SORTIS 10 mg žuvacie tablety tbl mnd 30x10 mg (blis.PA-Al-PVC/Al-vinyl-akryl)

Zobraziť oficiálny zdrojový dokument od príslušnej autority (ŠÚKL)

 SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SORTIS 5 mg žuvacie tablety
SORTIS 10 mg žuvacie tablety
SORTIS 20 mg žuvacie tablety
SORTIS 40 mg žuvacie tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá žuvacia tableta obsahuje 5 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).
Každá žuvacia tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).
Každá žuvacia tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).
Každá žuvacia tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (ako trihydrát vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky:
Každá SORTIS 5 mg žuvacia tableta obsahuje 0,625 mg aspartámu.
Každá SORTIS 10 mg žuvacia tableta obsahuje 1,25 mg aspartámu.
Každá SORTIS 20 mg žuvacia tableta obsahuje 2,5 mg aspartámu.
Každá SORTIS 40 mg žuvacia tableta obsahuje 5 mg aspartámu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Žuvacia tableta
Biele až takmer biele okrúhle žuvacie tablety s ružovými až purpurovými bodkami, s vyrazeným číslom "5" na jednej strane a “Pfizer” na strane druhej, s priemerom 5,6 mm.
Biele až takmer biele okrúhle žuvacie tablety s ružovými až purpurovými bodkami, s vyrazeným číslom "10" na jednej strane a “Pfizer” na strane druhej, s priemerom 7,1 mm.
Biele až takmer biele okrúhle žuvacie tablety s ružovými až purpurovými bodkami, s vyrazeným číslom "20" na jednej strane a “Pfizer” na strane druhej, s priemerom 8,7 mm.
Biele až takmer biele okrúhle žuvacie tablety s ružovými až purpurovými bodkami, s vyrazeným číslom "40" na jednej strane a “Pfizer” na strane druhej, s priemerom 10,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

SORTIS je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

SORTIS je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby SORTISom sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny režim, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby SORTISom.

Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo príjme potravy.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka SORTISu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu SORTISom 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov, v ktorej bolo zaradených 64 pacientov, sa u 46 pacientov potvrdila informácia o LDL receptore. U týchto 46 pacientov došlo k priemernému zníženiu LDL cholesterolu asi o 21 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne. Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL ) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.


Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficiencou

Ochorenie obličiek neovplyvňuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ani účinky SORTISu na lipidy. Preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí

Hypercholesterolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

SORTIS tablety sa môžu pohrýzť alebo prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užiť kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

SORTIS je kontraindikovaný u pacientov:
– s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku
– s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN)
– s myopatiou
– počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu SORTISom ukončiť (pozri časť 4.8).

SORTIS sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“, SPARCL)

V “post hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt CPK (> 10 krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
– renálne poškodenie
– hypotyreóza
– pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie
– pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi
– pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu
– u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring.
Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5 krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínfosfokinázy
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5 krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby
– Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.
– Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5 krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
– Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na  5 krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
– Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.
– Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CPK (> 10 krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacín, gemfibrozil, iné fibráty alebo inhibítory HIV proteáz. Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby. V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

SORTIS žuvacia tableta obsahuje aspartám, ktorý je zdrojom fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre ľudí s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko myopatie počas liečby inhibítormi HMG CoA reduktáz sa zvyšuje súčasným podávaním cyklosporínu, fibrátov, makrolidových antibiotík vrátane erytromycínu, antimykotík azolového typu, inhibítorov HIV proteáz alebo niacínu, pričom v zriedkavých prípadoch viedlo k rabdomyolýze s poruchou renálnych funkcií ako následok myoglobinúrie. V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko konkomitantnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu P450 3A4

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcie môžu nastať pri podávaní SORTISu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napr. cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami vrátane erytromycínu a klaritromycínu, nefazodonom, antimykotikami azolového typu vrátane itrakonazolu a inhibítormi HIV proteáz). Konkomitantné podávanie môže viesť ku zvýšeným koncentráciam atorvastatínu v plazme. Preto sa vyžaduje zvláštna opatrnosť, ak sa atorvastatín používa v kombinácii s takýmito liekmi (pozri časť 4.4.).

Transportérové inhibítory

Atorvastatín a metabolity atorvastatínu sú substrátmi transportéra OATP1B1. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg a cyklosporínu v dávke 5,2 mg/kg/deň malo za následok 7,7 krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súčasné podávanie atorvastatínu s cyklosporínom nevyhnutné, nesmie dávka atorvastatínu prekročiť 10 mg.

Erytromycín, klaritromycín

Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory cytochrómu P450 3A4. Súčasné podávanie atorvastatínu 80 mg jedenkrát denne a erytromycínu (500 mg 4 krát denne) viedlo k 33 % vzostupu pôsobenia celkovej aktivity atorvastatínu na pacienta. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne a klaritromycínu (500 mg 2 krát denne) malo za následok 3,4 krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súčasné podávanie klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Itrakonazol

Súčasné podávanie atorvastatínu 20 mg až 40 mg a itrakonazolu 200 mg denne viedlo k 1,5 až 2,3 násobnému zvýšeniu expozície atorvastatínom. V prípadoch, kde je súčasné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Inhibítory proteáz

Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, známych inhibítorov cytochrómu P450 3A4, viedlo k vyšším koncentráciam atorvastatínu v plazme.

Diltiazemiumchlorid

Súčasné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok 51 % nárast expozície atorvastatínom. Po začatí liečby diltiazemom alebo po úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s myopatiou. Riziko myopatie môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené.

Grapefruitová šťava

Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované CYP3A4. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 % a zníženiu AUC aktívnych ortohydroxymetabolitov o 20,4 %. Avšak veľké množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu 2,5 krát a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity) inhibítorov HMG CoA reduktáz 1,3 krát. Súčasný príjem veľkého množstva grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa preto neodporúča.

Induktory cytochrómu P450 3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Verapamil a amiodarón

Interakčné štúdie s verapamilom a amiodarónom sa nevykonali. O verapamile a amiodarone je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže viesť ku zvýšenej expozícii atorvastatínom.

Iná konkomitantná liečba

Gemfibrozil / fibráty
Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s myopatiou. Riziko atorvastatínom vyvolanej myopatie sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie gemfibrozilu v dávke 600 mg dvakrát denne malo za následok 24 % zvýšenie expozície atorvastatínom.

Digoxín
Súčasné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na ustálené plazmatické koncentrácie digoxínu. Avšak po súčasnom podávaní digoxínu a 80 mg atorvastatínu denne sa koncentrácie digoxínu zvýšili približne o 20 %. Táto interakcia sa dá vysvetliť inhibíciou transportného proteínu membrány, P glykoproteínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva
Súčasné podávanie SORTISu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu. Tieto zvýšené koncentrácie sa musia brať do úvahy pri voľbe dávkovania antikoncepcie.

Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu so SORTISom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri kombinovanej liečbe SORTISu a kolestipolu než pri podávaní každého lieku samostatne.

Antacidum
Súčasné užívanie SORTISu spolu s perorálnou suspenziou antacida obsahujúcou hydroxid horečnatý a hlinitý viedlo k zníženiu plazmatických koncentrácií atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov asi o 35 %, avšak nebola zaznamenaná zmena v poklese LDL cholesterolu.

Warfarín
Súčasné užívanie SORTISu a warfarínu viedlo počas prvých dní podávania k miernemu skráteniu protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby SORTISom opäť normalizoval. Aj napriek tomu majú byť pacienti užívajúci warfarín starostlivo monitorovaní, ak je ich liečba doplnená o SORTIS.

Fenazón
Súčasné podávanie opakovaných dávok SORTISu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Cimetidín
V interakčnej štúdii s cimetidínom a SORTISom sa nepozorovali žiadne interakcie.

Amlodipín
V štúdii vzájomných liekových interakcií u zdravých jedincov viedlo súčasné podávanie atorvastatínu 80 mg a amlodipínu 10 mg k 18 % zvýšeniu expozície atorvastatínom.

Iné
Klinické štúdie, počas ktorých sa podával SORTIS s antihypertenzívami alebo hypoglykemikami, nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Gravidita a laktácia

SORTIS je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy vo fertilnom veku majú používať vhodné antikoncepčné metódy. Bezpečnosť atorvastatínu v gravidite a počas laktácie nebola ešte dokázaná (pozri časť 4.3).

Pokusy na zvieratách dokazujú, že inhibítory HMG CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Vývoj potomkov potkanov bol oneskorený a ich postnatálne prežívanie sa znížilo počas podávania atorvastatínu samiciam potkanov v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinické systémové dávky).

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku. Nie je známe, či tento liek alebo jeho metabolity prestupujú do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

SORTIS má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie očakávané nežiaduce účinky sú hlavne gastrointestinálne vrátane zápchy, nadúvania, dyspepsie, bolesti brucha, ktoré obvykle ustúpia pri pokračovaní v liečbe.

Z klinických skúšaní bolo z dôvodu nežiaducich účinkov v súvislosti so SORTISom vyradených menej ako 2 % pacientov.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov SORTISu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté ( 1/100 až  1/10); menej časté ( 1/1 000 až  1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až  1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000).

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: anorexia, vracanie.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy endokrinného systému

Menej časté: alopécia, hyperglykémia, hypoglykémia, pankreatitída.

Psychické poruchy
Časté: nespavosť.
Menej časté: amnézia.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia, hypoestézia.
Menej časté: periférna neuropatia.
Veľmi zriedkavé: dysgeúzia.

Poruchy oka

Veľmi zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída, cholestatický ikterus.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: kožná vyrážka, pruritus.
Menej časté: žihľavka.
Veľmi zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane multiformného erytému, Stevensovho Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy).

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia.
Menej časté: myopatia.
Zriedkavé: myozitída, rabdomyolýza, svalové kŕče.
Veľmi zriedkavé: pretrhnutie šľachy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: impotencia.
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia, bolesti na hrudi, bolesť chrbta, periférny edém, únava.
Menej časté: nevoľnosť, prírastok na hmotnosti.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia

Rovnako ako u ných inhibítorov HMG CoA reduktázy sa u pacientov liečených SORTISom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených SORTISom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínfosfokinázy (CPK) na viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených SORTIS, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10 násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených SORTISom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr
• strata pamäti
• sexuálne problémy
• depresia
• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z nich 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní SORTISom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu 3 hydroxy 3 metyl glutaryl koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT LLA (“Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

 


Príhoda Zníženie relatívneho rizika
(%) Počet príhod
(atorvastatín oproti
placebu) Zníženie absolútneho rizika1
(%)


p hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky
Všetky koronárne príhody 36 %

20 %

29 % 100 oproti 154

389 oproti 483

178 oproti 247 1,1 %

1,9 %

1,4 % 0,0005

0,0008

0,0006
1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

 


Príhoda Zníženie relatívneho rizika
(%) Počet príhod
(atorvastatín oproti
placebu) Zníženie absolútneho rizika1
(%)


p hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)
IM (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM)
Mŕtvica (fatálna a nefatálna) 37 %

 

 

42 %

48 % 83 oproti 127

 

 

38 oproti 64

21 oproti 39 3,2 %

 

 

1,9 %

1,3 % 0,0010

 

 

0,0070

0,0163
1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL C, TC, VLDL C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene, v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 - Použitie u detí)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z  98 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov
– Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.
– Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o hydroxyatorvastatínu.
– Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.
– Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.
– Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16 násobne u Cmax a asi 11 násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny. Maximálna testovaná dávka bola 63 krát vyššia než najvyššia dávka u človeka (80 mg/deň) po prepočítaní na mg/kg telesnej hmotnosti a 8 až 16 krát vyššia po prepočítaní na hodnotu AUC(0–24), kde tvorila základ celková inhibičná aktivita. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc v skupine, ktorej bola podaná maximálna dávka. Táto dávka bola 250 krát vyššia ako maximálna dávka u človeka po prepočítaní na mg/kg telesnej hmotnosti. Systémová expozícia bola 6 až 11 krát vyššia po prepočítaní na AUC(0–24).
Atorvastatín nevykazoval ani mutagénny ani klastogénny potenciál v štyroch testoch in vitro s metabolickou aktiváciou alebo bez nej a rovnako nevykazoval tento potenciál v jednom testovanom systéme in vivo. V pokusoch na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na plodnosť samčích jedincov v dávkach do 175 mg/kg/deň alebo samíc do 225 mg/kg/deň a nevykazoval teratogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

uhličitan vápenatý
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
polysorbát 80
magnéziumstearát
hyprolóza
predželatínovaný škrob
manitol (E421)
aspartám (E951)
sukralóza (E955)
grapefruitová príchuť

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia obsahujúce 30 žuvacích tabliet.

Blistre sa skladajú z tvarovateľného filmu vyrobeného z polyamidu/hliníkovej fólie/polyvinylchloridu a podložky vyrobenej z hliníkovej fólie/vinylu/akrylovej termoizolačnej vrstvy.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

SORTIS 5 mg žuvacie tablety: 31/0533/10-S
SORTIS 10 mg žuvacie tablety: 31/0534/10-S
SORTIS 20 mg žuvacie tablety: 31/0535/10-S
SORTIS 40 mg žuvacie tablety: 31/0536/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

SORTIS 5 mg žuvacie tablety
SORTIS 10 mg žuvacie tablety
SORTIS 20 mg žuvacie tablety
SORTIS 40 mg žuvacie tablety
Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2010