INTEGRILIN 2 mg/ ml sol inj 20 mg (liek.inj.skl.) 1x10 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

INTEGRILIN 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg eptifibatidu.

Jedna injekčná liekovka s 10 ml injekčného roztoku obsahuje 20 mg eptifibatidu.

Pomocná látka so známym účinkom
Obsahuje 13,8 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

INTEGRILIN je určený na použitie s kyselinou acetylosalicylovou a nefrakcionovaným heparínom.

INTEGRILIN je indikovaný na prevenciu skorého infarktu myokardu u dospelých s nestabilnou anginou pectoris alebo non-Q infarktom myokardu, u ktorých sa posledná epizóda bolesti na hrudníku vyskytla v priebehu 24 hodín a ktorí majú zmeny na elektrokardiograme (EKG) a/alebo zvýšené srdcové enzýmy.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby INTEGRILINom, sú tí, u ktorých je vysoké riziko vzniku infarktu myokardu v priebehu prvých 3 až 4 dní po nástupe príznakov akútnej anginy pectoris, vrátane napr. tých, u ktorých sa pravdepodobne bude robiť včasná PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika) (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený len pre použitie v nemocnici. Má ho podávať lekár špecialista so skúsenosťami v liečbe akútnych koronárnych syndrómov.

INTEGRILIN injekčný roztok sa musí použiť v kombinácii s INTEGRILINom infúzny roztok.

Odporúča sa súbežné podávanie heparínu, ak nie je jeho použitie kontraindikované z dôvodov, akým je napríklad anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu (pozri „Podávanie heparínu“, časť 4.4). INTEGRILIN je určený aj na súbežné použitie s kyselinou acetylsalicylovou, keďže táto je súčasťou štandardnej liečby pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami, ak nie je jej použitie kontraindikované.

Dávkovanie

Dospelí (≥ 18 rokov) s nestabilnou anginou pectoris (unstable angina, UA) alebo non-Q infarktom myokardu (non-Q myocardial infarction, NQIM)

Odporúčaná dávka je 180 μg/kg podaná ako intravenózny bolus, čo najskôr po stanovení diagnózy. Po nej má nasledovať kontinuálna infúzia 2 mikrogramov/kg/min po dobu až 72 hodín, pokiaľ sa nezačne s chirurgickou liečbou koronárnym by-passom (coronary artery bypass graft, CABG) alebo do ukončenia hospitalizácie (čokoľvek nastane skôr). Ak sa počas terapie eptifibatidom robí perkutánna koronárna intervencia (Percutaneous Coronary Intervention, PCI), pokračujte s infúziou 20 - 24 hodín po PCI, pričom maximálne trvanie terapie je 96 hodín.

Súrny alebo semielektívny chirurgický zákrok

Ak v priebehu liečby eptifibatidom stav pacienta vyžaduje súrny alebo urgentný chirurgický zákrok na srdci, ihneď ukončite infúziu. Ak pacientovi treba vykonať semielektívny chirurgický zákrok, zastavte infúziu eptifibatidu vo vhodnom čase tak, aby sa funkcia trombocytov mohla vrátiť k normálu.

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s pacientmi s poškodením funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Pacientom s poškodením funkcie pečene, u ktorých by mohla byť ovplyvnená koagulácia, podávajte INTEGRILIN opatrne (pozri časť 4.3, protrombínový čas). U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie pečene je jeho použitie kontraindikované.

Poškodenie funkcie obličiek

Pacientom so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 - 50 ml/min) sa počas trvania terapie má podávať 180 mikrogramov/kg formou intravenózneho bolusu, po ktorom má nasledovať dávka 1,0 mikrogram/kg/min podávaná formou kontinuálnej infúzie. Toto odporúčanie je založené na farmakodynamických a farmakokinetických údajoch. Dostupné klinické dôkazy však nemôžu potvrdiť, že táto úprava dávky vedie k zachovaniu prínosu (pozri časť 5.1). Použitie u pacientov so závažnejším poškodením funkcie obličiek je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

INTEGRILIN sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

INTEGRILIN sa nesmie používať u pacientov s/so:

• precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• preukázaným gastrointestinálnym krvácaním, masívnym genitourinárnym krvácaním alebo iným aktívnym abnormálnym krvácaním v priebehu uplynulých 30 dní pred liečbou
• anamnézou mŕtvice v priebehu 30 dní alebo s akoukoľvek anamnézou hemoragickej príhody
• známou anamnézou intrakraniálneho ochorenia (neoplazma, arteriovenózna malformácia, aneuryzma)
• veľkým chirurgickým zákrokom alebo závažnou traumou v priebehu posledných 6 týždňov
• anamnézou hemoragickej diatézy
• trombocytopéniou (< 100 000 buniek/mm³)
• protrombínovým časom > 1,2 násobok normálu alebo ak je medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) ≥ 2,0
• závažnou hypertenziou (systolický krvný tlak > 200 mmHg alebo diastolický krvný tlak > 110 mmHg na antihypertenzívnej liečbe)
• závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo so závislosťou od renálnej dialýzy
• klinicky významným poškodením funkcie pečene
• súčasným alebo plánovaným podávaním iného parenterálneho inhibítora glykoproteínu (GP) IIb/IIIa

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie

INTEGRILIN je antitrombotický prostriedok, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov; preto musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby sa zistilo, či počas liečby nekrváca (pozri časť 4.8). U žien, starších pacientov, u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou alebo u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 - < 50 ml/min) môže byť riziko krvácania zvýšené.

Pozorne kontrolujte takýchto pacientov, či nekrvácajú.

Zvýšené riziko krvácania môže byť pozorované aj u pacientov, u ktorých sa zabezpečí skoré podávanie INTEGRILINu (napr. po stanovení diagnózy), v porovnaní s jeho podávaním bezprostredne pred PCI, ako sa zistilo v skúšaní Early ACS. Na rozdiel od schváleného dávkovania v EÚ sa všetkým pacientom v tomto skúšaní podal liek formou dvoch bolusov pred podaním infúzie (pozri časť 5.1).

Krvácanie je najčastejšie v mieste arteriálneho prístupu u pacientov, u ktorých sa robia perkutánne arteriálne zákroky. Je potrebné pozorne sledovať všetky možné miesta krvácania (napr. miesta zavedenia katétra; miesta vpichu do artérie, vény alebo iné miesta punkcie ihlou; miesta rezov; gastrointestinálny a urogenitálny trakt). Do úvahy sa musia tiež vziať iné možné miesta krvácania, ako sú centrálny a periférny nervový systém a oblasti v retroperitoneu.

Pretože INTEGRILIN inhibuje agregáciu trombocytov, musí sa dávať pozor, keď sa používa s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, vrátane tiklopidínu, klopidogrelu, trombolytík, perorálnych antikoagulancií, roztokov dextránu, adenozínu, sulfinpyrazónu, prostacyklínu, nesteroidných protizápalových látok alebo dipyridamolu (pozri časť 4.5).

Nie je žiadna skúsenosť s INTEGRILINom a heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Skúsenosti s INTEGRILINom u pacientov, u ktorých je všeobecne indikovaná trombolytická terapia (napr. akútny transmurálny infarkt myokardu s novými patologickými Q vlnami alebo eleváciou ST segmentov alebo blokádou ľavého ramienka na EKG) sú obmedzené. Preto sa použitie INTEGRILINu za týchto okolností neodporúča (pozri časť 4.5).

Infúzia INTEGRILINu sa musí ihneď zastaviť, ak si vzniknuté okolnosti vyžadujú trombolytickú liečbu alebo pacient musí podstúpiť naliehavý chirurgický zákrok CABG alebo jeho stav vyžaduje intraaortálnu balónovú pumpu.

Ak sa objaví závažné krvácanie, ktoré sa nedá zvládnuť tlakom, infúzia INTEGRILINu sa musí ihneď zastaviť a akéhokoľvek nefrakcionovaného heparínu, ktorý sa podáva spolu s ním.

Zákroky na artériách

Počas liečby eptifibatidom sa značne zvyšuje častosť krvácaní, hlavne v oblasti femorálnej artérie, kde sa zavádza puzdro katétra. Dajte pozor, aby ste zaistili, že sa prepichne iba predná stena femorálnej artérie. Arteriálne puzdrá sa môžu odstrániť, keď sa koagulácia vráti k normálu (napr. keď je aktivovaný čas zrážania (activated clotting time, ACT) menší ako 180 sekúnd (obyčajne 2 – 6 hodín po prerušení liečby heparínom). Po vybratí navádzacieho puzdra katétra sa musí, za starostlivého dohľadu, zabezpečiť dôkladná hemostáza.

Trombocytopénia a imunogenita súvisiaca s inhibítormi GP IIb/IIIa

INTEGRILIN znižuje agregáciu trombocytov, no nezdá sa, že by ovplyvňoval ich životaschopnosť. Ako sa ukázalo v klinických skúšaniach, výskyt trombocytopénie bol nízky a bol podobný u pacientov liečených eptifibatidom alebo placebom. Pri podávaní eptifibatidu v období po uvedení lieku na trh bola pozorovaná trombocytopénia, vrátane akútnej závažnej trombocytopénie (pozri časť 4.8).

Mechanizmus, či už sprostredkovaný imunitne a/alebo neimunitne, ktorým eptifibatid môže vyvolať trombocytopéniu nie je úplne objasnený. Liečba eptifibatidom však súvisela s protilátkami, ktoré rozpoznávajú GPIIb/IIIa obsadený eptifibatidom, čo poukazuje na imunitne sprostredkovaný mechanizmus. Trombocytopéniu objavujúcu sa po prvej expozícii inhibítoru GPIIb/IIIa možno vysvetliť faktom, že protilátky sú prirodzene prítomné u niektorých zdravých jedincov.

Keďže opakovaná expozícia akejkoľvek GP IIb/IIIa ligand-mimetickej látke (akou je abciximab alebo eptifibatid), alebo prvá expozícia inhibítoru GP IIb/IIIa môže súvisieť s imunitne sprostredkovanými trombocytopenickými reakciami, je potrebné monitorovanie, t.j. počet trombocytov sa musí vyšetriť pred liečbou, do 6 hodín po podaní a potom najmenej raz denne, kým sa pacient lieči, a okamžite pri klinických príznakoch neočakávaného sklonu ku krvácaniu.

Ak dôjde buď k potvrdenému zníženiu počtu trombocytov < 100 000/mm³, alebo k akútnej závažnej trombocytopénii, musí sa okamžite zvážiť prerušenie liečby každým liekom, ktorý má známe alebo predpokladané trombocytopenické účinky, vrátane eptifibatidu, heparínu a klopidogrelu. Rozhodnutie použiť transfúzie trombocytov sa má zakladať na klinickom posúdení individuálneho prípadu.

U pacientov, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inými parenterálnymi inhibítormi GP IIb/IIIa, nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití INTEGRILINu. Preto sa neodporúča podávať eptifibatid pacientom, ktorí v minulosti mali imunitne sprostredkovanú trombocytopéniu vyvolanú inhibítormi GP IIb/IIIa, vrátane eptifibatidu.

Podávanie heparínu

Podávanie heparínu sa odporúča, ak nie je prítomná kontraindikácia jeho použitia (ako je anamnéza trombocytopénie súvisiacej s použitím heparínu).

UA/NQMI: Pacientom s hmotnosťou ≥ 70 kg sa odporúča podať bolus dávku 5 000 jednotiek, nasledovanú stálou intravenóznou infúziou 1 000 jednotiek/hod. Ak pacient váži < 70 kg, odporúča sa bolus dávka 60 jednotiek/kg, nasledovaná infúziou 12 jednotiek/kg/hod. Musí sa sledovať aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 50 až 70 sekúnd. Nad 70 sekúnd sa môže zvýšiť riziko krvácania.

Ak sa má vykonať PCI za stavu UA/NQMI, sledujte ACT, aby sa jeho hodnota udržala v rozmedzí 300 – 350 sekúnd. Ak ACT prekročí 300 sekúnd, zastavte podávanie heparínu; nepodávajte ho, pokiaľ sa ACT nezníži pod 300 sekúnd.

Sledovanie laboratórnych hodnôt

Aby sa zistili preexistujúce abnormality hemostázy, pred infúziou INTEGRILINu sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy: protrombínový čas (prothrombin time, PT) a aPTT, sérový kreatinín, počet trombocytov, hladina hemoglobínu a hematokrit. Hemoglobín, hematokrit a počet trombocytov sa majú sledovať tiež 6 hodín po začiatku terapie a potom najmenej raz denne počas liečby (alebo častejšie, ak sú známky ich výrazného zníženia). Ak počet trombocytov klesne pod 100 000/mm³, sú potrebné ďalšie vyšetrenia ich počtu, aby sa vylúčila pseudotrombocytopénia. Prerušte podávanie nefrakcionovaného heparínu. U pacientov, ktorým sa robí PCI, zmerajte aj ACT.

Sodík

Tento liek obsahuje 13,8 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 0,69 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Warfarín a dipyridamol

Nezdá sa, že by INTEGRILIN zvyšoval riziko väčšieho a menšieho krvácania spojeného so súbežným užívaním warfarínu a dipyridamolu. U pacientov liečených INTEGRILINom, ktorí mali protrombínový čas (PT) > 14,5 sekúnd a dostávali zároveň warfarín, sa nezdalo, že by riziko krvácania stúplo.

INTEGRILIN a trombolytické látky

Sú len obmedzené údaje o používaní INTEGRILINu u pacientov, ktorí dostávajú trombolytické látky. Ani štúdia PCI, ani štúdia akútneho infarktu myokardu neposkytla konzistentné dôkazy o tom, že eptifibatid zvyšuje riziko väčšieho alebo menšieho krvácania súvisiaceho s aktivátorom tkanivového plazminogénu. Zo štúdie akútneho infarktu myokardu sa zdá, že eptifibatid zvyšuje riziko krvácania, keď sa podáva so streptokinázou. Kombinácia znížených dávok tenekteplázy a eptifibatidu v porovnaní s placebom a eptifibatidom významne zvýšila riziko väčšieho aj menšieho krvácania, keď sa podávali súbežne v štúdii akútneho infarktu myokardu s eleváciou ST.

V štúdii akútneho infarktu myokardu, ktorá zahŕňala 181 pacientov, sa eptifibatid (v režimoch podania až do 180 μg/kg ako bolus injekcia s nasledovnou infúziou až do 2 μg/kg/min po dobu až 72 hodín) podával súbežne so streptokinázou (1,5 milióna jednotiek počas 60 minút). Pri najvyšších skúmaných rýchlostiach podávania infúzie (1,3 μg/kg/min a 2,0 μg/kg/min) bolo podávanie eptifibatidu spojené so zvýšenou incidenciou krvácania a transfúzií v porovnaní s incidenciou zistenou, keď bola streptokináza podávaná sama.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití eptifibatidu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

INTEGRILIN má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eptifibatid vylučuje do materského mlieka. Počas doby liečenia sa odporúča prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa, pretože INTEGRILIN je určený na použite len u hospitalizovaných pacientov.

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených eptifibatidom, zvyčajne súvisela s krvácaním alebo s kardiovaskulárnymi príhodami, ktoré sa v tejto populácii pacientov vyskytujú často.

Klinické štúdie

Zdroje údajov použité na stanovenie deskriptorov frekvencie nežiaducich reakcií zahŕňali dve klinické štúdie fázy III (PURSUIT a ESPRIT). Tieto štúdie sú nižšie stručne popísané.

PURSUIT: Bola to randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť INTEGRILINu oproti placebu pri znižovaní mortality a výskytu (opakovaného) infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou anginou pectoris alebo s non-Q infarktom myokardu.

ESPRIT: Bola to dvojito zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť liečby eptifibatidom u pacientov, u ktorých bolo naplánované vykonanie neurgentnej perkutánnej koronárnej intervencie (PCI) so zavedením stentu.

V štúdii PURSUIT sa krvácavé a nekrvácavé príhody zaznamenávali v čase od prepustenia z nemocnice do návštevy ordinácie uskutočnenej na 30. deň. V štúdii ESPRIT boli krvácavé príhody hlásené v priebehu 48 hodín a nekrvácavé príhody boli hlásené v priebehu 30 dní. Hoci sa kritériá hodnotiace krvácanie v súvislosti s trombolýzou pri infarkte myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) použili na kategorizáciu výskytu väčšieho a menšieho krvácania tak v štúdii PURSUIT, ako aj v štúdii ESPRIT, v štúdii PURSUIT sa údaje zhromažďovali v priebehu 30 dní, zatiaľ čo v štúdii ESPRIT sa údaje obmedzovali na príhody vyskytujúce sa v priebehu 48 hodín alebo v čase do prepustenia z nemocnice, podľa toho, ku ktorému z nich došlo skôr.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa telového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Jedná sa o absolútne frekvencie hláseného výskytu bez zohľadnenia výskytu pri placebe. Ak boli pre konkrétnu nežiaducu reakciu k dispozícii údaje zo štúdie PURSUIT aj zo štúdie ESPRIT, na priradenie frekvencie k nežiaducej reakcii sa použil najvyšší hlásený výskyt.

Je potrebné vziať do úvahy, že príčinná súvislosť s liečbou sa nestanovila pri všetkých nežiaducich reakciách.

Zastavenie srdca, kongestívne zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení, hypotenzia a šok, čo sú často hlásené udalosti v štúdii PURSUIT, sú udalosti súvisiace so základným ochorením.

Podávanie eptifibatidu je spojené so zvýšením výskytu väčšieho a menšieho krvácania klasifikovaného podľa kritérií výskumnej skupiny pre TIMI. Pri odporúčanej terapeutickej dávke, ktorá sa podávala v štúdii PURSUIT zahŕňajúcej takmer 11 000 pacientov, bolo krvácanie najčastejšiou komplikáciou vyskytujúcou sa počas liečby eptifibatidom. Najčastejšie krvácavé komplikácie súviseli s invazívnymi zákrokmi na srdci (krvácanie súvisiace s koronárnym by-passom (CABG) alebo krvácanie v mieste vstupu na femorálnej artérii).

V štúdii PURSUIT bolo menšie krvácanie definované ako spontánna masívna hematúria, spontánna hemateméza, viditeľná strata krvi s poklesom hemoglobínu väčším ako 3 g/dl, alebo pokles hemoglobínu väčší ako 4 g/dl bez viditeľného miesta krvácania. Počas liečby INTEGRILINom v tejto štúdii bolo menšie krvácanie veľmi častou komplikáciou (> 1/10, alebo 13,1 % pri INTEGRILINe oproti 7,6 % pri placebe). Krvácavé príhody sa vyskytovali častejšie u pacientov, ktorým sa súbežne podával heparín počas vykonávania PCI, keď ACT prekročil 350 sekúnd (pozri Podávanie heparínu, časť 4.4).

V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie definované buď ako intrakraniálna hemorágia, alebo ako pokles koncentrácií hemoglobínu väčší ako 5 g/dl. V štúdii PURSUIT bolo väčšie krvácanie taktiež veľmi časté a hlásené častejšie pri INTEGRILINe ako pri placebe (≥ 1/10 alebo 10,8 % oproti 9,3 %), ale iba ojedinele sa vyskytlo u prevažnej väčšiny pacientov, ktorí v priebehu 30 dní od zaradenia do štúdie nepodstúpili CABG. U pacientov, ktorí podstúpili CABG, nebol výskyt krvácania zvýšený pri liečbe INTEGRILINom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V podskupine pacientov, ktorí podstúpili PCI, bolo väčšie krvácanie pozorované často, u 9,7 % pacientov liečených INTEGRILINom oproti 4,6 % pacientom liečeným placebom.

Výskyt závažných alebo život ohrozujúcich krvácavých príhod bol pri INTEGRILINe 1,9 % v porovnaní s 1,1 % pri placebe. Pri liečbe INTEGRILINom bola potreba krvných transfúzií mierne zvýšená (11,8 % oproti 9,3 % pri placebe).

Zmeny počas liečby eptifibatidom vyplývajú z jeho známeho farmakologického účinku, t. j. inhibície agregácie trombocytov. Preto sú zmeny laboratórnych parametrov súvisiacich s krvácaním (napr. čas krvácania) časté a očakávané. Medzi pacientmi liečenými eptifibatidom a pacientmi liečenými placebom sa nepozorovali zjavné rozdiely v hodnotách testov funkcie pečene (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubín, alkalická fosfatáza) alebo funkcie obličiek (sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi).

Skúsenosti z obdobia po uvedení lieku na trh

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním eptifibatidom u ľudí sú extrémne obmedzené. Nevyskytli sa známky závažných nežiaducich reakcií spojených s podaním náhodne veľkých bolusových dávok, rýchlej infúzie, hlásenej ako predávkovanie, alebo veľkých kumulatívnych dávok. V skúšaní PURSUIT bolo 9 pacientov, ktorí dostali viac ako dvojnásobok dávky v podobe bolusu a/alebo infúzie oproti odporúčanej dávke, alebo takých, u ktorých skúšajúci lekár uviedol, že u nich došlo k predávkovaniu. Ani u jedného z týchto pacientov sa nevyskytlo nadmerné krvácanie, aj keď u jedného pacienta, u ktorého robili CABG chirurgický zákrok, bolo zaznamenané, že mal mierne krvácanie. Zvlášť treba zdôrazniť, že u žiadneho pacienta sa nevyskytlo intrakraniálne krvácanie.

Potenciálne by predávkovanie eptifibatidom mohlo zapríčiniť krvácanie. Kvôli jeho krátkemu polčasu a rýchlemu klírensu sa môže aktivita eptifibatidu ľahko zastaviť prerušením infúzie.

Preto, aj keď sa eptifibatid dá dialyzovať, je potreba dialýzy nepravdepodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká (antiagreganciá okrem heparínu), ATC kód: B01AC16

Mechanizmus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid, obsahujúci šesť aminokyselín, vrátane jedného cysteínamidu a jedného rezidua merkaptopropionylu (dezaminocysteinyl), je inhibítor agregácie krvných doštičiek a patrí do triedy RGD (arginín-glycín-aspartát) -mimetík.

Eptifibatid reverzibilne inhibuje agregáciu trombocytov tým, že bráni väzbe fibrinogénu, von Willebrandovho faktora a iných adhezívnych ligandov na glykoproteínové (GP) IIb/IIIa receptory.

Farmakodynamické účinky

Eptifibatid inhibuje agregáciu trombocytov od dávky a koncentrácie závislým spôsobom, ako sa ukázalo ex vivo agregáciou doštičiek pomocou adenozíndifosfátu (ADP) a iných agonistov indukcie agregácie trombocytov. Účinok eptifibatidu sa pozoruje ihneď po podaní intravenózneho bolusu 180 μg/kg. Ak potom nasleduje kontinuálna infúzia 2,0 μg/kg/min, takýto režim vedie u viac ako 80 % pacientov k > 80 % inhibícii ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika.

Inhibícia trombocytov bola ľahko reverzibilná, s návratom funkcie trombocytov k normálu (> 50 % agregácii doštičiek), 4 hodiny po zastavení kontinuálnej infúzie 2,0 μg/kg/min. Merania ex vivo ADP indukovanej agregácie trombocytov, pri fyziologických koncentráciách vápnika (D-fenylalanyl-L- prolyl-L-arginín chlorometyl ketón antikoagulans), u pacientov s prítomnosťou nestabilnej anginy pectoris alebo non-Q infarktu myokardu ukázali inhibíciu závislú na koncentrácii s IC₅₀ (50 % inhibičná koncentrácia) približne 550 ng/ml a IC₈₀ (80 % inhibičná koncentrácia) približne1 100 ng/ml.

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa inhibície trombocytov u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 50 ml/min) sa po 24 hodinách od podania dávky 2 mikrogramy/kg/min dosiahla 100 % inhibícia. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), ktorým bola podaná dávka 1 mikrogram/kg/min, sa po 24 hodinách dosiahla 80 % inhibícia u viac ako 80 % pacientov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Skúšanie PURSUIT

Kľúčovým klinickým skúšaním nestabilnej anginy pectoris (UA)/non-Q infarktu myokardu (NQMI) bolo skúšanie PURSUIT. Toto skúšanie sa konalo v 726 centrách, v 27 krajinách, bolo dvojito zaslepené, randomizované a kontrolované placebom a zahŕňalo 10 948 pacientov s UA alebo NQMI. Do skúšania sa mohli zaradiť iba pacienti, ktorí mali srdcovú ischémiu v kľude (≥ 10 minút) v priebehu posledných 24 hodín a mali:

• buď zmeny na ST segmente: depresiu ST > 0,5 mm trvajúcu menej ako 30 minút alebo pretrvávajúcu eleváciu ST > 0,5 mm, ktorá si nevyžadovala reperfúznu terapiu alebo trombolytiká, inverziu vlny T (> 1 mm),
• alebo zvýšenie CK-MB.

Pacienti boli randomizovaní buď do ramena s placebom, s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 2,0 μg/kg/min (180/2,0), alebo s eptifibatidom s dávkou 180 μg/kg vo forme bolusu, nasledovanej infúziou 1,3 μg/kg/min (180/1,3).

Infúzia trvala až do ukončenia hospitalizácie, do uskutočnenia koronárneho by-passu (CABG) alebo až po dobu 72 hodín, čokoľvek nastalo skôr. Ak sa robila PCI, s infúziou eptifibatidu sa pokračovalo počas 24 hodín po zákroku, čo dovoľovalo trvanie infúzie až 96 hodín.

Rameno 180/1,3 bolo ukončené po predbežnej analýze, ako to stanovoval protokol, keď sa ukázalo, že obidve ramená s aktívnou liečbou majú podobnú incidenciu krvácania.

Pacienti boli liečení podľa zvyčajných štandardov v centre skúšania; častosti angiografie, PCI a CABG boli preto veľmi rozdielne v jednotlivých centrách, ako aj krajinách. Z pacientov v skúšaní PURSUIT sa 13 % podrobilo PCI počas infúzie eptifibatidu, z nich 50 % dostalo intrakoronárne stenty; 87 % sa liečilo medikamentózne (bez PCI počas infúzie eptifibatidu).

Veľká väčšina pacientov dostávala kyselinu acetylsalicylovú (75 – 325 mg raz denne). Podľa zváženia lekára sa intravenózne alebo subkutánne podával nefrakcionovaný heparín, najčastejšie vo forme intravenózneho bolusu 5 000 jednotiek, po čom nasledovala kontinuálna infúzia 1 000 jednotiek/hod. Odporúčal sa cieľový aPTT 50 – 70 sekúnd. Celkovo 1 250 pacientov podstúpilo PCI v priebehu 72 hodín po randomizácii a v týchto prípadoch dostali intravenózne nefrakcionovaný heparín, aby sa udržal ACT 300 – 350 sekúnd.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt smrti z akejkoľvek príčiny alebo nový infarkt myokardu (IM) v priebehu 30 dní od randomizácie (zaslepene vyhodnotené Komisiou pre klinické udalosti [Clinical Events Committee, CEC]). Čiastkový IM mohol byť definovaný ako asymptomatický so zvýšením enzýmov CK-MB alebo novou Q vlnou.

V porovnaní s placebom, podávanie eptifibatidu v dávke 180/2,0 významne znížilo incidenciu udalostí primárneho koncového ukazovateľa (tabuľka 1): to predstavuje zabránenie vzniku približne 15 udalostí na 1 000 liečených pacientov:

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisúdené hlavne výskytu infarktu myokardu. Zníženie incidencie udalostí koncového ukazovateľa sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavilo zavčasu počas liečby (v priebehu prvých 72 – 96 hodín), a toto zníženie sa udržalo počas 6 mesiacov bez významného účinku na mortalitu.

Pacienti, ktorí najpravdepodobnejšie budú mať úžitok z liečby eptifibatidom sú tí, u ktorých je vysoké riziko, že sa u nich vyvinie infarkt myokardu počas 3 – 4 dní po nástupe akútnej anginy pectoris.

Podľa epidemiologických zistení sa vyššia incidencia kardiovaskulárnych príhod spájala s istými ukazovateľmi, napr.:

• vek,
• zvýšená frekvencia srdca alebo vyšší tlak krvi,
• pretrvávajúca alebo opakovaná ischemická bolesť srdca,
• výrazné zmeny na EKG (obzvlášť abnormality ST segmentu),
• zvýšené srdcové enzýmy alebo markery (napr. CK-MB, troponíny) a
• zlyhanie srdca.

Skúšanie PURSUIT bolo vykonané v čase, keď bola štandardná starostlivosť pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov iná ako je štandardná starostlivosť v súčasnosti, a to z hľadiska použitia antagonistov trombocytového ADP receptora (P2Y12) a rutinného použitia intrakoronárnych stentov.

Skúšanie ESPRIT

ESPRIT (Zvýšená supresia receptorov IIb/IIIa trombocytov liečbou eptifibatidom, Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with INTEGRILIN Therapy) bolo dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie (n = 2 064) neurgentnej PCI s intrakoronárnym stentom.

Všetci pacienti dostali rutinnú štandardnú starostlivosť a boli randomizovaní buď do ramena s placebom, alebo s eptifibatidom (2 bolusové dávky po 180 μg/kg a kontinuálna infúzia až do ukončenia hospitalizácie alebo maximálne 18 – 24 hodín).

Bezprostredne pred PCI procedúrou, bol podaný prvý bolus a súčasne sa začala podávať infúzia. 10 minút po prvom boluse nasledoval druhý bolus. Rýchlosť podávania infúzie bola 2,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom ≤ 175 μmol/l alebo 1,0 μg/kg/min u pacientov so sérovým kreatinínom > 175 do 350 μmol/l.

Prakticky všetci pacienti v ramene s eptifibatidom dostávali aspirín (99,7 %) a 98,1 % dostávalo tienopyridín (klopidogrel v 95,4 % a tiklopidín v 2,7 %). V deň PCI, pred katetrizáciou, 53,2 % pacientov dostalo tienopyridín (klopidogrel 52,7 %; tiklopidín 0,5 %) - najčastejšie ako záťažovú dávku (300 mg alebo viac). Rameno s placebom bolo porovnateľné (aspirín 99,7 %; klopidogrel 95,9 % a tiklopidín 2,6 %).

V skúšaní ESPRIT sa použil zjednodušený režim podávania heparínu počas PCI, ktorý pozostával z úvodného podania bolusu 60 jednotiek/kg, s cieľovým ACT 200 – 300 sekúnd. Primárnym koncovým ukazovateľom skúšania bola smrť (death, D), IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (urgent target vessel revascularisation, UTVR) a akútna antitrombotická záchranná liečba inhibítorom GP IIb/IIIa (rescue therapy, RT) v priebehu 48 hodín po randomizácii.

IM bol identifikovaný kľúčovými laboratórnymi kritériami CK-MB. Pre túto diagnózu museli byť v priebehu 24 hodín po indikovanej PCI procedúre najmenej dve hodnoty CK-MB ≥ 3 x horná hranica normálu; preto nebola vyžadovaná validácia CEC. IM mohol byť hlásený aj po posúdení CEC v správe skúšajúceho.

Analýza primárneho koncového ukazovateľa [štvornásobná kombinácia smrti, IM, urgentná revaskularizácia cieľovej cievy (UTVR) a trombolytickej záchrany (thrombolytic bail-out, TBO) počas 48 hodín] ukázala v 37 % relatívne a v 3,9 % absolútne zníženie v skupine s eptifibatidom (6,6 % oproti 10,5 %, p = 0,0015). Výsledky primárneho koncového ukazovateľa boli prisudzované hlavne redukcii výskytu enzymatického IM, zisťovaného ako výskyt včasného zvýšenia srdcových enzýmov po PCI (80 z 92 IM v skupine s placebom oproti 47 z 56 IM v skupine s eptifibatidom).

Klinický význam takýchto enzymatických IM je ešte stále sporný.

Podobné výsledky sa dosiahli aj pre 2 sekundárne ciele, posudzované počas 30 dní: trojnásobná kombinácia smrti, IM a UTVR a pri robustnejšej kombinácii smrti a IM.

Redukcia incidencie cieľových udalostí sa u pacientov, ktorí dostávali eptifibatid, objavovala zavčasu počas liečby. Potom, až do jedného roku, už nebol nárast úžitku.

Predĺženie času krvácania

Podanie eptifibatidu intravenóznou bolus injekciou a infúziou spôsobuje až 5-násobné zvýšenie doby krvácania. Toto zvýšenie je ľahko reverzibilné po prerušení infúzie, časy krvácania sa vracajú k normálu približne za 6 (2 - 8) hodín. Ak sa eptifibatid podáva samotný, nemá žiadny merateľný účinok na PT alebo aPTT.

Skúšanie EARLY-ACS

EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome - Skorá inhibícia glykoproteínu IIb/IIIa pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu) bola štúdia sledujúca skoré rutinné podávanie eptifibatidu oproti placebu (v porovnaní s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu v katetrizačnom laboratóriu) v kombinácii s antitrombotickými terapiami (ASA, UFH, bivalirudín, fondaparín alebo nízkomolekulový heparín) u jedincov s vysoko rizikovým NSTE ACS. Pacienti mali v rámci ďalšej liečby podstúpiť invazívny zákrok nasledujúci po 12- až 96-hodinovom podávaní skúšaného lieku. Pacienti mohli byť liečení medikamentózne, mohlo sa u nich prikročiť ku koronárnemu by-passu (CABG), alebo mohli podstúpiť perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). V štúdii sa na rozdiel od schváleného dávkovania skúšaný liek podal formou dvoch bolusov (podaných s 10-minútovým odstupom) pred podaním infúzie.

Skoré rutinné podávanie eptifibatidu v tejto populácii optimálne liečených pacientov s vysoko rizikovým NSTE ACS, ktorí podstúpili invazívny zákrok, neviedlo k štatisticky významnému zníženiu výskytu kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa, ktorý tvorili smrť, IM, RI-UR (rekurentná ischémia vyžadujúca urgentnú revaskularizáciu) a TBO, v priebehu 96 hodín v porovnaní s režimom s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu (9,3 % u pacientov so skorým podávaním eptifibatidu oproti 10,0 % u pacientov s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; pomer šancí=0,920; 95 % IS=0,802-1,055; p=0,234). Výskyt závažného/život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií GUSTO bol menej častý a porovnateľný v obidvoch liečebných skupinách (0,8 %).

Stredne závažné alebo závažné/život ohrozujúce krvácanie podľa kritérií GUSTO sa vyskytovalo významne častejšie pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (7,4 % oproti 5,0 % v skupine s oneskoreným provizórnym použitím eptifibatidu; p<0,001). Podobné rozdiely sa zaznamenali aj pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií TIMI (118 [2,5 %] pri skorom rutinnom použití oproti 83 [1,8 %] pri oneskorenom provizórnom použití; p=0,016).

Nepreukázal sa žiaden štatisticky významný prínos skorého rutinného podávania eptifibatidu v podskupine pacientov, ktorí boli liečení medikamentózne, alebo počas obdobia medikamentóznej liečby pred vykonaním PCI alebo CABG.

V post hoc analýze skúšania EARLY ACS bol pomer medzi rizikom a prínosom zníženia dávky u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek nepresvedčivý. Výskyt príhod ako primárny cieľový ukazovateľ bol 11,9 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,81). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt príhod 10 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 11,5 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,61). Závažné krvácanie podľa kritérií TIMI sa vyskytlo u 2,7 % pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (2 mikrogramy/kg/min), a to pri skorom rutinnom podávaní eptifibatidu (p=0,36). Pri oneskorenom provizórnom podávaní eptifibatidu bol výskyt závažných krvácavých príhod podľa kritérií TIMI 1,4 % u pacientov, ktorým bola podávaná znížená dávka, oproti 2,0 % u pacientov, ktorým bola podávaná štandardná dávka (p=0,54). Pri výskyte závažného krvácania podľa kritérií GUSTO sa nepozorovali žiadne význačné rozdiely.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika eptifibatidu je lineárna a úmerná dávke tak pre bolus dávky v rozpätí od 90 do 250 μg/kg, ako aj pre rýchlosti infúzie od 0,5 do 3,0 μg/kg/min. U pacientov s ochorením koronárnej artérie sú pri infúzii 2,0 μg/kg/min priemerné ustálené plazmatické koncentrácie eptifibatidu v rozmedzí od 1,5 do 2,2 μg/ml. Tieto plazmatické koncentrácie sa dosahujú rýchlo, ak infúzii predchádza bolus dávka 180 μg/kg. Stupeň väzby eptifibatidu na bielkoviny ľudskej plazmy je okolo 25 %. V rovnakej populácii je polčas eliminácie z plazmy približne 2,5 hodiny, plazmatický klírens od 55 do 80 ml/kg/hod a distribučný objem približne 185 až 260 ml/kg.

U zdravých jedincov sa na celkovom klírense z tela renálna exkrécia podieľa približne 50 %; asi 50 % z odstráneného množstva eptifibatidu sa vylučuje nezmenené. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) je klírens eptifibatidu znížený približne o 50% a ustálené plazmatické hladiny sú približne dvojnásobné.

Nerobili sa formálne farmakokinetické štúdie interakcií. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdii sa nepreukázali farmakokinetické interakcie medzi eptifibatidom a nasledujúcimi súčasne podávanými liekmi: amlodipín, atenolol, atropín, kaptopril, cefazolín, diazepam, digoxín, diltiazem, difenhydramín, enalapril, fentanyl, furosemid, heparín, lidokaín, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfín, nitráty, nifedipín a warfarín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie, ktoré sa robili s eptifibatidom, zahŕňajú štúdie s jednorazovým a opakovaným podaním dávky potkanom, králikom a opiciam, reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch, in vitro a in vivo štúdie genetickej toxicity a štúdie iritácie, hypersenzitivity a antigenicity. Nepozorovali sa žiadne, pre látku s takýmto farmakologickým profilom neočakávané, toxické účinky a nálezy predpovedali klinické skúsenosti, v ktorých je krvácanie hlavnou nežiaducou udalosťou. U eptifibatidu sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky.

Teratologické štúdie sa uskutočnili kontinuálnou intravenóznou infúziou eptifibatidu na gravidných potkanoch s celkovými dennými dávkami až do 72 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu) a na gravidných králikoch s celkovými dennými dávkami až do 36 mg/kg/deň (okolo 4-násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre človeka na základe telesného povrchu). Tieto štúdie neodhalili žiadny dôkaz poruchy fertility alebo poškodenie plodu eptifibatidom. Reprodukčné štúdie na zvieracích druhoch, u ktorých má eptifibatid podobný farmakologický účinok ako u ľudí, nie sú dostupné. Následkom toho tieto štúdie nie sú vhodné na vyhodnotenie toxicity eptifibatidu na reprodukčné funkcie (pozri časť 4.6).

Karcinogénny potenciál eptifibatidu sa v dlhodobých štúdiách nevyhodnotil.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

INTEGRILIN je nekompatibilný s furosemidom.

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa INTEGRILIN nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I, uzatvorená zátkou z butylovej gumy a utesnená zalisovanou hliníkovou obrubou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Testovanie fyzikálnej a chemickej kompatibility ukazuje, že INTEGRILIN sa môže podať intravenóznou súpravou s atropíniumsulfátom, dobutamínom, heparínom, lidokaínom, petidínom, metoprololom, midazolamom, morfínom, nitroglycerínom, aktivátorom tkanivového plazminogénu alebo verapamilom. INTEGRILIN je kompatibilný s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného a s 5 % glukózou v Normosole R s chloridom draselným alebo bez neho. V súhrne charakteristických vlastností Normosolu R si prečítajte, prosím, podrobnosti o jeho zložení.

Pred použitím, skontrolujte obsah injekčnej liekovky. Nepoužite ju, ak sú v nej prítomné pevné častice alebo ak spozorujete zmenu farby. Počas podávania nie je potrebné chrániť roztok INTEGRILINu pred svetlom. Po otvorení akýkoľvek nespotrebovaný liek odhoďte.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/109/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. 07. 1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 09. 07. 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky

https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 17/03/2022