Pexapral 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním tbl plg (blis.OPA/Al/PVC/Al) 1x30 ks

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2020/02183-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Pexapral 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Pexapral 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,375 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,26 mg pramipexolu

Pexapral 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,75 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 0,52 mg pramipexolu

Pexapral 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1,5 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 1,05 mg pramipexolu

Pexapral 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 2,25 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 1,57 mg pramipexolu

Pexapral 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 2,1 mg pramipexolu

Pexapral 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3,75 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 2,62 mg pramipexolu

Pexapral 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 4,5 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu , čo zodpovedá 3,15 mg pramipexolu

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.

Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s predĺženým uvoľňovaním

Pexapral 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 9 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, ploché, zo skosenými hranami a označením 026 na jednej strane.

Pexapral 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 10 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné s označením 052 na jednej strane.

Pexapral 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 10 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné  s označením 105 na jednej strane.

Pexapral 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 10 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné  s označením 157 na jednej strane.

Pexapral 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 10 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné  s označením 210 na jednej strane.

Pexapral 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 10 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, bikonvexné  s označením 262 na jednej strane.

Pexapral 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s priemerom 11 mm sú biele až takmer biele, okrúhle, ploché, zo skosenými hranami a označením 315 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pexapral je indikovaný dospelým na liečbu prejavov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pexapral tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa podáva raz denne.

Začiatok liečby

Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 – 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Vzostupná dávkovacia schéma Pexapralu tabliet s predĺženým uvoľňovaním
Týždeň Denná dávka (mg bázy) Denná dávka (mg soli)
1 0,26 0,375
2 0,52 0,75
3 1,05 1,5

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety s okamžitým uvolňováním môžu byť okamžite prestavení na Pexapral tablety s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Pexapral tablety s predĺženým uvoľňovaním, sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta (pozri časť 5.1).

Udržiavacia liečba

Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich reakcií. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe s Pexapralom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky

Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Pexapralu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň vo zvyčajnom čase.

Prerušenie liečby

Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu alebo abstinenčného syndrómu spôsobeného vysadením dopamínového agonistu. Postupne sa má znižovať dávka pramipexolu po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zníženej na 0,52 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4). Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu sa môže objaviť aj počas postupného znižovania dávky a pred pokračovaním v postupnom znižovaní dávky môže byť potrebné dočasné zvýšenie dávky (pozri časť4.4).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Navrhuje sa nasledovná schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Pexapralu tabliet s predĺženým uvoľňovaním obdeň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba opatrne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Pexapralom tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, keďže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážiť užívanie tabliet s okamžitým uvolňovaním.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa rešpektovať vyššie uvedené odporúčania.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.Avšak možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku Pexapralu sa neskúmal.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Pexapralu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Pexapralu tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu Parkinsonovej choroby

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v približne rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Pexapralu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poruchou funkcie obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie

Pri liečbe dopamínovými agonistmi a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza

Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Pexapralu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Dystónia

U pacientov s Parkinsonovou chorobou je po začatí liečby alebo pri postupnom zvyšovaní dávky pramipexolu príležitostne hlásená axiálna dystónia vrátane antekolis, kamptokormie a pleurototonusu (Pisa syndróm). Aj keď príznakom Parkinsonovej choroby môže byť dystónia, príznaky u týchto pacientov sa zlepšili po znížení dávky pramipexolu alebo po jeho vysadení. Ak sa vyskytne dystónia, je potrebné preskúmať režim liečby dopamínergnými liekmi a zvážiť úpravu dávky pramipexolu.

Epizódy náhleho spánku a somnolencie

Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby Pexapralom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov

Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Pexapralu sa môžu vyskytnúť behaviorálne symptómy porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa vyvinú takéto symptómy, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné vysadenie lieku.

Mánia a delírium

Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia majú byť informovaní, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistmi dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu s antipsychotickými liekmi (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania

V pravidelných intervaloch sa odporúča oftalmologické sledovanie alebo v prípade výskytu poruchy zraku.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm

Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu (Dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)

DAWS bol hlásený s dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu (pozri časť4.8). Pri ukončení liečby u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa majú dávky pramipexolu znižovať postupne (pozri časť 4.2). Obmedzené údaje naznačujú, že u pacientov s poruchami kontroly impulzov a pacientov, ktorí dostávajú vysoké denné dávky a/alebo vysoké kumulatívne dávky dopamínových agonistov, môže existovať vyššie riziko rozvoja DAWS. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť a nereagujú na levodopu. Pred postupným znižovaním dávky a ukončením liečby pramipexolom majú byť pacienti informovaní o možných abstinenčných príznakoch. Počas postupného znižovania dávky a ukončovania liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať. V prípade závažných a/alebo pretrvávajúcich abstinenčných príznakov sa môže zvážiť dočasné opätovné podávanie pramipexolu v najnižšej účinnej dávke.

Zvyšky v stolici

Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré môžu pripomínať celé Pexapral tablety s predĺženým uvoľňovaním. Ak pacienti hlásia takéto pozorovanie, lekár má prehodnotiť pacientovu odpoveď na liečbu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny

U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (<20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania

Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokainamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s Pexapralom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou

Ak sa Pexapral podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Pexapralu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká

Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U ľudí sa vplyv na graviditu a laktáciu neskúmal. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). Pexapral sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos preváži možné riziko na plod.

Dojčenie

Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.

Pre chýbajúce údaje u ľudí sa Pexapral nemá používať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu.

Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pexapral môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.

Pacienti liečení Pexapralom u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce reakcie. 67% pacientov užívajúcich pramipexol a 54% pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jednu nežiaducu reakciu.

Väčšina nežiaducich liekových reakcií zvyčajne začína na začiatku liečby a väčšina z nich má tendenciu vymiznúť aj pri pokračovaní liečby.

V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce reakcie evidované podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce reakcie u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejšou nežiaducou reakciou v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

TOS Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 to
< 1/10)
Menej časté (≥1/1,000 to < 1/100) Zriedkavé (≥1/10,000 to <1/1,000) Neznáme
Infekcie
a nákazy
    pneumónia    
Poruchy endokrinného systému     neprimerané
vylučovanie
antidiuretického
hormónu1
   
Psychické poruchy   nespavosť
halucinácie
abnormálne sny
zmätenosť
impulzívne
a kompulzívne
správanie
chorobné nakupovanie
patologické hráčstvo
nepokoj
hypersexualita
delúzie
poruchy libida
paranoja
delírium
nadmerné prejedanie sa1
hyperfágia1
mánia  
Poruchy nervového systému somnolencia
závraty
dyskinéza
bolesť hlavy epizódy náhleho spánku
amnézia
hyperkinéza
synkopa
   
Poruchy oka   poruchy videnia
zahŕňajúce
dvojité videnie,
rozmazané
videnie,
obmedzenú
zrakovú ostrosť
     
Poruchy srdca a srdcovej činnosti     srdcové zlyhanie1    
Poruchy ciev   hypotenzia      
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína     dyspnoe
čkanie
   
Poruchy gastrointestinál-neho traktu nauzea zápcha
vracanie
     
Poruchy kože a podkožného tkaniva     precitlivenosť
svrbenie
vyrážka
   
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania   únava
periférny edém
    abstinenčný
syndróm
spôsobený
vysadením
dopamínového
agonistu
zahŕňajúci
apatiu,
úzkosť,
depresiu,
únavu, potenie a bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia   zníženie telesnej
hmotnosti
vrátane zníženej
chuti do jedla
zvýšenie telesnej
hmotnosti
   

1 Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95% istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze klinického skúšania zahŕňajúcej 2 762 pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených pramipexolom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Somnolencia

Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov

U pacientov liečených dopamínovými agonistmi vrátane Pexapralu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovej retrospektívnej štúdii typu case-control, ktorá zahŕňala 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, zvýšená chuť do jedla a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu

Pri znižovaní dávky alebo prerušení podávania dopamínových agonistov vrátane pramipexolu sa môžu vyskytnúť iné ako motorické nežiaduce účinky. Príznaky zahŕňajú apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť (pozri časť 4.4).

Srdcové zlyhanie

V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % Cl, 1,21-2,85).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce reakcie môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistmi. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Mechanizmus účinku

Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Štúdie na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky závislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kde boli tablety premipexolu s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Parkinsonovej chorobe

U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili prejavy a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahŕňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I-V podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich približne 1 000 pacientov v pokročilejších štádiách choroby dostávalo súčasne levodopu a trpeli motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali prejavy klesajúcej účinnosti.

V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej chororby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v ranom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (CGI-I a PGI-I responder rates) konečnom stave účinnosti dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo 539 pacientov s Parkinsonovou chrobou v ranom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Tablety pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa UPDRS škály časti II+III.

V dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby, preukázala výhoda tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom (UPDRS škály časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (off-time) konečnom stave účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia z tabliet s okamžitým uvolňovaním na tablety s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito slepej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v ranom štádiu.

Účinnosť sa udržala 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na tablety s predĺženým uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8% nezmenilo svoju dávku, 13,8% zvýšilo a 3,4% znížilo svoju dávku. U polovice zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa škály UPDRS časť II+III, sa zmena základnej línie nepovažovala za klinický významnú.

Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na tablety s predĺženým uvoľňovaním sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s užívaním lieku, čo viedlo k ukončeniu liečby.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom pramipexolu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)..

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90%.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili tablety pramipexolu s okamžitým uvoľňovaním a tablety s predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmin, Cmax) a plocha pod krivkou (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a tabliet s okamžitým uvolňovaním podávaných trikrát denne.

Podávanie tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvoľňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav plochy pod krivkou sa dosiahne najneskôr po 5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 24% po podaní jednej dávky a asi o 20% po podaní opakovanej dávky a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú plochu pod krivkou (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená Cmax sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Keďže telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, nezistil sa žiaden vplyv na distribučný objem a tým aj na maximálnu koncentráciu Cmax.Telesná hmotnoť znížená o o 30 kg vedie k zvýšeniu Cmax o 45%. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou nebol zistený žiadny klinicky významný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť tabliet pramipexolu s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia

U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia

Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia

Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t½) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza

hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý

stearát horečnatý (PhEur)

oxid kremičitý, koloidný bezvodý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pexapral je k dispozícii v oPA/Al/PVC//Al blistroch o veľkosti balenia 10, 30 a 100 tabliet s predlženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.

náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 – Nové Město, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pexapral 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0254/19-S

Pexapral 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0255/19-S

Pexapral 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0256/19-S

Pexapral 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0257/19-S

Pexapral 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:    27/0258/19-S

Pexapral 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0259/19-S

Pexapral 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 27/0260/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. októbra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2020