Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x28 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg relugolixu, 1 mg estradiolu (ako hemihydrát) a 0,5 mg noretisterón-acetátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje približne 80 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlo žltá až žltá, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom 8 mm, s označením „415“ na jednej strane a hladkou druhou stranou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ryeqo je indikovaný u dospelých žien v reprodukčnom veku na:

• liečbu stredne závažných až závažných príznakov myómov maternice,
• symptomatickú liečbu endometriózy u žien s anamnézou predchádzajúcej medikamentóznej alebo chirurgickej liečby endometriózy (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Ryeqom má začať a sledovať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe maternicových myómov a/alebo endometriózy.

Dávkovanie

Jedna tableta Ryeqa sa musí užiť raz denne, približne v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa v prípade potreby majú zapiť trochou tekutiny (pozri časť 5.2).

Úbytok BMD a osteoporóza

Po 1 roku liečby sa odporúča vykonať skenovanie pomocou duálnej röntgenovej absorpciometrie (DXA). U pacientok s rizikovými faktormi pre osteoporózu alebo úbytok kostnej hmoty sa pred začatím liečby Ryeqom odporúča vykonať skenovanie pomocou DXA (pozri časť 4.4).

Začatie liečby

Pred začatím liečby Ryeqom musí byť vylúčené tehotenstvo.

Na začiatku liečby sa musí prvá tableta užiť do 5 dní od začiatku menštruačného krvácania. Ak sa liečba začne v iný deň menštruačného cyklu, môže sa na začiatku vyskytnúť nepravidelné a/alebo silné krvácanie.

Ryeqo sa môže užívať bez prerušenia. Keď sa u pacientky začne menopauza, musí sa zvážiť prerušenie liečby, pretože je známe, že príznaky myómov maternice aj endometriózy ustupujú pri začiatku menopauzy.

Antikoncepčné vlastnosti Ryeqa

Pred začiatkom liečby je potrebné vysadiť akúkoľvek hormonálnu antikoncepciu, pretože súbežné užívanie hormonálnej antikoncepcie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Nehormonálne spôsoby antikoncepcie sa musia používať najmenej 1 mesiac od začiatku liečby Ryeqom.

Ak sa Ryeqo užíva najmenej jeden mesiac, inhibuje ovuláciu u žien užívajúcich odporúčanú dávku a poskytuje primeranú antikoncepciu.

Ženy vo fertilnom veku musia byť upozornené, že ovulácia sa po ukončení liečby rýchlo vráti. Pred ukončením liečby sa preto musia s pacientkou prediskutovať vhodné spôsoby antikoncepcie a okamžite po ukončení liečby sa musí začať používať alternatívna antikoncepcia (pozri časť 4.4).

Vynechané tablety

Ak vynecháte jednu tabletu, túto vynechanú tabletu musíte užiť čo možno najskôr a potom musíte pokračovať v užití tablety ďalší deň v obvyklom čase.

Ak sa vynechajú dve alebo viac tabliet počas po sebe nasledujúcich dní, antikoncepčná ochrana sa môže znížiť. Počas ďalších 7 dní liečby by sa mal používať nehormonálny spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Osobitné populácie

Staršie osoby

Používanie Ryeqa u staršej populácie v týchto indikáciách nie je relevantné.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Ryeqa (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientok s ľahkým alebo stredne ťažkým poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky Ryeqa (pozri časť 5.2). Ryeqo je kontraindikovaný u žien so závažným ochorením pečene, ak sa hodnoty funkcií pečene nevrátili na normálne hodnoty (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Použitie Ryeqa sa netýka detí mladších ako 18 rokov pre liečbu príznakov myómov maternice. Bezpečnosť a účinnosť Ryeqa u detí mladších ako 18 rokov pre liečbu endometriózy nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Ryeqo sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa v prípade potreby majú zapiť trochou tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

•  Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
•  Minulá alebo súčasná venózna tromboembolická choroba (napr. hlboká žilová trombóza, pulmonálna embólia).
•  Minulá alebo súčasná arteriálna tromboembolická kardiovaskulárna choroba (napr. infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, ischemická choroba srdca).
•  Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu alebo aktivovaného proteínu C (APC)-rezistencia, vrátane faktora V Leiden (pozri časť 4.4)).
•  Známa osteoporóza
•  Bolesti hlavy s fokálnymi neurologickými príznakmi alebo migrenózne bolesti hlavy s aurou (pozri časť 4.4).
•  Známe alebo suspektné malignity ovplyvnené pohlavnými steroidmi (napr. pohlavných orgánov alebo prsníkov).
•  Prítomnosť alebo anamnéza nádorov pečene (benígnych alebo malígnych) (pozri časť 4.4).
•  Prítomnosť alebo anamnéza závažného ochorenia pečene, pokiaľ sa hodnoty funkcií pečene nevrátili k normálu.
•  Tehotenstvo alebo podozrenie na tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6).
•  Krvácanie z genitálií neznámej etiológie.
•  Súbežné používanie hormonálnej antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ryeqo sa smie predpisovať až po dôkladnej diagnostike.

Lekárske vyšetrenie/konzultácia

Pred začatím alebo obnovením liečby Ryeqom je potrebné odobrať úplnú anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy). Musí sa zmerať krvný tlak a musí sa vykonať fyzické vyšetrenie podľa kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení na použitie (pozri časť 4.4). Počas liečby sa musia vykonávať pravidelné kontroly podľa štandardnej klinickej praxe.

Pred začiatkom liečby Ryeqom je potrebné vysadiť akúkoľvek hormonálnu antikoncepciu (pozri časť 4.3). Nehormonálne spôsoby antikoncepcie sa musia používať najmenej 1 mesiac od začiatku liečby. Pred podaním alebo opätovným začatím liečby Ryeqom musí byť vylúčené tehotenstvo.

Riziko tromboembolických chorôb

Užívanie liekov s obsahom estrogénu a gestagénu zvyšuje riziko arteriálneho alebo venózneho tromboembolizmu (ATE alebo VTE) v porovnaní s neužívaním.

Riziko ATE/VTE s Ryeqom nebolo stanovené. Ryeqo obsahuje nižšie dávky estrogénu a gestagénu ako sú dávky používané v kombinovanej hormonálnej antikoncepcii a dodáva sa v kombinácii s relugolixom, antagonistickým receptorom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH), ktorý potláča produkciu estrogénu a progesterónu vo vaječníkoch. Hladiny estradiolu v Ryequ sa pohybujú v rozmedzí pozorovanom vo včasnej folikulárnej fáze menštruačného cyklu (pozri časť 5.1).

Ak sa objaví ATE/VTE, musí sa liečba okamžite prerušiť. Ryeqo je kontraindikovaný u žien s prekonanou alebo súčasnou venóznou alebo arteriálnou tromboembolickou chorobou (pozri časť 4.3).

Rizikové faktory pre venózny tromboembolizmus (VTE)

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich liek s estrogénom a gestagénom sa môže podstatne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku 1 uvedenú nižšie).

Tabuľka 1. Rizikové faktory pre vznik VTE

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „gravidite a laktácii“ pozri časť 4.6).

Príznaky VTE (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia)

Žená má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že užíva Ryeqo.

Príznaky trombózy hlbokých žíl (DVT) môžu zahŕňať:

• jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe;
• bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi;
• zvýšené teplo v postihnutej nohe; sčervenanie alebo zmena sfarbenia kože na nohe.

Príznaky pľúcnej embólie (PE) môžu zahŕňať:

• náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania;
• náhly kašeľ, ktorý môže byť spojený s hemoptýzou;
• ostrú bolesť v hrudníku;
• závažný pocit točenia hlavy alebo závrat;
• rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napr. „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).

Riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)

Epidemiologické štúdie spájajú užívanie liekov obsahujúcich estrogén/gestagén so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich liek s estrogénom a gestagénom sa môže podstatne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak existuje viac rizikových faktorov (pozrite si tabuľku 2 uvedenú nižšie).

Tabuľka 2. Rizikové faktory vzniku ATE

Príznaky ATE

V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka o tom, že užíva Ryeqo.

Medzi príznaky cievnej mozgovej príhody patria:

• náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela;
• náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie;
• náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením;
• náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí;
• náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny;
• strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

Dočasné príznaky naznačujú, že udalosťou je prechodný ischemický záchvat (TIA). Príznaky infarktu myokardu (MI) môžu zahŕňať:

•  bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou kosťou;
•  nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka;
•  pocit plnosti, tráviace problémy alebo dusenie sa;
•  potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat;
•  extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť;
•  rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus. Riziko úbytku kostnej hmoty

Po počiatočnom neklinicky relevantnom znížení kostnej minerálnej denzity (BMD) sa táto stabilizovala po 12-24 týždňoch liečby a potom zostala stabilná (merané do 2 rokov). Priemerný pokles BMD počas prvého roka liečby Ryeqo bol 0,69 %.

Pokles o > 3 % sa však pozoroval u 21 % pacientov.

Preto sa odporúča DXA sken po prvých 52 týždňoch liečby a, ak sa to považuje za vhodné, aj následne. V závislosti od stupňa zmeny BMD môže byť potrebné prehodnotiť prínos a riziká liečby Ryeqom..

Pred začatím liečby treba zvážiť prínosy a riziká Ryeqa u pacientok s anamnézou zlomeniny pri menšom úraze alebo inými rizikovými faktormi pre osteoporózu alebo úbytok kostnej hmoty, vrátane tých, ktoré užívajú lieky s potenciálnym vplyvom na BMD. Pred začatím liečby Ryeqom sa u týchto pacientok odporúča vykonať skenovanie pomocou DXA. Ak riziko spojené s úbytkom BMD prevažuje nad potenciálnym prínosom liečby, liečba Ryeqom sa nemá začať.

Nádory pečene alebo ochorenie pečene

Ryeqo je kontraindikovaný u žien s benígnymi alebo malígnymi nádormi pečene; alebo ochorením pečene, ak sa hodnoty funkcií pečene nevrátili na normálne hodnoty (pozri časť 4.3). Liečba sa musí prerušiť, ak sa objaví žltačka.

V klinických skúšaniach sa u < 1 % účastníkov liečených Ryeqom vyskytlo asymptomatické prechodné zvýšenie sérovej hladiny alanínaminotransferázy (ALT) najmenej trojnásobne nad hornú hranicu referenčného rozsahu. Ak sa pomocou pečeňových testov zistia akútne abnormality, môže sa vyžadovať prerušenie liečby Ryeqom, kým sa výsledky pečeňových testov nevrátia na normálne hodnoty.

Porucha funkcie obličiek

Expozícia relugolixu sa zvyšuje u pacientok so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2), aj keď úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.2). Množstvo relugolixu odstráneného hemodialýzou nie je známe.

Zmena cyklu menštruačného krvácania

Pacientky musia byť informované, že liečba Ryeqom zvyčajne vedie k zníženiu straty menštruačnej krvi alebo amenorey počas prvých 2 mesiacov liečby.

Ženy, ktoré užívali Ryeqo na liečbu myómov maternice, boli náchylné k výskytu amenorey (51,6 %) alebo cyklického krvácania (15,4 %), pričom zvyšok (31,9 %) mal pri hodnotení v 24. týždni nepravidelný obraz krvácania. Pri hodnotení v 52. a 104. týždni bolo navyše pravdepodobné, že 70,6 % a 58,3 % v uvedenom poradí žien užívajúcich Ryeqo malo amenoreu.

U pacientok s endometriózou mala väčšina pacientok (65,2 %) pravdepodobne amenoreu pri hodnotení v 24. týždni, s následnými 76,6 % pri hodnotení v 52. týždni a 82,3 % pri hodnotení v 104. týždni.

V prípade pretrvávajúceho nadmerného krvácania musia pacientky informovať svojho lekára. Antikoncepčné vlastnosti Ryeqa

Ryeqo poskytuje primeranú antikoncepciu, ak sa užíva najmenej 1 mesiac (pozri časť 4.2). Ženy vo fertilnom veku však musia byť upozornené, že ovulácia sa po ukončení liečby zvyčajne rýchlo vráti. Preto je potrebné ihneď po ukončení liečby začať s alternatívnou antikoncepciou.

Znížená schopnosť rozpoznať tehotenstvo

U žien, ktoré užívajú Ryeqo, sa bežne vyskytuje amenorea alebo zníženie množstva, intenzity alebo trvania menštruačného krvácania.

Táto zmena cyklu menštruačného krvácania môže znížiť schopnosť včas rozpoznať tehotenstvo. Ak máte podozrenie na tehotenstvo, vykonajte tehotenské testy a ak sa tehotenstvo potvrdí, prerušte liečbu.

Prolaps alebo vypudenie myómu maternice

Submukózne myómy maternice sú bežné (15 % až 20 % žien s myómami maternice) a niektoré môžu cez krčok maternice prolabovať alebo byť vypudené, niekedy aj s prechodným zhoršením krvácania z maternice. Ženy, u ktorých je známe, že majú submukózne myómy maternice alebo je u nich také podozrenie, musia byť pri liečbe Ryeqom poučené o možnosti prolapsu alebo vypudenia myómu maternice a ak sa pri liečbe Ryeqom po zlepšení príznakov krvácania znovu objaví závažné krvácanie, majú kontaktovať svojho lekára.

Depresia

Pozorne sledujte ženy s depresiou v anamnéze a ak sa depresia objaví v závažnej miere, ukončite liečbu Ryeqom. Údaje o súvise medzi Ryeqom alebo inými liekmi obsahujúcimi estradiol a gestagény a nástupom depresie alebo exacerbáciou existujúcej depresie sú obmedzené. Ženám musí byť odporučené, aby kontaktovali svojho lekára v prípade zmien nálady a príznakov depresie, a to aj krátko po začatí liečby.

Hypertenzia

Aj keď u žien užívajúcich Ryeqo boli hlásené nepatrné zvýšenia krvného tlaku, klinicky významné zvýšenia sú zriedkavé. Ak sa však počas užívania Ryeqa rozvinie pretrvávajúca klinicky významná hypertenzia, táto hypertenzia sa má liečiť a je potrebné posúdiť prínos pokračovania v liečbe. Ak sa liečba Ryeqom preruší, v užívaní sa môže pokračovať, ak sa pomocou liečby vysokého krvného tlaku dajú dosiahnuť normálne hodnoty krvného tlaku.

Ochorenie žlčníka

Pri užívaní estrogénu a gestagénu, vrátane Ryeqa, sa údajne vyskytujú alebo zhoršujú stavy, ako je ochorenie žlčníka, cholelitiáza a cholecystitída, ale dôkazy o spojení s Ryeqom nie sú presvedčivé.

Laboratórne testy

Užívanie estrogénov a gestagénov môže mať vplyv na výsledky určitých laboratórnych testov, a to vrátane biochemických parametrov pečene, štítnej žľazy, funkcie nadobličiek a obličiek, hladín (nosných) proteínov v plazme, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipidových/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny spravidla zostávajú v normálnom laboratórnom rozmedzí.

Laktóza

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúčania týkajúce sa interakcií s Ryeqom vyplývajú z hodnotení interakcií jednotlivých zložiek. Možný vplyv iných liekov na zložky Ryeqa

Relugolix

Perorálne inhibítory P-glykoproteínu (P-gp):

Súbežné užívanie Ryeqa s perorálnymi inhibítormi P-gp sa neodporúča. Relugolix je substrátom P-gp (pozri časť 5.2) a v interakčnej štúdii s erytromycínom, P-gp a stredne silným inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4, sa plocha pod krivkou (AUC) a maximálna koncentrácia (C_max) relugolixu zvýšili 4,1-násobne a 3,8-násobne v uvedenom poradí. Súbežné použitie inhibítorov P-gp môže zvýšiť expozíciu relugolixu, vrátane istých protiinfekčných liekov (napr. erytromycín, klaritromycín, gentamicín, tetracyklín), antifungálnych liekov (ketokonazol, itrakonazol), antihypertenzívnych liekov (napr. karvedilol, verapamil), antiarytmických liekov (napr. amiodarón, dronedarón, propafenón, chinidín), antianginóznych liekov (napr. ranolazín), cyklosporínu, proteázových inhibítorov vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo vírusu hepatitídy C (HCV) (napr. ritonavir, telaprevir). Ak je súbežné použitie s perorálnymi inhibítormi P-gp raz alebo dvakrát denne nevyhnutné (napr. azitromycín), najskôr podajte Ryeqo a dávku s inhibítorom P-gp posuňte minimálne o 6 hodín a pacientky sledujte častejšie kvôli nežiaducim reakciám.

Silné induktory cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a/alebo P-gp:

Súbežné podávanie Ryeqa so silnými induktormi CYP3A4 a/alebo P-gp sa neodporúča. V klinickej interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 a P-gp, C_max a AUC relugolixu boli znížené o 23 % a 55 %, v uvedenom poradí. Lieky, ktoré spôsobujú silnú indukciu CYP3A4 a/alebo P-gp, ako sú antikonvulzíva (napr. karbamazepín, topiramát, fenytoín, fenobarbital, primidón, oxkarbazepín, felbamát), protiinfekčné lieky (napr. rifampicín, rifabutín, grizeofulvín), ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), bosentan a inhibítory proteázy HIV alebo HCV (napr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) a nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. efavirenz), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu relugolixu a môžu mať za následok pokles účinkov liečby.

Inhibítory CYP3A4

Súbežné použitie relugolixu so silnými inhibítormi CYP3A4 bez inhibície P-gp (vorikonazol) klinicky významným spôsobom nezvýšilo expozíciu relugolixu. V klinickej interakčnej štúdii ďalej súčasné užívanie s atorvastatínom, slabým inhibítorom enzýmu CYP3A4, nezmenilo klinicky významným spôsobom expozíciu relugolixu.

Účinky súbežne podávaných liekov na expozíciu relugolixu z klinických štúdií a odporúčaní sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Účinok súbežne podávaných liekov na expozíciu relugolixu (AUC_0-∞,C_max; v poradí klesajúcej veľkosti) z klinických štúdií a odporúčaní

* Údaje uvedené ako x-násobná zmena predstavujú pomer medzi súbežným podávaním a samotným relugolixom. Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel vzhľadom na samotný relugolix.

**Ďalšie podrobnosti nájdete v SPC Orgovyxu, účinok pre dávku 40 mg sa neskúmal, ale očakáva sa, že bude väčší.

Zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”.

AUC = plocha pod krivkou C_max= maximálna koncentrácia; QD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne

Estradiol a noretisterón-acetát

Inhibítory CYP3A4:

Lieky, ktoré inhibujú aktivitu pečeňových enzýmov metabolizujúcich lieky (napr. ketokonazol), môžu zvýšiť cirkulujúce koncentrácie zložiek estrogénu a noretisterónu v Ryeqe.

Induktory enzýmov CYP:

Metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže zvýšiť súbežným užívaním látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce lieky, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, aj keď sú známe ako silné inhibítory, sú tiež induktory a môžu znižovať expozíciu estrogénov a gestagénov.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov. Klinicky môže viesť zvýšenie metabolizmu estrogénu k poklesu účinnosti, pokiaľ ide o ochranu úbytku kostnej hmoty. Preto sa dlhodobé súčasné užívanie induktorov pečeňových enzýmov s Ryeqom neodporúča.

Možný vplyv zložiek Ryeqa na iné lieky

Relugolix:

Relugolix je slabým induktorom CYP3A4. Po súčasnom podaní s dennými dávkami 40 mg relugolixu sa AUC a C_max midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, znížila o 18 % a 26 %, v uvedenom poradí. Na základe klinickej štúdie s midazolamom sa však neočakávajú klinicky významné účinky relugolixu na iné substráty CYP3A4.

Relugolix je inhibítor proteínu rezistentného na rakovinu prsníka (BCRP) in vitro, preto sa realizovala interakčná štúdia s rosuvastatínom, substrátom BCRP a polypeptidom transportujúcim organické anióny 1B1 (OATP1B1). Po súčasnom podaní s dennými dávkami 40 mg relugolixu sa AUC a C_max rosuvastatínu znížila o 13 % a 23 %, v uvedenom poradí. Účinky sa nepovažujú za klinicky významné, a preto sa pri ich súčasnom použití neodporúča žiadna úprava dávky rosuvastatínu.

Klinické účinky Ryeqa na iné substráty BCRP sa nehodnotili a význam pre ďalšie substráty BCRP nie je známy.

Relugolix môže pri dávke 40 mg spôsobiť saturáciu intestinálneho P-gp, pretože relugolix vykazuje väčšiu ako dávkovo úmernú farmakokinetiku v rozsahu dávok 10 – 120 mg, čo môže mať za následok zvýšenú absorpciu súbežne podávaných liekov, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp. Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike dabigatranetexilátu (substrátu P-gp) pri súbežnom podávaní s relugolixom, klinicky významné účinky relugolixu na iné substráty P-gp sa neočakávajú.

Estradiol a noretisterón-acetát:

Estrogénové a gestagénové lieky môžu ovplyvňovať metabolizmus niektorých ďalších liečiv. Vzhľadom na to môžu plazmatické koncentrácie pri užívaní Ryeqa buď stúpať (napr. cyklosporín), alebo klesať (napr. lamotrigín). Je pravdepodobné, že dávku týchto liekov bude nevyhnutné upraviť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ryeqo inhibuje ovuláciu u žien užívajúcich odporúčanú dávku a poskytuje primeranú antikoncepciu. Nehormonálny spôsob antikoncepcie sa odporúča používať 1 mesiac od začiatku liečby a 7 dní po 2 alebo viacerých vynechaných po sebe nasledujúcich dávkach. Súbežné používanie hormonálnej antikoncepcie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia byť upozornené, že ovulácia sa po ukončení liečby Ryeqom rýchlo vráti. Pred ukončením liečby sa preto musia s pacientkou prediskutovať vhodné spôsoby antikoncepcie a okamžite po ukončení liečby sa musí začať používať alternatívna antikoncepcia (pozri časť 4.4).

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití relugolixu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že vystavenie účinkom relugolixu na začiatku gravidity môže zvýšiť riziko predčasného ukončenia tehotenstva (pozri časť 5.3). Na základe farmakologických účinkov nemožno vylúčiť nepriaznivý vplyv na graviditu.

Ryeqo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak dôjde ku gravidite, prerušte liečbu.

Zdá sa, že existuje nepatrné alebo žiadne zvýšené riziko škodlivých účinkov u detí narodených ženám, ktoré počas začiatku tehotenstva mimovoľne používali estrogény a gestagény ako perorálnu antikoncepciu. Pri opätovnom nasadení liečby Ryeqom sa musí brať do úvahy zvýšené riziko VTE počas popôrodného obdobia (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Výsledky predklinických štúdií naznačujú, že relugolix sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa prítomnosti relugolixu alebo jeho metabolitov v ľudskom mlieku alebo jeho účinkov na dojčené dieťa. Zistiteľné množstvo estrogénu a gestagénov bolo identifikované v materskom mlieku žien liečených estrogénom a gestagénom. Nie je možné vylúčiť vplyv na dojčenie novorodencov/dojčiat.

Dojčenie je kontraindikované počas užívania Ryeqa (pozri časť 4.3) a 2 týždne po ukončení liečby Ryeqom.

Fertilita

Ryeqo inhibuje ovuláciu a často spôsobuje amenoreu. Ovulácia a menštruačné krvácanie sa po ukončení liečby rýchlo vrátia (pozri časť 5.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ryeqo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek u pacientok liečených na myómy maternice alebo endometriózu boli bolesti hlavy (13,2 %), návaly horúčavy (10,3 %) a krvácanie z maternice (5,8 %).

Nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 4 sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov lieku

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie na liek u pacientok liečených na myómy maternice alebo endometriózu

* zahŕňa znížené libido, stratu libida a poruchu libida

** zahŕňa menorágiu (závažné menštruačné krvácanie) metrorágiu (medzimenštruačné krvácanie), vaginálne krvácanie, krvácanie z maternice, polymenoreu a nepravidelnú menštruáciu

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jednorazové dávky relugolixu až do 360 mg (9-násobok odporúčanej klinickej dávky 40 mg) boli podané zdravým mužom a ženám a vo všeobecnosti boli dobre znášané.

Počas klinického vývoja relugolixu v kombinácii s estradiolom a noretisterón-acetátom boli hlásené predávkovania až 2-násobkom odporúčanej dávky bez hlásenia nežiaducich účinkov.

Ak dôjde k predávkovaniu, odporúča sa podporná starostlivosť. Množstvo relugolixu, estradiolu alebo noretisterónu odstráneného hemodialýzou nie je známe.

Po akútnom požití veľkých dávok liekov obsahujúcich estrogén malými deťmi neboli hlásené závažné škodlivé účinky. Predávkovanie estradiolom a noretisterón-acetátom môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie a u žien sa môže vyskytnúť krvácanie z vysadenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ATC kód: H01CC54

Mechanizmus účinku

Relugolix je nepeptidový antagonista receptora GnRH, ktorý sa viaže na receptory GnRH v prednej časti hypofýzy a inhibuje ich. U ľudí vedie inhibícia receptora GnRH k dávkovo závislému zníženiu uvoľňovania luteinizačného hormónu (LH) a folikulostimulačného hormónu (FSH) z prednej časti hypofýzy. Výsledkom je zníženie cirkulujúcich koncentrácií LH a FSH. Zníženie koncentrácií FSH bráni folikulárnemu rastu a vývoju, a tým znižuje produkciu estrogénu. Prevencia nárastu LH inhibuje ovuláciu a vývoj žltého telieska, čo znemožňuje produkciu progesterónu. Preto Ryeqo poskytuje primeranú antikoncepciu, ak sa užíva najmenej 1 mesiac (pozri časť 4.2).

Estradiol je rovnaký ako endogénne produkovaný hormón a je silným agonistom podtypov jadrového estrogénového receptora (ER). Exogénne podávaný estradiol zmierňuje príznaky spojené s hypoestrogénnym stavom, ako sú vazomotorické príznaky a strata minerálnej hustoty kostí.

Noretisterón-acetát je syntetický gestagén. Pretože estrogény podporujú rast endometria, narastajúce hladiny estrogénov zvyšujú riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu znižuje riziko endometriálnej hyperplázie vyvolané estrogénom u žien bez hysterektómie.

Farmakodynamické účinky

Účinky na hormóny hypofýzy a vaječníkov

Po podaní relugolixu sa pozoruje rýchle, od dávky závislé zníženie koncentrácií LH, FSH a estradiolu v obehu. Takmer maximálny pokles koncentrácií estradiolu je zaznamenaný pri dávke 40 mg v rozmedzí po menopauze. V rámci klinických štúdií boli priemerné koncentrácie estradiolu pri Ryequ v porovnaní so samotným relugolixom trvale udržiavané minimálne o 10 pg/ml vyššie. V 3. fáze klinických štúdií u pacientok s myómami maternice s Ryeqoma boli stredné koncentrácie pred podaním estradiolu po 24 týždňoch približne 33 pg/ml a u pacientok s endometriózou boli približne 38 pg/ml, čo zodpovedá koncentráciám estradiolu spojeným s rannou folikulárnou fázou menštruačného cyklu. Hladiny progesterónu u oboch populácií sa s Ryeqom udržali na hodnote < 3,0 ng/ml.

Účinky na ovulačnú funkciu

V jednej skupinovej štúdii u zdravých žien pred menopauzou potlačilo podávanie Ryeqa jedenkrát denne počas 84 dní podstatným spôsobom folikulárny rast počas celého 84-denného obdobia liečby (priemerná veľkosť dominantných folikul približne 6 mm) a ovulácia bola inhibovaná u 100 % žien podľa vyhodnotenia skóre Hoogland-Skouby. Po ukončení liečby sa všetky hodnotené ženy (66 zo 67) vrátili k ovulácii do 43 dní (priemerne do 23,5 dňa).

Myómy maternice

Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov

Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa jedenkrát denne u pacientok s myómami maternice sa hodnotila v dvoch replikovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku od 18 do 50 rokov so silným menštruačným krvácaním spojeným s myómami maternice (štúdie L1 a L2). Podmienkou u pacientok bolo, aby mali myómy maternice potvrdené ultrazvukom a objem straty menštruačnej krvi (MBL) ≥ 80 ml, čo bolo hodnotené metódou alkalického hematínu.

Obe štúdie mali 3 liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali 40 mg relugolixu +

1 mg estradiolu a 0,5 mg noretisterón-acetátu (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týždňov, alebo placebo po dobu 24 týždňov, alebo 40 mg relugolixu po dobu 12 týždňov, po ktorých nasledoval súbežný príjem 40 mg relugolixu s E2/NETA po dobu 12 týždňov. Priemerný vek žien bol 42 rokov, priemerný index telesnej hmotnosti predstavoval 31,7 kg/m². Približne 49,4 % žien bolo čiernej, 44,7 % bielej rasy a 5,9 % žien bolo inej rasy.

Redukcia silného menštruačného krvácania

V oboch štúdiách sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondérov (definované ako objem MBL < 80 ml a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote) v prospech žien liečených Ryeqom (tabuľka 5). Zníženie objemu MBL bolo možné pozorovať už pri prvom hodnotení (4. týždeň). Výsledky pre ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele súvisiace s krvácaním sú uvedené v tabuľke 5. Všetky kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli alfa kontrolované.

Tabuľka 5. Výsledky primárneho a vybraného sekundárneho hodnotenia účinnosti v štúdii L1 a štúdii L2 (myómy maternice)

^a Respondér je definovaný ako žena, ktorá za posledných 35 dní liečby dosiahla objem MBL < 80 ml a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote.

^b p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqa s placebom stratifikované podľa základného objemu MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) a geografickej oblasti (Severná Amerika, zvyšok sveta).

^c Amenorea je definovaná ako hlásená amenorea, špinenie alebo zanedbateľné krvácanie (MBL < 5 ml) s podporným vyplneným elektronickým denníkom (eDiary) počas 2 po sebe nasledujúcich návštev.

^d U pacientok s východiskovou hladinou hemoglobínu ≤ 10,5 g/dl

^e U pacientok so strednou alebo silnou bolesťou na začiatku liečby

Skratky: MBL = strata menštruačnej krvi; NRS = číselná stupnica hodnotenia; UFSQoL = dotazník kvality života pacientok so symptomatickými myómami maternice

Endometrióza

Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov

Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa raz denne u pacientok s endometriózou sa hodnotila v dvoch opakovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku 18 – 50 rokov so stredne ťažkou až silnou bolesťou spojenou s endometriózou (štúdie S1 a S2). Od pacientok sa vyžadovalo, aby bola endometrióza potvrdená priamou vizualizáciou počas chirurgického zákroku a/alebo histologickým potvrdením a vyžadovalo sa, aby mali stredne silnú až silnú bolesť, ako bolo hodnotené na základe 11-bodovej numerickej hodnotiacej stupnice (numerical rating scale NRS).

Obe štúdie mali tri liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a noretisterónacetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) počas 24 týždňov, alebo placebo počas 24 týždňov, alebo relugolix 40 mg počas 12 týždňov nasledovaný relugolixom 40 mg súbežne podávaným s E2/NETA počas 12 týždňov. Pacientky boli vhodné na zaradenie, ak mali strednú až silnú bolesť pred obdobím skríningu až počas obdobia zaradenia (t. j. aspoň dva cykly). Vysoké percento (83,2 %) študovanej populácie štúdií S1 a S2 uviedlo, že podstúpili predchádzajúce operácie/procedúry na liečbu endometriózy. Nízke percento (8 %) skúmanej populácie neuviedlo pred zaradením do štúdií predchádzajúcu chirurgickú alebo lekársku liečbu. Na začiatku väčšina pacientok (92,6 %) užívala analgetiká na bolesť v panve, vrátane 29,1 % pacientok v štúdii S1 a 48,4 % pacientok v štúdii S2, ktoré užívali opioidy. Medzi najčastejšie uvádzané ďalšie farmakoterapie endometriózy patrili dienogest (19,4 %), estrogénová progestínová perorálna antikoncepcia (15,2 %) a agonisty GnRH (7,6 %). Medián veku žien bol 34 rokov a priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m2. Približne 91 % žien boli belošky, 6 % boli černošky a 3 % boli inej rasy.

Zníženie dysmenorey a nemenštruačnej panvovej bolesti

Štúdie S1 a S2 mali dva spoločné primárne koncové body, ktoré pozostávali z 2 analýz respondentiek. V oboch štúdiách sa pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondentiek, definované ako zníženie dysmenorey oproti východiskovej hodnote o najmenej 2,8 bodu za posledných 35 dní liečby, bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid), definované ako zníženie oproti východiskovej hodnote skóre nemenštruačnej panvovej bolesti najmenej o 2,1 bodu za posledných 35 dní liečby bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid) (tabuľka 6).

Tabuľka 6. Výsledky koprimárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza)

^a Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre dysmenoreu kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,8 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou.

^b Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre NMPP kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,1 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou.

^c p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqo vs. placebo upravené podľa základného skóre bolesti, času od počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy a geografickej oblasti.

Skratky: N = počet pacientok; NMPP = nemenštruačná panvová bolesť; NRS = skóre numerickej hodnotiacej stupnice (0=žiadna bolesť, 10=najhoršia bolesť taká silná, ako si dokážete predstaviť).

Výsledky pre kľúčové sekundárne koncové body účinnosti sú uvedené v tabuľke 7. Všetky kľúčové sekundárne koncové body boli alfa kontrolované.

Tabuľka 7. Výsledky vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza)

^a Priemery LS boli založené na modeli zmiešaných účinkov s liečbou, východiskovou hodnotou, návštevou, geografickým regiónom (Severná Amerika, zvyšok sveta), časom od počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy (< 5 rokov, ≥ 5 rokov) a liečbou podľa interakcie návštev zahrnutých ako fixné efekty; návšteva bola tiež zahrnutá do modelu ako náhodný účinok u každej pacienky a predpokladala sa neštruktúrovaná kovariantná matica.

^b Zmena zo základnej línie na 24. týždeň//EOT

^c V 24. týždni/EOT

Skratky: EOT = koniec liečby; LS = najmenší štvorec; N = počet pacientok; NETA = noretisterónacetát; NMPP = nemenštruačná panvová bolesť; NRS = Numerical Rating Scale, SE = štandardná chyba.

Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov

Účinok Ryeqa na BMD bol hodnotený pomocou DXA v 12., 24., 36., 52. a 104. týždni. Celkovo 477 žien s myómami maternice, ktoré absolvovali 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia L1 a L2), bolo zaradených do 28-týždňovej, otvorenej štúdie rozšírenej o jedno rameno (štúdia L3), v ktorej všetky ženy užívali Ryeqo. Celkovo 228 žien, ktoré ukončili rozšírenú štúdiu, bolo zaradených do dodatočnej 52-týždňovej štúdie (randomizovaná štúdia s vysadením liečby), v rámci ktorej boli znovu randomizované tak, aby dostávali buď Ryeqo, alebo placebo. Celkovo 802 žien s endometriózou, ktoré dokončili 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia S1 a S2), bolo zaradených do rozšírenej štúdie (štúdia S3), kde všetky pacientky dostávali Ryeqo.

Merania BMD počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8. Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou

Skratky: LS mean = priemer najmenších štvorcov; CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientok

^b % ,Väčšina pacientok randomizovaných do skupiny s placebom v randomizovanej štúdii s ukončením liečby bola liečená Ryeqom počas približne 2 cyklov po obnovení HMB

V skupine liečenej Ryeqom boli percentuálne zmeny priemeru LS v bedrovej chrbtici od východiskovej hodnoty BMD do 52. a 104. týždňa –0,69 % a –0,40 %, v uvedenom poradí.

Počas obdobia 12 mesiacov po ukončení liečby Ryeqom sa u tých pacientok s endometriózou, ktoré spĺňali kritériá straty BMD, pozoroval dôkaz zotavenia alebo trend k zotaveniu u 100 % žien v oblasti driekovej chrbtice.

Merania BMD počas 12 týždňov u žien s myómami maternice a endometriózou liečených monoterapiou relugolixom

U žien liečených monoterapiou relugolixom počas 12 týždňov sa v štúdii L1 a L2, S1 a S2 znížila BMD v bedrovej chrbtici o –1,86 % oproti východiskovej hodnote. Rozdiel v percentuálnej zmene BMD medzi ženami liečenými Ryeqom a monoterapiou relugolixom v 12. týždni bol štatisticky významný, čo dokazuje účinnosť použitia relugolixu v kombinácii s E2/NETA (Ryeqo) na zmiernenie úbytku kostnej hmoty.

Na poskytnutie kontextu účinkov Ryeqa na percentuálnu zmenu BMD počas 52 týždňov liečby sa uskutočnila observačná štúdia neliečených vekovo zhodných žien s myómami maternice a endometriózou, ktorá charakterizovala pozdĺžnu BMD premenopauzálnych žien vo veku 18 až 50 rokov (štúdia historického pôvodu). Počas 52 týždňov pozorovania bola minimálna zmena BMD pri Ryequ v porovnaní so ženami vo vekovej kohorte pred menopauzou s myómami maternice a endometriózou.

Účinky na endometrium

Podskupina žien podstúpila endometriálnu biopsiu na začiatku a v 24. týždni a v 52. týždni. Neboli zistené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne prípady hyperplázie endometria alebo karcinómu endometria hodnotené biopsiou u žien liečených Ryeqom počas až 52 týždňov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ryeqom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe leiomyómu maternice alebo endometriózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre relugolixu, estradiolu (E2), celkového estrónu (E1) a noretisterónu (NET) po perorálnom podaní jednej tablety Ryeqa zdravým ženám po menopauze nalačno sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9. Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky relugolixu, estradiolu, celkového estrónu a noretisterónu u žien po menopauze

Skratky: AUC_{0 – ∞} = plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času 0 extrapolovaná do nekonečna; C_max. = maximálna pozorovaná koncentrácia; E1 = estrón; E2 = estradiol; NET = noretisterón; T_max. = čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie; t_1/2 = polčas rozpadu

Poznámka: V tejto tabuľke sú uvedené východiskové upravené farmakokinetické parametre pre estradiol a nekonjugovaný E1. Zobrazujú sa aritmetické priemery a štandardné odchýlky okrem t_max., kde sa zobrazuje stredná hodnota a rozsah (minimum, maximum). AUC_{0 – ∞} je prezentované v ng*h/ml pre relugolix a NET a v pg*h/ml pre nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. C_max. je prezentované v ng/ml pre relugolix a NET a v pg/ml pre nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1.

Farmakokinetické parametre relugolixu, estradiolu (E2), celkového estrónu (E1) a noretisterónu (NET) v rovnovážnom stave po podaní Ryeqa jedenkrát denne počas 6 týždňov zdravým ženám pred menopauzou sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10. Farmakokinetické parametre viacnásobnej dávky relugolixu, estradiolu, celkového estrónu a noretisterónu u žien pred menopauzou

Skratky: AUC_{0 – 24} = plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času počas dávkovacieho intervalu (24); C_max. = maximálna pozorovaná koncentrácia; E1 = estrón; E2 = estradiol; NET = noretisterón; t_max. = čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie.

Poznámka: zobrazujú sa aritmetické priemery a štandardné odchýlky okrem t_max., kde sa zobrazuje stredná hodnota a rozsah (minimum, maximum). AUC_{0 – 24} je prezentované v ng*h/ml pre relugolix a NET a v pg*h/ml pre nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. C_max. je prezentované v ng/ml pre relugolix a NET a v pg/ml pre nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Efektívny polčas rozpadu relugolixu sa odhaduje z akumulačných pomerov na základe hodnôt AUC po podaní viacnásobnej dávky 40 mg relugolixu.

Absorpcia

Absorpcia relugolixu po perorálnom podaní je primárne sprostredkovaná efluxným transportérom P-gp, pre ktorý je relugolix substrátom. Po perorálnom podaní sa relugolix rýchlo vstrebáva a dosahuje počiatočný vrchol o 0,25 hodiny po podaní dávky, po ktorom nasleduje jeden alebo viac nasledujúcich absorpčných vrcholov až do 12 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť relugolixu je 11,6 %. Po podaní Ryeqa s jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií sa hodnoty AUC_{0 – ∞} a C_max. relugolixu v porovnaní so stavom nalačno znížili o 38 % a 55 %, v uvedenom poradí.

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky Ryeqa nalačno sa koncentrácie nekonjugovaného estradiolu zvyšovali pomaly a priemerné koncentrácie dosahovali vrcholové koncentrácie 8 hodín po podaní dávky. Po podaní Ryeqa po konzumácii vysokokalorického jedla s vysokým obsahom tukov neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky potravy na expozíciu estradiolu alebo estrogénovým metabolitom.

Po perorálnom podaní prechádza noretisterón-acetát rýchlou biologickou transformáciou v čreve a pečeni na noretisterón (NET). Po perorálnom podaní jednej dávky Ryeqa nalačno boli koncentrácie NET spočiatku kvantifikovateľné o 0,5 hodiny po podaní dávky, potom sa rýchlo zvyšovali, pričom priemerné koncentrácie dosiahli vrcholové koncentrácie do 1 hodiny.

Účinky jedla

Podanie s jedlom v porovnaní s podmienkami nalačno znížilo AUC a C_max relugolixu o 38 % a 55 %, v uvedenom poradí; pokles expozície relugolixu sa však nepovažuje za klinicky významný. Neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky jedla na expozíciu estradiolu, estrogénovým metabolitom alebo noretisterónu.

Distribúcia

Relugolix sa zo 68 % až 71 % viaže na proteíny ľudskej plazmy s priemerným pomerom celej krvi k plazme 0,78. Estradiol a noretisterón cirkulujúce v krvi sa viažu v podobnom rozsahu na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG; 36 % až 37 %) a na albumín (61 %), zatiaľ čo neviazané sú iba približne 1 – 2 %. Hodnota zdanlivého distribučného objemu (Vz) 19 x 10³ l odvodená zo štúdie absolútnej biologickej dostupnosti po intravenóznom podaní naznačuje, že relugolix sa vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Distribúcia exogénneho a endogénneho estradiolu je podobná. Estrogény sú široko distribuované v tele a všeobecne sa nachádzajú vo vyšších koncentráciách v cieľových orgánoch pohlavných hormónov.

Biotransformácia

Štúdie in vitro naznačujú, že primárne enzýmy CYP prispievajúce k celkovému pečeňovému oxidačnému metabolizmu relugolixu boli CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidačnými metabolitmi, metabolitom-A a metabolitom B, tvorenými CYP3A4/5 a CYP2C8, v uvedenom poradí.

Metabolizmus exogénneho a endogénneho estradiolu je podobný. Metabolizmus estradiolu sa vyskytuje hlavne v pečeni a črevách, ale aj v cieľových orgánoch a zahŕňa tvorbu menej aktívnych alebo neaktívnych metabolitov, vrátane estrónu, katecholestrogénov a niekoľkých estrogénsulfátov a glukuronidov. Estrogény sa vylučujú žlčou, hydrolyzujú sa a reabsorbujú (enterohepatálny obeh) a vylučujú sa hlavne močom v biologicky neaktívnej forme. Oxidácia estrónu a estradiolu zahŕňa enzýmy cytochrómu P450, hlavne CYP1A2, CYP1A2 (extra pečeňové), CYP3A4, CYP3A5, a CYP1B1 a CYP2C9.

Najdôležitejšie metabolity noretisterónu sú izoméry 5alfa-dihydro-noretisterónu a tetrahydro- noretisterónu, ktoré sa vylučujú hlavne močom vo forme síranových alebo glukuronidových konjugátov.

Eliminácia

Po absorpcii sa približne 20 % relugolixu vylúči ako nezmenené liečivo v moči a 80 % sa vylúči metabolizmom viacerými malými metabolickými cestami a/alebo žlčovou sekréciou nezmeneného liečiva. Približne 38 % podanej dávky sa vylučuje vo forme metabolitov (iných ako metabolit-C) v stolici a moči. Metabolit-C, ktorý je tvorený črevnou mikroflórou, je primárnym metabolitom v stolici (51 %) a ďalej odráža neabsorbované liečivo.

Priemerný eliminačný polčas rozpadu terminálnej fázy (t_1/2) relugolixu, estradiolu a noretisterónu po podaní jednorazovej dávky tablety Ryeqa je 61,5 hodiny, 16,6 hodiny a 10,9 hodiny, v uvedenom poradí. Rovnovážny stav relugolixu sa dosiahne po 12 až 13 dňoch podávania jedenkrát denne. Stupeň akumulácie relugolixu pri podávaní jedenkrát denne je približne 2-násobný, čo odráža efektívny polčas rozpadu približne 25 hodín a podporuje podávanie relugolixu jedenkrát denne.

Akumulácia pre E2 a NET pri podávaní jednej dávky denne je 33 % až 47 %, aj keď sa pri súbežnom podávaní s relugolixom, slabým induktorom intestinálneho (presystémového) metabolizmu sprostredkovaného CYP3A, predpokladá, že akumulácia pre E2 bude podobná alebo o niečo nižšia.

Linearita/nelinearita

Relugolix je spájaný s viac ako proporcionálnym zvýšením expozície vzhľadom na dávku v rozmedzí dávok od 1 do 80 mg, čo je najvýraznejšie pri dávkach vyšších ako 20 mg, a predpokladá sa, že to súvisí so saturáciou intestinálneho P-gp, čo vedie k zvýšeniu perorálnej biologickej dostupnosti.

Farmakokinetika relugolixu pri podaní 40 mg relugolixu jedenkrát denne je časovo nezávislá.

Osobitné populácie

Farmakokinetické parametre jednej dávky sa medzi zdravými japonskými a kaukazskými jedincami nelíšili, čo naznačuje absenciu etnickej citlivosti vo farmakokinetike relugolixu. Populačná analýza PK naznačuje, že neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii relugolixu na základe veku, rasy alebo etnického pôvodu, hmotnosti alebo BMI. Pretože estradiol aj noretisterón-acetát sú dobre známe zložky hormonálnych kombinovaných liekov, neboli vykonané žiadne štúdie u osobitných populácií.

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednej dávky 40 mg relugolixu pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek sa expozícia AUC_{0 – ∞} a C_max relugolixu zvýšila 1,5-násobne a 1,1-násobne, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami s normálnou funkciou obličiek. Po podaní jednej dávky 40 mg relugolixu pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa expozícia AUC_{0 – ∞} a C_max. relugolixu v oboch prípadoch zvýšila 1,5-násobne v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami s normálnou funkciou obličiek. Mierna porucha funkcie obličiek nebola v populačnom farmakokinetickom modeli významnou kovarianciou pre žiadny z farmakokinetických parametrov relugolixu. Aj keď je pri liečbe pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4), u pacientok s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Ryeqa (pozrite časť 4.2).

Účinok konečného štádia poruchy funkcie obličiek s hemodialýzou alebo bez nej na farmakokinetiku estradiolu, noretisterónu a relugolixu, zložiek Ryeqa, nebol hodnotený u žien pred menopauzou.

Množstvo relugolixu, estradiolu alebo noretisterónu odstráneného hemodialýzou nie je známe.

Porucha funkcie pečene

Ryeqo sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3). U pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávky Ryeqa (pozri časť 4.2). Po podaní jednej dávky 40 mg relugolixu pacientom s miernym poškodením pečene sa AUC_{0 – ∞} a C_max. relugolixu znížili o 31 % a 24 %, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami s normálnou funkciou pečene. Po podaní jednej dávky 40 mg relugolixu pacientom so stredne závažným poškodením pečene sa AUC_{0 – ∞} a C_max. relugolixu znížila o 5 % a zvýšila 1,2-násobne, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami s normálnou funkciou pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie s relugolixom v kombinácii s estradiolom a noretisterón-acetátom neboli uskutočnené. Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Reprodukčná toxicita a vývoj

U gravidných králikov, ktorým sa počas obdobia organogenézy perorálne podával relugolix, boli pozorované spontánne potraty a celková strata schopnosti vrhať mláďatá pri hladinách expozície (AUC) porovnateľných s tými, ktoré sa dosiahli pri odporúčanej dávke 40 mg/deň pre človeka. U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na embryofetálny vývoj; relugolix však významne neinteraguje s receptormi GnRH u tohto druhu.

U pokusných zvierat vykazoval estradiol alebo estradiol-valerát letálny účinok na embryo už pri relatívne nízkych dávkach. Pozorovali sa malformácie urogenitálneho traktu a feminizácia samčích plodov.

Noretisterón, podobne ako iné gestagény, spôsoboval virilizáciu samičích plodov u potkanov a opíc. Po vysokých dávkach noretisterónu boli pozorované letálne účinky na embryo.

Laktácia

U laktujúcich potkanov, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka 30 mg/kg rádioaktívne označeného relugolixu 14. deň po pôrode, bol relugolix a/alebo jeho metabolity prítomný v mlieku v koncentráciách až 10-násobne vyšších ako v plazme 2 hodiny po znížení dávky na nízke hladiny do 48 hodín po podaní dávky. Väčšina rádioaktivity odvodenej od relugolixu v mlieku pozostávala z nezmeneného relugolixu.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Štúdie hodnotenia environmentálnych rizík ukázali, že tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
manitol (E421)
sodná soľ karboxymetylškrobu
hydroxypropylcelulóza (E463)
stearát horečnatý (E572)
hypromelóza typu 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetín (E1518)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštičky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s vysúšadlom, uzavreté indukčne uzavretým detským bezpečnostným polypropylénovým viečkom, obsahujúce 28 filmom obalených tabliet. Každá fľaštička obsahuje 28 alebo 84 filmom obalených tabliet.

PVC/Al blister s vysúšadlom balený v PET/Al/PE triplexovom fóliovom vrecku obsahujúcom 14 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 28 alebo 84 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
1103 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO,

EU/1/21/1565/001

EU/1/21/1565/002

EU/1/21/1565/003

EU/1/21/1565/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. júla 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 23/02/2024