Pamifos 3 mg/ml con inf 30 mg (liek.inj.skl.) 1x10 ml

Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/00722-ZIA
Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2016/02619-ZIA
Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2016/00139-ZIA
Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2014/04209-ZIA 2013/02150

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Pamifos

3 mg/ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 3 mg dinátriumpamidronátu ako kyselinu pamidronovú 2,527 mg.

1 injekčná liekovka s 5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 15 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 10 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 30 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 20 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 60 mg dinátriumpamidronátu.

1 injekčná liekovka s 30 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 90 mg dinátriumpamidronátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry a bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Pamifos je indikovaný na liečbu ochorení spojených so zvýšenou aktivitou osteoklastov:

• Hyperkalciémia vyvolaná nádorom

• Osteolytické lézie u pacientov s kostnými metastázami spojené s rakovinou prsníka

• Mnohopočetný myelóm III. stupňa

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hyperkalciémia vyvolaná nádorom

Pacienti musia byť primerane rehydratovaní 0,9% roztokom chloridu sodného pred podaním a/alebo počas podania dinátriumpamidronátu (pozri časť 4.4).

Celková dávka dinátriumpamidronátu, ktorá sa má použiť v jednom liečebnom cykle, závisí od začiatočných hladín vápnika v sére pacienta. Nasledujúca tabuľka vychádza z klinických údajov pri nekorigovaných hladinách vápnika. Dávky v uvedených rozmedziach však platia aj pre hodnoty vápnika korigované na sérové bielkoviny alebo albumín u rehydratovaných pacientov.

Tabuľka 1

Začiatočná hladina vápnika v plazme

Odporúčaná celková dávka dinátriumpamidronátu

Koncentrácia infúzneho roztoku

Maximálna rýchlosť infúzie

(mmol/l)

(mg %)

(mg/100 ml)

(mg)

mg/ml

mg/h

< 3,0

< 12,0

15-30

30/125

22,5

3,0-3,5

12,0-14,0

30-60

30/125

60/250

22,5

3,5-4,0

14,0-16,0

60-90

60/250

90/500

22,5

> 4,0

>16,0

90

90/500

22,5

Celkovú dávku dinátriumpamidronátu možno podať buď ako jednorazovú infúziu alebo ako viacero infúzií počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní. Maximálna dávka v jednom liečebnom cykle je 90 mg v úvodnom aj v opakovaných liečebných cykloch. Vyššie dávky nezlepšujú klinickú odpoveď.

Významný pokles vápnika v sére sa spravidla pozoroval 24 až 48 hodín po podaní dinátriumpamidronátu a normalizácia sa zvyčajne dosiahla v priebehu 3 až 7 dní. Ak sa normokalciémia nedosiahne v tomto čase, možno podať ďalšiu dávku. Trvanie odpovede sa môže líšiť u každého pacienta a liečbu možno zopakovať vždy, keď sa opäť objaví hyperkalciémia. Doterajšie klinické skúsenosti naznačujú, že so zvyšujúcim sa počtom liečebných cyklov dinátriumpamidronát môže byť menej účinný.

Osteolytické lézie pri mnohopočetnom myelóme

Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne.

Osteolytické lézie u pacientov s kostnými metastázami spojené s rakovinou prsníka Odporúčaná dávka je 90 mg každé 4 týždne. Túto dávku možno tiež podať v trojtýždňových intervaloch, aby sa jej čas zhodoval s chemoterapiou, ak je to požadované.

Liečba má pokračovať, až kým sa neprejaví podstatný pokles celkového výkonnostného stavu pacienta.

Indikácia

Rozvrh liečby

Infúzny roztok (mg/ml)

Rýchlosť infúzie (mg/h)

Kostné metastázy

Mnohopočetný myelóm

90 mg/2 h každé 4 týždne

90 mg/4 h každé 4 týždne

90/ 250

90/ 500

45

22,5

Porucha funkcie obličiek

Pamifos sa nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) okrem prípadu život ohrozujúcej hyperkalciémie vyvolanej nádorom, kde prínos preváži možné riziko (pozri tiež časť 4.4 a 5.2).

Tak ako u iných bisfosfonátov podávaných intravenózne, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie, napríklad meranie kreatinínu v sére pred každou dávkou dinátriumpamidronátu. U pacientov liečených na kostné metastázy alebo na mnohopočetný myelóm dinátriumpamidronátom, ktorí vykazujú znaky zhoršenia renálnej funkcie, sa liečba dinátriumpamidronátom má pozastaviť, kým sa renálna funkcia nevráti na hodnotu v rozmedzí 10 % od východiskovej hodnoty. Toto odporúčanie vychádza z klinickej štúdie, v ktorej bolo zhoršenie funkcie obličiek definované nasledovne:

• U pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 0,5 mg/dl.

• U pacientov s neprimeranou východiskovou hodnotou kreatinínu, nárast o 1,0 mg/dl.

Farmakokinetická štúdia vykonaná na onkologických pacientoch s normálnou funkciou obličiek alebo s poruchou funkcie obličiek ukázala, že úprava dávkovania nie je potrebná pri miernej (klírens kreatinínu 61 – 90 ml/min) až stredne závažnej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 60 ml/min). U týchto pacientov rýchlosť infúzie nemá presiahnuť 90 mg/4 h (približne 20 – 22 mg/h).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická štúdia ukazuje, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou neprimeranou funkciou pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Dinátriumpamidronát sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov preto nemožno dať nijaké špecifické  odporúčania ohľadne dinátriumpamidronátu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dinátriumpamidronátu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Pamifos je infúzny koncentrát, a preto sa vždy pred použitím musí zriediť infúznym roztokom, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy). Výsledný roztok sa musí podávať pomalou infúziou (pozri tiež časť 4.4).

Informácie ohľadom kompatibility s infúznymi roztokmi, pozri časť 6.6.

Rýchlosť infúzie by nemala nikdy presiahnuť 60 mg/hod (1 mg/min) a koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá byť vyššia ako 90 mg/250 ml. Dávka 90 mg sa musí zvyčajne podať ako 2-hodinová infúzia v 250 ml infúzneho roztoku. U pacientov s mnohopočetným myelómom a pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom sa odporúča, aby rýchlosť infúzie nepresiahla 90 mg v 500 ml počas 4 hodín. Aby sa minimalizovala možnosť vzniku reakcie v mieste infúzie, kanylu treba opatrne zaviesť do pomerne veľkej žily.

Dinátriumpamidronát sa má podávať pod dohľadom lekára, ktorý má k dispozícii zariadenia na sledovanie klinických a biochemických účinkov. Pacienti liečení liekom Pamifos musia dostať písomnú informáciu pre používateľa a kartu s upozornením pre pacientov.

Používajte iba čerstvo pripravené a číre roztoky!

4.3 Kontraindikácie

Pamifos je kontraindikovaný v prípade

• precitlivenosti na liečivo alebo na iné bisfosfonáty, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• laktácie

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pamifos sa nikdy nesmie podávať ako bolusová injekcia. Vždy sa musí zriediť a podať vo forme pomalej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).

Pred podaním Pamifosu je nutné pacientov vyšetriť a overiť, či sú dostatočne hydratovaní. Toto je zvlášť dôležité u pacientov, ktorí dostávajú diuretickú liečbu.

Po začatí liečby Pamifosom sa musia sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika a fosfátu v sére. Pacienti, ktorí sa podrobili operácii štítnej žľazy, môžu mať predovšetkým sklon k vývinu hypokalciémie spôsobený relatívnym hypoparatyreoidizmom.

U niektorých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom sa objavili kŕče spôsobené zmenami elektrolytov spojenými s týmto stavom a jeho účinnou liečbou.

U pacientov s ochorením srdca, najmä u starších pacientov, môže dodatočné preťaženie chloridom sodným vyvolať zlyhanie srdca (zlyhanie ľavej komory alebo kongestívne zlyhanie srdca). Horúčka (príznaky podobné chrípke) môže tiež prispieť k tomuto zhoršeniu.

Pacienti s anémiou, leukopéniou alebo trombocytopéniou majú mať pravidelné hematologické vyšetrenia.

Bezpečnosť a účinnosť dinátriumpamidronátu u detí a mladistvých (< 18 rokov) sa nezisťovala.

Liek obsahuje 0,65 mmol sodíka na maximálnu dávku (90 mg). Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Renálna insuficiencia

Bisfosfonáty, vrátane Pamifosu, sa spájali s renálnou toxicitou, ktorá sa prejavovala zhoršením funkcie obličiek a potenciálne zlyhaním obličiek. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke Pamifosu. Po dlhodobej liečbe Pamifosom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa hlásilo zhoršenie renálnej funkcie (vrátane zlyhania obličiek).

Pamifos sa vylučuje bez zmeny predovšetkým obličkami (pozri časť 5.2). Riziko renálnych nežiaducich účinkov tak môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Vzhľadom na riziko klinicky významného zhoršenia funkcie obličiek, ktoré môže viesť až k zlyhaniu obličiek, jednorazové dávky Pamifosu by nemali presiahnuť 90 mg a musí byť dodržaná odporúčaná doba infúzie (pozri časť 4.2).

Rovnako ako u ostatných intravenózne podávaných bisfosfonátov sa odporúča monitorovanie obličiek, napríklad meranie sérového kreatinínu pred každou dávkou Pamifosu.

U pacientov liečených dlhodobo častými infúziami Pamifosu, najmä u pacientov už trpiacich ochorením obličiek alebo s predispozíciou na poruchu funkcie obličiek (napr. pacienti s mnohopočetným myelómom a/alebo hyperkalciémiou vyvolanou nádorom), by sa pred každou dávkou Pamifosu mali hodnotiť bežné laboratórne a klinické renálne funkčné parametre.

U pacientov liečených na kostné metastázy alebo mnohopočetný myelóm je potrebné vysadiť dávku Pamifosu pri zhoršení renálnej funkcie (pozri časť 4.2).

Pamifos sa nemá používať s inými bisfosfonátmi, pretože ich kombinované účinky neboli skúmané.

Hepatálna insuficiencia

Keďže nie sú dostupné žiadne klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2).

Suplementácia vápnika a vitamínu D

Ak nedošlo k hyperkalciémii, je potrebné pacientom s prevažne lytickými kostnými metastázami alebo mnohopočetným myelómom, ktorým hrozí nedostatok vápnika alebo vitamínu D, a pacientom s Pagetovou chorobou kosti perorálne podávať suplementáciu vápnika a vitamínu D, aby sa minimalizovalo riziko hypokalciémie.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONJ) bola hlásená v klinických skúšaniach a pri používaní po uvedení lieku na trh u pacientov užívajúcich pamidronát.

Začatie liečby alebo nového cyklu liečby sa musí odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkých tkanív ústnej dutiny okrem prípadov zdravotne naliehavých situácií.

Pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so súbežnými rizikovými faktormi sa odporúča stomatologické vyšetrenie s náležitým preventívnym stomatologickým zákrokom a individuálne zhodnotenie pomeru prínosu a rizika.

Pri hodnotení individuálneho rizika vzniku ONJ sa musia posúdiť nasledujúce rizikové faktory:

• Sila bisfosfonátu (vyššie riziko pri silnejších zlúčeninách), spôsob podania lieku (vyššie riziko pri parenterálnom podaní), kumulatívna dávka bisfosfonátu

• Nádor, komorbidné ochorenia (napr. anémia, koagulopatie, infekcie), fajčenie

• Súbežné liečby: chemoterapia, inhibítory angiogenézy (pozri časť 4.5), rádioterapia v oblasti krku a hlavy, kortikosteroidy

• Stomatologické ochorenie, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, periodontálne ochorenie, invazívne stomatologické zákroky (napr. extrakcie zubov) v anamnéze a nesprávne priliehajúce zubné náhrady

Počas liečby liekom Pamifos je potrebné všetkých pacientov poučiť, aby dodržiavali správnu hygienu ústnej dutiny, absolvovali bežné stomatologické kontroly a okamžite hlásili akékoľ vek príznaky v ústnej dutine, ako sú pohyblivosť zubov, bolesť alebo opuch alebo nehojace sa boľavé miesta alebo výtok. Počas liečby sa invazívne stomatologické zákroky majú vykonávať iba po dôkladnom posúdení a nesmú sa uskutočňovať v krátkom časovom odstupe od termínu podania pamidronátu. Stomatologický chirurgický zákrok môže zhoršiť stav ochorenia u pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátom vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko vzniku osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú stomatologické zákroky.

Plán manažmentu u pacientov, u ktorých vznikne ONJ, musí byť zostavený v úzkej spolupráci medzi ošetrujúcim lekárom a zubným lekárom alebo orálnym chirurgom s odbornosť ou v oblasti ONJ.

Pokiaľ je to možné, musí sa zvážiť dočasné prerušenie liečby pamidronátom, kým ochorenie neustúpi a nezmiernia sa podieľajúce sa rizikové faktory.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzálne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Muskuloskeletálna bolesť

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, niekedy až znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich bisfosfonáty. Takéto hlásenia však neboli časté. Do tejto kategórie liekov patrí aj Pamifos (dinátriumpamidronát na infúziu). Čas do začatia týchto príznakov kolísal od jedného dňa do niekoľko mesiacov po začatí liečby týmto liekom. U väčšiny pacientov tieto príznaky ustúpili po ukončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov po opätovnom podaní rovnakého lieku alebo iného bisfosfonátu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dinátriumpamidronát sa podával súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi bez významných interakcií.

Pamifos sa nemá používať súbežne s inými bisfosfonátmi (pozri tiež časť 4.4).

Súbežné používanie iných bisfosfonátov, iných látok znižujúcich zvýšenú hladinu vápnika v krvi a kalcitonínu môže viesť k hypokalciémii s pridruženými klinickými príznakmi (parestézia, tetánia, hypotenzia).

Dinátriumpamidronát bol použitý v kombinácii s kalcitonínom u pacientov s ťažkou hyperkalciémiou, keď priniesol synergický efekt v podobe rýchlejšieho poklesu sérového kalcia.

Opatrnosť je nutná, keď sa dinátriumpamidronát používa s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi. U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri podaní dinátriumpamidronátu v kombinácii s talidomidom.

Odporúča sa opatrnosť pri podávaní pamidronátu spolu s anti-angiogenetickým liekmi, keďže bol pozorovaný zvýšený výskyt ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje z použitia pamidronátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytli jednoznačný dôkaz o teratogenite. Pamidronát môže predstavovať riziko pre plod/novorodenca kvôli jeho farmakologickému pôsobeniu na homeostázu vápnika. Keď sa podáva zvieratám  počas celého obdobia gravidity, pamidronát môže spôsobiť poruchu mineralizácie kostí, najmä dlhých kostí, čo má za následok deformáciu zakrivenia.

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Pamidronát sa preto nemá podávať gravidným ženám, okrem prípadov život ohrozujúcej hyperkalciémie.

Laktácia

Veľmi obmedzené skúsenosti poukazujú na hladiny pamidronátu v materskom mlieku pod hranicou detekcie. Perorálna biologická dostupnosť je nízka, takže úplná absorpcia pamidronátu dojčaťom nie je pravdepodobná. Vzhľadom na veľmi obmedzené skúsenosti a potenciál pamidronátu významne ovplyvňovať mineralizáciu kostí sa však dojčenie počas liečby neodporúča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť, že po infúzii Pamifosu sa môže objaviť ospalosť alebo závrat. V týchto prípadoch by nemali viesť vozidlá, obsluhovať potenciálne nebezpečné stroje ani zúčastňovať sa na iných aktivitách, ktoré môžu byť riskantné z dôvodu zníženej ostražitosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie na dinátriumpamidronát sú zvyčajne mierne a prechodné. Najčastejšie nežiaduce účinky sú asymptomatická hypokalciémia a horúčka (zvýšenie telesnej teploty o 1 – 2 °C), ktoré sa spravidla vyskytujú počas prvých 48 hodín po infúzii. Horúčka spravidla spontánne odznie a nevyžaduje si liečbu.

Akútne reakcie „podobné chrípke“ sa zvyčajne objavia iba po prvej infúzii pamidronátu. Lokálne zápaly mäkkého tkaniva sa v mieste podania infúzie objavujú často (≥ 1/100 až < 1/10), najmä pri najvyššej dávke.

Osteonekróza čeľuste:

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi na inhibíciu kostnej absorpcie, ako je Pamifos, boli hlásené prípady osteonekrózy (čeľuste) (pozri časť 4.4). Mnohým z týchto pacientov bola podávaná chemoterapia a kortikosteroidy a vyskytovali sa u nich prejavy lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy. Väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných stomatologických chirurgických zákrokoch.

Atriálna fibrilácia:

Keď sa porovnávali účinky zoledronátu (4 mg) a pamidronátu (90 mg) v jednej klinickej štúdii, počet atriálnych fibrilácií - nežiaducich udalostí - bol vyšší v pamidronátovej skupine (12/556, 2,2 %) ako v zoledronátovej skupine (3/563, 0,5 %). V minulosti sa v klinickej štúdii, ktorá skúmala pacientky s postmenopauzálnou osteoporózou, zistilo, že u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou (5 mg) bol zvýšený výskyt atriálnych fibrilácií – závažných nežiaducich udalostí – v porovnaní s placebom (1,3 % v porovnaní s 0,6 %). Mechanizmus zvýšeného výskytu atriálnej fibrilácie v súvislosti s liečbou kyselinou zoledrónovou a pamidronátom nie je známy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia: zriedkavé):

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce účinky (Tabuľka 2) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie sa vyskytujúce najprv, s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), s neznámou frekvenciou výskytu (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu).

Tabuľka 2

Infekcie a nákazy

Veľmi zriedkavé:

Reaktivácia herpes simplex, reaktivácia herpes zoster

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté:

Anémia, trombocytopénia, lymfocytopénia

Veľmi zriedkavé:

Leukopénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté:

Alergické reakcie vrátane anafylaktoidných reakcií, bronchospazmus/dyspnoe, Quinckeho (angioneurotický) edém

Veľmi zriedkavé:

Anafylaktický šok

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:

Hypokalciémia, hypofosfatémia

Časté:

Hypokaliémia, hypomagneziémia

Veľmi zriedkavé:

Hyperkaliémia, hypernatriémia

Poruchy nervového systému

Časté:

Symptomatická hypokalciémia (parestézia, tetánia), bolesti hlavy, nespavosť, spavosť

Menej časté:

Záchvaty, nepokoj, závraty, letargia

Veľmi zriedkavé:

Zmätenosť, zrakové halucinácie

Poruchy oka

Časté:

Konjunktivitída

Menej časté:

Uveitída (iritída, iridocyklitída)

Veľmi zriedkavé:

Skleritída, episkleritída, xantopsia

Neznáme:

Orbitálny zápal

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi zriedkavé:

Zlyhanie ľavej komory (dyspnoe, pulmonálny edém), kongestívne zlyhanie srdca (edém) spôsobené preťažením tekutinou

Neznáme:

Atriálna fibrilácia

Poruchy ciev

Časté:

Hypertenzia

Menej časté:

Hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:

Akútny syndróm respiračnej tiesne, intersticiálna choroba pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

Nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, hnačka, zápcha, gastritída

Menej časté:

Dyspepsia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:

Vyrážky.

Menej časté:

Pruritus

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté:

Prechodná bolesť kostí, bolesť kĺbov a svalov

Menej časté:

Svalové kŕče

Zriedkavé:

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti

Veľmi zriedkavé:

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov)

Neznáme:

Osteonekróza čeľuste

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté:

Akútne renálne zlyhanie

Zriedkavé:

Fokálna segmentálna glomeruloskleróza zahŕňajúca kolapsujúci variant, nefrotický syndróm

Veľmi zriedkavé:

Zhoršenie už existujúceho renálneho ochorenia, hematúria, porucha renálnych kanálikov, tubulointersticiálna nefritída, glomerulonefropatia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Horúčka a symptómy podobné chrípke sprevádzané nevoľnosťou, zimnicou, únavou a návalmi horúčavy

Časté:

Reakcie v mieste podania infúzie (bolesť, začervenanie, opuch, stvrdnutie, zápal žíl, tromboflebitída), celková bolesť tela

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté:

Zvýšenie kreatinínu v sére

Menej časté:

Neprimerané hodnoty funkčných testov pečene, zvýšenie močoviny v sére

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pacienti, ktorí dostali vyššie dávky ako sú odporúčané, majú byť starostlivo sledovaní. V prípade klinicky významnej hypokalciémie s parestéziou, tetániou a hypotenziou možno dosiahnuť zvrat infúziou glukónanu vápenatého. Pri pamidronáte sa neočakáva akútna hypokalciémia, keďže plazmatické hladiny vápnika klesajú postupne počas niekoľkých dní po liečbe.

Nie sú k dispozícii informácie o predávkovaní dinátriumpamidronátom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, Bisfosfonáty, ATC kód: M05BA03

Mechanizmus účinku

Dinátriumpamidronát, liečivo Pamifosu, je silný inhibítor osteoklastickej resorpcie kostí. Pevne sa viaže na kryštály hydroxyapatitu a inhibuje tvorbu a rozpúšťanie týchto kryštálov in vitro. Inhibícia osteoklastickej resorpcie kostí in vivo môže byť aspoň čiastočne spôsobená väzbou lieku na minerálnu zložku kosti.

Pamidronát bráni prístupu prekurzorov osteoklastov ku kosti a ich následnej premene na zrelé, absorbujúce osteoklasty. Zdá sa však, že miestny a priamy antiresorpčný účinok bisfosfonátu viazaného na kosť je prevažujúcou zložkou mechanizmu účinku in vitro a in vivo.

Experimentálne štúdie ukázali, že pamidronát inhibuje osteolýzu vyvolanú nádorom, ak sa podá pred alebo v čase inokulácie alebo transplantácie nádorových buniek. Biochemické zmeny, ktoré sú odrazom inhibičného účinku dinátriumpamidronátu na hyperkalciémiu vyvolanú nádorom, charakterizuje pokles vápnika a fosfátu v sére a sekundárne zníženie vylučovania vápnika, fosfátu a hydroxyprolínu močom. Dávkou 90 mg sa dosiahne normokalciémia u viac ako 90 % pacientov. Normalizácia plazmatických hladín vápnika môže tiež znormalizovať plazmatické hladiny hormónu prištítnej žľazy u adekvátne rehydratovaných pacientov.

Sérové hladiny proteínu súvisiaceho s hormónom prištítnej žľazy (PTHrP) nepriamo úmerne korelujú s odpoveďou na pamidronát. Lieky, ktoré inhibujú tubulárnu reabsorpciu vápnika alebo vylučovanie PTHrP, môžu pomôcť pacientom, ktorí nereagujú na pamidronát.

Hyperkalciémia môže viesť k poklesu objemu extracelulárnej tekutiny a zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR). Kontrolou hyperkalciémie dinátriumpamidronát zlepšuje GFR a znižuje zvýšené hladiny kreatinínu v sére väčšiny pacientov.

Keď sa používa doplnkovo k systematickej antineoplastickej liečbe, pamidronát zmenšuje skeletálne komplikácie nevertebrálnych fraktúr, komplikácie rádioterapie / chirurgických výkonov na kosti a predlžuje čas prvej skeletálnej udalosti.

Pamidronát môže tiež znížiť bolesť kosti asi u 50 % žien s pokročilým karcinómom prsníka a klinicky dokázanými kostnými metastázami. U žien s neprimeranými snímkami kostí, ale normálnymi jednoduchými röntgenovými snímkami, má byť bolesť primárnym cieľom liečby.

Pamidronát vykázal zníženie bolesti, zníženie počtu patologických fraktúr a potreby rádioterapie, upravil hyperkalciémiu a zlepšil kvalitu života u pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom.

Meta-analýza bisfosfonátov u > 1 100 pacientov s mnohopočetným myelómom ukázala, že NNT (počet pacientov s potrebou liečby) na prevenciu vertebrálnej fraktúry bol 10 a NNT na prevenciu jedného pacienta pociťujúceho bolesť bol 11 s najlepšími účinkami pozorovanými s pamidronátom a klodronátom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pamidronát má silnú afinitu ku kalcifikovaným tkanivám a úplná eliminácia pamidronátu z organizmu sa nepozoruje v časovom horizonte experimentálnych štúdií. Kalcifikované tkanivá sa preto považujú za miesto „zdanlivej eliminácie“.

Absorpcia

Dinátriumpamidronát sa podáva intravenóznou infúziou. Absorpcia je podľa definície kompletná na konci infúzie.

Distribúcia

Koncentrácie pamidronátu v plazme rýchlo stúpnu po začatí infúzie a rýchlo klesnú, keď sa infúzia zastaví. Zdanlivý distribučný polčas v plazme je asi 0,8 hodiny. Zdanlivé rovnovážne koncentrácie sa preto dosiahnu infúziami, ktoré trvajú viac ako 2 – 3 hodiny. Maximálne plazmatické koncentrácie pamidronátu, asi 10 nmol/ml, sa dosiahnu po podaní 60 mg intravenóznou infúziou trvajúcou dlhšie ako 1 hodinu.

Podobný podiel (asi 50 %) dávky sa uchováva v organizme po podaní rôznych dávok (30 – 90 mg) dinátriumpamidronátu nezávisle od trvania infúzie (4 alebo 24 hodín). Akumulácia pamidronátu v kostiach teda nie je obmedzená kapacitou a závisí jedine od podanej celkovej kumulatívnej dávky. Podiel cirkulujúceho pamidronátu viazaného na bielkoviny plazmy je relatívne nízky (menej ako 50 %) a zvyšuje sa, keď sú koncentrácie vápnika patologicky zvýšené.

Eliminácia

Pamidronát zjavne nie je eliminovaný biotransformáciou. Po intravenóznej infúzii sa asi 20 – 55 % dávky vylúči do moču v priebehu 72 hodín ako nezmenený pamidronát. V časovom horizonte experimentálnych štúdií sa zvyšný podiel dávky zadrží v organizme. Z urinálnej eliminácie pamidronátu možno pozorovať dve fázy rozpadu so zdanlivými polčasmi asi 1,6 a 27 hodín. Celkový plazmatický a renálny klírens bol opísaný ako 88 – 254 ml/min, resp. 38 – 60 ml/min. Zdanlivý plazmatický klírens je asi 180 ml/min. Zdanlivý renálny klírens je asi 54 ml/min a renálny klírens má tendenciu korelovať s klírensom kreatinínu.

Charakteristiky u pacientov

Hepatálny a metabolický klírens pamidronátu nie je významný. Preto sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene vplývala na farmakokinetiku dinátriumpamidronátu.Keďže nie sú dostupné žiadne klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, pre túto skupinu pacientov nemožno dať žiadne špecifické odporúčania. Pamifos vykazuje malý potenciál interakcie s inými liečivami na metabolickej úrovni i na úrovni väzby na bielkoviny (pozri časť 5.2 vyššie).

Farmakokinetická štúdia vykonaná s pacientmi s karcinómom nevykázala žiadne rozdiely v AUC pamidronátu v plazme medzi pacientmi s normálnou renálnou funkciou a pacientmi s miernou až stredne závažnýou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bola AUC pamidronátu asi 3-krát vyššia než u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 90 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U gravidných potkanov sa dokázal prechod pamidronátu placentou a akumuláciu v kostiach plodu spôsobom podobným tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých zvierat. Dinátriumpamidronát vykázal predĺženie trvania gravidity a pôrodu u potkanov s následnou zvýšenou mortalitou mláďat, keď sa podával perorálne v denných dávkach 60 mg/kg (približne zodpovedá 1,2 mg/kg intravenózne) a vyšších (0,7-krát vyšších ako je najvyššia odporúčaná dávka pre ľudí na jednorazovú intravenóznu infúziu).

Štúdie s intravenóznym podaním dinátriumpamidronátu gravidným potkanom neposkytli jednoznačný dôkaz o teratogenite, hoci vysoké dávky (12 a 15 mg/kg/deň) sa spájali s materskou toxicitou a abnormalitami fetálneho vývinu (fetálny edém a skrátenie kostí) a dávky 6 mg/kg a vyššie so zníženou osifikáciou. Nižšie intravenózne dávky dinátriumpamidronátu (1 – 6 mg/kg/deň) interferovali (predpôrodné ťažkosti a fetotoxicita) s normálnym pôrodom u potkanov. Tieto účinky: abnormality fetálneho vývinu, predĺžený pôrod a znížená miera prežívania mláďat boli pravdepodobne spôsobené znížením materských hladín vápnika v sére.

U gravidných králikov sa skúmali iba nízke intravenózne dávky z dôvodu materskej toxicity, no najvyššia použitá dávka (1,5 mg/kg/deň) sa spájala so zvýšenou mierou absorpcie a zníženou osifikáciou. Neexistuje však dôkaz o teratogenite.

Toxicita pamidronátu je charakterizovaná priamymi (cytotoxickými) účinkami na orgány, ktoré sú výdatne zásobované krvou, ako sú žalúdok, pľúca a obličky. V štúdiách na zvieratách s intravenóznym podaním boli najvýznamnejšími a konzistentne nečakanými účinkami liečby lézie renálnych kanálikov.

Karcinogenita a mutagenita:

Dinátriumpamidronát pri dennom perorálnom podávaní nebol karcinogénny v 80-týždňovej alebo 104-týždňovej štúdii na myšiach.

Dinátriumpamidronát nevykázal genotoxickú aktivitu v štandardnej batérii skúšok na génové mutácie a poškodenie chromozómov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Pamidronát tvorí komplexy s dvojmocnými katiónmi a nemá sa pridávať do intravenóznych roztokov obsahujúcich vápnik.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Roztoky dinátriumpamidronátu nie sú rozpustné v lipofilných výživových roztokoch, napr. v oleji zo sójových bôbov.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 4 roky

Čas použiteľnosti po zriedení s 5 % roztokom glukózy alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného:

chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa dokázala počas 96 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, dĺžka uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph. Eur., typ 1) a brómbutylové gumové zátky (Ph. Eur., typ 1).

Veľkosti balenia:

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 5 ml infúzneho koncentrátu. Tiež dostupné ako multibalenia so 4 baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 10 ml infúzneho koncentrátu. Tiež dostupné ako multibalenia so 4 baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 20 ml infúzneho koncentrátu. Tiež dostupné ako multibalenia so 4 baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku.

1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek obsahujúcich 30 ml infúzneho koncentrátu. Tiež dostupné ako multibalenia so 4 baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa musí zriediť s 5 % roztokom glukózy alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Koncentrácia dinátriumpamidronátu v infúznom roztoku nemá presiahnuť 90 mg/250 ml.

Nepoužívajte roztok, keď sú prítomné častice.

Akákoľvek časť obsahu zostávajúca po použití sa má zlikvidovať.

Pamifos infúzny koncentrát je len na jednorazové použitie.

Nariedený infúzny roztok sa má vizuálne prezrieť a majú sa použiť iba číre roztoky bez častíc.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für

klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0199/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. mája 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 09.12.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2019