Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2021/05676-Z1A
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Milgamma
obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 obalená tableta obsahuje:
benfotiamín 50 mg,
kyanokobalamín 0,25 mg
Pomocné látky so známym účinkom: monohydrát laktózy, sacharóza, amarant (E 123), glukózový sirup.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Obalené tablety
Červená okrúhla obojstranne vypuklá obalená tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
Ochorenia nervov rôzneho pôvodu, neuropatie a polyneuropatie (diabetická, alkoholová a pod.), neuralgie, neuritídy, pásový opar (herpes zoster), paréza nervi facialis, poškodenie srdcového svalstva následkom nedostatku vitamínu B1, reumatické ťažkosti, bolesť svalov, pri príznakoch nadmerného preťaženia a v rekonvalescencii.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Užíva sa celá (nerozhryznutá) 1 obalená tableta 3 až 4-krát denne. V ľahších prípadoch ako roborans a v rekonvalescencii zväčša stačí užívať 1 - 2 obalené tablety.
Milgamma sa používa na liečbu dospelých pacientov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Milgammy u detí nebola stanovená. Údaje nie sú k dispozícii.
Spôsob podávania
Obalené tablety sa majú prehltnúť celé po jedle a zapiť malým množstvom tekutiny.
4.3. Kontraindikácie
- precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.
- ileus
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Liek obsahuje monohydrát laktózy (0,1 g). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami frukózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.
Vzhľadom na prítomnosť ricínového oleja v lieku sa u pacientov môže vyskytnúť vracanie, nauzea, bolesti brucha a pri vysokom dávkovaní má liek laxatívny účinok.
U pacientov so psoriázou sa liečba Milgammou má začať len po dôkladnom posúdení prínosu/rizika, pretože kyanokobalamín môže zhoršiť kožné príznaky.
Kapsuly obsahujú potravinárske farbivo amarant (E 123), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
4.5. Liekové a iné interakcie
Tiamín je inaktivovaný 5-flurouracilom, pretože 5-fluorouracil kompetitívne inhibuje fosforyláciu tiamínu na tiamínpyrofosfát.
Resorpciu kyanokobalamínu znižujú kolchicín, aminoglykozidové antibiotiká (napr. neomycín), kyselina p- aminosalicylová, antiepileptiká (napr. fenytoín, fenobarbital a primidón), cholestyramín, lieky s predĺženým uvoľňovaním draslíka, metyldopa, inhibítory žalúdočnej kyseliny (napr. omeprazol, cimetidín), alkohol, prípadne perorálne antidiabetiká biguanidového typu.
Pacienti, ktorí sú liečení chloramifenikolom môžu slabo reagovať na liečbu kyanokobalamínom.
Súbežné užívanie vitamínu C a kyanokobalamínu môže viesť k zníženiu množstva kyanokobalamínu dostupného v sére a v telesných zásobách.
4.6. Fertilita, gravidita a laktácia
Počas gravidity a laktácie sa odporúča denný príjem vitamínu B1 (tiamínu) 1,4 až 1,6 mg a kyanokobalamínu 4 µg. Dávka tiamínu môže byť počas gravidity prekročená len vtedy, ak je u pacientky potvrdený deficit tiamínu, keďže bezpečnosť podávania vyšších dávok ako sú odporúčané denné dávky nebola doteraz stanovená. Pri kyanokobalamíne sa pri vyššom dávkovaní nedokázal škodlivý účinok. Tiamín a kyanokobalamín prestupujú do materského mlieka.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Milgamma nemá vplyv na vedenie vozidiel a obsluhu strojov.
4.8. Nežiaduce účinky
Každé posúdenie nežiaducich účinkov je zvyčajne založené na nasledujúcej frekvencii výskytu:
Veľmi časté: (≥1/10)
Časté: (≥1/100 až <1/10)
Menej časté: (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé: (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému:
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie (urtikária, kožné vyrážky, astma). Zvýšené riziko je u pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: v klinických štúdiách s benfotiamínom boli zaznamenané ojedinelé prípady gastrointestinálnych porúch ako je nauzea a iné gastrointestinálne ťažkosti. Spojitosť medzi vitamínom B1 a veľkosťou dávky je stále nejasná.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: erupcie vo forme akné a bulózne erupcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9. Predávkovanie
Prípady intoxikácie alebo predávkovania nie sú známe.
a) Príznaky predávkovania
Neaplikovateľné, pozri vyššie.
b) Liečba predávkovania
Neaplikovateľné, pozri vyššie.
Antidotá
Neaplikovateľné, pozri vyššie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vitamíny, vitamín B1 v kombinácii s vitamínom B6 alebo s vitamínom B12,
ATC-kód: A11DB
Neurotropné vitamíny B-komplexu majú priaznivé účinky na metabolické a degeneratívne ochorenia nervov a pohybového systému. Používajú sa nielen ako náhrada pri nedostatku vitamínov v organizme, ale pri vysokom dávkovaní majú ďalšie farmakologické vlastnosti, ktorými sa vysvetľujú analgetické, antineuralgické a regeneračné účinky, ktoré sa môžu dosiahnuť pri liečbe s Milgammou.
Benfotiamín patrí do skupiny tzv. alitiamínov a je v tukoch rozpustnou formou vitamínu B1. Výhody voči vitamínu B1 rozpustnému vo vode sú nasledujúce:
- Benfotiamín sa 3 – 5-krát lepšie resorbuje než ekvivalentné množstvo tiamíniumdichloridu.
- Pomer konverzie na metabolicky aktívnu kokarboxylázu je po užití benfotiamínu 2 – 5- krát väčší než po užití podobného množstva vitamínu B1 rozpustného vo vode.
- Benfotiamín je omnoho rezistentnejší voči odbúravaniu enzýmom tiamináza.
- Ani po perorálnom užití veľmi vysokých dávok benfotiamínu sa nepozorovala anafylaktická reakcia.
- Zatiaľ čo tiamíniumdichlorid blokuje peristaltiku GIT, benfotiamín má slabý stimulujúci účinok na hladké svalstvo.
- Benfotiamín je bez chuti a bez zápachu. Preto typický nepríjemný telesný pach po užívaní vitamínu B1 rozpustného vo vode nie je pri benfotiamíne prítomný.
Vitamín B12 je nenahraditeľný pre látkovú premenu buniek, pre tvorbu krviniek a funkciu nervového systému. Pôsobí ako katalyzátor pri biologickej syntéze nukleových kyselín, teda stavbe nových bunkových jadier. Vysoké dávky vitamínu B12 majú analgetické a antialergické vlastnosti a podporujú prietok krvi.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom užití nastáva v čreve za prítomnosti fosfatáz defosforylácia benfotiamínu na S-benzoyltiamín (SBT), ktorý je rozpustný v tukoch a preto má vysokú permeabilitu. SBT sa lepšie absorbuje než vo vode rozpustné deriváty tiamínu a z cirkulujúcej krvi prestupuje do vnútra buniek, kde dochádza k enzymatickej debenzoylácii na tiamín, ktorý sa potom prostredníctvom tiamínkinázy konvertuje na aktívnu formu koenzýmu (kokarboxyláza). Denne sa odbúra v tele asi 1 mg tiamínu. Nadbytok tiamínu sa vylúči močom.
Kokarboxyláza je okrem iného koenzýmom pyruvátdehydrogenázy, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v oxidatívnom metabolizme glukózy. V nervových bunkách sa energia získava najmä oxidatívnym metabolizmom glukózy, preto dostatočné množstvo tiamínu je dôležité pre funkciu buniek. Ak sa zvýši hladina glukózy, zvyšujú sa požiadavky na tiamín. S benfotiamínom sa dosiahne vyššia intracelulárna koncentrácia tiamínu a aktívnych koenzýmov než s perorálne podanými vo vode rozpustnými derivátmi tiamínu.
Pri zníženej hladine kokarboxylázy dochádza v krvi a v tkanivách k zvýšeniu hladiny rozpadových produktov intermediárneho metabolizmu, ako je pyruvát, laktát a ketoglutarát, na ktoré veľmi citlivo reaguje svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamín zamedzuje kumulácii týchto toxických metabolitov. Okrem toho benfotiamín pri terapeutickom podávaní vykazuje analgetický účinok.
Vitamín B12 uvoľnený počas zažívania z potravy sa viaže na vnútorný faktor (VF). VF je glykoproteín, ktorý tvoria parietálne bunky žalúdka. Komplex vitamín B12 - VF je rezistentný voči proteolytickým enzýmom, dostáva sa až do terminálneho ilea, kde sa viaže na špecifické receptory epitelových buniek a dochádza k jeho absorpcii. Vitamín B12 sa transportuje mukózou ku kapiláram krvného obehu, kde sa viaže na transportný proteín transkobalamín. Tento komplex sa rýchle vychytáva pečeňou, kostnou dreňou a inými proliferujúcimi bunkami.
Absorpcia je porušená u pacientov s chýbajúcim vnútorným faktorom, u pacientov s malabsorpciou alebo s ochoreniami, resp. patologickými zmenami čriev, po gastrektómii alebo pri poruche tvorby autoimunitných protilátok. Z potravy sa zvyčajne absorbuje len 1,5 - 3,5 µg vitamínu B12.
Vitamín B12 sa vylučuje žlčou a vstupuje do enterohepatálneho obehu. Prechádza taktiež placentou.
Biologická dostupnosť
Výrazne lepšiu biologickú dostupnosť benfotiamínu v porovnaní s tiamíniummononitrátom rozpustným vo vode potvrdzuje porovnávacia štúdia uskutočnená Bitschom (1990), ktorá sa vykonala na 10 mladých mužoch. Absorbované množstvo benfotiamínu sa zvyšuje priamo úmerne so zvýšením podávanej dávky a vďaka svojej rozpustnosti v tukoch v porovnaní s tiamínom nevykazuje kinetiku nasýtenia. Oproti tomu po perorálnom podaní vo vode rozpustného vitamínu B1 sa neabsorbuje viac než 10 mg denne. Okrem toho sa benfotiamín dlhšie uchováva v tkanivách.
Benfotiamín má jednoznačne lepšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s ďalšími derivátmi tiamínu rozspustnými v lipidoch. Bitsch (1992) v porovnávacej skríženej štúdii dokázal, že po perorálnom podaní benfotiamínu je napr. hodnota AUC (plocha pod krivkou) v plazme 4-násobne vyššia než pri fursultiamíne a maximálna koncentrácia tiamínu (Cmax) v plazme po podaní benfotiamínu presahuje dvojnásobok fursultiamínovej hodnoty.
Na stanovenie hladiny vitamínu B1 sa používa metóda sledovania enzýmovej aktivity v erytrocytoch závislej od TTP, ako napr. aktivita transketolázy. Plazmatická koncentrácia transketolázy je v rozsahu od 2 do 4 µg/100 ml.
Normálne hodnoty plazmatickej koncentrácie vitamínu B12 sú 200 - 900 pg/ml alebo <200 pg/ml pri jeho deficite. Len 0,1 % celkového množstva vitamínu B12 je vo voľnej cirkulujúcej forme.
Denná potreba je okolo 1 µg. Necirkulujúci vitamín B12 je deponovaný najmä v pečeni. Z celkových telesných zásob v množstve 3 – 5 mg ho pečeň obsahuje 50 - 90 %.
Absorpciu vitamínu B12 inhibuje kolchicín, etanol a neomycín (preto je indikované parenterálne podanie pri ich užívaní). Perorálne antidiabetiká biguanidového typu a kyselina p-aminosalicylová, ako aj chloramfenikol a vitamín C interferujú s absorpciou vitamínu B12.
Biologický polčas kyanokobalamínu v plazme je 123 hodín.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V dostupnej literatúre a po desaťročia trvajúcom terapeutickom užívaní nebol doteraz pri benfotiamíne a vitamíne B12 zaznamenaný mutagénny, karcinogénny účinok ani toxický účinok na reprodukciu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
monohydrát laktózy
sacharóza
kukuričný škrob
želatína
mikrokryštalická celulóza
mastenec
kyselina stearová
dextrín
glukózový sirup
uhličitan vápenatý
šelak
ricínový olej
oxid titaničitý
amarant (E 123)
biely vosk
karnaubský vosk.
6.2. Inkompatibility
Vo všeobecnosti benfotiamín na rozdiel od tiamínu nevykazuje inkompatibility. Nastáva len zmena zafarbenia liečiva v kombinácii s aminofylínom, vitamínom C, vitamínom B2 a tiež pri vysokých teplotách a vysokej vlhkosti.
Vitamín B12 je inkompatibilný s látkami spôsobujúcimi oxidáciu alebo redukciu a so soľami ťažkých kovov. V roztokoch s obsahom tiamínu sa vitamín B12 podobne ako ďalšie zložky B-komplexu rýchlo rozkladá produktmi odbúravania tiamínu (nízka hladina iónov železa môže tomuto odbúravaniu zabrániť). Riboflavín má tiež deštrukčný účinok, najmä pri súčasnom pôsobení svetla. Nikotínamid urýchľuje fotolýzu zatiaľ čo antioxidanty ju spomaľujú.
6.3. Čas použiteľnosti
4 roky
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale, na ochranu pred svetlom.
6.5. Druh obalu a obsahu balenia
PVC/PVDC/ALU blister
Veľkosť balenia: 20, 50, 100 obalených tabliet
Nemocničné balenie po 500, 1000, 5000 obalených tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Flugfeld-Allee 24
71034 Böblingen
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
86/0671/95-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02. november 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. marec 2010
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
01/2022