známa.

V literatúre sa uvádza farmakokinetická interakcia s inhibítormi CYP2D6, preukazujúca 65-75% zníženie hladín jednej alebo viacerých aktívnych foriem liečiva, napr. endoxifénu. V niektorých štúdiách bola hlásená znížená účinnosť tamoxifénu pri súčasnom použití niektorých antidepresív typu SSRI (napr. paroxetín). Keďže znížený účinok tamoxifénu sa nedá vylúčiť, je treba podľa možností sa vyhnúť súčasnému podávaniu potenciálnych CYP2D6 inhibítorov (napr. paroxetín, fluoxetín, chinidín, cinakalcet alebo bupropión) (pozri čatiť 4.4 a 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Tamoxifén sa nesmie podávať počas tehotenstva. Bol popísaný menší počet spontánnych potratov, pôrodných porúch a fetálnych úmrtí u žien užívajúcich tamoxifén, hoci kauzálna súvislosť nebola stanovená.

Ženy vo fertilnom veku je potrebné upozorniť, aby počas užívania tamoxifénu neotehotneli, aby používli bariérovú kontracepciu alebo iné nehormonálne kontraceptívne metódy. Premenopauzálne pacientky musia byť pred začatím liečby starostlivo vyšetrené, aby sa vylúčilo možné tehotenstvo. U žien je treba stanoviť potenciálne riziko pre plod v prípade, že by otehotneli počas užívania tamoxifénu alebo v priebehu dvoch mesiacov po ukončení liečby.

Dojčenie

Tamoxifén pri dávke 20 mg dvakrát denne spôsobuje u žien inhibíciu laktácie. Dojčenie sa opätovne neobnoví ani po prerušení liečby. Preto sa nedá dojčiť počas liečby tamoxifénom. Dojčenie je potrebné buď ukončiť alebo tamoxifén sa nemá užívať v priebehu dojčenia .

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní tamoxifénu sa všeobecne pozorovali poruchy zraku a závraty, preto sa odporúča zachovať opatrnosť pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:

veľmi časté (≥ 1/10);

časté (≥ 1/100 až < 1/10);

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);

zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000);

neznáme (častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: prechodná anémia

Menej časté: leukopénia, prechodná trombocytopénia

Zriedkavé: agranulocytóza, neutropénia

Veľmi zriedkavé: závažná neutropénia, pancytopénia

Poruchy endokrinného systému

Časté: hyperkalciémia u pacientov s kostnými metastázami hlavne na začiatku liečby

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: zadržiavanie tekutín

Časté: zvýšenie sérových triglyceridov

Veľmi zriedkavé: závažná hypertriglyceridémia čiastočne s pankreatitídou

Poruchy nervového systému

Časté: závraty, bolesť hlavy

Poruchy oka

Časté: poruchy zraku – ktoré sú len čiastočne reverzibilné – z dôvodu katarakty, zmien na rohovke a/alebo retinopatii (riziko katarakty sa zvyšuje s dĺžkou liečby tamoxifénom)

Zriedkavé: optická neuropatia, optická neuritída (v malom počte prípadov sa vyskytla slepota)

Poruchy ciev

Časté: ischemické cerebrovaskulárne udalosti, kŕče v nohách, tromboembolické príhody, vrátane hlbokej žilovej trombózy a pulmonárneho embolizmu (zvýšené riziko tromboembolických udalostí v kombinácii s cytostatikami)

Menej časté: mozgová príhoda

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: intersticiálna pneumonitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nausea

Časté: vracanie, hnačka, zápcha

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: zmeny hladiny pečeňových enzýmov, tukovitá pečeň

Menej časté: cirhóza

Veľmi zriedkavé: cholestáza, hepatitída, ikterus, hepatická nekróza, hepatocelulárne zranenia, zlyhanie pečene. Niektoré prípady závažnejších porúch pečene boli smrteľné.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: kožná vyrážka (vrátane zriedkavých hlásení multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo bulózneho pemfigoidu)

Časté: alopécia, hypersenzitívne reakcie vrátane zriedkavých hlásení angioedému

Zriedkavé: kožná vaskulitída

Veľmi zriedkavé: kožný lupus erythematosus

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: vaginálny výtok, nepravidelná menštruácia až úplné vynechanie menštruácie u žien v období pred menopauzou, vaginálne krvácanie

Časté: pruritus vulvy, nárast maternicových fibroidov, proliferatívne zmeny endometria (neoplázia endometria, hyperplázia a polypy, zriedkavo endometrióza)

Menej časté: rakovina endometria

Zriedkavé: cystický opuch ovárií, sarkóm maternice (hlavne zmiešané malígne Mullerianové tumory), vaginálne polypy

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Veľmi zriedkavé: porfýria cutanea tarda

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: návaly tepla, ktoré sú čiastočne zapríčinené aj antiestrogénnym účinkom tamoxifénu

Zriedkavé: na začiatku liečby bolesť kostí a bolesť v oblasti postihnutého tkaniva ako odpoveď na liečbu tamoxifénom

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Teoreticky možno predpokladať, že predávkovanie spôsobí zvýraznenie hore opísaných antiestrogénnych účinkov. Pozorovania u zvierat ukazujú, že extrémne predávkovanie (100 – 200 krát viac ako je odporúčaná denná dávka) môže mať estrogénne účinky. V literatúre sa vyskytli hlásenia, že tamoxifén podávaný v dávke niekoľko krát vyššej ako je bežná dávka môže byť spájaný s predĺžením QT intervalu na EKG.

Pri predávkovaní nie je známe špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, antiestrogény ATC kód: L02BA01

Tamoxifén je nesteroidná látka na báze trifenyletylénu, ktorý v rôznych tkanivách vykazuje široké spektrum antiestrogénnych účinkov a má takisto estrogénu podobné farmakologické účinky. U pacientok s karcinómom prsníka pôsobí tamoxifén v tkanive nádoru predovšetkým ako antiestrogén tým, že zabraňuje väzbe estrogénu na estrogénny receptor. U žien s pozitívnymi estrogénnymi receptormi/neznámymi nádormi prsníka, doplnková liečba tamoxifénom preukázala výrazné zníženie recidív ochorenia a skvalitnenie 10-ročného prežívania, tento efekt bol výrazne vyšší pri päť ročnej liečbe ako pri 1 alebo 2 ročnej liečbe. Uvedený prínos sa javí byť v značnej miere nezávislý od veku, menopauzálneho stavu, od dávok tamoxifénu a od doplnkovej chemoterapie.

Z klinickej praxe je známe, že tamoxifén vedie u žien po menopauze k zníženiu hladiny celkového cholesterolu a LD lipoproteínov v krvi o 10 – 20 %. Okrem toho sa zistilo, že tamoxifén podporuje u postmenopauzálnych žien uchovanie denzity minerálov v kostiach.

Nekontrolovaná klinická štúdia sa vykonala v heterogénnej skupine u 28 dievčat vo veku 2 až 10 rokov s McCune Albright Syndrome (MAS), ktoré dostávali 20 mg jedenkrát denne v priebehu 12 mesiacov. V skupine pacientok, ktoré uviedli vaginálne krvácanie v období pred štúdiou, hlásilo absenciu vaginálneho krvácania počas 6 mesiacov 62 % (13 z 21 pacientok) a 33 % (7 z 21 pacientok) hlásilo absenciu vaginálneho krvácania v priebehu celej štúdie. Priemerný objem maternice sa zväčšil po 6 mesiacoch liečby a zdvojnásobil sa na konci jednoročnej štúdie. Keďže tento nález je v súlade s farmakodynamickými vlastnosťami tamoxifénu, kauzálny príčinný vzťah preto nebol stanovený (pozri časť 4.4). Bezpečnostné údaje pre dlhodobé užívanie u detí nie sú k dispozícii. Dlhodobí účinok tamoxifénu na rast, pubertu a celkový rast nebol špeciálne študovaný.

CYP2D6 polymorfizmus môže byť spájaný s variabilitou klinickej odpovede na tamoxifén. Pomalí metabolizárori môžu byť spájaný so zníženou odpoveďou. Dôsledky týchto zistení pre liečbu CYP2D6 pomalých metabolizérov neboli dostatočne preskúmané (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

CYP2D6 genotyp: Dostupné klinické údaje ukazujú, že pacienti, ktorí sú homozygotný pre nefunkčné CYP2D6 alely, môžu pociťovať zníženie účinku tamoxifénu pri liečbe rakoviny prsníka.

Štúdie, ktoré sú momentálne k dispozícii, boli väčšinou uskutočňované u postmenopauzálnych žien (pozri časti 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnej aplikácii sa tamoxifén dobre vstrebáva. Maximálne koncentrácie v plazme dosahuje po 4 až 7 hodinách. Väzba na plazmatické proteíny je vysoká, dosahuje hodnotu 98%. Priemerný terminálny plazmatický polčas je 7 dní.

Tamoxifén sa metabolizuje vo významnom rozsahu. Hlavný metabolit v sére, N-desmethyl-tamoxifén, ako aj ďalšie metabolity majú takmer také isté antiestrogénne vlastnosti ako východisková substancia. Tamoxifén a jeho metabolity sa hromadia v pečeni, v pľúcach, v mozgu, v pankrease, v koži a v kostiach.

Z dôvodu výraznej enterohepatálnej cirkulácie sa tamoxifén pri chronickej terapii kumuluje v sére. Pri dávkach 20-40 mg/deň sa rovnovážna koncentrácia dosiahne najskôr po 4 týždňoch.

Vylučovanie prebieha predovšetkým stolicou.

U dobrovoľníkov mužského pohlavia sa po jednej dávke tamoxifénu v roztoku zaznamenala maximálna plazmatická koncentrácia tamoxifénu 42 mg/l a metabolitu N-desmetyltamoxifénu 12 mg/l. Polčas tamoxifénu bol asi 4 dni, metabolitu 9 dní. Pomer metabolitu k tamoxifénu vzrastá z 20% po prvej dávke až na 200% pri rovnovážnom stave, asi pre dlhší eliminačný polčas metabolitu. Pri dávkovaní 20 mg tamoxifénu dvakrát denne sa zaznamenali stredné rovnovážne hodnoty tamoxifénu 310 mg/l (164-494) a metabolitu 481 mg/l ( 300-851).

Pri podávaní tamoxifénu 40 mg denne sa zistili tieto koncentrácie v bioptických vzorkách z tumoru: tamoxifén: 5,4 až 117 (priemer 25,1) ng/mg proteín, N-desmetyltamoxifén: 7,8 až 210 (priemer 52) ng/mg proteínu. Plazmatické koncentrácie boli 27 až 520 (priermer 300) ng/ml resp. 210 až 761 (priemer 462) ng/ml.

Viac ako 99% tamoxifénu sa viaže na plazmatické proteíny.

Tamoxifén podlieha extenzívnemu hepatálnemu metabolizmu a hlavná cesta jeho eliminácie u ľudí je vylučovanie žlčou. Vylučovanie močom je u nezmenenej látky zanedbateľné. Demetylácia na aktívny metabolit je hlavnou metabolickou cestou u ľudí, s ďalšou N-demetyláciou na N-desdimetylovaný metabolit. Eliminácia tamoxifénu sa javí ako bifázická s iniciálnou fázou 7 až 14 hodín u žien a terminálnou fázou (t1/2 ) asi 7 dní. Eliminačný polčas N-desmetylového metabolitu je 14 dní.

Plazmatické hladiny tamoxifénu ³ 70 mg/l a viac boli spojené s klinickou odpoveďou.

Farmakokinetické vlastnosti tamoxifénu a jeho hlavných metabolitov neboli dostatočne študované u ľudí vo vyššom veku, u pacientov s poruchou pečene a pri nasýtení a hladovaní.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov tamoxifén v dávkach 5, 20, a 35 mg/kg denne podávaný až do dvoch rokov vyvolal hepatocelulárny karcinóm s incidenciou závislou na dávke.

Nezávislé správy zo šesťmesačných štúdií u potkanov potvrdzujú výskyt hepatálnych malignómov. 13 mesačná štúdia endokrinných zmien u nedospelých i dospelých myší zistila výskyt nádorov ovárií z granulárnych buniek a testikulárnych nádorov z intersticiálnych buniek po podávaní tamoxifénu, ale nie u kontrolného súboru. Génotoxický potenciál nebol zistený.

U hlodavcov pri výskume vývoja reprodukčných orgánov fétu po dávkach tamoxifénu vo výške 0,3 až 2,4 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre človeka sa zistili u oboch pohlaví zmeny podobné zmenám vyvolaným estradiolom a dietylstilbestrolom: vaginálna adenóza ako býva u mladých žien intrauterinne exponovaných dietylstilbestrolu s rizikom vzniku adenokarcinómu zo svetlých buniek vo vagíne a na cervixe 1 : 1000.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

kukuričný škrob

koloidný oxid kremičitý

stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Žiadna inkompatibilita nie je známa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 až 25°C, chrániť pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polypropylénová liekovka s polyetylénovou zátkou. Každá liekovka obsahuje 30 alebo 100 tabliet tamoxifénu v dávke 10 mg alebo 20mg.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

TAMOXIFEN „EBEWE“ 10 mg: 44/0289/00-S

TAMOXIFEN „EBEWE“ 20 mg: 44/0290/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE:

Dátum prvej registrácie: 1. augusta 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 27. marca 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU:

Február 2018