Isotretinoin Actavis 10 mg cps mol (blis.PVC/PVDC/Al) 1x30 ks

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2020/03017-Z1B 2016/01560-Z;2017/03944-PRE;2017/03945-PRE;2017/05499-Z

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Isotretinoin Actavis 10 mg

Isotretinoin Actavis 20 mg

mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Každá kapsula obsahuje 10 mg izotretinoínu.

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Každá kapsula obsahuje 20 mg izotretinoínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Každá kapsula obsahuje 132,8 mg rafinovaného sójového oleja; 7,7 mg čiastočne hydrogenovaného sójového oleja; 0,0026 mg červene košenilovej A (E 124) a 5,31 mg sorbitolu.

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Každá kapsula obsahuje 265,6 mg rafinovaného sójového oleja; 15,4 mg čiastočne hydrogenovaného sójového oleja; 0,336 mg červene košenilovej A (E 124) a 16,99 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Isotretinoin Actavis 10 mg:

Svetlofialové, oválne mäkké želatínové kapsuly obsahujúce žltooranžovú, nepriehľadnú, viskóznu tekutinu; veľkosť kapsuly je 10 mm x 7 mm.

Isotretinoin Actavis 20 mg:

Gaštanovohnedé, oválne mäkké želatínové kapsuly obsahujúce žltooranžovú, nepriehľadnú, viskóznu tekutinu; veľkosť kapsuly je 13 mm x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Závažné formy akné (ako nodulárne akné alebo acne conglobata alebo akné s rizikom tvorby trvalých jaziev) rezistentné voči primeranej štandardnej systémovej antibakteriálnej a topickej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Izotretinoín majú predpisovať iba lekári alebo sa má predpisovať iba pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s používaním systémových retinoidov na liečbu závažného akné, a ktorí úplne porozumeli rizikám liečby izotretinoínom a potrebe sledovania pacientov.

Dospelí vrátane dospievajúcich a starších osôb

Liečba izotretinoínom sa má začať dennou dávkou 0,5 mg/kg. Terapeutická odpoveď na izotretinoín a niektoré nežiaduce účinky závisia od dávky a líšia sa u jednotlivých pacientov. Preto sa počas liečby vyžaduje individuálna úprava dávkovania. U väčšiny pacientov sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,5 – 1,0 mg/kg.

Miera dlhodobej remisie a relapsu ochorenia sa viac vzťahuje na celkovú dávku ako na trvanie liečby alebo dennú dávku. Preukázalo sa, že pri dávkach vyšších ako kumulatívna liečebná dávka
120 – 50 mg/kg sa už nedá očakávať ďalší podstatný prínos liečby. Trvanie liečby bude závisieť od individuálnej dennej dávky. Na dosiahnutie remisie zvyčajne postačuje liečebný cyklus trvajúci 16 – 24 týždňov.

U väčšiny pacientov sa úplné vymiznutie akné dosiahne jedným liečebným cyklom. V prípade definitívneho relapsu možno zvážiť ďalší liečebný cyklus izotretinoínom s použitím rovnakej dennej dávky. Zlepšenie akné môže pokračovať ešte aj 8 týždňov po ukončení liečby, preto sa má ďalší liečebný cyklus zvážiť až po uplynutí tohto obdobia.

Pacienti zo závažnou renálnou insuficienciou

U pacientov zo závažnou renálnou insuficiencou sa má liečba začať nižšou dávkou (napr. 10 mg/deň). Dávka sa má neskôr zvýšiť až na 1 mg/kg/deň alebo až maximálnu dávku tolerovanú pacientom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Izotretinoín nie je indikovaný na liečbu akné u detí v predpubertálnom veku a neodporúča sa u pacientov mladších ako 12 rokov.   

Pacienti s intoleranciou

U pacientov, u ktorých sa prejaví závažná intolerancia odporúčanej dávky, môže liečba pokračovať nižšou dávklu, v dôsledku čoho sa predĺži trvanie liečby a zvýši sa riziko relapsu. Na dosiahnutie maximálneho možného účinku u týchto pacientov má liečba spravidla pokračovať najvyššou tolerovanou dávkou.   

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú užívať s jedlom, jedenkrát alebo dvakrát denne.

4.3 Kontraindikácie

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia (pozri časť 4.6).

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu na prevenciu tehotenstva (pozri časť 4.4).

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (uvedených v časti 6.1).

Isotretinoin Actavis obsahuje sójový olej a čiastočne hydrogenovaný sójový olej. Preto je Isotretinoin Actavis kontraindikovaný u pacientov alergických na arašidy alebo sóju.

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov:

-  s hepatálnou insuficienciou,

-  s nadmerne zvýšenými hladinami lipidov v krvi,

-  s hypervitaminózou A,

-  súbežne liečených tetracyklínmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Teratogénne účinky

Isotretinoin Actavis je silný teratogén pre ľudí spôsobujúci vysoký výskyt závažných a život ohrozujúcich vrodených porúch.

Izotretinoín je prísne kontraindikovaný u:

-  tehotných žien,

-  žien vo fertilnom veku, pokiaľ nespĺňajú všetky podmienky Programu na prevenciu tehotenstva.

Program na prevenciu tehotenstva

Tento liek je TERATOGÉNNY.

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky Programu na prevenciu tehotenstva:

-  Pacientka má závažnú formu akné (ako nodulárne akné alebo acne conglobata alebo akné s rizikom tvorby trvalých jaziev) rezistentnú voči primeranej štandardnej systémovej antibakteriálnej a topickej liečbe (pozri časť 4.1 „Terapeutické indikácie“).

-  Možnosť otehotnenia sa musí posúdiť u všetkých pacientok.

-  Pacientka porozumela teratogénnemu riziku v prípade gravidity.

-  Pacientka chápe nutnosť striktných lekárskych kontrol v stanovených mesačných intervaloch.

-  Pacientka chápe a akceptuje nutnosť používania účinnej antikoncepcie bez prerušenia 1 mesiac pred začiatkom liečby, počas celej liečby a 1 mesiac po ukončení liečby. Má sa použiť aspoň jedna vysoko účinná (t. j. nezávislá od používateľky) alebo dve doplňujúce sa formy antikoncepcie závislé od používateľky.

-  Pri výbere antikoncepčnej metódy sa majú zhodnotiť individuálne okolnosti v každom jednotlivom prípade prediskutovaním s pacientkou, aby sa zaručilo nasadenie a dodržiavanie vybranej antikoncepčnej metódy.

-  Dokonca aj keď má pacientka amenoreu, musí dodržiavať všetky pokyny týkajúce sa účinnej antikoncepcie.

-  Pacientka je informovaná a chápe potenciálne následky gravidity, ako aj nutnosť okamžite konzultovať s lekárom, ak vznikne riziko gravidity, alebo ak by mohla otehotnieť.

-  Pacientka chápe nutnosť podstúpiť test gravidity pred liečbou, počas liečby ideálne raz mesačne a 1 mesiac po ukončení liečby a akceptuje túto skutočnosť.

-  Pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným opatreniam spojených s užívaním izotretinoínu.

Tieto podmienky sa týkajú aj žien, ktoré v súčasnosti nie sú sexuálne aktívne, pokiaľ predpisujúci lekár nerozhodne, že u nich naozaj neexistuje žiadne riziko gravidity.   

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, že:

-  Pacientka spĺňa podmienky na prevenciu tehotenstva, ako je uvedené vyššie vrátane potvrdenia, že rozumie daným skutočnostiam.   

-  Pacientka akceptovala vyššie uvedené podmienky.

-  Pacientka rozumie, že musí dôsledne a správne používať jednu vysoko účinnú metódu antikoncepcie (t. j. nezávislú od používateľky) alebo dve doplňujúce sa metódy antikoncepcie závislé do používateľky najmenej 1 mesiac pred začiatkom liečby, pokračovať v používaní účinnej antikoncepcie počas liečebného obdobia a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby.

-  Pred liečbou, počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby boli výsledky tehotenských testov negatívne. Dátumy a výsledky testov sa musia zaznamenať.

Ak pacientka liečená izotretinoínom otehotnie, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odoslať na posúdenie a konzultáciu k špecialistovi so skúsenosťami v teratológii.

Ak pacientka otehotnie po ukončení liečby, riziko závažných a ťažkých vrodených porúch plodu pretrváva až do úplnej eliminácie lieku z tela, čo je obdobie do jedného mesiaca po ukončení liečby. 

Antikoncepcia

Pacientkam sa musia poskytnúť komplexné informácie o prevencii tehotenstva a musia sa s nimi prekonzultovať všetky možnosti účinnej antikoncepcie, ak ju ešte nepoužívajú. Ak predpisujúci lekár nemôže poskytnúť túto informáciu, pacientka sa má obrátiť na príslušného zdravotníckeho pracovníka.

Minimálnou požiadavkou pre pacientky s potenciálnym rizikom otehotnenia musí byť použitie aspoň jednej účinnej antikoncepcie (t. j. nezávislej od používateľky) alebo dvoch doplňujúcich sa foriem antikoncepcie závislých od používateľky. Pacientky musia antikoncepciu používať najmenej 1 mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby s izotretinoínom, dokonca aj pacientky s amenoreou.

Pri výbere antikoncepčnej metódy sa majú zhodnotiť individuálne okolnosti v každom jednotlivom prípade prediskutovaním s pacientkou, aby sa zaručilo nasadenie a dodržiavanie vybranej antikoncepčnej metódy.

Testy gravidity

Pod lekárskym dohľadom sa odporúča vykonať testy na graviditu s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml nasledovne.

  • Pred začatím liečby:

Test gravidity pod lekárskym dohľadom sa má vykonať až keď pacientka používa účinnú antikoncepciu najmenej jeden mesiac a krátko (pár dní) pred prvým predpísaním lieku. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je gravidná, keď začína liečbu s izotretinoínom.

  • Následné návštevy:

Následné lekárske kontroly sa majú naplánovať v pravidelných intervaloch, ideálne raz mesačne. Potreba opakovania testov gravidity pod lekárskym dohľadom raz mesačne sa má určiť aj na základe zváženia sexuálnej aktivity pacientky, aktuálneho stavu menštruácie (abnormálna menštruácia, vynechanie menštruácie alebo amenorea) a metódy antikoncepcie. V indikovaných prípadoch sa majú testy na graviditu vykonať v deň predpísania lieku alebo do troch dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

  • Ukončenie liečby:

1 mesiac po ukončení liečby majú ženy podstúpiť posledný tehotenský test.

Obmedzenia týkajúce sa predpisovania a výdaja lieku

Predpísanie Isotretinoinu Actavis ženám vo fertilnom veku sa má obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie liečby vyžaduje nové predpísanie lieku zahŕňajúce vykonanie testu na graviditu a dohľad. V ideálnom prípade vykonanie testu gravidity, predpísanie Isotretinoinu Actavis a jeho výdaj sa majú uskutočniť v jeden deň.

Tieto mesačné kontroly umožnia zabezpečiť vykonávanie pravidelného testu na graviditu a dohľad a zaručia, že pacientka pred nasledujúcim cyklom liečby nie je tehotná.

Mužskí pacienti

Dostupné údaje naznačujú, že hladina expozície plodu zo semena pacientov užívajúcich Isotretinoin Actavis nie je dostatočne významná na to, aby bola spájaná s teratogénnymi účinkami Isotretinoinu Actavis. Pacienti mužského pohlavia sa majú upozorniť, že tento liek nesmú dávať nikomu inému, najmä nie ženám.

Ďalšie opatrenia

Pacienti majú byť poučení, aby tento liek nikdy nedávali inej osobe a na konci liečby vrátili do lekárne všetky nepoužité kapsuly.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby izotretinoínom kvôli potenciálnemu riziku pre plod gravidnej príjemkyne transfúzie.

Vzdelávací materiál

Na pomoc lekárom, lekárnikom a pacientom, aby sa zabránilo expozícii plodu izotretionínu, držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí vzdelávací materiál s upozorneniami na teratogenitu izotretionínu, s radami o antikoncepcii, ktorú je potrebné nasadiť pred začiatkom liečby a s poučením o potrebe testovania gravidity.

Lekári majú poskytnúť všetkým pacientom, ženám aj mužom, kompletné informácie určené pre pacientov o teratogénnom riziku a prísnych opatreniach na prevenciu gravidity, ktoré sú uvedené v Programe na prevenciu tehotenstva.

Psychické poruchy

U pacientov liečených izotretinoínom boli hlásené depresia, zhoršenie depresie, úzkosť, agresívne sklony, zmeny nálad, psychotické symptómy a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu a samovražda (pozri časť 4.8). Osobitnú starostlivosť je potrebné venovať pacientom s depresiou v anamnéze a všetci pacienti sa majú sledovať pre prejavy depresie, ktoré ak nastanú, musia sa adekvátne liečiť. Prerušenie liečby izotretinoínom však môže byť nedostatočné na zmiernenie symptómov, a preto môže byť potrebné ďalšie psychiatrické alebo psychologické zhodnotenie stavu.

Upovedomenie rodiny a rodinných známych môže byť užitočné na odhalenie zhoršenia mentálneho zdravia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Na začiatku liečby sa môže občas objaviť akútne zhoršenie akné, postupne však v priebehu liečby ustúpi, väčšinou do 7 –10 dní a obyčajne nevyžaduje úpravu dávkovania.

Treba sa vyhýbať intenzívnemu slnečnému žiareniu alebo UV lúčom. Ak je to potrebné, má sa použiť prípravok na ochranu pred slnečným žiarením s vysokým ochranným faktorom – minimálne 15.

Pacienti liečení izotretinoínom sa 5 – 6 mesiacov po ukončení liečby majú vyhýbať agresívnej chemickej dermabrázii a ošetreniu kože laserom pre riziko tvorby hypertrofických jaziev na netypických miestach a pre riziko vzniku pozápalovej hyper‑ alebo hypopigmentácie v liečených oblastiach kože, ktoré je zriedkavejšie. Depilácii voskom sa majú pacienti liečení izotretinoínom vyhýbať minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby pre riziko olupovania kože.

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu izotretinoínu s topickými keratolytickými alebo exfoliatívnymi prípravkami proti akné, pretože sa tým môže zvýšiť lokálne podráždenie (pozri časť 4.5).

Pacientov treba poučiť, aby už od začiatku liečby používali hydratačnú masť alebo hydratačný krém na kožu a balzam na pery, pretože izotretinoín spôsobuje suchosť pokožky a pier.

V hláseniach po uvedení na trh sa vyskytli závažné kožné reakcie (napr. erythema multiforme (EM), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)) spájané s používaním izotretinoínu. Keďže sa tieto udalosti dajú ťažko odlíšiť od iných kožných reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť (pozri časť 4.8), pacientov je potrebné poučiť o prejavoch a symptómoch, a je potrebné ich pozorne sledovať z dôvodu výskytu závažných kožných reakcií. Ak je podozrenie na závažnú kožnú reakciu, liečba izotretinoínom sa má ukončiť.

Alergické reakcie

Anafylaktické reakcie, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej topickej expozícii retinoidom, boli hlásené zriedkavo. Alergické kožné reakcie sú hlásené zriedkavo. Boli hlásené závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (modriny a červené škvrny) na končatinách a mimo kože.

Závažné alergické reakcie vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie.

Poruchy oka

Suché oči, zákal rohovky, zhoršené nočné videnie a keratitída zvyčajne ustúpia po ukončení liečby. Proti suchosti očí môže pomôcť používanie lubrikačnej očnej masti alebo umelých sĺz. Môže sa objaviť neznášanlivosť kontaktných šošoviek, čo si môže vyžadovať nosenie okuliarov počas liečby.

Boli hlásené aj prípady zhoršeného nočného videnia; nástup zhoršenia bol u niektorých pacientov náhly (pozri časť 4.7). Pacienti, ktorí majú problém so zrakom, sa majú poradiť s oftalmológom. Možno bude potrebné ukončiť liečbu izotretinoínom.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

U pacientov liečených izotretinoínom – zvlášť u tých, ktorí sú intenzívne fyzicky aktívni – boli hlásené: myalgia, artralgia a zvýšené hodnoty sérovej kreatínfosfokinázy (pozri časť 4.8).

Po niekoľkých rokoch podávania lieku vo veľmi vysokých dávkach pri liečbe porúch keratinizácie sa pozorovali zmeny kostí vrátane predčasného uzavretia epifýzy, hyperostózy a kalcifikácie šliach a väzov. Dávkovanie, dĺžka liečby a celková kumulatívna dávka u týchto pacientov väčšinou ďaleko presahovali odporučené hodnoty pre liečbu akné.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

Boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie, z ktorých niektoré zahŕňali súbežné užívanie tetracyklínov (pozri časti 4.3 a 4.5). K znakom a príznakom benígnej intrakraniálnej hypertenzie patria bolesť hlavy, nauzea, vracanie, zrakové poruchy a papiloedém. Pacienti, u ktorých sa vyvinie benígna intrakraniálna hypertenzia, majú okamžite prerušiť liečbu izotretinoínom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Hodnoty pečeňových enzýmov sa majú kontrolovať pred liečbou, 1 mesiac po začiatku liečby a potom v trojmesačných intervaloch, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Boli hlásené prechodné a reverzibilné zvýšenia hodnôt pečeňových transamináz. V mnohých prípadoch boli tieto zmeny v normálnom rozmedzí a hodnoty sa počas liečby vrátili na východiskovú hladinu. Avšak v prípade pretrvávajúcich klinicky významných zvýšení hladín transamináz sa má zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Renálna insuficiencia

Renálna insuficiencia a renálne zlyhávanie neovplyvňujú farmakokinetiku izotretinoínu. Preto sa izotretinoín môže podávať pacientom s renálnou insuficienciou. Avšak odporúča sa, aby pacienti začali nízkou dávkou, ktorá sa postupne titrovaním zvyšuje až na maximálnu tolerovanú dávku (pozri časť 4.2).

Metabolizmus lipidov

Hodnoty sérových lipidov (nalačno) sa majú kontrolovať pred liečbou, 1 mesiac po začiatku liečby a potom v trojmesačných intervaloch, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Zvýšené hodnoty sérových lipidov sa zvyčajne vrátia na normálne hodnoty po znížení dávky alebo po ukončení liečby a môžu byť tiež reakciou na diétne opatrenia.

Izotretinoín sa spája so zvýšením hladín plazmatických triglyceridov. Liečba izotretinoínom sa má ukončiť, ak sa hypertriglyceridémia nedá dostatočne regulovať alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8). Hladiny vyššie ako 800 mg/dl alebo 9 mmol/l niekedy súvisia s akútnou pankreatitídou, ktorá môže mať smrteľné následky.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Izotretinoín sa spája so zápalovým ochorením čriev (vrátane lokalizovanej ileitídy) u pacientov, ktorí nemali črevné poruchy v anamnéze. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná (hemoragická) hnačka, musia okamžite ukončiť liečbu izotretinoínom.

Vysoko rizikoví pacienti

U pacientov trpiacich diabetom, obezitou, alkoholizmom alebo poruchou lipidového metabolizmu, ktorí sa liečia izotretinoínom, môžu byť potrebné častejšie kontroly hladín sérových lipidov a/alebo glukózy v krvi. Počas liečby izotretinoínom boli hlásené zvýšené hladiny glukózy v krvi nalačno a boli tiež diagnostikované nové prípady diabetu.

Pomocné látky

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v mäkkej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Sorbitol

Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.

Sójový olej

Tento liek obsahuje sójový olej a nesmie sa používať v prípade alergie na arašidy alebo sóju (pozri časť 4.3).

Červeň košenilová A

Farbivo červeň košenilová A (E 124) môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti nesmú súbežne užívať vitamín A pre riziko vzniku hypervitaminózy A.

Pri súbežnom užívaní izotretinoínu a tetracyklínov boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri). Preto sa izotretinoín nesmie užívať súbežne s tetracyklínmi (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Izotretinoín sa nemá súbežne podávať s topickými keratolytickými alebo exfoliatívnymi prípravkami  proti akné, pretože sa tým môže zvýšiť lokálne podráždenie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Gravidita je ABSOLÚTNOU kontraindikáciou pri liečbe izotretinoínom (pozri časť 4.3).
Ak sa počas liečby izotretinoínom alebo mesiac po liečbe gravidita vyskytne aj napriek uvedeným opatreniam, vzniká veľké riziko veľmi závažného poškodenia plodu
.

K malformáciám plodu spájaným s expozíciou izotretinoínu patria abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, malformácie/abnormality mozočka, mikrocefália), dysmorfia tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (chýbanie vonkajšieho ucha, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), abnormality oka (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality (malformácie ako Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality týmusu a prištítnej žľazy. Pozoroval sa aj zvýšený výskyt samovoľných potratov.

Ak sa gravidita vyskytne u ženy liečenej izotretinoínom, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má poradiť a dať sa vyšetriť lekárom, ktorý sa špecializuje resp. má skúsenosti v oblasti teratológie.

Dojčenie

Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto s veľkou pravdepodobnosťou prechádza do materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nežiaduce účinky u dieťaťa, ktoré by vystavené liečivu v materskom mlieku, je užívanie izotretinoínu u dojčiacich matiek kontraindikované.

Fertilita

Izotretinoín v terapeutických dávkach neovplyvňuje počet, pohyblivosť ani morfológiu spermií a neohrozuje vznik a vývoj embrya u partneriek mužov užívajúcich izotretinoín.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby izotretinoínom sa vyskytlo niekoľko prípadov zhoršeného nočného videnia, ktoré v zriedkavých prípadoch pretrvávalo aj po liečbe (pozri časti 4.4 a 4.8). U niektorých pacientov sa toto zhoršenie objavilo náhle, preto je potrebné pacientov o tomto možnom probléme informovať a upozorniť ich, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

Ospalosť, závrat a poruchy videnia boli hlásené veľmi zriedkavo. Pacientov treba upozorniť, že ak sa u nich tieto účinky vyskytnú, nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zúčastňovať žiadnych iných aktivít, pri ktorých by tieto symptómy mohli spôsobiť riziko pre nich samotných alebo pre ostatných.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Niektoré nežiaduce účinky spájané s užívaním izotretinoínu závisia od dávky. Nežiaduce účinky sú zvyčajne reverzibilné po úprave dávky alebo po ukončení liečby, niektoré však môžu pretrvávať aj po ukončení liečby. Nasledujúce symptómy patria k najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom izotretinoínu: suchosť slizníc, napr. pier (cheilitída), suchosť nosovej sliznice (epistaxa), suchosť očí (konjunktivitída), suchosť kože.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V nižšie uvedenej tabuľke je výskyt nežiaducich účinkov vypočítaný z údajov všetkých klinických štúdií zahŕňajúcich 824 pacientov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa MedDRA. Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až  < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a  nákazy
Veľmi zriedkavé grampozitívne (mukokutánne) bakteriálne infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté anémia, zvýšená sedimentácia erytrocytov, trombocytopénia, trombocytóza
Časté neutropénia
Veľmi zriedkavé lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé alergická kožná reakcia, anafylaktické reakcie, hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé diabetes mellitus, hyperurikémia
Psychické poruchy
Zriedkavé depresia, zhoršenie depresie, agresívne sklony, úzkosť, zmeny nálad
Veľmi zriedkavé samovražda, pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky, psychotická porucha, abnormálne správanie  
Poruchy nervového systému
Časté bolesť hlavy
Veľmi zriedkavé benígna intrakraniálna hypertenzia, kŕče, ospanlivosť, závraty
Poruchy oka
Veľmi časté blefaritída, konjunktivitída, suché oči, podráždenie očí
Veľmi zriedkavé rozmazané videnie, katarakta, farbosleposť (deficiencia farebného videnia), intolerancia kontaktných šošoviek, zákal rohovky, zhoršenie nočného videnia, keratitída, papiloedém (prejav benígnej intrakraniálnej hypertenzie), fotofóbia, poruchy videnia
Poruchy ucha a labyrintu
Veľmi zriedkavé porucha sluchu
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé vaskulitída (napríklad Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté epistaxa, sucho v nose, nazofaryngitída
Veľmi zriedkavé bronchospazmus (najmä u pacientov s astmou), chrapľavosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé kolitída, ileitída, suchosť v hrdle, gastrointestinálne krvácanie, hemoragická hnačka a zápalové ochorenie čriev, nauzea, pankreatitída (pozri časť 4.4)
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté zvýšené hladiny transamináz (pozri časť 4.4)
Veľmi zriedkavé hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté cheilitída, dermatitída, suchosť kože, lokalizovaná exfoliácia, pruritus, erytematózna vyrážka, krehkosť kože (riziko poranenia pri trení kože)
Zriedkavé alopécia
Veľmi zriedkavé acne fulminans, zhoršenie (vzplanutie) akné, erytém (tvárový), exantém, poruchy vlasov, hirzutizmus, dystrofia nechtov, paronychia, fotosenzitívna reakcia, pyogénny granulóm, hyperpigmentácia kože, zvýšené potenie
Neznáme erythema multiforme, Stevensov -Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté artralgia, myalgia, bolesť chrbta (zvlášť u dospievajúcich pacientov)
Veľmi zriedkavé artritída, kalcinóza (kalcifikácia väzov a šliach), predčasné uzavretie epifýz, exostóza, (hyperostóza), znížená hustota kostí, tendinitída, rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé glomerulonefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme sexuálne poruchy vrátane erektilnej dysfunkcie a zníženého libida, gynekomastia, vulvovaginálna suchosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé granulačné tkanivo (zvýšená tvorba), malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté zvýšená hladina triglyceridov v krvi, znížená hladina lipoproteínov s vysokou hustotou
Časté zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi,  hematúria, proteinúria
Veľmi zriedkavé zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci akútna toxicita izotretinoínu je nízka, pri náhodnom predávkovaní by sa mohli vyskytnúť príznaky hypervitaminózy A. K symptómom akútnej toxicity vitamínu A patria: silná bolesť hlavy, nauzea alebo vracanie, ospanlivosť, podráždenie a pruritus. Prejavy a symptómy náhodného alebo úmyselného predávkovania izotretinoínom budú pravdepodobne podobné. Očakáva sa, že tieto symptómy budú reverzibilné a ustúpia bez liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti akné na systémové použitie, ATC kód: D10BA01.

Mechanizmus účinku

Izotretinoín je stereoizomérom kyseliny all-trans-retinovej (tretinoín).

Presný mechanizmus účinku izotretinoínu ešte nie je úplne objasnený, avšak je dokázané, že zlepšenie pozorované v klinickom obraze závažného akné je spojené so supresiou aktivity mazových žliaz a s histologicky dokázaným zmenšením veľkosti mazových žliaz. Navyše bol dokázaný protizápalový účinok izotretinoínu na kožu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hyperkornifikácia epiteliálnej výstelky vlasovo-mazovej jednotky vedie k uvoľňovaniu korneocytov do vývodu a k jeho upchatiu keratínom a nadbytočným mazom. Potom nasleduje vytvorenie komedonu a nakoniec zápalových lézií. Izotretinoín inhibuje proliferáciu mazových buniek a zdá sa, že pri akné „napraví” program diferenciácie. Kožný maz je hlavným substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu inhibuje bakteriálnu kolonizáciu vývodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia izotretinoínu z gastrointestinálneho traktu je variabilná a vo vzťahu k dávke lineárna v rámci terapeutického rozmedzia. Absolútna biologická dostupnosť izotretinoínu sa nestanovila, pretože táto zlúčenina nie je dostupná vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie, ale extrapolácia zo štúdií uskutočnených na psoch naznačuje veľmi nízku a variabilnú systémovú biologickú dostupnosť. Keď sa izotretinoín užíva s jedlom, biologická dostupnosť je dvojnásobná v porovnaní s jeho užívaním nalačno.

Distribúcia

Izotretinoín sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na albumín (99,9 %). Distribučný objem izotretinoínu u človeka sa nestanovil, pretože izotretinoín nie je dostupný vo forme intravenózneho prípravku pre humánne použitie. Dostupných je iba málo informácií o distribúcii izotretinoínu do tkaniva u ľudí. Koncentrácie izotretinoínu v pokožke sú len polovičné v porovnaní s jeho koncentráciami v sére. Plazmatické koncentrácie izotretinoínu sú približne 1,7-krát vyššie ako koncentrácie v celej krvi v dôsledku slabej penetrácie izotretinoínu do červených krviniek.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní izotretinoínu boli v plazme identifikované tri hlavné metabolity:
4-oxoizotretinoín, tretinoín (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxotretinoín. Tieto metabolity preukázali biologickú aktivitu v niekoľkých testoch in vitro. V klinickej štúdii preukázal 4-oxoizotretinoín signifikantný podiel v aktivite izotretinoínu (zníženie exkrécie kožného mazu napriek žiadnemu vplyvu na plazmatické hladiny izotretinoínu a tretinoínu). K ďalším menej významným metabolitom patria glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je 4-oxoizotretinoín, ktorý má v rovnovážnom stave plazmatické koncentrácie 2,5-krát vyššie ako materská zlúčenina.

Izotretinoín a tretinoín (kyselina all-trans-retinová) sa metabolizujú reverzibilne (navzájom sa premieňajú), a preto je metabolizmus tretinoínu prepojený s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20 – 30 % dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Enterohepatálna cirkulácia môže hrať významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u ľudí. Štúdie metabolizmu in vitro preukázali, že niektoré enzýmy CYP sú zapojené do metabolizmu izotretinoínu na 4-oxoizotretinoín a tretinoín. Zdá sa, že ani jedna izoforma nemá prevládajúcu funkciu. Izotretinoín a jeho metabolity neovplyvňujú významne aktivitu CYP.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádiologicky označeného izotretinoínu sa približne rovnaké frakcie dávky zistili v moči a stolici. Po perorálnom podaní izotretinoínu je terminálny eliminačný polčas nezmeneného liečiva u pacientov s akné v priemere 19 hodín. Terminálny eliminačný polčas 4‑oxoizotretinoínu je dlhší, v priemere 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a koncentrácie endogénneho retinoidu sa dosiahnu približne do dvoch týždňov po ukončení liečby izotretinoínom.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Izotretinoín je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkciou pečene, preto sú u tejto skupiny pacientov dostupné len obmedzené údaje o kinetike izotretinoínu.
Zlyhávanie obličiek neznižuje významne plazmatický klírens izotretinoínu alebo 4-oxoizotretinoínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Akútna perorálna toxicita izotretinoínu sa stanovila u rôznych živočíšnych druhov. LD50 je približne 2 000 mg/kg u králikov, približne 3 000 mg/kg u myší a vyše 4 000 mg/kg u potkanov.

Chronická toxicita

Dlhodobá štúdia na potkanoch trvajúca dva roky (dávkovanie izotretinoínu 2,8 a 32 mg/kg/deň) preukázala čiastočnú stratu ochlpenia a zvýšené hladiny plazmatických triglyceridov v skupinách s vyšším dávkovaním. Spektrum vedľajších účinkov izotretinoínu na hlodavce sa veľmi podobá vedľajším účinkom vitamínu A, nezahŕňa však masívnu kalcifikáciu tkanív a orgánov pozorovanú pri účinku vitamínu A na potkany.

Všetky pozorované vedľajšie účinky syndrómu hypervitaminózy A boli po vysadení izotretinoínu reverzibilné. Dokonca aj experimentálne zvieratá v celkovo zlom stave sa vo veľkej miere zotavili do 1 – 2 týždňov.

Teratogenita

Tak ako pri iných derivátov vitamínu A, aj v prípade izotretinoínu sa na zvieracích experimentoch preukázala teratogenita a embryotoxicita.

Použitie izotretinoínu u žien vo fertilnom veku je pre teratogénny potenciál obmedzené (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.6).

Mutagenita

Izotretinoín nepreukázal mutagenitu ani karcinogenitu v štúdiách na zvieratách in vitro alebo in vivo (v uvedenom poradí).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rafinovaný sójový olej

all-rac-a-tokoferol

edetan disodný

butylhydroxyanizol

čiastočne hydrogenovaný sójový olej

hydrogenovaný rastlinný olej

žltý vosk

Obal kapsuly

10 mg kapsuly:

želatína

glycerol 98 % – 101 %

tekutý sorbitol

čistená voda

oxid titaničitý (E 171)

červeň košenilová A (E 124)

čierny oxid železitý (E 172)

20 mg kapsuly:

želatína

glycerol 98 % – 101 %

tekutý sorbitol

čistená voda

oxid titaničitý (E 171)

lak indigokarmínu (E 132)

červeň košenilová A (E 124)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre s PVC/PVDC-ALU fóliou.

Veľkosti balenia: 10, 20, 30, 60, 90, 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Isotretinoin Actavis 10 mg: 46/0418/13-S

Isotretinoin Actavis 20 mg: 46/0419/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. október 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. jún 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2021