Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.Al/Al) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg lorlatinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1,58 mg monohydrátu laktózy.

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lorlatinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 4,20 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Okrúhla (8 mm) svetloružová filmom obalená tableta s okamžitým uvoľňovaním s vytlačeným „Pfizer“ na jednej strane a „25“ a „LLN“ na druhej strane.

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Oválna (8,5 x 17 mm) tmavoružová filmom obalená tableta s okamžitým uvoľňovaním s vytlačeným „Pfizer“ na jednej strane a „LLN 100“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lorviqua ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer) s pozitivitou kinázy anaplastického lymfómu (ALK, anaplastic lymphoma kinase), u ktorých ochorenie progredovalo po:

· alektinibe alebo ceritinibe ako prvej liečbe inhibítorom ALK tyrozínkinázy (TKI) alebo

· krizotinibe a najmenej jednom ďalšom ALK TKI.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu pomocou lorlatinibu musí začať a viesť lekár so skúsenosťami v používaní liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 100 mg lorlatinibu užívaných perorálne jedenkrát denne.

Trvanie liečby

Liečba lorlatinibom sa odporúča tak dlho, kým má pacient z liečby klinický prínos alebo kým nedôjde k neprijateľnej toxicite.

Zmeškané alebo vynechané dávky

Ak sa dávka Lorviqui vynechá, musí sa užiť čo najskôr, keď si pacient spomenie, pokiaľ to nie je menej ako 4 hodiny pred ďalšou dávkou. V takom prípade pacient vynechanú dávku nesmie užívať. Pacienti nesmú užiť 2 dávky naraz, aby nahradili vynechanú dávku.

Úpravy dávkovania

Vzhľadom na individuálnu bezpečnosť a znášanlivosť sa môže vyžadovať prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky. Úrovne zníženia dávky lorlatinibu sú zhrnuté nižšie:

· Prvé zníženie dávky: 75 mg užívaných perorálne jedenkrát denne

· Druhé zníženie dávky: 50 mg užívaných perorálne jedenkrát denne

Lorlatinib sa musí natrvalo vysadiť, ak pacient nie je schopný znášať dávku 50 mg užívanú perorálne jedenkrát denne.

Odporúčania ohľadom úpravy dávkovania týkajúce sa toxicity a pre pacientov, u ktorých sa vyskytne atrioventrikulárna (AV) blokáda, sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Odporúčané úpravy dávkovania lorlatinibu s ohľadom na nežiaduce reakcie

Nežiaduca reakciaa

Dávkovanie lorlatinibu

Hypercholesterolémia alebo hypertriglyceridémia

Mierna hypercholesterolémia
(cholesterol medzi ULN a 300 mg/dl alebo
medzi ULN a 7,75 mmol/l)

ALEBO

Stredná hypercholesterolémia
(cholesterol medzi 301 a 400 mg/dl alebo
medzi 7,76 a 10,34 mmol/l)

ALEBO

Mierna hypertriglyceridémia
(triglyceridy medzi 150 a 300 mg/dl alebo
1,71 a 3,42 mmol/l)

ALEBO

Stredná hypertriglyceridémia
(triglyceridy medzi 301 a 500 mg/dl alebo
3,43 a 5,7 mmol/l)

Začnite alebo upravte liečbu znižujúcu hladinu lipidovb v súlade s príslušným Súhrnom charakteristických vlastností lieku. Pokračujte s lorlatinibom v rovnakej dávke.

Závažná hypercholesterolémia
(cholesterol medzi 401 a 500 mg/dl alebo medzi 10,35 a 12,92 mmol/l)

ALEBO

Závažná hypertriglyceridémia
(triglyceridy medzi 501 a 1 000 mg/dl alebo 5,71 a 11,4 mmol/l)

Začnite liečbu znižujúcu hladinu lipidovb, ak už takáto liečba prebieha, zvýšte jej dávkub v súlade s príslušným Súhrnom charakteristických vlastností lieku alebo prejdite na novú liečbu znižujúcu hladinu lipidovb. Pokračujte s lorlatinibom v rovnakej dávke bez prerušenia.

Život ohrozujúca hypercholesterolémia (cholesterol nad 500 mg/dl alebo nad 12,92 mmol/l)

ALEBO

Život ohrozujúca hypertriglyceridémia (trigliceridy nad 1 000 mg/dl alebo nad 11,4 mmol/l)

Začnite liečbu znižujúcu hladinu lipidovb alebo zvýšte jej dávkub v súlade s príslušným Súhrnom charakteristických vlastností lieku alebo prejdite na novú liečbu znižujúcu hladinu lipidovb. Prerušte podávanie lorlatinibu do úpravy hypercholesterolémie a/alebo hypertriglyceridémie na stredný alebo mierny stupeň závažnosti.

Skúste znova rovnakú dávku lorlatinibu a súčasne maximalizujte liečbu znižujúcu hladinu lipidovb v súlade s príslušným Súhrnom charakteristických vlastností lieku.

Ak dôjde k rekurencii závažnej hypercholesterolémie a/alebo hypertriglyceridémie napriek maximálnej liečbe znižujúcej hladinu lipidovb v súlade s príslušným Súhrnom charakteristických vlastností lieku, znížte dávku lorlatinibu o 1 úroveň.

Účinky na centrálnu nervovú sústavu (zmeny vo vnímaní, nálade alebo reči)

Stupeň 2: Stredné

ALEBO

Stupeň 3: Závažné

Prerušte dávkovanie, kým bude toxicita nižšia ako stupeň 1,alebo rovná stupňu 1. Potom obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

Stupeň 4: Život ohrozujúci stav/indikovaný urgentný zásah

Natrvalo vysaďte lorlatinib.

Zvýšenie hladiny lipázy/amylázy

Stupeň 3: Závažné

ALEBO

Stupeň 4: Život ohrozujúci stav/indikovaný urgentný zásah

Prerušte dávkovanie lorlatinibu, kým sa hladina lipázy alebo amylázy nevráti na východiskovú hodnotu.

Potom obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

Intersticiálne ochorenie pľúc/pneumonitída

Stupeň 1: Mierne

ALEBO

Stupeň 2: Stredné

Prerušte dávkovanie lorlatinibu, kým sa príznaky nevrátia na východiskovú hodnotu a zvážte začiatok podávania kortikosteroidov. Potom obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

Natrvalo vysaďte lorlatinib, ak dôjde k rekurencii ILD/pneumonitídy alebo sa neupraví po 6 týždňoch prerušenia podávania lorlatinibu a liečbe steroidmi.

Stupeň 3: Závažné

ALEBO

Stupeň 4: Život ohrozujúci stav/indikovaný urgentný zásah

Natrvalo vysaďte lorlatinib.

Nežiaduca reakciaa

Dávkovanie lorlatinibu

Predĺženie PR intervalu/atrioventrikulárna (AV) blokáda

AV blokáda prvého stupňa: asymptomatická

Pokračujte s lorlatinibom v rovnakej dávke bez prerušenia. Zvážte účinky súčasne podávaných liekov a zhodnoťte a upravte nerovnováhu elektrolytov, ktorá môže predlžovať PR interval. Dôkladne monitorujte EKG/príznaky potenciálne súvisiace s AV blokádou.

AV blokáda prvého stupňa: symptomatická

Prerušte dávkovanie lorlatinibu. Zvážte účinky súčasne podávaných liekov a zhodnoťte a upravte nerovnováhu elektrolytov, ktorá môže predlžovať PR interval. Dôkladne monitorujte EKG/príznaky potenciálne súvisiace s AV blokádou. Ak sa príznaky upravia, obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

AV blokáda druhého stupňa: asymptomatická

Prerušte dávkovanie lorlatinibu. Zvážte účinky súčasne podávaných liekov a zhodnoťte a upravte nerovnováhu elektrolytov, ktorá môže predlžovať PR interval. Dôkladne monitorujte EKG/príznaky potenciálne súvisiace s AV blokádou. Ak nasledujúce EKG neukáže AV blokádu druhého stupňa, obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

AV blokáda druhého stupňa: symptomatická

Prerušte dávkovanie lorlatinibu. Zvážte účinky súčasne podávaných liekov a zhodnoťte a upravte nerovnováhu elektrolytov, ktorá môže predlžovať PR interval. Pacienta odošlite na sledovanie a monitorovanie srdcovej činnosti. Ak symptomatická AV blokáda pretrváva, zvážte zavedenie kardiostimulátora. Ak sa príznaky a AV blokáda druhého stupňa upravia alebo sa u pacienta stav upraví na asymptomatickú AV blokádu prvého stupňa, obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

Úplná AV blokáda

Prerušte dávkovanie lorlatinibu. Zvážte účinky súčasne podávaných liekov a zhodnoťte a upravte nerovnováhu elektrolytov, ktorá môže predlžovať PR interval. Pacienta odošlite na sledovanie a monitorovanie srdcovej činnosti. Pri závažných príznakoch spojených s AV blokádou môže byť indikované zavedenie kardiostimulátora. Ak sa AV blokáda neupraví, môže sa zvážiť implantácia permanentného kardiostimulátora.

Ak dôjde k zavedeniu kardiostimulátora, obnovte dávkovanie lorlatinibu v plnej dávke. Ak nedôjde k zavedeniu kardiostimulátora, obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie len vtedy, ak sa príznaky upravia a PR interval je kratší ako 200 ms.

Ďalšie nežiaduce reakcie

Stupeň 1: Mierne

ALEBO

Stupeň 2: Stredné

Zvážte ponechanie pôvodného dávkovania alebo znížte dávku o 1 úroveň (podľa klinickej indikácie).

Stupeň 3 alebo vyšší: Závažné

Prerušte dávkovanie lorlatinibu, kým sa príznaky neupravia na úroveň nižšiu ako stupeň 2 alebo rovnú stupňu 2 či na východiskovú hodnotu. Potom obnovte podávanie lorlatinibu v dávke o 1 úroveň nižšie.

Skratky: CTCAE=všeobecné kritériá pre terminológiu nežiaducich účinkov, EKG=elektrokardiogram, HMG CoA=3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A, NCI=National Cancer Institute (Národný inštitút pre výskum rakoviny), ULN=horná úroveň normálu.

a Kategórie stupňov sú založené na klasifikácii NCI CTCAE.

b Liečba znižujúca hladinu lipidov môže zahŕňať: Inhibítor reduktázy HMG CoA, kyselina nikotínová, deriváty kyseliny fibrovej alebo etylestery omega-3 mastných kyselín.

Silné inhibítory cytochrómu P-450 (CYP) 3A4/5

Súčasné používanie lorlatinibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4/5, a produktmi obsahujúcimi grapefruitové šťavy môžu zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Musí sa zvážiť alternatívny súčasne podávaný liek s nižším potenciálom pre inhibíciu CYP3A4/5 (pozri časť 4.5). Ak je nutné súčasné podávanie silného inhibítora CYP3A4/5, počiatočná dávka lorlatinibu 100 mg jedenkrát denne sa musí znížiť na dávku 75 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2). Ak sa súčasné používanie silného inhibítora CYP3A4/5 ukončí, musí sa obnoviť dávka lorlatinibu používaná pred začiatkom podávania silného inhibítora CYP3A4/5 a po čase potrebnom na vyplavenie lieku v období 3 až 5 polčasov rozpadu silného inhibítora CYP3A4/5.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

Kvôli obmedzeným údajom v tejto populácii nemožno uviesť odporúčania na dávkovanie u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s normálnou funkciou obličiek a miernou alebo strednou (CLcr: ≥ 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek nie je na základe populačnej farmakokinetickej analýzy potrebná žiadna úprava dávkovania. Informácie o použití lorlatinibu u pacientov so závažnou (CLcr: < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek sú veľmi obmedzené. Preto sa lorlatinib neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania. Pre pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie pre lorlatinib. Preto sa lorlatinib neodporúča u pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lorlatinibu u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lorviqua je na perorálne použitie.

Pacientov je potrebné vyzvať, aby užívali svoju dávku lorlatinibu každý deň v približne rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa musia prehĺtať celé (tablety sa pred prehltnutím nesmú žuť, drviť ani deliť). Nesmiete požiť žiadnu tabletu, ktorá je zlomená, prasknutá alebo inak porušená.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na lorlatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné používanie silných induktorov CYP3A4/5 (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperlipidémia

Použitie lorlatinibu bolo spojené so zvýšením sérových hladín cholesterolu a triglyceridov (pozri časť 4.8). Medián času do výskytu závažného zvýšenia hladín cholesterolu v sére bol 201 dní (rozsah: 42 až 518 dní) a závažného zvýšenia hladín triglyceridov v sére bol 127 dní (rozsah: 15 až 358 dní). Pred začiatkom liečby lorlatinibom; 2, 4 a 8 týždňov po začiatku liečby lorlatinibom a pravidelne potom sa musia monitorovať sérové hladiny cholesterolu a triglyceridov. Ak je to indikované, začnite podávať alebo zvýšte dávky liekov znižujúcich hladinu lipidov (pozri časť 4.2).

Účinky na centrálnu nervovú sústavu

U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib boli pozorované účinky na centrálnu nervovú sústavu (CNS) vrátane zmien v kognitívnej funkcii, náladách alebo reči (pozri časť 4.8). U tých pacientov, u ktorých sa objavia účinky na CNS, môže byť potrebná úprava dávkovania alebo vysadenie liečby (pozri časť 4.2).

Atrioventrikulárna blokáda

Lorlatinib bol študovaný na populácii pacientov, z ktorej boli vylúčení tí s AV blokádou druhého alebo tretieho stupňa (pokiaľ nie je prítomná kardiostimulácia) alebo akoukoľvek AV blokádou s PR intervalom > 220 ms. U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib boli hlásené predĺženie PR intervalu a AV blokáda (pozri časť 5.2). Pred začiatkom liečby lorlatinibom a následne v mesačných intervaloch, najmä u pacientov s predispozíciou na výskyt klinicky významných srdcových príhod, je potrebné monitorovať elektrokardiogram (EKG). U pacientov, u ktorých sa objaví AV blokáda, môže byť potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) bolo hlásené u pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib, u ktorých sa vyhodnocovala vstupná hodnota a najmenej jedna následná hodnota LVEF v rámci sledovania. Na základe dostupných údajov z klinickej štúdie sa nedá stanoviť príčinná súvislosť medzi vplyvom na zmeny kontraktility srdca a lorlatinibom. U pacientov s kardiologickými rizikovými faktormi a u tých, ktorých stavy môžu mať vplyv na LVEF, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane vyštrenia vstupnej hodnoty LVEF a hodnoty LVEF počas liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú relevantné kardiologické prejavy/príznaky počas liečby, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane vyšetrenia LVEF.

Zvýšenie hladín lipázy a amylázy

U pacientov, ktorým bol podávaný lorlatinib sa vyskytli zvýšenia hladín lipázy a/alebo amylázy (pozri časť 4.8). Medián času do výskytu zvýšenia hladiny lipázy v sére je 70 dní (rozsah: 7 až 696 dní) a do výskytu zvýšenia hladiny amylázy v sére je 41 dní (rozsah: 7 až 489 dní). U pacientov, ktorým je podávaný lorlatinib sa má brať do úvahy riziko pankreatitídy v dôsledku súbežnej hypertriglyceridémie a/alebo potenciálneho vlastného mechanizmu. Pred začiatkom liečby lorlatinibom a následne v pravidelných intervaloch (podľa klinickej indikácie) je potrebné pacientov monitorovať ohľadom zvýšených hladín lipázy a amylázy (pozri časť 4.2).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD – interstitial lung disease)/pneumonitída

U lorlatinibu sa vyskytli závažné alebo život ohrozujúce nežiaduce reakcie súvisiace s pľúcami konzistentné s ILD/pneumonitídou (pozri časť 4.8). Akýkoľvek pacient, u ktorého by sa zhoršili respiračné príznaky naznačujúce ILD/pneumonitídu (napr. dýchavičnosť, kašeľ a horúčka), má byť ihneď vyšetrený na ILD/pneumonitídu. Na základe závažnosti musí byť podávanie lorlatinibu prerušené a/alebo natrvalo vysadené (pozri časť 4.2).

Liekové interakcie

V štúdii u zdravých dobrovoľníkov bolo súčasné používanie lorlatinibu a rifampínu, silného induktora CYP3A4/5, spojené so zvýšením hladín alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) bez zvýšenia celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy (pozri časť 4.5). Súčasné používanie silného induktora CYP3A4/5 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Treba sa vyhnúť súčasnému používaniu so strednými induktormi CYP3A4/5, ak je to možné. Tie tiež môžu znižovať koncentrácie lorlatinibu v plazme (pozri časť 4.5).

Súčasnému podávaniu lorlatinibu so substrátmi CYP3A4/5 s úzkym terapeutickým indexom vrátane (ale nie výlučne) alfentanilu, cyklosporínu, dihydroergotamínu, ergotamínu, fentanylu, hormonálnej antikoncepcie, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu sa treba vyhnúť, pretože koncentrácia týchto liekov môže byť vplyvom lorlatinibu znížená (pozri časť 4.5).

Fertilita a gravidita

Počas liečby lorlatinibom a najmenej 14 týždňov po poslednej dávke musia mužskí pacienti, ktorí majú ženské partnerky vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepčnú metódu vrátane kondómu a mužskí pacienti s tehotnými partnerkami musia používať kondómy (pozri časť 4.6). Mužská fertilita môže byť počas liečby lorlatinibom narušená (pozri časť 5.3). Muži by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom účinného zachovania fertility. Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby sa počas užívania lorlatinibu vyhli gravidite. Pacientky počas liečby lorlatinibom musia používať vysokoúčinnú nehormonálnu metódu antikoncepcie, pretože lorlatinib môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak sa nedá vyhnúť hormonálnej antikoncepčnej metóde, potom sa v kombinácii s danou hormonálnou metódou musí používať kondóm. V používaní účinnej antikoncepcie sa musí pokračovať najmenej 35 dní po ukončení liečby (pozri časť 4.6). Nie je známe, či lorlatinib ovplyvňuje fertilitu u žien.

Intolerancia laktózy

Tento liek obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 25 mg tablete alebo 100 mg tablete. Pacienti na diéte s nízkym obsahom sodíka by mali byť informovaní, že tento liek obsahuje v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

In vitro údaje ukazujú, že je lorlatinib primárne metabolizovaný pomocou CYP3A4 a uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A4, s malými príspevkami CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3.

Induktory CYP3A4/5

Rifampín, silný induktor CYP3A4/5, podávaný v perorálnych dávkach 600 mg jedenkrát denne počas 12 dní znížil priemernú plochu pod krivkou (AUC) lorlatinibu o 85 % a Cmax o 76 % pri podaní jednej 100 mg perorálnej dávky lorlatinibu u zdravých dobrovoľníkov. Tiež boli pozorované zvýšenia hladín AST a ALT. Súčasné podávanie lorlatinibu a silných induktorov CYP3A4/5 (napr. rifampicín, karbamazepín, enzalutamid, mitotán, fenytoín a ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Používanie silného induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Treba sa vyhnúť súčasnému používaniu so strednými induktormi CYP3A4/5, ak je to možné. Tie tiež môžu znižovať koncentrácie lorlatinibu v plazme (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4/5

Itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4/5, podávaný v perorálnych dávkach 200 mg jedenkrát denne počas 5 dní zvýšil priemernú AUC lorlatinibu o 42 % a Cmax o 24 % pri podaní jednej 100 mg perorálnej dávke lorlatinibu u zdravých dobrovoľníkov. Súčasné podávanie lorlatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4/5 (napr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomycín, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir v kombinácii s ritonavirom a ombitasvirom a/alebo dasabuvirom a ritonavir v kombinácii s buď elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom alebo tipranavirom) môže zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme. Grapefruitové produkty môžu tiež zvýšiť koncentrácie lorlatinibu v plazme a je potrebné sa im vyhýbať. Musí sa zvážiť alternatívny súčasne podávaný liek s nižším potenciálom pre inhibíciu CYP3A4/5. Ak je nutné súčasné podávanie silného inhibítora CYP3A4/5, odporúča sa zníženie dávky lorlatinibu (pozri časť 4.2).

Lieky, ktorých koncentrácie v plazme môžu byť lorlatinibom zmenené Substráty CYP3A4/5

In vitro štúdie ukazujú, že lorlatinib je časovo závislý inhibítor ako aj induktor CYP3A4/5 a aktivuje ľudský pregnán-X receptor (PXR) s výsledným účinkom, ktorý je in vivo indukcia. Súčasné podávanie lorlatinibu u pacientov viedlo k zníženiu hodnoty AUC u perorálneho midazolamu, keď sa midazolam podával samostatne, čo naznačuje, že lorlatinib je induktorom CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg podávaný perorálne jedenkrát denne počas 15 dní znížil AUCinf a Cmax jednej perorálnej dávky 2 mg midazolamu (citlivý substrát CYP3A) o 61 %, resp. 50 %. Preto je lorlatinib stredný induktor CYP3A. Súčasnému podávaniu lorlatinibu so substrátmi CYP3A4/5 s úzkym terapeutickým indexom vrátane (ale nie výlučne) alfentanilu, cyklosporínu, dihydroergotamínu, ergotamínu, fentanylu, hormonálnej antikoncepcie, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu sa treba vyhnúť, pretože koncentrácia týchto liekov môže byť vplyvom lorlatinibu znížená (pozri časť 4.4).

In vitro štúdie inej inhibície a indukcie CYP

Lorlatinib môže mať potenciál inhibovať CYP2C9.

In vitro štúdie tiež ukázali, že lorlatinib je induktorom CYP2B6 a aktivuje ľudský konštitutívny androstánový receptor (CAR). Súčasné podávanie lorlatinibu so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz) môže viesť k zníženým koncentráciám substrátu CYP2B6 v plazme. In vitro má lorlatinib nízky potenciál spôsobovať liekové interakcie indukciou CYP1A2.

In vitro štúdie inhibície UGT

In vitro štúdie ukázali, že lorlatinib môže mať potenciál inhibovať UGT1A1.

In vitro štúdie s liekovými prenášačmi

In vitro štúdie ukázali, že lorlatinib môže mať potenciál inhibovať P-glykoproteín (P-gp, systémovo a v gastrointestinálnom [GI] trakte), BCRP (GI trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a OAT3 v klinicky významných koncentráciách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa počas užívania lorlatinibu vyhli otehotneniu.

U pacientok sa počas liečby lorlatinibom vyžaduje vysokoúčinná nehormonálna metóda antikoncepcie, pretože lorlatinib môže spôsobiť neúčinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sa nedá vyhnúť hormonálnej antikoncepčnej metóde, potom sa v kombinácii s danou hormonálnou metódou musí používať kondóm. V používaní účinnej antikoncepcie sa musí pokračovať najmenej 35 dní po ukončení liečby.

Počas liečby lorlatinibom a najmenej 14 týždňov po poslednej dávke musia mužskí pacienti, ktorí majú ženské partnerky vo fertilonom veku, používať účinnú antikoncepčnú metódu vrátane kondómu a mužskí pacienti s tehotnými partnerkami musia používať kondómy.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali embryo-fetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lorlatinibu u gravidných žien. Lorlatinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotnej žene.

Lorlatinib sa neodporúča užívať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lorlatinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Lorlatinib sa nemá používať počas laktácie. Laktácia má byť počas liečby lorlatinibom a po dobu 7 dní po poslednej dávke prerušená.

Fertilita

Na základe neklinických bezpečnostných nálezov môže byť počas liečby lorlatinibom narušená fertilita u mužov (pozri časť 5.3). Nie je známe, či lorlatinib ovplyvňuje fertilitu u žien. Muži by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo ohľadom účinného zachovania fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lorlatinib má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov je potrebné dávať pozor, keďže sa u pacientov môžu objaviť účinky na CNS (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli hypercholesterolémia (84,4 %), hypertriglyceridémia (67,1 %), edém (54,6 %), periférna neuropatia (47,8 %), kognitívne účinky (28,8 %), únava (28,1 %), zvýšenie telesnej hmotnosti (26,4 %) a účinky na náladu (22,7 %).

K zníženiam dávky kvôli nežiaducim reakciám došlo u 23,4 % pacientov užívajúcich lorlatinib. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiam dávky, boli edém a periférna neuropatia.

K trvalému ukončeniu liečby kvôli nežiaducim reakciám došlo u 3,1 % pacientov užívajúcich lorlatinib. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k trvalému ukončeniu boli kognitívne účinky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u 295 dospelých pacientov liečených lorlatinibom 100 mg jedenkrát denne s pokročilým NSCLC zo štúdie A.

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 2 sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie, ktorá je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej medicínskej závažnosti.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov a nežiaduca reakcia

Kategória frekvencie

Všetky stupne

%

Stupne 3 - 4

%

Poruchy krvi a lymfatického systému Anémia

Veľmi časté

15,9

5,1

Poruchy metabolizmu a výživy

Hypercholesterolémiaa
Hypertriglyceridémiab

 

Veľmi časté
Veľmi časté

84,4

67,1

16,6

16,6

Psychické poruchy

Účinky na náladuc
Halucinácied

 

Veľmi časté
Časté

22,7

7,8

1,7

1,0

Poruchy nervového systému

Kognitívne účinkye
Periférna neuropatiaf
Bolesť hlavy
Účinky na rečg

 

Veľmi časté
Veľmi časté
Veľmi časté
Časté

28,8

47,8

18,0

9,8

2,0

2,7

0,7

0,3

Poruchy oka

Porucha videniah

 

Veľmi časté

15,3

0,3

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Pneumonitídai

Časté

1,4

1,0

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Hnačka
Nevoľnosť
Zápcha

 

Veľmi časté
Veľmi časté
Veľmi časté

22,7

18,3

15,9

1,0

0,7

0

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyrážkaj

 

Veľmi časté

14,2

0,3

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Artralgia
Myalgiak

 

Veľmi časté
Veľmi časté

24,7

19,3

0,7

0

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Edéml
Únavam

 

Veľmi časté
Veľmi časté

54,6

28,1

2,4

0,7

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Prírastok telesnej hmotnosti
Zvýšená hladina lipázy
Zvýšená hladina amylázy
Predĺženie PR na elektrokardiograme

 

Veľmi časté
Veľmi časté
Veľmi časté
Menej časté

26,4

13,9

10,2

0,7

5,4

8,8

3,1

0

Nežiaduce reakcie reprezentujúce rovnaký medicínsky koncept alebo stav boli zoskupené dohromady a hlásené ako jedna nežiaduca reakcia v tabuľke vyššie. Termíny reálne hlásené v štúdiách a prispievajúce k relevantnej nežiaducej reakcii sú uvedené v zátvorke, ako je uvedené nižšie.

a Hypercholesterolémia (vrátane zvýšenej hladiny cholesterolu v krvi, hypercholesterolémie).

b Hypertriglyceridémia (vrátane zvýšenej hladiny triglyceridov v krvi, hypertriglyceridémie).

c Účinky na náladu (vrátane afektívnej poruchy, citovej lability, agresivity, agitácie, úzkosti, depresívnej nálady, depresie, euforickej nálady, podráždenosti, mánie, zmien nálad, výkyvov nálad, zmeny osobnosti, stresu).

d Halucinácie (vrátane sluchových halucinácií, halucinácií, zrakových halucinácií).

e Kognitívne účinky (vrátane účinkov z triedy orgánových systémov Poruchy nervového systému: amnézia, kognitívna porucha, demencia, porucha pozornosti, narušenie pamäte, mentálne narušenie a tiež vrátane účinkov z triedy orgánových systémov Psychické poruchy: nedostatok pozornosti/hyperaktívna porucha, stav zmätenosti, delírium, dezorientácia, porucha čítania). V rámci týchto účinkov boli častejšie hlásené termíny z triedy orgánových systémov Poruchy nervového systému ako termíny z triedy orgánových systémov Psychické poruchy.

f Periférna neuropatia (vrátane pocitu pálenia, syndrómu karpálneho tunela, dysestézie, mravčenia, poruchy chôdze, hypoestézie, svalovej slabosti, neuralgie, periférnej neuropatie, neurotoxicity, parestézie, periférnej senzorickej neuropatie, ochrnutia peroneálneho nervu, narušenia zmyslového vnímania).

g Účinky na reč (dysartria, pomalá reč, porucha reči).

h Porucha videnia (vrátane diplopie, fotofóbie, fotopsie, rozmazaného videnia, zníženia ostrosti videnia, poruchy videnia, opacity sklovca).

i Pneumonitída (vrátane intersticiálnej choroby pľúc, pneumonitídy).

j Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy, makulopapulárnej vyrážky, pruritickej vyrážky, vyrážky).

k Myalgia (vrátane bolestí svalov a kostí, myalgie).

l Edém (vrátane generalizovaného edému, edému, periférneho edému, periférneho opuchu, opuchu).

m Únava (vrátane asténie, únavy).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypercholesterolémia/hypertriglyceridémia

Nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšenia hladiny cholesterolu alebo triglyceridov v sére boli hlásené u 84,4 %, resp. 67,1 % pacientov. Z týchto sa mierne alebo stredné nežiaduce reakcie súvisiace s hypercholesterolémiou alebo hypertriglyceridémiou vyskytli u 67,8 %, resp. 50,5 % pacientov (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie bol 15 dní (rozsah: 1 až 399 dní). Medián trvania hypercholesterolémie bol 381 dní a medián trvania hypertriglyceridémie bol 405 dní.

Účinky na centrálnu nervovú sústavu

Nežiaduce reakcie súvisiace s CNS boli primárne kognitívne účinky (28,8 %), účinky na náladu (22,7 %) a účinky na reč (9,8 %). Vo všeobecnosti boli mierne, prechodné a spontánne reverzibilné po oneskorení dávky a/alebo znížení dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). Najčastejší kognitívny účinok akéhokoľvek stupňa bola porucha pamäte (11,5 %) a najčastejšie reakcie stupňa 3 alebo 4 boli kognitívny účinok a stav zmätenosti (0,7 % každá). Najčastejší účinok na náladu akéhokoľvek stupňa bola podráždenosť (6,1 %), ktorá bola tiež najčastejšou reakciou stupňa 3 alebo 4 (1,0 %). Najčastejší účinok na reč akéhokoľvek stupňa bola dysartria (4,1 %) a najčastejšia reakcia stupňa 3 alebo 4 bola pomalá reč (0,3 %). Medián času do nástupu kognitívnych účinkov, účinkov na náladu a účinkov na reč bol 92, 44, resp. 42 dní. Medián trvania kognitívnych účinkov, účinkov na náladu a účinkov na reč bol 224, 83, resp. 106 dní.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liečba predávkovania liekom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení. Kvôli účinku na PR interval závislému od dávky sa odporúča monitorovanie EKG. Na lorlatinib neexistuje žiadne antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE44

Mechanizmus účinku

Lorlatinib je selektívny kompetitívny adenozíntrifosfátový (ATP) inhibítor ALK a c-ros onkogén 1 (ROS1) tyrozínkináz.

V neklinických štúdiách lorlatinib inhiboval katalytické aktivity nemutovanej ALK a klinicky relevantných mutantných ALK kináz v testoch s rekombinantnými enzýmami a v bunkových testoch. Lorlatinib preukázal výraznú protinádorovú aktivitu u myší nesúcich nádorové štepy, ktoré exprimujú fúziu proteínu podobného echinodermovému s mikrotubulmi asociovanému proteínu 4 (EML4) s ALK variant 1 (v1) vrátane mutácií ALK L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. O dvoch z týchto ALK mutantov, G1202R a I1171T je známe, že vykazujú rezistenciu voči alektinibu, brigatinibu, ceritinibu a krizotinibu. Lorlatinib bol tiež schopný prekonávať hemato-encefalickú bariéru. Lorlatinib demonštroval aktivitu u myší nesúcich ortotopické EML4-ALK alebo EML4-ALKL1196M mozgové nádorové implantáty.

Klinická účinnosť

Použitie lorlatinibu pri liečbe ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie sa skúmalo v štúdii A, jednoramennej multicentrickej štúdii fázy 1/2. Do fázy 2 tejto štúdie bolo zaradených celkovo 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie. Pacienti dostávali kontinuálne lorlatinib perorálne v odporúčanej dávke 100 mg jedenkrát denne.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti vo fáze 2 tejto štúdie bola miera objektívnej odpovede (ORR) vrátane intrakraniálnej (IC)-ORR, podľa hodnotenia nezávislej centrálnej kontroly (ICR) podľa modifikovaných kritérií hodnotenia odpovede u solídnych nádorov (modifikované RECIST, verzia 1.1). Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede (DOR), IC-DOR, čas do odpovede nádoru (TTR) a prežívanie bez progresie ochorenia (PFS).

Demografické údaje 139 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC po liečbe najmenej jedným ALK TKI druhej generácie, boli nasledujúce: 56 % žien, 48 % belochov, 38 % aziatov a medián veku bol 53 rokov (rozsah: 29 - 83 rokov) so 16 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

Výkonnostný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bol pri vstupe do štúdie 0 alebo 1 u 96 % pacientov. Metastázy v mozgu boli prítomné pri vstupe do štúdie u 67 % pacientov. Zo 139 pacientov 20 % dostávalo 1 predchádzajúci ALK TKI okrem krizotinibu, 47 % dostalo 2 predchádzajúce ALK TKI a 33 % dostávalo 3 alebo viac predchádzajúcich ALK TKI.

Hlavné výsledky účinnosti pre štúdiu A sú obsiahnuté v tabuľkách 3 a 4.

Tabuľka 3. Celkové výsledky účinnosti v štúdii A, podľa predchádzajúcej liečby

Parameter účinnosti

Jeden predchádzajúci ALK TKIa s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie

(N = 28)

Dva alebo viacero predchádzajúcich ALK TKI s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie

(N = 111)

   

Miera objektívnej odpovedeb

42,9 %

39,6 %

   

(95 % IS)

(24,5; 62,8)

(30,5; 49,4)

 

Úplná odpoveď, n

1

2

 

Čiastočná odpoveď, n

11

42

 

Trvanie odpovede

5,6

9,9

   

Medián, mesiace [95 % IS]

 

(4,2; NR)

(5,7; 24,4)

 

Prežívanie bez progresie ochorenia

5,5

6,9

   

Medián, mesiace [95 % IS]

(2,9; 8,2)

(5,4; 9,5)

 

Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola,

N/n=počet pacientov, NR=nebol dosiahnutý, TKI=inhibítor tyrozínkinázy

a Alektinib, brigatinib alebo ceritinib

b Podľa ICR.

Tabuľka 4. Výsledky intrakraniálnej* účinnosti v štúdii A podľa predchádzajúcej liečby

Parameter účinnosti

Jeden predchádzajúci ALK TKIa s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie

(N = 9)

Dva alebo viacero predchádzajúcich ALK TKI s alebo bez predchádzajúcej chemoterapie

(N = 48)

 

Miera objektívnej odpovedeb (95 % IS)

Úplná odpoveď, n Čiastočná odpoveď, n

66,7 %

(29,9; 92,5)

2

4

52,1 %

(37,2; 66,7)

10

15

 

Trvanie intrakraniálnej odpovede

Medián, mesiace [95 % IS]

NR (4,1; NR)

12,4

(6,0; NR)

 

Skratky: ALK=kináza anaplastického lymfómu, IS=interval spoľahlivosti, ICR=nezávislá centrálna kontrola, N/n=počet pacientov, NR=nedosiahol sa, TKI=inhibítor tyrozínkinázy

* u pacientov s aspoň jednou merateľnou metastázou v mozgu pri vstupe do štúdie

a Alektinib, brigatinib alebo ceritinib

b Podľa ICR.

V rámci celkovej populácie 139 pacientov, u ktorých bola hodnotená účinnosť, malo 56 pacientov potvrdenú objektívnu odpoveď podľa ICR s mediánom TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,6 mesiaca). ORR pre aziatov bola 49,1 % (95 % IS: 35,1; 63,2) a 31,5 % pre neaziatov (95 % IS: 21,1; 43,4). Medzi 31 pacientmi s potvrdenou objektívnou IC odpoveďou nádoru a najmenej jednou merateľnou mozgovou metastázou pri vstupe do štúdie podľa ICR, bol medián IC-TTR 1,4 mesiaca (rozsah: 1,2 až 16,2 mesiaca). IC ORR pre aziatov bola 54,5 % (95 % IS: 32,2; 75,6) a 46,4 % pre neaziatov (95 % IS: 27,5; 66,1). Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lorlatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie lorlatinibu v plazme sa dosahujú rýchlo s mediánom Tmax 1,2 hodiny po jednej 100 mg dávke a 2,0 hodín po viacerých dávkach 100 mg jedenkrát denne.

Po perorálnom podaní tabliet lorlatinibu je priemerná absolútna biologická dostupnosť 80,8 % (90 % IS: 75,7; 86,2) v porovnaní s intravenóznym podaním.

Podávanie lorlatinibu s vysoko mastným, vysokokalorickým jedlom viedlo k o 5 % vyššej expozícii v porovnaní s hladovaním. Lorlatinib možno podávať s jedlom alebo bez jedla.

Pri dávke 100 mg jedenkrát denne bol u pacientov s rakovinou geometrický priemer (% variačného koeficientu [VK]) maximálnej koncentrácie v plazme 577 (42) ng/ml a AUC24 bola 5 650 (39) ng·h/ml. Geometrický priemer (% VK) perorálneho klírensu bol 17,7 (39) l/h.

Distribúcia

In vitro je väzba lorlatinibu na proteíny ľudskej plazmy 66 % so strednou väzbou na albumín alebo na α1-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia

U ľudí ako primárne metabolické dráhy lorlatinib podstupuje oxidáciu a glukuronidáciu. In vitro údaje ukazujú, že lorlatinib je primárne metabolizovaný pomocou CYP3A4 a UGT1A4 s malým príspevkom CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3.

V plazme bol ako hlavný metabolit lorlatinibu pozorovaný metabolit kyseliny benzoovej, ktorý je výsledkom oxidatívneho štiepenia amidových a aromatických éterových väzieb lorlatinibu. Tvoril 21 % cirkulujúcej rádioaktivity. Metabolit oxidatívneho štiepenia je farmakologicky neaktívny.

Eliminácia

Polčas životnosti lorlatinibu v plazme po jednej 100 mg dávke bol 23,6 hodín. Po perorálnom podaní 100 mg rádioaktívne značenej dávky lorlatinibu bolo priemerne 47,7 % rádioaktivity získanej v moči a 40,9 % v stolici, pričom priemerný celkový zisk bol 88,6 %.

Nezmenený lorlatinib bol hlavným komponentom v ľudskej plazme a stolici, pričom zodpovedal za 44 %, resp. 9,1 % celkovej rádioaktivity. V moči bolo detegované menej ako 1 % nezmeneného lorlatinibu.

Linearita/nelinearita

Pri jednej dávke sa systémová expozícia (AUCinf a Cmax) lorlatinibu v rozsahu dávky 10 až 200 mg zvyšovala spôsobom závislým od dávky. V rozsahu dávky 10 až 200 mg je dostupných málo údajov, ale po podaní jednej dávky neboli pozorované žiadne odchýlky od linearity pre AUCinf a Cmax.

V ustálenom stave sa systémová expozícia (AUC24 a Cmax) v rozsahu dávky 10 až 200 mg zvyšovala menej ako priamo úmerne.

V ustálenom stave boli tiež expozície lorlatinibu v plazme nižšie, ako by sa očakávalo podľa farmakokinetiky jednej dávky, čo naznačuje výsledný, od času závislý autoindukčný účinok.

Porucha funkcie pečene

Keďže je lorlatinib metabolizovaný v pečeni, porucha funkcie pečene pravdepodobne zvyšuje koncentrácie lorlatinibu v plazme. Vykonané klinické štúdie vylúčili pacientov s AST alebo ALT > 2,5 × ULN, alebo, ak zvýšenie bolo vplyvom základnej malignity > 5,0 × ULN, alebo ak bola hladinu celkového bilirubínu > 1,5 × ULN. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že expozícia lorlatinibu nebola u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n = 50) klinicky významne zmenená. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania. Pre pacientov so strednou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie.

Porucha funkcie obličiek

Menej ako 1 % podanej dávky sa deteguje ako nezmenený lorlatinib v moči. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že expozícia lorlatinibu nebola u pacientov s miernou (n = 103) alebo strednou (n = 41) poruchou funkcie obličiek (CLcr > 30 ml/min) klinicky významne zmenená. U pacientov s miernou alebo strednou poruchou funkcie obličiek sa neodporúčajú žiadne úpravy počiatočného dávkovania. Informácie o použití lorlatinibu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) sú obmedzené (n = 1).

Vek, pohlavie, rasa, telesná hmotnosť a fenotyp

Populačné farmakokinetické analýzy u pacientov s pokročilým NSCLC a zdravých dobrovoľníkov ukazujú, že neexistuje žiaden klinicky významný vplyv veku, pohlavia, rasy, telesnej hmotnosti ani fenotypov pre CYP3A5 a CYP2C19.

Elektrofyziológia srdca

V štúdii A mali 2 pacienti (0,7 %) absolútne hodnoty QTc intervalu korigovaného podľa Fridericiu (QTcF) > 500 ms a 5 pacientov (1,8 %) malo zmenu QTcF od východiskovej hodnoty > 60 ms.

Okrem toho bol hodnotený účinok jednej perorálnej dávky lorlatinibu (50 mg, 75 mg a 100 mg) s a bez 200 mg itrakonazolu jedenkrát denne v 2-cestnej štúdii s prekrížením ramien u 16 zdravých dobrovoľníkov. Pri priemerných pozorovaných koncentráciách lorlatinibu v tejto štúdii neboli pozorované žiadne zvýšenia priemeru QTc.

U 295 pacientov, ktorí dostali odporúčanú dávku lorlatinibu 100 mg jedenkrát denne a podstúpili EKG meranie v štúdii A, lorlatinib bol sledovaný v populácii pacientov, z ktorej sa vylúčili pacienti s QTc intervalom > 470 ms. V sledovanej populácii bola maximálna priemerná zmena PR intervalu oproti východiskovej hodnote 16,4 ms (2-stranný 90 % horný IS 19,4 ms) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Z týchto pacientov malo 7 východiskovú hodnotu PR > 200 ms. Z 284 pacientov s PR intervalom < 200 ms malo po začiatku užívania lorlatinibu 14 % predĺžený PR interval ≥ 200 ms. Predĺženie PR intervalu sa vyskytovalo spôsobom závislým od koncentrácie. Atrioventrikulárna blokáda sa vyskytla u 1,0 % pacientov.

U pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu PR intervalu, sa môže vyžadovať úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

Hlavná pozorovaná toxicita spočívala v zápale viacerých tkanív (koža a krčok maternice u potkanov a pľúca, priedušnica, koža, lymfatické uzliny a/alebo ústna dutina vrátane mandibulárnej kosti u psov. Spájala sa so zvýšením počtu bielych krviniek, fibrinogénu a/alebo globulínu a znížením albumínu) a zmenami v pankrease (so zvýšením amylázy a lipázy), hepatobiliárom systéme (so zvýšením hladín pečeňových enzýmov), mužskom rozmnožovacom systéme, kardiovaskulárnom systéme, obličkách a gastrointestinálnom trakte, periférnych nervoch a CNS (potenciál pre poruchu kognitívnej funkcie) v dávke ekvivalentnej ľudskej klinickej expozícii pri odporúčanom dávkovaní. Zmeny v krvnom tlaku a srdcovej frekvencii, QRS komplexe a PR intervale boli tiež pozorované u zvierat po akútnom dávkovaní (približne 2,6-krát ľudská klinická expozícia pri podaní 100 mg v jednej dávke na základe Cmax). Všetky nálezy v cieľových orgánoch boli okrem hyperplázie pečeňového žlčovodu čiastočne až celkom reverzibilné.

Genotoxicita

Lorlatinib nie je mutagénny, ale je in vitro a in vivo aneugénny bez pozorovaného účinku aneugenicity na úrovni približne 16,5-krát vyššej ako ľudská klinická expozícia pri 100 mg na základe AUC.

Karcinogenicita

Štúdie karcinogenicity s lorlatinibom neboli vykonané.

Reprodukčná toxicita

U potkanov a psov sa pozorovali degenerácia semenotvorných kanálikov a/alebo atrofia semenníkov a epididymálne zmeny (zápal a/alebo vakuolácia). V prostate sa u psov pri dávke ekvivalentnej ľudskej klinickej expozícii pri odporúčanom dávkovaní pozorovala minimálna až mierna glandulárna atrofia. Účinky na mužské rozmnožovacie orgány boli čiastočne až úplne reverzibilné.

V štúdiách embryo-fetálnej toxicity vykonávaných u potkanov, resp. králikov sa pozorovali zvýšená úmrtnosť embryí, nižšie telesné hmotnosti plodu a malformácie. Fetálne morfologické abnormality zahŕňali otočené končatiny, nadmerné množstvo prstov, gastroschízu, malformácie obličiek, vydutú hlavu, vysoký podnebný oblúk a dilatáciu komôr v mozgu. Expozícia pri najnižších dávkach s embryo-fetálnymi účinkami u zvierat bola ekvivalentná ľudskej klinickej expozícii pri 100 mg na základe AUC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza
Hydrogénfosforečnan vápenatý
Glykolát sodného škrobu
Stearát horečnatý

Filmový obal

Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Makrogol
Triacetín
Oxid titaničitý (E171)
Čierny oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC blistre s hliníkovou fóliou zo zadnej strany obsahujúce 10 filmom obalených tabliet.

Lorviqua 25 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 120 filmom obalených tabliet v 12 blistroch

Lorviqua 100 mg filmom obalené tablety

Každé balenie obsahuje 30 filmom obalených tabliet v 3 blistroch Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1355/001
EU/1/19/1355/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

Posledná zmena: 17/06/2019