Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere sol inj 40 mg (pero napl.plast.+2 tamp.) 2x0,8 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Každá 0,8 ml jednodávková naplnená injekčná striekačka obsahuje 40 mg adalimumabu.

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Každé 0,8 ml jednodávkové naplnené pero obsahuje 40 mg adalimumabu.

Adalimumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka, produkovaná ovariálnymi bunkami čínskeho škrečka.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero obsahuje 38,2 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Priehľadný alebo jemne opalescenčný bezfarebný až svetlo hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Reumatoidná artritída

Hulio je indikovaný v kombinácii s metotrexátom na:

  • liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých bola neadekvátna odpoveď na liečbu choroby modifikujúcimi antireumatickými liekmi, vrátane metotrexátu,
  • liečbu ťažkej, aktívnej a progresívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení metotrexátom.

Hulio sa môže podávať v monoterapii v prípade neznášanlivosti metotrexátu alebo ak je pokračovanie liečby metotrexátom nevhodné.

Röntgenovým vyšetrovaním sa preukázalo, že adalimumab znižuje rýchlosť progresie poškodenia kĺbov a zlepšuje fyzické funkcie, keď sa podáva v kombinácii s metotrexátom.

Juvenilná idiopatická artritída

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída

Hulio je v kombinácii s metotrexátom indikované na liečbu aktívnej polyartikulárnej juvenilnej idiopatickej artritídy u pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali neadekvátnu odpoveď na jedno alebo viac ochorenie modifikujúcich antireumatík (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs – DMARD). Hulio sa môže podávať ako monoterapia v prípade intolerancie metotrexátu alebo ak je pokračovanie v liečbe metotrexátom nevhodné (účinnosť monoterapie, pozri časť 5.1). Adalimumab sa neskúmal u pacientov mladších ako 2 roky.

Artritída spojená s entezitídou

Hulio je indikované na liečbu aktívnej artritídy spojenej s entezitídou u pacientov vo veku 6 rokov a starších, ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú (pozri časť 5.1).

Axiálna spondylartritída

Ankylozujúca spondylitída (AS)

Hulio je indikované na liečbu dospelých pacientov s ťažkou aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu.

Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS

Hulio je indikované na liečbu dospelých pacientov s ťažkou axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, ale s objektívnymi príznakmi zápalu so zvýšeným CRP a/alebo MRI, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na nesteroidové protizápalové lieky alebo ich netolerujú.

Psoriatická artritída

Hulio je indikované na liečbu aktívnej a progresívnej formy psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu liečbu chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi nebola dostatočná. RTG vyšetrenia preukázali, že adalimumab znižuje rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia (pozri časť 5.1) a zlepšuje fyzickú funkciu.

Psoriáza

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u dospelých pacientov, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Hulio je indikované na liečbu ťažkej chronickej ložiskovej psoriázy u detí a dospievajúcich vo veku od 4 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na lokálnu liečbu a fototerapie alebo sú nevhodnými kandidátmi na tieto terapie.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Hulio je indikované na liečbu aktívnej stredne závažnej až závažnej hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú systémovú HS terapiu (pozri časti 5.1 a 5.2).

Crohnova choroba

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých pacientov, ktorí napriek úplnej a primeranej liečbe kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom na túto liečbu neodpovedali alebo ktorí túto liečbu netolerujú, alebo je u nich táto liečba zdravotne kontraindikovaná.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Hulio je indikované na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby u pediatrických pacientov (vo veku od 6 rokov), ktorí mali neadekvátnu odpoveď na konvenčnú liečbu, vrátane primárnej nutričnej liečby a kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov, alebo ktorí takúto liečbu netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná.

Ulcerózna kolitída

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu konvenčnú liečbu, vrátane kortikosteroidov a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprínu (AZA), nebola dostatočná alebo túto liečbu netolerujú, alebo je u nich táto liečba zdravotne kontraindikovaná.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Hulio je indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov (od 6 rokov), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu vrátane kortikosteroidov a/alebo 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprínu (AZA), alebo ktorí takúto liečbu netolerujú alebo je u nich kontraindikovaná.

Uveitída

Hulio je indikované na liečbu neinfekčnej intermediárnej a posteriórnej uveitídy a panuveitídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na kortikosteroidy nebola dostatočná, a u pacientov, u ktorých sa vyžaduje šetrenie kortikosteroidmi alebo u ktorých liečba kortikosteroidmi nie je vhodná.

Uveitída u pediatrických pacientov

Hulio je indikované na liečbu chronickej neinfekčnej anteriórnej uveitídy u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú, alebo u ktorých je konvenčná liečba nevhodná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Huliom má začať a monitorovať odborný lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe ochorení, na ktoré je Hulio indikované. Oftalmológom sa odporúča, aby sa pred začatím liečby Huliom poradili s príslušným odborným lekárom (pozri časť 4.4). Pacientom, ktorí sú liečení Huliom, sa má poskytnúť informačná karta pacienta.

Po riadnom zácviku v injekčnej technike si pacienti môžu sami podávať Hulio, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné a ak je v prípade potreby zaistená lekárska pomoc.

Počas liečby Huliom sa má optimalizovať iná sprievodná liečba (napr. kortikosteroidy a/alebo imunomodulačné lieky).

Dávkovanie

Reumatoidná artritída

Odporúčaná dávka Hulia pre dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou je 40 mg adalimumabu, podávaného subkutánnou injekciou v jednej dávke každý druhý týždeň. Počas liečby Huliom má pokračovať liečba metotrexátom.

Počas liečby Huliom sa môže pokračovať v podávaní glukokortikoidov, salicylátov, nesteroidových antiflogistík alebo analgetík. Kombinácie s chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi, okrem metotrexátu, pozri časti 4.4 a 5.1.

U pacientov, u ktorých došlo pri monoterapii k zníženiu odpovede na Hulio 40 mg každý druhý týždeň, môže byť prospešné zvýšenie dávkovania na 40 mg adalimumabu každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že klinická odpoveď na liečbu sa dosiahne zvyčajne v priebehu 12 týždňov liečby.

Pokračovanie v liečbe je potrebné zvážiť u pacienta, ktorý nereaguje počas tejto doby.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Prerušenie liečby

Môže byť potrebné prerušiť liečbu, napríklad pred chirurgickým zákrokom alebo v prípade výskytu závažnej infekcie.

Dostupné údaje naznačujú, že opätovné podanie adalimumabu po prerušení liečby na 70 dní alebo na dlhšie malo za následok rovnakú klinickú odpoveď a podobný bezpečnostný profil ako pred prerušením liečby.

Ankylozujúca spondylitída, axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS a psoriatická artritída

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS a u pacientov so psoriatickou artritídou je 40 mg adalimumabu, podávaného subkutánnou injekciou v jednej dávke každý druhý týždeň.

Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že klinická odpoveď na liečbu sa dosiahne zvyčajne v priebehu 12 týždňov liečby. Pokračovanie v liečbe je potrebné zvážiť u pacienta, ktorý nereaguje počas tejto doby.

Psoriáza

Odporúčané dávkovanie Hulia u dospelých pacientov je úvodná dávka 80 mg podaných subkutánne, po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky sa podáva 40 mg subkutánne každý druhý týždeň.

Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, u ktorého nedošlo počas tejto doby k odpovedi.

Po 16 týždňoch môžu mať pacienti s nedostatočnou odpoveďou na Hulio 40 mg každý druhý týždeň prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň. Výhody a riziká pokračujúcej liečby 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň je potrebné starostlivo prehodnotiť u pacientov s nedostatočnou odpoveďou po zvýšení dávkovania (pozri časť 5.1). Ak sa dosiahne adekvátna odpoveď s dávkovaním 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň, dávkovanie môže byť následne znížené na 40 mg každý druhý týždeň.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Hidradenitis suppurativa

Odporúčaný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa (HS) je počiatočná dávka v 1. deň 160 mg (podávaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo dve 40 mg injekcie za deň počas dvoch po sebe nasledujúcich dní), po ktorej nasleduje 80 mg o dva týždne v 15. deň (podávaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). O dva týždne neskôr (29. deň) pokračovať s dávkou 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň (podávaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). V priebehu liečby Huliom môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Huliom používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS.

Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil.

Ak by bolo potrebné liečbu prerušiť, podávanie Hulia 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň je možné znovu zaviesť (pozri časť 5.1).

Prínosy a riziká pokračujúcej dlhodobej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať (pozri časť 5.1).

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Crohnova choroba

Odporúčaný úvodný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou je 80 mg v týždni 0 nasledovaný 40 mg v 2. týždni. V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu, môže sa s vedomím možnosti výskytu vyššieho rizika nežiaducich účinkov na začiatku liečby použiť režim 160 mg v týždni 0 (dávka podaná ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo ako dve injekcie denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní), po ktorom nasleduje 80 mg v 2. týždni (dávka podaná ako dve 40 mg injekcie v jeden deň).

Odporúčaná dávka po úvodnej liečbe je 40 mg každý druhý týždeň, podaná subkutánnou injekciou. Ak pacient ukončil liečbu Huliom a prejavy a príznaky choroby sa znova objavia, Hulio sa môže aj v takom prípade znova podať. Je málo skúsenosti s opakovaným podaním po viac ako 8 týždňoch od predchádzajúcej dávky.

Počas udržiavacej liečby sa môžu kortikosteroidy postupne znižovať v súlade s postupmi zavedenými v klinickej praxi.

Niektorí pacienti, u ktorých došlo k poklesu odpovede na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň, môžu mať prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg Hulia každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Niektorí pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu do 4. týždňa, môžu mať prínos z udržiavacej liečby pokračujúcej až do 12. týždňa. Ak pacient v tomto období neodpovedá na liečbu, má sa pokračovanie v liečbe starostlivo zvážiť.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Ulcerózna kolitída

Odporúčaný úvodný dávkovací režim Hulia u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ulceróznou kolitídou je 160 mg v týždni 0 (podaných ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo ako dve 40 mg injekcie denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní) a 80 mg v 2. týždni (podaných ako dve 40 mg injekcie v jeden deň). Odporúčaná dávka po úvodnej liečbe je 40 mg každý druhý týždeň, podaná subkutánnou injekciou.

Počas udržiavacej liečby sa môžu kortikosteroidy postupne znižovať v súlade s postupmi zavedenými v klinickej praxi.

Niektorí pacienti, u ktorých došlo k poklesu odpovede na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň, môžu mať prínos zo zvýšenia dávkovania na 40 mg Hulia každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa obvykle dosiahne v priebehu 2 – 8 týždňov liečby.

V liečbe Huliom sa neodporúča pokračovať u pacientov, u ktorých došlo počas tohto obdobia k zlyhaniu odpovede na liečbu.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Uveitída

Odporúčané dávkovanie Hulia u dospelých pacientov s uveitídou je úvodná dávka 80 mg, potom 40 mg podávaných každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Skúsenosti so začatím liečby samotným adalimumabom sú obmedzené. Liečbu Huliom možno začať v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo s inými nebiologickými imunomodulačnými liekmi. Dávku súbežne podávaných kortikosteroidov možno začať znižovať v súlade s klinickou praxou po uplynutí dvoch týždňov od začatia liečby Huliom.

Odporúča sa každý rok vyhodnocovať prínos a riziko pokračujúcej dlhodobej liečby (pozri časť 5.1).

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Zvláštne skupiny pacientov

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene

Adalimumab nebol študovaný v tejto populácii pacientov. Nemôžu sa urobiť žiadne odporúčania pre dávkovanie.

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatická artritída

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída vo veku od 2 rokov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou vo veku od 2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 1). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 1: Dávkovanie Hulia u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
10 kg až < 30 kg 20 mg každý druhý týždeň
≥ 30 kg 40 mg každý druhý týždeň

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12 týždňov liečby. Ak pacient v tomto období neodpovedá na liečbu, má sa pokračovanie v liečbe starostlivo zvážiť.

Použitie adalimumabu u pacientov mladších ako 2 roky pre túto indikáciu nie je relevantné.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Artritída spojená s entezitídou

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku od 6 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 2). Hulio sa podáva každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 2: Dávkovanie Hulia u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
15 kg až < 30 kg 20 mg každý druhý týždeň
≥ 30 kg 40 mg každý druhý týždeň

Adalimumab sa neskúmal u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou vo veku menej ako 6 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Psoriatická artritída a axiálna spondylartritída vrátane ankylozujúcej spondylitídy

Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u pediatrickej populácie pre indikácie ankylozujúcej spondylitídy a psoriatickej artritídy.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ložiskovou psoriázou vo veku od 4 do 17 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 3). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 3: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
15 kg až < 30 kg Úvodná dávka 20 mg, potom nasleduje 20 mg
každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky
≥ 30 kg Úvodná dávka 40 mg, potom nasleduje 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného
týždňa od úvodnej dávky

Pokračovanie liečby po 16 týždňoch sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorý v tomto časovom intervale na liečbu neodpovedal.

Ak je indikovaná opätovná liečba Huliom, je potrebné dodržiavať vyššie uvedené pokyny týkajúce sa dávkovania a dĺžky liečby.

Bezpečnosť adalimumabu u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou bola hodnotená v priemere počas 13 mesiacov.

Neexistuje žiadne relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 4 roky pre túto indikáciu.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Hidradenitis suppurativa u dospievajúcich (vo veku od 12 rokov, s hmotnosťou aspoň 30 kg)

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS. Dávkovanie adalimumabu u týchto pacientov sa stanovilo na základe farmakokinetického modelovania a simulácie (pozri časť 5.2).

Odporúčaná dávka Hulia je 80 mg v týždni 0 nasledovaná dávkou 40 mg každý druhý týždeň od 1. týždňa podávaná subkutánnou injekciou.

U dospievajúcich pacientov s nedostatočnou odpoveďou na dávku Hulia 40 mg každý druhý týždeň možno zvážiť zvýšenie dávkovania na 40 mg jedenkrát za týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň.

V priebehu liečby Huliom môžu byť v prípade potreby aj naďalej podávané antibiotiká. Odporúča sa, aby pacient počas liečby Huliom používal lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie lézií HS.

Pokračovanie liečby po 12. týždni sa má starostlivo zvážiť u pacienta, ktorého stav sa v tomto časovom intervale nezlepšil.

Ak by bolo potrebné liečbu prerušiť, podávanie Hulia je možné podľa potreby znovu zaviesť.

Prínos a riziko pokračujúcej dlhodobej liečby sa majú pravidelne vyhodnocovať (pozri údaje o dospelých pacientoch v časti 5.1).

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 12 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s Crohnovou chorobou vo veku od 6 do 17 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 4). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

Tabuľka 4: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou

Hmotnosť pacienta Úvodná dávka Udržiavacia dávka začínajúca od
4. týždňa
< 40 kg
  • 40 mg v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni
V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu
s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky:
  • 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni
20 mg každý druhý týždeň

 

Hmotnosť pacienta Úvodná dávka Udržiavacia dávka začínajúca od
4. týždňa
≥ 40 kg
  • 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni
V prípade, že je potrebná rýchlejšia odpoveď na liečbu
s vedomím možnosti vyššieho rizika nežiaducich udalostí pri vyššej úvodnej dávke, môžu byť použité nasledujúce dávky:
  • 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni
40 mg každý druhý týždeň

Pacienti s nedostatočnou odpoveďou môžu mať úžitok zo zvýšenia dávky:

  • < 40 kg: 20 mg každý týždeň
  • ≥ 40 kg: 40 mg každý týždeň alebo 80 mg každý druhý týždeň

U pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu do 12. týždňa, sa má starostlivo zvážiť pokračovanie v liečbe.

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 6 rokov.

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pacientov s ulceróznou kolitídou vo veku 6 až 17 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 5). Hulio sa podáva ako subkutánna injekcia.

Tabuľka 5: Dávka Hulia u pediatrických pacientov s ulceróznou kolitídou

Hmotnosť pacienta Úvodná dávka Udržiavacia dávka počnúc
4. týždňom*
< 40 kg
  • 80 mg v týždni 0 (podané ako dve 40 mg injekcie v jeden deň) a 40 mg v 2. týždni (podané ako jedna 40 mg injekcia)
40 mg každý druhý
týždeň
≥ 40 kg
  • 160 mg v týždni 0 (podané ako štyri 40 mg injekcie v jeden deň alebo dve 40 mg injekcie denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní) a 80 mg v 2. týždni (podané ako dve 40 mg injekcie v jeden deň)
80 mg každý druhý
týždeň

* Pediatrickí pacienti, ktorí dosiahnu počas liečby Huliom vek 18 rokov, majú pokračovať v používaní predpísanej udržiavacej dávky.

U pacientov, ktorí počas 8 týždňov nevykazujú znaky odpovede je potrebné pokračovanie liečby po uplynutí tohto obdobia starostlivo zvážiť.

Neexistuje žiadne relevantné použitie Hulia u detí mladších ako 6 rokov pre túto indikáciu.

Hulio môže byť dostupné v rôznych silách a/alebo formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Uveitída u pediatrických pacientov

Odporúčaná dávka Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou vo veku od 2 rokov je založená na telesnej hmotnosti (tabuľka 5). Hulio sa podáva vo forme subkutánnej injekcie.

V prípade uveitídy u pediatrických pacientov nie sú žiadne skúsenosti s liečbou Huliom bez súbežnej liečby metotrexátom.

Tabuľka 6: Dávkovanie Hulia u pediatrických pacientov s uveitídou

Hmotnosť pacienta Dávkovací režim
< 30 kg 20 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom
≥ 30 kg 40 mg každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom

Keď sa liečba Huliom začína, je možné podať úvodnú dávku 40 mg pacientom < 30 kg alebo 80 mg pacientom ≥ 30 kg jeden týždeň pred začiatkom udržiavacej liečby. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o použití úvodnej dávky Hulia u detí < 6 rokov (pozri časť 5.2).

V tejto indikácii nie je relevantné použitie adalimumabu u detí mladších ako 2 roky.

Odporúča sa každý rok vyhodnocovať pomer prínosu a rizika pokračujúcej dlhodobej liečby (pozri časť 5.1).

Hulio môže byť k dispozícii aj v iných silách a/alebo liekových formách v závislosti od individuálnych liečebných potrieb.

Spôsob podávania

Hulio sa podáva subkutánnou injekciou. Úplný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Pre pacientov, ktorým sa má podať menšia ako celá 40 mg dávka, je k dispozícii 40 mg injekčná liekovka na pediatrické použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívna tuberkulóza alebo iné závažné infekcie, ako je sepsa a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Stredne závažné až závažné zlyhávanie srdca (trieda III/IV podľa NYHA) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Za účelom zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov je potrebné presne zaznamenať názov a číslo šarže podávaného lieku.

Infekcie

Pacienti používajúci antagonisty TNF sú náchylnejší na vznik závažných infekcií. Porucha funkcie pľúc môže zvýšiť riziko vzniku infekcií. Pacienti musia byť preto dôkladne sledovaní z hľadiska výskytu infekcií vrátane tuberkulózy, a to pred, počas a po ukončení liečby adalimumabom. Vzhľadom na to, že eliminácia adalimumabu môže trvať až štyri mesiace, sledovanie má pokračovať počas celého tohto obdobia.

Liečba Huliom sa nemá začať u pacientov s aktívnymi infekciami, vrátane chronických alebo lokalizovaných infekcií, až kým nie sú tieto infekcie zvládnuté. U pacientov, ktorí boli exponovaní tuberkulóze, a u pacientov, ktorí cestovali do oblastí s vysokým rizikom tuberkulózy alebo endemických mykóz, ako sú histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, je potrebné pred začiatkom liečby zvážiť riziko a benefity liečby Huliom (pozri Iné oportúnne infekcie).

Pacienti, u ktorých sa počas liečby Huliom objaví nová infekcia, majú byť dôkladne sledovaní a podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Ak sa u pacienta rozvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba a podávanie Hulia sa má prerušiť dovtedy, kým sa infekcia nezvládne. Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia adalimumabu u pacientov s anamnézou rekurentnej infekcie alebo za podmienok, ktoré predisponujú pacientov k vzniku infekcie, vrátane použitia súčasnej imunosupresívnej liečby.

Závažné infekcie

Závažné infekcie, vrátane sepsy, spôsobené baktériovými, mykobaktériovými, invazívnymi mykotickými, parazitárnymi, vírusovými alebo ďalšími oportúnnymi infekciami, ako sú listerióza, legionelóza a pneumocystóza, boli hlásené u pacientov používajúcich adalimumab.

Ďalšie závažné infekcie zaznamenané v klinických skúšaniach zahŕňajú zápal pľúc, pyelonefritídu, septickú artritídu a septikémiu. V súvislosti s infekciami boli hlásené prípady hospitalizácie alebo úmrtia.

Tuberkulóza

Tuberkulóza, vrátane reaktivácie a nového nástupu tuberkulózy bola hlásená u pacientov, liečených adalimumabom. Hlásenia zahŕňali prípady pľúcnej a mimopľúcnej (t.j. diseminovanej) tuberkulózy.

Pred začatím liečby Huliom musia byť všetci pacienti vyšetrení na aktívnu aj neaktívnu („latentnú“) tuberkulóznu infekciu. Toto vyšetrenie má obsahovať podrobné lekárske posúdenie anamnézy pacienta, zamerané na výskyt tuberkulózy alebo na možný predchádzajúci kontakt s osobami s aktívnou tuberkulózou a na predchádzajúcu a/alebo súčasnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú vykonať príslušné skríningové vyšetrenia (t. j. kožný tuberkulínový test a röntgen hrudníka (môžu sa použiť lokálne odporúčania). Odporúča sa, aby sa do informačnej karty pacienta zaznamenalo vykonanie týchto testov a ich výsledky. Predpisujúcim lekárom je potrebné pripomenúť riziko falošne negatívnych výsledkov kožného tuberkulínového testu, zvlášť u ťažko chorých alebo imunokompromitovaných pacientov.

Liečba Huliom sa nesmie začať u pacientov s diagnostikovanou aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3).

Vo všetkých nižšie opísaných situáciách sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby.

Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, má sa konzultovať s lekárom so skúsenosťami v liečbe tuberkulózy.

V prípade diagnózy latentnej tuberkulózy sa musí ešte pred začatím liečby Huliom začať vhodná antituberkulózna preventívna liečba v súlade s lokálnymi odporúčaniami.

Použite antituberkulóznej liečby pred začatím podávania Hulia sa má zvážiť aj u pacientov, ktorí majú viaceré alebo významné rizikové faktory pre tuberkulózu hoci majú negatívny test na tuberkulózu, a u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné overiť adekvátny priebeh liečby.

Napriek preventívnej antituberkulóznej liečbe sa u pacientov liečených adalimumabom vyskytli prípady reaktivácie tuberkulózy. U niektorých pacientov, ktorí boli úspešne liečení na aktívnu tuberkulózu, sa počas liečby adalimumabom znova rozvinula tuberkulóza.

Pacientov je potrebné poučiť o tom, aby vyhľadali lekára, ak sa počas liečby Huliom alebo po jej ukončení objavia prejavy/príznaky, ktoré poukazujú na tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, mierna horúčka, apatia).

Iné oportúnne infekcie

U pacientov používajúcich adalimumab sa pozoroval výskyt oportúnnych infekcií, vrátane invazívnych mykotických infekcií. Tieto infekcie neboli presne identifikované u pacientov používajúcich antagonisty TNF, čo malo za následok oneskorenie vhodnej liečby, niekedy až s fatálnym dôsledkom.

U pacientov, u ktorých sa rozvinú prejavy a príznaky ako horúčka, celkový pocit choroby, chudnutie, potenie, kašeľ, dýchavičnosť a/alebo pľúcne infiltráty alebo iné závažné systémové ochorenia so súčasným šokom alebo bez neho, sa má myslieť na invazívnu mykotickú infekciu a podávanie Hulia sa má okamžite prerušiť. Diagnostika a podávanie empirickej antimykotickej liečby týmto pacientom sa má konzultovať s lekárom, špecializujúcim sa na starostlivosť o pacientov s invazívnymi mykotickými infekciami.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov používajúcich antagonisty TNF vrátane adalimumabu, ktorí sú chronickí nosiči vírusu hepatitídy B (HBV; t. j. majú pozitívny povrchový antigén), sa vyskytla reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady sa skončili smrteľne. Pred začiatkom liečby adalimumabom by pacienti mali byť vyšetrení na prítomnosť infekcie HBV. U pacientov s pozitívnym testom na hepatitídu B sa odporúča konzultácia s odborníkom na liečbu hepatitídy B.

U nosičov HBV, u ktorých je potrebná liečba Huliom, sa majú podrobne sledovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas liečby a počas niekoľkých mesiacov po ukončení liečby. K dispozícii nie sú dostatočné údaje od pacientov, ktorí sú nosičmi HBV, liečených antivirotikami spolu s antagonistami TNF na zabránenie reaktivácie HBV. U pacientov s reaktiváciou HBV sa má ukončiť podávanie Hulia a má sa začať účinná antivírusová liečba s primeranou podpornou liečbou.

Neurologické príhody

Podávanie antagonistov TNF vrátane adalimumabu bolo v zriedkavých prípadoch spojené s novým nástupom alebo exacerbáciou klinických príznakov a/alebo rádiografickým nálezom demyelinizačného ochorenia centrálneho nervového systému vrátane sklerózy multiplex a optickej neuritídy a periférneho demyelinizačného ochorenia vrátane Guillain-Barrého syndrómu. Predpisujúci lekári majú opatrne postupovať pri zvažovaní použitia adalimumabu u pacientov s už existujúcimi alebo novovzniknutými demyelinizačnými poruchami centrálneho alebo periférneho nervového systému. Ak sa vyskytne niektorá z uvedených porúch, má sa uvažovať o ukončení liečby Huliom. Existuje známe spojenie medzi intermediárnou uveitídou a centrálnymi demyelinizačnými poruchami. U pacientov s neinfekčnou intermediárnou uveitídou sa má pred začatím liečby Huliom a pravidelne počas nej vykonávať neurologické vyšetrenie na posúdenie existujúcich alebo rozvíjajúcich sa centrálnych demyelinizačných porúch.

Alergické reakcie

Závažné alergické reakcie v súvislosti s adalimumabom boli počas klinických štúdií zriedkavé.

V klinických štúdiách s adalimumabom sa menej často vyskytli nezávažné alergické reakcie. Boli prijaté hlásenia o závažných alergických reakciách vrátane anafylaxie po podaní adalimumabu. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iná závažná alergická reakcia, treba okamžite prerušiť liečbu Huliom a začať vhodnú liečbu.

Imunosupresia

V štúdii u 64 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom, nebolo preukázané zníženie hypersenzitivity oneskoreného typu, zníženie hladín imunoglobulínov alebo zmena v počte efektorových T-, B-, NK-buniek, monocytov/makrofágov a neutrofilov.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s antagonistami TNF bolo medzi pacientmi používajúcimi antagonisty TNF pozorovaných viac prípadov malignít, vrátane lymfómov v porovnaní s kontrolnou skupinou. Napriek tomu bol tento výskyt zriedkavý. V skúšaniach po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady leukémie u pacientov, liečených antagonistami TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfómu a leukémie u pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhodobým, vysoko aktívnym zápalovým ochorením, ktoré komplikuje odhad rizika. Podľa súčasných poznatkov sa nedá vylúčiť riziko vzniku lymfómov, leukémií a iných malignít u pacientov liečených antagonistami TNF.

Malignity, vrátane fatálnych, boli hlásené v skupine detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do 22 rokov) liečených antagonistami TNF po uvedení lieku na trh (začiatok liečby vo veku ≤ 18 rokov), vrátane adalimumabu. Približne v polovici prípadov išlo o lymfómy. Ďalšie prípady zahŕňali rôzne iné malignity, vrátane zriedkavých malignít, zvyčajne spojených s imunosupresiou. Nie je možné vylúčiť riziko vzniku malignít u detí a dospievajúcich liečených antagonistami TNF.

U pacientov liečených adalimumabom boli po uvedení lieku na trh zaznamenané zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu. Tento zriedkavý typ T-lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Niektoré z týchto hepatosplenických T-lymfómov sa pri liečbe adalimumabom vyskytli u mladých dospelých pacientov liečených pri zápalovom ochorení čreva súčasne azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom. Je potrebné starostlivo zvážiť možné riziko kombinovanej liečby azatioprínom alebo 6-merkaptopurínom a adalimumabom. Riziko vzniku hepatosplenického

T-lymfómu u pacientov liečených Huliom nie je možné vylúčiť (pozri časť 4.8).

Neboli vykonané žiadne štúdie zahrňujúce pacientov s malignitou v anamnéze alebo pacientov, u ktorých sa pokračovalo v liečbe adalimumabom po rozvinutí malignity. Preto sa má pri zvažovaní liečby adalimumabom u týchto pacientov postupovať s mimoriadnou opatrnosťou (pozri časť 4.8).

Všetci pacienti, a najmä pacienti s anamnézou extenzívnej imunosupresívnej liečby alebo pacienti so psoriázou s liečbou PUVA v anamnéze, sa majú vyšetriť na prítomnosť nemelanómovej rakoviny kože pred a počas liečby Huliom. U pacientov liečených antagonistami TNF, vrátane adalimumabu, bol hlásený aj melanóm a karcinóm z Merkelových buniek (pozri časť 4.8).

V overovacom klinickom skúšaní hodnotiacom používanie iného antagonistu TNF, infliximabu, sa hlásilo u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) viac malignít, predovšetkým v pľúcach alebo hlave a krku, u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. U všetkých pacientov sa v anamnéze uvádzalo silné fajčenie. Preto je potrebná obozretnosť pri používaní akéhokoľvek antagonistu TNF u pacientov s CHOCHP, ako aj u pacientov so zvýšeným rizikom malignity kvôli silnému fajčeniu.

Podľa súčasných údajov nie je známe, či liečba adalimumabom ovplyvňuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu. Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou, u ktorých existuje riziko vzniku dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu (napr. pacienti s chronickou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou), u ktorých sa v minulosti vyskytla dysplázia alebo kolorektálny karcinóm, by mali byť vyšetrení na možný vznik dysplázie alebo kolorektálneho karcinómu ešte pred začatím liečby a ďalej v pravidelných intervaloch v jej priebehu. Toto vyšetrenie má, v súlade s národným požiadavkami, zahŕňať kolonoskopiu a biopsiu.

Hematologické reakcie

Po použití antagonistov TNF sa zriedkavo hlásila pancytopénia vrátane aplastickej anémie. Pri podávaní adalimumabu boli hlásené nežiaduce udalosti na úrovni hematologického systému vrátane klinicky signifikantnej cytopénie (napr. trombocytopénia, leukopénia). Všetci pacienti používajúci adalimumab musia byť upozornení na nutnosť ihneď vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú prejavy a príznaky naznačujúce krvné dyskrázie (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). U pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými poruchami sa má zvážiť ukončenie liečby Huliom.

Očkovanie

Podobné protilátkové odpovede po očkovaní štandardnou 23-zložkovou pneumokokovou vakcínou a trojzložkovou chrípkovou vakcínou sa pozorovali v štúdii u 226 dospelých účastníkov s reumatoidnou artritídou, ktorí boli liečení adalimumabom alebo placebom. Nie sú dostupné žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených adalimumabom.

Odporúča sa, aby pediatrickí pacienti absolvovali pokiaľ je to možné všetky očkovania v súlade so súčasnými očkovacími odporúčaniami ešte pred začatím liečby adalimumabom.

Pacientov používajúcich adalimumab je možné súčasne očkovať s výnimkou živých vakcín. Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené pôsobeniu adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Kongestívne zlyhávanie srdca

V klinickom skúšaní s ďalším antagonistom TNF sa pozorovalo zhoršenie kongestívneho zlyhávania srdca a zvýšenie úmrtnosti na zlyhanie srdca. U pacientov používajúcich adalimumab boli hlásené aj prípady zhoršenia kongestívneho zlyhávania srdca. U pacientov s miernym zlyhávaním srdca (trieda I/II podľa NYHA) sa má adalimumab použiť s opatrnosťou. Adalimumab je kontraindikovaný pri stredne závažnom alebo závažnom zlyhávaní srdca (pozri časť 4.3). U pacientov, u ktorých sa rozvinuli nové, alebo sa zhoršili príznaky kongestívneho zlyhávania srdca, sa musí liečba Huliom prerušiť.

Autoimunitné procesy

Liečba Huliom môže viesť k tvorbe autoimunitných protilátok. Účinok dlhodobej liečby adalimumabom na rozvoj autoimunitných ochorení nie je známy. Ak sa u pacienta po liečbe Huliom rozvinú príznaky naznačujúce syndróm podobný lupusu a má pozitívne protilátky proti dvojreťazcovej DNA, nemá sa Hulio ďalej podávať (pozri časť 4.8).

Súbežné podávanie biologických DMARD alebo antagonistov TNF

V klinických skúšaniach sa pri súčasnom použití anakinry a etanerceptu, antagonistu TNF, vyskytli závažné infekcie bez dosiahnutia ďalšieho klinického prínosu v porovnaní so samotným etanerceptom.

Vzhľadom na povahu nežiaducich účinkov pozorovaných pri kombinovanej liečbe etanerceptom a anakinrou sa podobné toxicity môžu vyskytnúť aj pri kombinácii anakinry a iného antagonistu TNF. Preto sa neodporúča kombinácia adalimumabu a anakinry (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie adalimumabu a iných biologických DMARD (napr. anakinra a abatacept) alebo iných antagonistov TNF sa neodporúča na základe možného zvýšeného rizika infekcií, vrátane vážnych infekcií a iných potenciálnych farmakologických interakcií (pozri časť 4.5).

Chirurgické zákroky

K dispozícii je len limitované množstvo údajov o bezpečnosti pri chirurgických zákrokoch u pacientov liečených adalimumabom. Ak je naplánovaný chirurgický zákrok, treba vziať do úvahy dlhý biologický polčas adalimumabu. Pacient, ktorý používa adalimumab a vyžaduje chirurgický zákrok, sa musí kvôli infekciám dôkladne monitorovať a prípadne sa majú vykonať vhodné opatrenia.

U pacientov používajúcich adalimumab a podstupujúcich artroplastiku je k dispozícii minimálne množstvo údajov o bezpečnosti.

Obštrukcia tenkého čreva

Zlyhanie odpovede pri liečbe Crohnovej choroby môže naznačovať výskyt fixovanej fibrotickej striktúry, ktorá môže vyžadovať chirurgickú liečbu. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že adalimumab nezhoršuje alebo nespôsobuje striktúry.

Starší pacienti

Frekvencia výskytu závažných infekcií v skupine pacientov starších ako 65 rokov (3,7 %), ktorí boli liečení adalimumabom bola vyššia ako u pacientov mladších ako 65 rokov (1,5 %). Niektoré z nich sa skončili fatálne. Pri liečbe starších pacientov je treba venovať osobitnú pozornosť riziku vzniku infekcií.

Pediatrická populácia

Pozri vyššie časť „Očkovanie“.

Pomocné látky so známym účinkom

Sorbitol

Tento liek obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (hereditary fructose intolerance, HFI) nesmú použiť/nesmie im byť podaný tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 0,8 ml dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Adalimumab sa študoval u pacientov s reumatoidnou artritídou, polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a psoriatickou artritídou liečených v monoterapii a v kombinácii s metotrexátom. Pri podávaní adalimumabu spolu s metotrexátom bola tvorba protilátok nižšia v porovnaní s monoterapiou. Podávanie adalimumabu bez metotrexátu viedlo k zvýšenej tvorbe protilátok, zvýšenému klírensu a zníženej účinnosti adalimumabu (pozri časť 5.1).

Kombinácia adalimumabu a anakinry sa neodporúča (pozri časť 4.4 „Súbežné podávanie biologických DMARD alebo antagonistov TNF“).

Kombinácia adalimumabu a abataceptu sa neodporúča (pozri časť 4.4 „Súbežné podávanie biologických DMARD alebo antagonistov TNF“).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby sa predišlo gravidite, a pokračovať v jej používaní aspoň päť mesiacov po poslednom podaní Hulia.

Gravidita

Veľké množstvo (približne 2100) do konca gravidity prospektívne sledovaných tehotenstiev vedúcich k pôrodu živých detí u žien liečených adalimumabom, z ktorých viac ako 1500 bolo liečených počas prvého trimestra, nepoukazuje na zvýšené riziko vrodených malformácií u novorodencov.

Do prospektívneho kohortového registra bolo zaradených 257 žien s reumatoidnou artritídou (RA) alebo Crohnovou chorobou (CD) liečených adalimumabom aspoň počas prvého trimestra a 120 žien s RA alebo CD neliečených adalimumabom. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola prevalencia závažných vrodených chýb. Miera gravidít, ktoré sa skončili najmenej jedným pôrodom živého dieťaťa so závažnou vrodenou chybou, bola 6/69 (8,7 %) u žien liečených adalimumabom s RA a 5/74 (6,8 %) u neliečených žien s RA (neupravený OR 1,31, 95 % CI 0,38 – 4,52) 16/152 (10,5 %) u žien liečených adalimumabom s CD a 3/32 (9,4 %) u neliečených žien s CD (neupravený OR 1,14, 95 % CI 0,31 – 4,16). Upravený OR (vzhľadom na východiskové rozdiely) bol 1,10 (95 % CI 0,45 – 2,73) u pacientov s RA a CD spolu. Medzi ženami liečenými a neliečenými adalimumabom neboli žiadne výrazné rozdiely v sekundárnych cieľových ukazovateľoch zahŕňajúcich spontánne potraty, menšie vrodené chyby, predčasné pôrody, veľkosť dieťaťa pri pôrode a vážne alebo oportúnne infekcie a neboli hlásené žiadne mŕtvonarodené deti alebo malignity. Interpretácia údajov môže byť ovplyvnená metodologickými limitáciami štúdie vrátane malej veľkosti súboru pacientok a nerandomizovaného dizajnu štúdie.

V štúdii vývinovej toxicity, uskutočnených na opiciach, neboli zistené náznaky toxicity u matky, embryotoxicity alebo teratogenity. Predklinické údaje o postnatálnej toxicite adalimumabu nie sú dostupné (pozri časť 5.3).

Adalimumab, podávaný v gravidite, môže vzhľadom na inhibíciu TNFα ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. Adalimumab sa má používať počas tehotenstva, iba ak je to jednoznačne potrebné.

Adalimumab môže prechádzať placentou do séra detí, narodených ženám, ktoré boli počas gravidity liečené adalimumabom. Následkom toho môžu mať tieto deti zvýšené riziko vzniku infekcie.

Podávanie živých vakcín (napr. BCG vakcína) dojčatám, ktoré boli in utero vystavené pôsobeniu adalimumabu, sa neodporúča počas 5 mesiacov po poslednej injekcii adalimumabu, podanej matke počas gravidity.

Dojčenie

Obmedzené informácie z publikovanej literatúry naznačujú, že adalimumab sa vylučuje do materského mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách, adalimumab prítomný v materskom mlieku je v koncentráciách 0,1 % až 1 % sérovej koncentrácie matky. Po perorálnom podaní proteínov imunoglobulínu G prebieha proteolýza v črevách a ich biologická dostupnosť je nízka.

Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá. Z toho vyplýva, že adalimumab sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve adalimumabu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hulio môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní Hulia sa môže vyskytnúť závrat a porucha zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Adalimumab sa študoval u 9 506 pacientov v pivotných kontrolovaných a otvorených skúšaniach počas 60 mesiacov alebo dlhšie. Tieto skúšania zahŕňali pacientov s krátkodobou a dlhodobou reumatoidnou artritídou, juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou), ako aj s axiálnou spondylartitídou (ankylozujúcou spondylitídou a axiálnou spondylartitídou bez rádiologického dôkazu AS), psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa a uveitídou. Pivotné kontrolované skúšania zahŕňali 6 089 pacientov používajúcich adalimumab a 3 801 pacientov používajúcich placebo alebo aktívny komparátor počas kontrolovanej fázy.

Podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu v dôsledku nežiaducich účinkov počas dvojito zaslepených, kontrolovaných častí pivotných skúšaní bol 5,9 % u pacientov liečených adalimumabom a 5,4 % u pacientov, ktorým sa podávala kontrola.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (napr. zápal nosohltana, infekcia horných dýchacích ciest a zápal prinosových dutín), reakcie v mieste vpichu injekcie (erytém, svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch), bolesť hlavy a muskuloskeletálna bolesť.

Pre adalimumab boli hlásené závažné nežiaduce reakcie. Antagonisty TNF, ako je napr. adalimumab, pôsobia na imunitný systém a ich používanie môže ovplyvniť obranyschopnosť organizmu voči infekciám a rakovine.

Pri použití adalimumabu boli tiež hlásené fatálne a život ohrozujúce infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), reaktivácia HBV a rôzne malignity (vrátane leukémie, lymfómu a HSTCL).

Boli hlásené aj závažné hematologické, neurologické a autoimunitné reakcie. Patria k nim zriedkavé hlásenia pancytopénie, aplastickej anémie, prípady centrálnej a periférnej demyelinizácie a prípady lupusu, stavov podobných lupusu a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti boli nežiaduce príhody u pediatrických pacientov podobné vo frekvencii a type tým, ktoré boli pozorované u dospelých pacientov.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúci zoznam nežiaducich účinkov je založený na výsledkoch z klinických štúdií a skúsenostiach po uvedení lieku na trh a je zoradený podľa tried orgánových systémov a frekvencie v tabuľke 7 nižšie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Uvedená je najvyššia frekvencia pozorovaná pri rôznych indikáciách. V stĺpci „trieda orgánových systémov“ (TOS) je vyznačená hviezdička (*), ak sa ďalšie informácie vyskytujú aj na inom mieste v častiach 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabuľka 7: Nežiaduce účinky

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy* Veľmi časté infekcie dýchacích ciest (vrátane infekcií dolných a horných dýchacích ciest, pneumónie, sinusitídy, faryngitídy, nazofaryngitídy a vírusovej pneumónie spôsobenej herpesvírusom)
Časté systémové infekcie (vrátane sepsy, kandidózy a chrípky),
črevné infekcie (vrátane vírusovej gastroenteritídy),
infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane paronychie, celulitídy, impetiga, nekrotizujúcej fascitídy a herpesu zoster),
infekcie ucha,
infekcie v ústnej dutine (vrátane herpesu simplex, orálneho herpesu a infekcií zubov),
infekcie reprodukčného systému (vrátane
vulvovaginálnej mykotickej infekcie),
infekcie močových ciest (vrátane pyelonefritídy), mykotické infekcie, infekcie kĺbov
Menej časté neurologické infekcie (vrátane vírusovej meningitídy),
oportúnne infekcie a tuberkulóza (vrátane kokcidioidomykózy, histoplazmózy a infekcie vyvolanej Mycobacterium avium complex), bakteriálne infekcie, infekcie oka, divertikulitída1)
Benígne, malígne a nešpecifikované
novotvary (vrátane cýst a polypov)*
Časté rakovina kože okrem melanómu (vrátane bazocelulárneho karcinómu a skvamocelulárneho karcinómu),
benígne novotvary
Menej časté lymfóm**,
novotvary solídnych orgánov (vrátane zhubného nádoru prsníka, novotvarov v pľúcach a štítnej žľaze),
melanóm**
Zriedkavé leukémia1)
Neznáme hepatosplenický T-bunkový lymfóm1),
karcinóm Merkelových buniek (neuroendokrinný karcinóm kože)1),
Kaposiho sarkóm

 

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Poruchy krvi
a lymfatického systému*
Veľmi časté leukopénia (vrátane neutropénie a agranulocytózy),
anémia
Časté leukocytóza trombocytopénia
Menej časté idiopatická trombocytopenická purpura
Zriedkavé pancytopénia
Poruchy imunitného systému* Časté hypersenzitivita,
alergie (vrátane sezónnych alergií)
Menej časté sarkoidóza1), vaskulitída
Zriedkavé anafylaxia1)
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté zvýšená hladina lipidov
Časté hypokaliémia,
zvýšená hladina kyseliny močovej, hladina sodíka v krvi mimo normy, hypokalcémia,
hyperglykémia, hypofosfatémia, dehydratácia
Psychické poruchy Časté zmeny nálad (vrátane depresie), úzkosť,
nespavosť
Poruchy nervového systému* Veľmi časté bolesť hlavy
Časté parestézie (vrátane hypestézie), migréna,
útlak nervových koreňov
Menej časté mozgovo-cievna príhoda1), tremor,
neuropatia
Zriedkavé skleróza multiplex
demyelinizačné poruchy (napr. optická neuritída, Guillain-Barrého syndróm)1)

 

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Poruchy oka Časté poruchy videnia, konjunktivitída, blefaritída, opuch oka
Menej časté diplopia
Poruchy ucha a labyrintu Časté vertigo
Menej časté strata sluchu, tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti* Časté tachykardia
Menej časté infarkt myokardu1), arytmia,
kongestívne zlyhávanie srdca
Zriedkavé zastavenie srdca
Poruchy ciev Časté hypertenzia, návaly tepla, hematóm
Menej časté aneuryzma aorty,
cievna artériová oklúzia, tromboflebitída,
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína* Časté astma, dyspnoe, kašeľ
Menej časté pľúcna embólia1), intersticiálna choroba pľúc,
chronická obštrukčná choroba pľúc, pneumonitída,
pleurálna efúzia1)
Zriedkavé pľúcna fibróza1)

 

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie
Časté hemorágia v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia,
gastroezofágová refluxová choroba, sicca syndróm
Menej časté pankreatitída, dysfágia, opuch tváre
Zriedkavé perforácia čreva1)
Poruchy pečene a žlčových ciest * Veľmi časté zvýšenie hladín pečeňových enzýmov
Menej časté cholecystitída a cholelitiáza, steatóza pečene,
zvýšená hladina bilirubínu
Zriedkavé hepatitída,
reaktivácia hepatitídy B1), autoimunitná hepatitída1)
Neznáme zlyhanie pečene1)
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Veľmi časté vyrážka (vrátane exfoliatívnej vyrážky)
Časté zhoršenie alebo nový nástup psoriázy (vrátane palmoplantárnej pustulárnej psoriázy)1), žihľavka,
tvorba modrín (vrátane purpury), dermatitída (vrátane ekzému), onychoklázia,
hyperhydróza, alopécia1), pruritus
Menej časté nočné potenie, zjazvenie
Zriedkavé multiformný erytém1),
Stevensov-Johnsonov syndróm1), angioedém1),
kutánna vaskulitída1),
lichenoidná kožná reakcia1)
Neznáme zhoršenie príznakov dermatomyozitídy1)

 

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Veľmi časté muskuloskeletálna bolesť
Časté svalové spazmy (vrátane zvýšenej hladiny kreatinínfosfokinázy v krvi)
Menej časté rabdomyolýza,
systémový lupus erythematosus
Zriedkavé syndróm podobný lupusu1)
Poruchy obličiek a močových ciest Časté porucha funkcie obličiek hematúria
Menej časté noktúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Menej časté erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania* Veľmi časté reakcia v mieste vpichu (vrátane erytému v mieste vpichu injekcie)
Časté bolesť na hrudníku, edém,
pyrexia1)
Menej časté zápal
Laboratórne a funkčné vyšetrenia* Časté poruchy koagulácie a krvácania (vrátane predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času),
pozitívny test na autoprotilátky (vrátane protilátok proti dvojvláknovej DNA),
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi
Neznáme nárast hmotnosti2)
Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného
postupu
Časté zhoršené hojenie

*  ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.3, 4.4 a 4.8

**   vrátane otvorených predĺžených klinických skúšaní

1)   vrátane údajov zo spontánneho hlásenia

2) Priemerná zmena hmotnosti oproti východiskovej hodnote v prípade adalimumabu sa pohybuje od 0,3 kg do 1,0 kg pri indikáciách u dospelých v porovnaní s (mínus) –0,4 kg až 0,4 kg v prípade placeba v priebehu 4 až 6-mesačného obdbia liečby. Zvýšenie hmotnosti o 5 až 6 kg bolo pozorované aj v dlhodobých predĺžených štúdiách s priemerným vystavením 1 – 2 roky bez kontrolnej skupiny, najmä u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou. Mechanizmus skrytý za týmto účinkom nie je jasný, ale môže sa spájať s protizápalovým účinkom adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostný profil u pacientov s HS liečených adalimumabom jedenkrát za týždeň bol v súlade so známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

Uveitída

Bezpečnostný profil u pacientov s uveitídou liečených adalimumabom každý druhý týždeň bol v súlade so známym bezpečnostným profilom adalimumabu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste podania injekcie

V pivotných kontrolovaných skúšaniach u dospelých a u detí sa u 12,9 % pacientov liečených adalimumabom objavili reakcie v mieste podania injekcie (erytém a/alebo svrbenie, krvácanie, bolesť alebo opuch) v porovnaní so 7,2 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo alebo aktívna kontrola.

Reakcie v mieste vpichu všeobecne nevyžadovali prerušenie podávania lieku.

Infekcie

V pivotných kontrolovaných skúšaniach sa u dospelých a u detí liečených adalimumabom vyskytla infekcia vo frekvencii 1,51 prípadu na pacientsky rok a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola vo frekvencii 1,46 prípadu na pacientsky rok. Infekcie predstavovali najmä zápal sliznice nosohltana, infekciu horných dýchacích ciest a sinusitídu. Po odznení infekcie väčšina pacientov pokračovala v liečbe adalimumabom.

Incidencia závažných infekcií bola 0,04 prípadu na pacientsky rok u pacientov liečených adalimumabom a 0,03 prípadu na pacientsky rok u pacientov, ktorým sa podávalo placebo a účinná kontrola.

V kontrolovaných a otvorených skúšaniach s adalimumabom u dospelých a detí sa hlásili závažné infekcie (vrátane zriedkavo sa vyskytujúcich fatálnych infekcií), ktoré zahŕňali hlásenia o výskyte tuberkulózy (vrátane miliárnych a mimopľúcnych lokácií) a invazívnych oportúnnych infekcií (napr. diseminovaná alebo mimopľúcna histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Väčšina prípadov tuberkulózy sa vyskytla v priebehu prvých ôsmich mesiacov od začiatku liečby a môže ísť o opätovné vzplanutie latentného ochorenia.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V štúdii s adalimumabom v liečbe pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou (polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou a artritídou spojenou s entezitídou) neboli u 249 pediatrických pacientov pri expozícii 655,6 pacientskych rokov pozorované žiadne malignity. Naviac sa nezaznamenali žiadne malignity u 192 pediatrických pacientov pri expozícii 498,1 pacientskych rokov v štúdiách s adalimumabu u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou. V štúdii adalimumabu u pediatrických pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou neboli pozorované u 77 pediatrických pacientov pri expozícii 80,0 pacientskych rokov žiadne malignity.V klinickom skúšaní adalimumabu u 93 pediatrických pacientov s ulceróznou kolitídou pri expozícii 65,3 pacientorokov neboli pozorované u pediatrických pacientov žiadne malignity. V štúdii adalimumabu v liečbe pediatrických pacientov s uveitídou neboli u 60 pediatrických pacientov pri expozícii 58,4 pacientskych rokov pozorované žiadne malignity.

Počas kontrolovaných častí pivotných skúšaní adalimumabu trvajúcich minimálne 12 týždňov u dospelých pacientov so strednou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ankylozujúcou spondylitídou, axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu AS, psoriatickou artritídou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a uveitídou sa malignity, iné ako lymfóm a nemelanómová rakovina kože, zistili s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 6,8 (4,4; 10,5) na 1 000 pacientskych rokov medzi 5 291 pacientmi liečenými adalimumabom v porovnaní so 6,3 (3,4; 11,8) na 1 000 pacientskych rokov medzi 3 444 kontrolnými pacientmi (stredná dĺžka trvania liečby adalimumabom bola 4,0 mesiacov a v kontrolnej skupine pacientov 3,8 mesiacov). Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) nemelanómového typu rakoviny kože bola 8,8 (6,0; 13,0) na 1 000 pacientskych rokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 3,2 (1,3; 7,6) na 1 000 pacientskych rokov medzi kontrolnými pacientmi. Z karcinómov kože sa skvamocelulárne karcinómy vyskytli s frekvenciou (95 % interval spoľahlivosti) 2,7 (1,4; 5,4) na 1 000 pacientorokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacientskych rokov medzi kontrolnými pacientmi. Frekvencia (95 % interval spoľahlivosti) lymfómov bola 0,7 (0,2; 2,7) na 1 000 pacientskych rokov medzi pacientmi liečenými adalimumabom a 0,6 (0,1; 4,5) na 1 000 pacientskych rokov medzi kontrolnými pacientmi.

Ak sa skombinujú kontrolované časti týchto štúdií a prebiehajúce a ukončené otvorené rozšírené štúdie so strednou dobou trvania približne 3,3 roka zahŕňajúce 6 427 pacientov a viac ako 26 439 pacientskych rokov liečby, pozorovaná frekvencia malignít, iných ako lymfóm a nemelanómový typ rakoviny kože, je približne 8,5 na 1 000 pacientskych rokov. Pozorovaná frekvencia nemelanómovej rakoviny kože je približne 9,6 na 1 000 pacientskych rokov a pozorovaná frekvencia lymfómov je približne 1,3 na 1 000 pacientorokov.

V sledovaní po uvedení lieku na trh od januára 2003 do decembra 2010, prevažne u pacientov s reumatoidnou artritídou, bola hlásená frekvencia malignít iných ako lymfómy a nemelanómový typ rakoviny kože približne 2,7 na 1 000 pacientskych rokov liečby. Hlásená frekvencia nemelanómového typu rakoviny kože bola približne 0,2 a pre lymfóm približne 0,3 na 1 000 pacientskych rokov liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených adalimumabom boli po uvedení lieku na trh hlásené zriedkavé prípady hepatosplenického T-lymfómu (pozri časť 4.4).

Autoprotilátky

U pacientov sa robilo vyšetrenie vzoriek séra na autoprotilátky v rôznych časových intervaloch v štúdiách I – V s reumatoidnou artritídou. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí mali negatívne východiskové titre antinukleárnych protilátok, zistili pozitívne titre v 24. týždni liečby u 11,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 8,1 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo a aktívna kontrola. Vo všetkých štúdiách s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou sa vyvinuli u dvoch z 3 441 pacientov liečených adalimumabom klinické príznaky poukazujúce na novovzniknutý syndróm podobný lupusu. Po prerušení liečby sa stav pacientov zlepšil. U žiadneho pacienta sa nerozvinula lupózna glomerulonefritída alebo symptómy postihnutia centrálneho nervového systému.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s reumatoidnou artritídou a psoriatickou artritídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 104 týždňov došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × horná hranica normálnej hodnoty (upper limit of normal – ULN) u 3,7 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,6 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 4 až 17 rokov, a u pacientov s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí boli vo veku 6 až 17 rokov, prišlo k zvýšeniu hladiny ALT ≥ 3 × ULN u 6,1 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,3 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek. Väčšina prípadov zvýšenia hladiny ALT sa vyskytla pri súbežnom používaní metotrexátu. Žiadne zvýšenie hladiny ALT ≥ 3 × ULN sa nevyskytlo v štúdii fázy 3 s adalimumabom u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou s kontrolným obdobím v rozmedzí 4 až 52 týždňov došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 0,9 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,9 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.

V štúdii fázy 3 s adalimumab u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť dvoch udržiavacích dávkovacích režimov po dobu až 52 týždňov liečby, ktoré boli upravené podľa telesnej hmotnosti a ktoré nasledovali po úvodnej liečbe, upravenej podľa telesnej hmotnosti, došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 2,6 % (5/192) pacientov, z ktorých 4 dostávali súbežne imunosupresíva na začiatku liečby.

V kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 s adalimumabom u pacientov s ložiskovou psoriázou s kontrolným obdobím v rozmedzí 12 až 24 týždňov došlo k zvýšeniu ALT ≥ 3 × ULN u 1,8 % pacientov liečených adalimumabom a u 1,8 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.

V štúdii fázy 3 s adalimumabom u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou sa nevyskytli žiadne zvýšenia ALT ≥ 3 × ULN.

V kontrolovaných klinických skúšaniach s adalimumabom (počiatočné dávky 160 mg v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, následne 40 mg jedenkrát za týždeň počínajúc 4. týždňom) u pacientov s hidradenitis suppurativa s trvaním kontrolného obdobia v rozmedzí 12 až 16 týždňov, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN u 0,3 % pacientov liečených adalimumabom a u 0,6 % kontrolných pacientov.

V kontrolovaných klinických skúšaniach s adalimumabom (úvodné dávky 80 mg v týždni 0, potom 40 mg každý druhý týždeň od 1. týždňa) u dospelých pacientov s uveitídou, ktoré trvali až 80 týždňov s mediánom expozície 166,5 dňa u pacientov liečených adalimumabom a 105,0 dňa u pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek, nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 × ULN u 2,4 % pacientov liečených adalimumab a 2,4 % pacientov, ktorým sa podával kontrolný liek.

V kontrolovanom skúšaní Hulia fázy 3 u pediatrických pacientov s ulceróznou kolitídou (N = 93), ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť udržiavacej dávky 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý druhý týždeň (N = 31) a udržiavacej dávky 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý týždeň (N = 32), po úvodnej, hmotnosti prispôsobenej dávke 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni (N = 63), alebo po úvodnej dávke 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0, placebe v 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni (N = 30) nastalo zvýšenie ALT ≥ 3 x ULN u 1,1 % (1/93) pacientov.

V klinických skúšaniach naprieč všetkými indikáciami boli pacienti so zvýšenou ALT asymptomatickí a zvýšenia boli vo väčšine prípadov prechodné a upravili sa v priebehu liečby. Avšak aj po uvedení lieku na trh boli u pacientov, liečených adalimumabom, hlásené prípady zlyhania pečene, ako aj menej závažné poruchy pečene, ktoré môžu predchádzať zlyhaniu pečene, ako je hepatitída, vrátane autoimunitnej hepatitídy.

Súbežná liečba azatioprínom/6-merkaptopurínom

V štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých bol vyšší výskyt malignít a nežiaducich účinkov súvisiacich s vážnymi infekciami pri kombinácii adalimumabu a azatioprínu/6-merkaptopurínu v porovnaní s adalimumabom samotným.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach nebola pozorovaná žiadna toxicita, obmedzujúca dávku. Najvyššou hodnotenou dávkou bola opakovaná intravenózna dávka 10 mg/kg, čo je približne 15-násobok odporúčanej dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNF-alfa). ATC kód: L04AB04

Hulio je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Adalimumab sa špecificky viaže na TNF a neutralizuje biologickú funkciu TNF blokovaním jeho interakcie s p55 and p75 receptormi TNF na povrchu buniek.

Adalimumab tiež moduluje biologické odpovede, ktoré sú navodené alebo regulované TNF, vrátane zmien hladín adhezívnych molekúl, ktoré zodpovedajú za migráciu leukocytov (ELAM-1, VCAM-1 a ICAM-1 pri IC50 0,1 – 0,2 nM).

Farmakodynamické účinky

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa po liečbe adalimumabom pozoroval rýchly pokles hladín reaktantov akútnej fázy zápalu (C-reaktívny proteín (CRP) a sedimentácia erytrocytov (FW)) a sérových cytokínov (IL-6) oproti východiskovému stavu. Po podaní adalimumabu sa znížili aj sérové koncentrácie matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), ktoré vyvolávajú remodeláciu tkaniva, zodpovednú za deštrukciu chrupky. U pacientov liečených adalimumabom zvyčajne došlo k zlepšeniu hematologických príznakov chronického zápalu.

Rýchly pokles hladín CRP sa pozoroval počas liečby adalimumabom aj u pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou, ulceróznou kolitídou a hidradenitis suppurativa. U pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie počtu buniek, exprimujúcich zápalové markery v čreve, vrátane signifikantnej redukcie expresie TNFα. Endoskopické štúdie na intestinálnej mukóze preukázali dôkaz hojenia sliznice u pacientov liečených adalimumabom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída

Adalimumab bol hodnotený vo všetkých klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou u viac ako 3000 pacientov. Účinnosť a bezpečnosť adalimumabu bola hodnotená v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených a dobre kontrolovaných štúdiách. Niektorí pacienti boli liečení až 120 mesiacov.

V RA štúdii I bolo hodnotených 271 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, vo veku ≥ 18 rokov, u ktorých zlyhala liečba aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom a liečba metotrexátom v dávkach od 12,5 do 25 mg (10 mg v prípade neznášanlivosti metotrexátu) každý týždeň pri konštantnej dávke 10 až 25 mg každý týždeň mala nedostatočnú účinnosť. Pacienti dostávali dávky 20, 40 alebo 80 mg adalimumabu alebo placebo každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii II sa hodnotilo 544 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, u ktorých zlyhala liečba aspoň jedným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom. Pacientom boli každý druhý týždeň po dobu 26 týždňov podávané subkutánne dávky 20 alebo 40 mg adalimumabu a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby alebo bolo rovnakú dobu podávané každý týždeň placebo. Nebolo povolené podávanie žiadneho iného chorobu modifikujúceho antireumatického lieku.

V RA štúdii III sa hodnotilo 619 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac, a ktorí mali nedostatočnú odpoveď na metotrexát v dávkach od 12,5 do 25 mg alebo netolerovali dávku 10 mg metotrexátu každý týždeň. V tejto štúdii boli tri skupiny. Prvá skupina dostávala injekcie placeba raz týždenne počas 52 týždňov. Druhá skupina dostávala 20 mg adalimumabu každý týždeň počas 52 týždňov. Tretia skupina dostávala 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň a placebo v týždňoch bez podania aktívnej liečby. Po uplynutí prvých 52 týždňov bolo 457 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týždeň až po dobu 10 rokov.

V RA štúdii IV sa primárne hodnotila bezpečnosť u 636 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli vo veku 18 rokov a viac. Štúdie sa zúčastnili pacienti, ktorí ešte neboli liečení chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom alebo pacienti s predchádzajúcou reumatoidnou liečbou, v ktorej naďalej pokračovali, pod podmienkou, že liečba bola stabilná minimálne 28 dní. Tieto liečby zahrňujú metotrexát, leflunomid, hydroxylchlorochín, sulfasalazín a/alebo soli zlata. Pacienti boli randomizovaní na 40 mg adalimumabu alebo placebo, ktoré dostávali každý druhý týždeň počas 24 týždňov.

V RA štúdii V sa hodnotilo 799 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou včasnou reumatoidnou artritídou doposiaľ neliečených metotrexátom (priemerné trvanie ochorenia menej ako 9 mesiacov). Táto štúdia hodnotila účinnosť 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň v kombinácii s metotrexátom, 40 mg adalimumabu v monoterapii každý druhý týždeň a metotrexátu v monoterapii na zníženie prejavov a príznakov a rýchlosti progresie poškodenia kĺbov pri reumatoidnej artritíde počas 104 týždňov. Po dokončení prvých 104 týždňov bolo 497 pacientov zaradených do otvorenej predĺženej fázy štúdie, v ktorej sa podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň po dobu až 10 rokov.

Primárnym cieľový ukazovateľom v RA štúdiách I, II a III a sekundárnym cieľovým ukazovateľom v RA štúdii IV bolo percento pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20 v 24. alebo 26. týždni. Primárnym cieľovým ukazovateľom v RA štúdii V bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 50 v 52. týždni. RA štúdie III a V mali ďalší primárny cieľový ukazovateľ po 52 týždňoch, a to spomalenie progresie ochorenia (hodnotené pomocou výsledkov röntgenu). RA štúdia III mala primárny cieľový ukazovateľ aj zmenu v kvalite života.

OdpoveďACR

Percento pacientov liečených adalimumabom, u ktorých sa dosiahla odpoveď ACR 20, 50 a 70, bolo zhodné v RA štúdiách I, II a III. Výsledky pre dávku 40 mg každý druhý týždeň sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Odpoveď ACR v placebom kontrolovaných skúšaniach (percento pacientov)

Odpoveď RA štúdia Ia** RA štúdia IIa** RA štúdia IIIa**
Placebo/ MTXc
n = 60
Adalimumabb/ MTXc
n = 63
Placebo n = 110 Adalimumabb n = 113 Placebo/ MTXc
n = 200
Adalimumab/ MTXc
n = 207
ACR 20
6 mesiacov
13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %
12 mesiacov 24,0 % 58,9 %
ACR 50            
6 mesiacov 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %
12 mesiacov 9,5 % 41,5 %
ACR 70            
6 mesiacov 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %
12 mesiacov 4,5 % 23,2 %

a  Štúdia RA I po 24 týždňoch, štúdia RA II po 26 týždňoch a štúdia RA III po 24 a 52 týždňoch

b  40 mg adalimumabu podávaných každý druhý týždeň

c  MTX = metotrexát

**   p < 0,01, adalimumab oproti placebu

V RA štúdiách I – IV sa po 24 alebo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom zlepšili všetky jednotlivé zložky kritérií odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, hodnotenie aktivity ochorenia a bolesti lekárom a pacientom, skóre indexu postihnutia (HAQ) a hodnoty CRP (mg/dl)). V RA štúdii III tieto zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov.

V otvorenej predĺženej fáze RA štúdie III si väčšina pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa ACR udržala odpoveď pri sledovaní až po dobu 10 rokov. Z 207 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 114 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 5 rokov. Medzi týmito pacientmi dosiahlo 86 pacientov (75,4 %) odpoveď ACR 20, 72 pacientov (63,2 %) odpoveď ACR 50 a 41 pacientov (36 %) odpoveď ACR 70.

81 pacientov z 207 pokračovalo s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi dosiahlo 64 pacientov (79,0 %) odpoveď ACR 20, 56 pacientov (69,1 %) odpoveď ACR 50 a 43 pacientov (53,1 %) odpoveď ACR 70.

V RA štúdii IV bola odpoveď ACR 20 u pacientov liečených adalimumabom spolu so štandardnou liečbou štatisticky signifikantne lepšia ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo spolu so štandardnou liečbou (p < 0,001).

V RA štúdiách I – IV dosiahli pacienti liečení adalimumabom štatisticky významné odpovede ACR 20 a 50 v porovnaní s placebom a to už o jeden až dva týždne od začiatku liečby.

V RA štúdii V u pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou, ktorí doposiaľ neboli liečení metotrexátom, viedla kombinovaná liečba adalimumabom a metotrexátom k rýchlejšej a významne väčšej odpovedi ACR ako v prípade monoterapie metotrexátom a monoterapie adalimumabom v 52. týždni a odpoveď pretrvávala aj v 104. týždni (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Odpoveď ACR v RA štúdii V (percento pacientov)

Odpoveď MTX n = 257 Adalimumab n = 274 Adalimumab/MTX n = 268 p hodnotaa p hodnotab p hodnotac
ACR 20            
52. týždeň 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043
104. týždeň 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140
ACR 50            
52. týždeň 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317
104. týždeň 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162
ACR 70            
52. týždeň
104. týždeň
27,2 %
28,4 %
25,9 %
28,1 %
45,5 %
46,6 %
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,656
0,864

a  p hodnota je z párového porovnania metotrexátu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

b  p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

c  p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapii pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

V predĺženej otvorenej RA štúdii V sa odpovede ACR udržali počas obdobia sledovania až 10 rokov. Z 542 pacientov, ktorí boli randomizovaní na adalimumab 40 mg každý druhý týždeň, pokračovalo 170 pacientov s adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň po dobu 10 rokov. Medzi týmito pacientmi malo 154 pacientov (90,6 %) odpoveď ACR 20, 127 pacientov (74,7 %) odpoveď ACR 50 a 102 pacientov (60,0 %) odpoveď ACR 70.

V 52. týždni dosiahlo 42,9 % pacientov liečených kombináciou adalimumab/metotrexát klinickú remisiu (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnaní s 20,6 % pacientov liečených metotrexátom v monoterapii a 23,4 % pacientov liečených adalimumabom v monoterapii. Kombinovaná liečba adalimumab/metotrexát bola klinicky a štatisticky lepšia ako monoterapia metotrexátom (p < 0,001) a adalimumabom (p < 0,001) z hľadiska dosiahnutia stavu nízkej aktivity ochorenia u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou formou reumatoidnej artritídy diagnostikovanou v nedávnom období.

Odpoveď v dvoch monoterapeutických skupinách štúdie bola podobná (p = 0,447). Z 342 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu adalimumabom v monoterapii alebo na kombinovanú liečbu adalimumab/metotrexát, ktorí boli zaradení do otvorenej predĺženej štúdie, 171 pacientov dokončilo 10 rokov liečby adalimumabom. Spomedzi týchto pacientov bola u 109 pacientov (63,7 %) hlásená remisia po 10 rokoch.

Rádiografická odpoveď

V RA štúdii III, v ktorej priemerná dĺžka trvania reumatoidnej artritídy u pacientov liečených adalimumabom bola približne 11 rokov, bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (Total Sharp Score – TSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených adalimumabom/metotrexátom sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 6. a 12. mesiaci liečby ako u pacientov liečených metotrexátom v monoterapii (pozri tabuľku 10).

V otvorenom predĺžení RA štúdie III zníženie stupňa progresie štrukturálneho poškodenia v podskupinách pacientov pretrvávalo 8 a 10 rokov. Po 8 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 81 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 48 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej. Po 10 rokoch bolo rádiograficky vyhodnotených 79 z 207 pacientov pôvodne liečených dávkou 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Z nich u 40 nedošlo k progresii štrukturálneho poškodenia, čo sa definovalo ako zmena modifikovaného TSS (mTSS) z východiskovej hodnoty o 0,5 alebo menej.

Tabuľka 10:   Priemerné rádiografické zmeny po 12 mesiacoch v RA štúdii III

  Placebo/MTXa Adalimumab/MTX 40 mg každý druhý týždeň Placebo/MTX- adalimumab/MTX (95 % interval
spoľahlivostib)
p-hodnota
Celkové Sharpovo skóre 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c
Skóre erózie 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
Skóre JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002

a  metotrexát

b  95 % intervaly spoľahlivosti pre rozdiely zmeny skóre medzi metotrexátom a adalimumabom

c  na základe analýzy poradia

d  zúženie kĺbovej štrbiny (Joint Space Narrowing – JSN)

V RA štúdii V bolo štrukturálne poškodenie kĺbov hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11:  Priemerné rádiografické zmeny v 52. týždni v RA štúdii V

  MTX n = 257
(95 %
interval spoľahlivosti)
Adalimumab n = 274
(95 %
interval spoľahlivosti)
Adalimumab/MTX n = 268
(95 % interval spoľahlivosti)
p hodnotaa p hodnotab p hodnotac
Celkové
Sharpovo skóre
5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001
Skóre erózie 3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001
Skóre JSN 2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) < 0,001 0,0037 0,151

a  p hodnota je z párového porovnania metotrexátu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

b  p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a kombinácie adalimumab/metotrexát pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

c  p hodnota je z párového porovnania adalimumabu v monoterapii a metotrexátu v monoterapii pomocou Mannovho-Whitneyho U testu.

Po 52 a 104 týždňoch liečby bolo percento pacientov bez progresie (zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovej hodnote ≤ 0,5) významne vyššie pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnaní s monoterapiou metotrexátom (37,4 %, resp. 33,5 %, p < 0,001) a monoterapiou adalimumabom (50,7 %, p < 0,002, resp. 44,5 %, p < 0,001).

V otvorenej predĺženej fáze RA štúdii V bola priemerná zmena modifikovaného Sharpovho skóre oproti východiskovým hodnotám na konci 10. roka 10,8; 9,2 a 3,9 u pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu metotrexátom v monoterapii, adalimumabom v monoterapii a na kombinovanú liečbu adalimumabom/metotrexátom, a to v uvedenom poradí. Zodpovedajúci percentuálny podiel pacientov bez progresie bol 31,3 %, 23,7 % a 36,7 % v uvedenom poradí.

Kvalita života a telesné funkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené v štyroch pôvodných adekvátnych a dobre kontrolovaných štúdiách indexom obmedzenia pomocou Dotazníka na posudzovanie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parameter bol v RA štúdii III primárnym cieľovým ukazovateľom v 52. týždni. Pre všetky dávky/schémy podávania adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie indexu obmedzenia HAQ medzi východiskovými hodnotami a hodnotami v 6. mesiaci v porovnaní s placebom. Rovnaké výsledky boli pozorované v RA štúdii III v 52. týždni. Výsledky z dotazníka Krátka forma prieskumu zdravotného stavu (Short Form Health Survey – SF 36) pre všetky dávky/schémy adalimumabu vo všetkých štyroch štúdiách podporujú tieto zistenia, so štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu telesných komponentov (physical component summary – PCS) a rovnako aj štatisticky významným zlepšením skóre súhrnu zložiek bolesti a vitality pre dávku 40 mg každý druhý týždeň. Vo všetkých troch štúdiách, v ktorých bola posudzovaná únava (RA štúdie I, III, IV), bolo pozorované štatisticky významné zníženie jej skóre, stanovené Funkčným hodnotením liečby chronickej choroby (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – FACIT).

Väčšina účastníkov, ktorá dosiahla zlepšenie fyzických funkcií v RA štúdii III a ktorá pokračovala v liečbe v otvorenej fáze štúdie, si udržala zlepšenie až do 520. týždňa (120 mesiacov). Zlepšenie kvality života sa hodnotilo až do 156. týždňa (36 mesiacov) a pretrvávalo počas tejto doby.

V RA štúdii V zlepšenie indexu obmedzenia HAQ a skóre súhrnu telesných komponentov v SF-36 preukázalo väčšie zlepšenie (p < 0,001) pri kombinovanej liečbe adalimumab/metotrexát ako pri monoterapii metotrexátom a monoterapii adalimumabom v 52. týždni a zostalo väčšie až do 104. týždňa. 250 pacientov, ktorí dokončili otvorenú predĺženú štúdiu, si počas 10 rokov liečby zachovalo zlepšenie telesných funkcií.

Axiálna spondylartritída Ankylozujúca spondylitída (AS)

V dvoch randomizovaných 24-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (priemerné skóre pred začiatkom liečby [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] vo všetkých skupinách bolo 6,3) sa hodnotilo podávanie adalimumabu v dávke 40 mg každý druhý týždeň u 393 pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na konvenčnú liečbu. 79 (20,1 %) pacientov sa liečilo súčasne chorobu modifikujúcimi antireumatickými liekmi a 37 (9,4 %) pacientov glukokortikoidmi. Po zaslepenej časti štúdie nasledovala otvorená fáza štúdie, počas ktorej sa pacientom podával adalimumab 40 mg subkutánne každý druhý týždeň ďalších až 28 týždňov. Pacienti (n = 215; 54,7 %), ktorí nedosiahli ASAS v 12., 16. alebo 20. týždni, prešli do otvorenej fázy skôr a podával sa im subkutánne adalimumab 40 mg každý druhý týždeň. Následne boli v dvojito zaslepených štatistických analýzach pokladaní non-respondérov.

Vo väčšej AS štúdii I s 315 pacientmi výsledky ukázali štatisticky významné zlepšenie prejavov a príznakov ankylozujúcej spondylitídy u pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s tými, ktorým sa podávalo placebo. Signifikantná odpoveď sa prvýkrát pozorovala v 2. týždni a pretrvávala počas 24 týždňov (tabuľka 12).

Tabuľka 12:  Odpovede ohľadom účinnosti v placebom kontrolovanej AS štúdii – Štúdia I Zníženie prejavov a príznakov

Odpoveď Placebo n = 107 Adalimumab n = 208
ASASa 20    
2. týždeň 16 % 42 %***
12. týždeň 21 % 58 %***
24. týždeň 19 % 51 %***
ASAS 50    
2. týždeň 3 % 16 %***
12. týždeň 10 % 38 %***
24. týždeň 11 % 35 %***
ASAS 70    
2. týždeň 0 % 7 %**
12. týždeň 5 % 23 %***
24. týždeň 8 % 24 %***
BASDAIb 50    
2. týždeň 4 % 20 %***
12. týždeň 16 % 45 %***
24. týždeň 15 % 42 %***

***,**   štatisticky významné pri p < 0,001, < 0,01 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom v 2., 12. a 24. týždni

a  vyšetrenia pri ankylozujúcej spondylitíde

b  index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacienti liečení adalimumabom vykazovali signifikantne významnejšie zlepšenie v 12. týždni a pretrvávalo do 24. týždňa ako u SF 36 tak aj v dotazníku Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).

Podobné trendy (ale nie štatisticky signifikantné) sa zistili v menšej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej AS štúdii II u 82 dospelých pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou.

Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu AS

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s nerádiografickou axiálnou spondylartritídou (nr- axSpA). Štúdia nr-axSpA I hodnotila pacientov s aktívnou nr-axSpA. Štúdia nr-axSpA II bola štúdia s vysadením liečby u pacientov s nr-axSpA, ktorí dosiahli remisiu počas otvorenej liečby adalimumabom.

Štúdia nr-axSpA I

Štúdia nr-axSpA I bola randomizovaná, 12-týždňová dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týždeň 185 pacientom s aktívnou nr-axSpA (priemerné východiskové skóre aktivity ochorenia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bolo 6,4 u pacientov liečených adalimumabom a 6,5 pre pacientov s placebom), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na ≥ 1 NSAID alebo ich netolerovali alebo boli u nich NSAID kontraindikované.

Tridsaťtri (18 %) pacientov bolo súbežne liečených chorobu modifikujúcimu antireumatickými liekmi a 146 (79 %) pacientov s NSAID na začiatku. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená fáza, v ktorej dostávali pacienti adalimumab 40 mg každý druhý týždeň subkutánne počas ďalších až 144 týždňov. Výsledky v 12. týždni ukázali štatisticky významné zlepšenie prejavov a príznakov aktívnej nr-axSpA u pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 13).

Tabuľka 13:  Účinnosť v placebom kontrolovanej štúdii nr-axSpA I

Dvojito zaslepená odpoveď v 12. týždni Placebo n = 94 Adalimumab n = 91
ASASa 40 15 % 36 %***
ASAS 20 31 % 52 %**
ASAS 5/6 6 % 31 %***
Čiastočná remisia ASAS 5 % 16 %*
BASDAIb 50 15 % 35 %**
ASDASc, d, e −0,3 −1,0***
Neaktívne ochorenie ASDAS 4 % 24 %***
hs-CRPd, f, g −0,3 −4,7***
SPARCCh MR krížovodriekové kĺbyd, i −0,6 −3,2**
SPARCC MR chrbticad, j −0,2 −1,8**

a  Hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondylartritídu

b  index BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

c  skóre aktivity ochorenia ankylozujúca spondylitída

d   priemerná zmena od východiskovej hodnoty e  n = 91 pre placebo a n = 87 pre adalimumab f vysoko citlivý C-reaktívny proteín (mg/l)

g  n = 73 pre placebo a n = 70 pre adalimumab

h  Kanadské výskumné konzorcium pre spondylartritídu

i  n = 84 pre placebo a adalimumab

j  n = 82 pre placebo a n = 85 pre adalimumab

***, **, *štatisticky významné pri p < 0,001, < 0,01, resp. < 0,05 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom

V otvorenom predĺžení štúdie sa zlepšenie prejavov a príznakov udržalo pri liečbe adalimumabom do 156. týždňa.

Inhibícia zápalu

Významné zlepšenie príznakov zápalu meraného testom hs-CRP a MR u krížovodriekových kĺbov aj u chrbtice sa u pacientov liečených adalimumabom udržalo do 156. respektíve 104. týždňa.

Kvalita života a telesné funkcie

Kvalita života súvisiaca so zdravím a telesné funkcie boli hodnotené pomocou dotazníkov HAQ-S a SF-36. Adalimumab preukázal štatisticky významne väčšie zlepšenie v celkovom skóre v HAQ-S a v skóre fyzickej zložky (Physical Component Score, PCS) v SF-36 od začiatku do 12. týždňa v porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a fyzickými funkciami sa udržalo v priebehu otvoreného predĺženia štúdie až do 156. týždňa.

Štúdia nr-axSpA II

673 pacientov s aktívnou nr-axSpA (priemerná východisková aktivita ochorenia [BASDAI] bola 7,0), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na ≥ 2 NSAID alebo ich netolerovali alebo boli u nich NSAID kontraindikované, bolo zaradených do otvorenej časti štúdie nr-axSpA II, počas ktorej dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas 28 týždňov. Títo pacienti mali aj objektívny dôkaz o zápale krížovodriekových kĺbov alebo chrbtice získaný pomocou MRI alebo na základe zvýšenej hladiny hs-CRP. Pacienti, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu počas najmenej 12 týždňov (N = 305) (ASDAS < 1,3 v 16., 20., 24. a 28. týždni) počas otvoreného obdobia, boli následne randomizovaní na pokračovanie liečby adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) (N = 152) alebo na podávanie placeba (N = 153) počas ďalších 40 týždňov v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom období (celkové trvanie štúdie 68 týždňov). Pacienti, u ktorých došlo počas dvojito zaslepeného obdobia k vzplanutiu, mali dovolenú záchrannú liečbu adalimumabom 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas najmenej 12 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov bez vzplanutia do 68. týždňa štúdie. Vzplanutie bolo definované ako ASDAS ≥ 2,1 pri dvoch po sebe idúcich návštevách v rozmedzí štyroch týždňov. Väčší podiel pacientov používajúcich adalimumab nezaznamenal počas dvojito zaslepeného obdobia žiadne vzplanutie ochorenia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (70,4 % vs 47,1 %, p < 0,001) (obrázok 1).

Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky sumarizujúce čas do vzplanutia ochorenia v štúdii nr- axSpA II

Spomedzi 68 pacientov, u ktorých došlo k vzplanutiu v skupine pridelenej na ukončenie liečby, 65 pacientov dokončilo 12 týždňov záchrannej liečby adalimumabom, z ktorých 37 (56,9 %) opäť dosiahlo remisiu (ASDAS < 1,3) po 12 týždňoch opätovného začiatku otvorenej liečby.

Do 68. týždňa pacienti, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu adalimumabom, vykazovali štatisticky významne zlepšenie prejavov a príznakov aktívnej nr-axSpA v porovnaní s pacientmi pridelenými na ukončenie liečby počas dvojito zaslepeného obdobia štúdie (tabuľka 14).

Tabuľka 14:  Účinnosť v placebom kontrolovanom období štúdii nr-axSpA II

Dvojito zaslepená odpoveď v 68. týždni Placebo n = 153 Adalimumab n = 152
ASASa, b 20 47,1 % 70,4 %***
ASASa, b 40 45,8 % 65,8 %***
ASASa čiastočná remisia 26,8 % 42,1 %**
Neaktívne ochorenie ASDASc 33,3 % 57,2 %***
Čiastočné vzplanutie 64,1 % 40,8 %***

a  hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondylartritídu

b  východisková hodnota je definovaná ako východisková hodnota otvorenej fázy, keď majú pacienti aktívne ochorenie

c  skóre aktivity ochorenia ankylozujúca spondylitída

d  čiastočné vzplanutie je definované ako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 na 2 po sebe idúcich návštevách

***, ** štatisticky významné pri p < 0,001, resp. < 0,01 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom

Psoriatická artritída

Adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týždeň bol študovaný u pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou psoriatickou artritídou v dvoch placebom štúdiách, PsA štúdiách I a II. V PsA štúdii I, trvajúcej 24 týždňov, bolo liečených 313 dospelých pacientov s nedostatočnou odpoveďou na nesteroidové antireumatiká a z nich približne 50 % užívalo metotrexát. V PsA štúdii II trvajúcej 12 týždňov bolo liečených 100 pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu DMARD. Po ukončení oboch štúdií bolo 383 pacientov vybraných do otvorenej rozšírenej štúdie, v ktorej sa pacientom podávalo 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň.

V dôsledku nízkeho počtu pacientov so psoriatickou artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde v štúdii nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy účinnosti adalimumabu u týchto pacientov.

Tabuľka 15:  Odpoveď ACR v placebom kontrolovaných skúšaniach so psoriatickou artritídou (percento pacientov)

  Štúdia PsA I Štúdia PsA II
Odpoveď Placebo n = 162 Adalimumab n = 151 Placebo n = 49 Adalimumab n = 51
ACR 20        
12. týždeň 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
24. týždeň 15 % 57 %*** N/A N/A
ACR 50        
12. týždeň 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
24. týždeň 6 % 39 %*** N/A N/A
ACR 70        
12. týždeň 1 % 20 %*** 0 % 14 %*
24. týždeň 1 % 23 %*** N/A N/A

*** p < 0,001 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom

*    p < 0,05 pre všetky porovnania medzi adalimumabom a placebom N/A neaplikovateľné

ACR odpovede v PsA štúdii I boli podobné pri súbežnom podávaní metotrexátu, aj bez neho. V otvorenej rozšírenej štúdii pretrvávali odpovede ACR až 136 týždňov.

V štúdiách so psoriatickou artritídou boli hodnotené rádiografické zmeny. Röntgenové snímky rúk, zápästí a nôh sa urobili na začiatku a v 24. týždni počas dvojito zaslepenej fázy, keď sa pacientom podával adalimumab alebo placebo a v 48. týždni, keď sa všetkým pacientom v otvorenej fáze podával adalimumab. Použilo sa modifikované celkové Sharpovo skóre (modified Total Sharp Score, mTSS), ktoré hodnotí aj distálne interfalangeálne kĺby (t. j. nie je identické s TSS používaným pre reumatoidnú artritídu).

V porovnaní s liečbou placebom znížila liečba adalimumabom rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov, keď sa to hodnotilo zmenou medzi východiskovými hodnotami mTSS (priemer ±SD) a hodnotami 0,8 ±2,5 v skupine s placebom (v 24. týždni) v porovnaní s hodnotami 0,0 ±1,9; (p < 0,001) v skupine s adalimumabom (v 48. týždni).

Z pacientov liečených adalimumabom, ktorí boli bez rádiografickej progresie od východiskového stavu po 48. týždeň (n = 102), 84 % nepreukázalo žiadnu rádiografickú progresiu počas 144 týždňov liečby.

Hodnotenie pomocou HAQ a Stručného formulára prieskumu zdravia (SF 36) preukázalo v 24. týždni u pacientov liečených adalimumabom štatisticky významné zlepšenie fyzickej funkcie v porovnaní s liečbou placebom. Zlepšená fyzická funkcia pokračovala počas otvorenej rozšírenej fázy až do 136. týždňa.

Psoriáza

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola študovaná v randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách u dospelých pacientov s chronickou ložiskovou psoriázou (postihnutie ≥ 10 % BSA a index plochy a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12 alebo ≥ 10), ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fotoliečbu. 73 % pacientov zahrnutých do štúdií I a II so psoriázou bolo predtým liečených systémovou liečbou alebo fotoliečbou. Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa študovala aj u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou so súčasnou psoriázou na rukách a/alebo chodidlách, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu, v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii (štúdia III so psoriázou).

V štúdii I (REVEAL) so psoriázou bolo počas troch liečebných intervalov hodnotených 1 212 pacientov. V intervale A dostali pacienti placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg a po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky 40 mg každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí dosiahli aspoň odpoveď PASI 75 (skóre zlepšenia PASI aspoň 75 % v porovnaní s počiatočným stavom), pokračovali po 16 týždňoch liečby v intervale B a v otvorenej fáze dostávali 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň. Pacienti, ktorí si aj v 33. týždni udržali odpoveď ≥ PASI 75 a v intervale A boli pôvodne randomizovaní na aktívnu liečbu, boli v intervale C znovu randomizovaní na podanie 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň alebo placeba počas ďalších 19 týždňov. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 18,9 a skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment, PGA) sa pohybovalo od „stredne ťažkého“ (53 % hodnotených pacientov) po „ťažké“ (41 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

V štúdii II (CHAMPION) so psoriázou sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s metotrexátom a placebom u 271 pacientov. Pacienti dostávali počas 16 týždňov placebo, úvodnú dávku MTX 7,5 mg, ktorá sa potom zvyšovala do 12. týždňa na maximálnu dávku 25 mg, alebo dostali úvodnú dávku adalimumabu 80 mg a potom 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň (po 1. týždni od úvodnej dávky). K dispozícii nie sú údaje porovnávajúce adalimumab a MTX po liečbe trvajúcej viac ako 16 týždňov. Pacientom, ktorým sa podával MTX, a ktorí v týždni 8 a/alebo 12 mali odpoveď ≥ PASI 50, sa nepodali ďalšie zvýšené dávky. Vo všetkých liečebných skupinách bolo na začiatku liečby priemerné skóre PASI 19,7 a skóre PGA sa pohybovalo od „mierneho“ (< 1 %) po „stredne ťažké“ (48 %), „ťažké“ (46 %) až „veľmi ťažké“ (6 %).

Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií fázy 2 aj fázy 3 zameraných na psoriázu, boli vhodní na zaradenie do otvorenej rozšírenej štúdii s podávaním adalimumabu najmenej ďalších 108 týždňov.

V štúdiách I a II so psoriázou bol primárnym cieľovým ukazovateľom pomer pacientov, ktorí v porovnaní so stavom na začiatku liečby dosiahli v 16. týždni odpoveď PASI 75 (pozri tabuľky 16 a 17).

Tabuľka 16:  Štúdia Ps I (REVEAL) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

  Placebo n = 398 n (%) Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
n = 814 n (%)
≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: čistý/minimálny 17 (4,3) 506 (62,2)b

a  Percento pacientov dosahujúcich odpoveď PASI75 sa vypočítalo ako stredný priemer hodnôt.

b  p < 0,001, adalimumab oproti placebu

Tabuľka 17:  Štúdia Ps II (CHAMPION) – výsledky účinnosti po 16 týždňoch

  Placebo n = 53 n (%) MTX n = 110 n (%) Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
n = 108 n (%)
≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b
PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d
PGA: čistý/minimálny 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b

a  p < 0,001 adalimumab oproti placebu

b  p < 0,001 adalimumab oproti metotrexátu

c  p < 0,01 adalimumab oproti placebu

d  p < 0,05 adalimumab oproti metotrexátu

V štúdii I so psoriázou u pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 a v 33. týždni boli znovu randomizovaní na placebo, stratilo adekvátnu odpoveď 28 % v porovnaní s 5 %, ktorým sa ďalej podával adalimumab, p < 0,001 (skóre PASI po 33. týždni a 52. v týždni alebo pred ním vyústilo do odpovede < PASI 50 v porovnaní s počiatočným stavom s minimálne 6-bodovým zvýšením skóre PASI v porovnaní s 33. týždňom). Z pacientov, ktorí po opätovnej randomizácii na placebo stratili schopnosť adekvátne odpovedať, a ktorí boli potom zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie, 38 % (25/66) znova dosiahlo odpoveď PASI 75 po 12 týždňoch liečby a 55 % (36/66) po 24 týždňoch liečby.

Celkovo 233 pacientov, ktorí dosiahli skóre PASI 75 v 16. a 33. týždni, dostávalo kontinuálnu liečbu adalimumabom v trvaní 52 týždňov v štúdii I so psoriázou a v liečbe adalimumabom pokračovali v otvorenom predĺženom skúšaní. Po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) dosiahlo skóre PASI 75 74,7 % týchto pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 59,0 % pacientov. V analýze sa všetci pacienti vylúčení zo štúdie kvôli nežiaducim udalostiam alebo nedostatočnej účinnosti a tí, ktorým sa zvýšila dávka, považovali za pacientov bez odpovede, po ďalších 108 týždňoch otvorenej liečby (v celkovom trvaní 160 týždňov) skóre PASI 75 dosiahlo 69,6 % pacientov a skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke 55,7 %.

Celkom 347 na liečbu stabilne odpovedajúcích pacientov se zúčastnilo otvorenej fázy štúdie, v ktorej bol adalimumab vysadený a opäť nasadený. V období vysadenia sa príznaky psoriázy časom vrátili, s mediánom času po relaps (pokles skóre PGA na „stredne ťažká psoriáza“ alebo horšie skóre) približne 5 mesiacov. Žiadny z týchto pacientov nezaznamenal zhoršenie po náhlom vysadení lieku. Celkovo 76,5 % (218/285) pacientov, ktorí sa zúčastnili pokračujúcej liečby, malo po 16 týždňoch pokračujúcej liečby skóre PGA zodpovedajúce čistej pokožke alebo minimálne postihnutej pokožke, bez ohľadu na to, či u nich počas vysadenia lieku došlo k relapsu (69,1 % [123/178] pacientov, u ktorých došlo k relapsu, a 88,8 % [95/107] pacientov, u ktorých nedošlo k relapsu v období s vysadeným liekom). Bezpečnostný profil počas pokračujúcej liečby bol podobný ako pred vysadením.

Pri hodnotení indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index) sa preukázali významné zlepšenia v 16. týždni v porovnaní so stavom na začiatku liečby a s placebom (štúdie I a II) a MTX (štúdia II). Zlepšenia vo fyzickej a mentálnej zložke súhrnných skóre SF 36 v porovnaní s placebom v štúdii I boli tiež významné.

V otvorenej rozšírenej štúdii u pacientov, ktorých dávka bola kvôli odpovedi PASI pod 50 % stupňovaná zo 40 mg každý druhý týždeň na 40 mg týždenne, dosiahlo v 12. týždni 26,4 % (92/349) a v 24. týždni 37,8 % (132/349) pacientov odpoveď PASI 75.

Štúdia III so psoriázou (REACH) porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom u 72 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukách a/alebo chodidlách. Pacienti dostali úvodnú dávku 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 16 týždňov. V 16. týždni dosiahol PGA „čistý“ alebo „takmer čistý“ pre ruky a/alebo chodidlá štatisticky signifikantne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali adalimumab, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (30,6 % verzus 4,3 %, respektíve [p = 0,014]).

Štúdia IV so psoriázou porovnávala účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v porovnaní s placebom u 217 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou nechtov. Pacientom bola podaná úvodná dávka 80 mg adalimumabu, po ktorej nasledovala 40 mg dávka každý druhý týždeň (počínajúc prvým týždňom po úvodnej dávke) alebo placebo po dobu 26 týždňov, po ktorých nasledovala liečba adalimumabom v otvorenej fáze štúdie v trvaní ďalších 26 týždňov. Hodnotenie závažnosti psoriázy nechtov zahŕňalo Modifikovaný index závažnosti psoriázy nechtov (Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI)), Celkové hodnotenie psoriázy nechtov na rukách lekárom (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F)) a Index závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)) (pozri tabuľku 18). Adalimumab preukázal liečebný prínos u pacientov so psoriázou nechtov s rôznym rozsahom postihnutia kože (BSA ≥ 10 % (60 % pacientov) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientov).

Tabuľka 18:  Výsledky účinnosti štúdie Ps IV v týždňoch 16, 26 a 52

Parameter 16. týždeň Placebom kontrolovaná 26. týždeň Placebom kontrolovaná 52. týždeň Otvorená
Placebo n = 108 Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
n = 109
Placebo n = 108 Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
n = 109
Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
n = 80
≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-F čistý/minimálny a ≥ 2-stupňové zlepšenie (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3
Percentuálna zmena
v celkovom nechtovom
indexe NAPSI (%)
−7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2

a  p < 0,001 adalimumab oproti placebu

Pacienti liečení adalimumabom preukázali v 26. týždni štatisticky významné zlepšenie DLQI (Dermatology Life Quality Index) v porovnaní s placebom.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu boli hodnotené v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách a v otvorenej predĺženej štúdii u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí netolerovali, mali kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď na aspoň 3-mesačnú skúšobnú systémovú antibiotickú terapiu. Pacienti v HS-I a HS-II mali štádium ochorenia II alebo III podľa Hurleyho a mali aspoň 3 abscesy alebo zápalové uzlíky.

V štúdii HS-I (PIONEER I) bolo hodnotených 307 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. Súčasné používanie antibiotík v priebehu štúdie nebolo dovolené. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab 40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B adalimumab 40 mg každý týždeň.

V štúdii HS-II (PIONEER II) bolo hodnotených 326 pacientov počas 2 liečebných fáz. Vo fáze A dostávali pacienti placebo alebo adalimumab v počiatočnej dávke 160 mg v týždni 0; 80 mg v 2. týždni a 40 mg každý týždeň počínajúc 4. týždňom a končiac 11. týždňom. 19,3 % pacientov pokračovalo v priebehu štúdie v základnej perorálnej liečbe antibiotikami. Po 12 týždňoch liečby pacienti, ktorí dostávali adalimumab vo fáze A, boli znova randomizovaní vo fáze B do 1 z 3 liečebných skupín (adalimumab 40 mg každý týždeň, adalimumab 40 mg každý druhý týždeň alebo placebo od 12. týždňa do 35. týždňa). Pacienti, ktorí boli randomizovaní vo fáze A do skupiny s placebom, dostávali vo fáze B placebo.

Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdií HS-I a HS-II, boli vhodní na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie, v ktorej bol adalimumab 40 mg podávaný každý týždeň. Priemerná expozícia v celej populácii s adalimumabom bola 762 dní. Počas všetkých 3 štúdií pacienti používali lokálny antiseptický prípravok na každodenné umývanie.

Klinická odpoveď

Zníženie zápalových lézií a prevencia zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl boli hodnotené pomocou klinickej odpovede pri hidradenitis suppurativa (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response – HiSCR, najmenej 50 % zníženie celkového počtu abscesov a zápalových uzlíkov bez nárastu počtu abscesov a bez nárastu počtu vytekajúcich fistúl v porovnaní s východiskovým stavom).

Zníženie bolesti kože súvisiacej s HS bolo hodnotené pomocou číselnej hodnotiacej stupnice u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s počiatočným východiskovým skóre 3 alebo viac na 11-bodovej stupnici.

V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom dosiahol HiSCR. V 12. týždni významne vyšší podiel pacientov v štúdii HS-II dosiahol klinicky relevantné zníženie bolesti kože súvisiacej s HS (pozri tabuľku 19). U pacientov liečených adalimumabom sa významne znížilo riziko vzplanutia ochorenia v priebehu prvých 12 týždňov liečby.

Tabuľka 19:  Výsledky účinnosti po 12 týždňoch, štúdie HS I a II

  Štúdia HS I Štúdia HS II
Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň
Placebo Adalimumab
40 mg každý týždeň
klinická odpoveď pri hidradenitis suppurativa
(HiSCR)a
n = 154
40 (26,0 %)
n = 153
64 (41,8 %)*
n = 163
45 (27,6 %)
n = 163
96 (58,9 %)***
≥ 30 % zníženie bolesti kožeb n = 109
27 (24,8 %)
n = 122
34 (27,9 %)
n = 111
23 (20,7 %)
n = 105
48 (45,7 %)***

*  p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab oproti placebu

a  zo všetkých randomizovaných pacientov

b  u pacientov s východiskovým hodnotením bolesti kože spojenej s HS ≥ 3 na základe číselne hodnotiacej stupnice 0 – 10; 0 = žiadna bolesť kože, 10 = tak silná bolesť kože, akú si len dokážete predstaviť

Liečba adalimumabom 40 mg každý týždeň významne znížila riziko zhoršenia abscesov a vytekajúcich fistúl. V prvých 12 týždňoch štúdií HS-I a HS-II približne dvakrát vyšší podiel pacientov v skupine s placebom v porovnaní s tými, ktorí boli v skupine liečenej adalimumabom, zaznamenal zhoršenie abscesov (23,0 % verzus 11,4 %) a vytekajúcich fistúl (30,0 % verzus 13,9 %).

Výraznejšie zlepšenia v 12. týždni oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom bolo preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravím kože, ktorá bola meraná Dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index – DLQI; štúdie HS-I a HS-II), v celkovej spokojnosti pacienta s medikamentóznou liečbou, ktorá bola meraná Dotazníkom na zisťovanie spokojnosti s liečbou – medikamentózna liečba (TSQM; štúdie HS-I a HS-II), a vo fyzickom zdraví, ktoré bolo merané pomocou skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (štúdia HS-I).

Spomedzi pacientov, u ktorých bola v 12. týždni zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď na adalimumab 40 mg raz týždenne, bola hodnota HiSCR v 36. týždni vyššia u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom raz týždenne, ako u pacientov, u ktorých bola frekvencia dávkovania zredukovaná na každý druhý týždeň alebo u ktorých bola liečba vysadená (pozri tabuľku 20).

Tabuľka 20:  Podiel pacientov dosahujúcich HiSCRb v týždňoch 24 a 36 po preradení liečby z adalimumabu každý týždeň v 12. týždni

  Placebo
(ukončenie liečby) n = 73
Adalimumab 40 mg
každý druhý týždeň n = 70
Adalimumab 40 mg každý týždeň
n = 70
24. týždeň 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)
36. týždeň 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)

a  Pacienti s aspoň čiastočnou odpoveďou na adalimumab 40 mg týždenne po 12 týždňoch liečby

b  Pacienti spĺňajúci protokolom špecifikované kritériá pre stratu odpovede alebo žiadne zlepšenie museli byť vylúčení zo štúdií a počítali sa ako non-respondéri.

U pacientov, u ktorých bola zaznamenaná aspoň čiastočná odpoveď v 12. týždni a ktorí dostávali aj naďalej týždennú liečbu adalimumabom, bola hodnota HiSCR v 48. týždni 68,3 % a v 96. týždni 65,1 %. Pri dlhodobejšej týždennej liečbe adalimumabom 40 mg v trvaní 96 týždňov neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné zistenia.

U pacientov, ktorým bola liečba adalimumabom vysadená v 12. týždni v štúdiách HS-I a HS-II, sa hodnota HiSCR 12 týždňov po opätovnom zavedení adalimumabu 40 mg raz týždenne vrátila na úrovne podobné tým, ktoré boli pozorované pred vysadením (56,0 %).

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u viac ako 1500 pacientov s miernou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovej choroby: Crohn’s Disease Activity Index – CDAI ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Boli povolené súbežné stabilné dávky aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulačných liekov a 80 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov.

Indukcia klinickej remisie (definovaná ako CDAI < 150) sa hodnotila v dvoch štúdiách, CD štúdii I (CLASSIC I) a v CD štúdii II (GAIN). V CD štúdii I boli 299 pacienti bez predchádzajúcej liečby antagonistami TNF randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín; placebo v týždňoch 0 a 2, 160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni a 40 mg v týždni 0 a 20 mg v 2. týždni. V CD štúdii II bolo 325 pacientov, ktorí stratili schopnosť odpovedať alebo mali neznášanlivosť infliximabu, randomizovaných tak, že dostávali buď 160 mg adalimumabu v týždni 0 a 80 mg v 2. týždni, alebo placebo v týždňoch 0 a 2. Primárne na liečbu neodpovedajúci pacienti boli zo štúdií vylúčení a preto neboli ďalej hodnotení.

Pretrvávanie klinickej remisie sa hodnotilo v CD štúdii III (CHARM). V otvorenej fáze CD štúdie III dostalo 854 pacientov 80 mg v týždni 0 a 40 mg v 2. týždni. V 4. týždni boli pacienti v štúdii s celkovým trvaním 56 týždňov randomizovaní do skupín so 40 mg každý druhý týždeň, 40 mg každý týždeň alebo placebo. Pacienti s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni (pokles v CDAI ≥ 70) boli stratifikovaní a analyzovaní oddelene od tých, ktorí boli do 4. týždňa bez klinickej odpovede.

Znižovanie kortikosteroidu bolo povolené po 8. týždni.

Indukcia remisie a percento odpovede v CD štúdii I a CD štúdii II sú uvedené v tabuľke 21.

Tabuľka 21:  Indukcia klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

  Štúdia CD I: Pacienti bez predchádzajúcej liečby infliximabom Štúdia CD II: Pacienti
s predchádzajúcou liečbou
infliximabom
  Placebo n = 74 Adalimumab 80/40 mg
n = 75
Adalimumab 160/80 mg
n = 76
Placebo n = 166 Adalimumab 160/80 mg
n = 159
4. týždeň          
Klinická remisia 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Všetky p hodnoty sú párové porovnania pomeru pre adalimumab oproti placebu.

*  p < 0,001

**   p < 0,01

V oboch úvodných dávkovacích režimoch, 160/80 mg a 80/40 mg, sa do 8. týždňa pozorovali podobné počty remisií a nežiaduce účinky boli častejšie pozorované v skupine so 160/80 mg.

V CD štúdii III malo 58 % (499/854) pacientov v 4. týždni klinickú odpoveď a boli hodnotení v primárnej analýze. Z tých s klinickou odpoveďou na liečbu v 4. týždni bolo 48 % predtým vystavených liečbe iným antagonistom TNF. Doba trvania remisie a počty pacientov s odpoveďou na liečbu sú uvedené v tabuľke 22.

Výsledky klinickej remisie zostali pomerne nemenné bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu antagonistovi TNF.

Počet hospitalizácií a chirurgických zákrokov súvisiacich s ochorením bol v 56. týždni štatisticky signifikantne znížený pri používaní adalimumabu v porovnaní s placebom.

Tabuľka 22:  Udržanie klinickej remisie a odpovede (percento pacientov)

  Placebo 40 mg adalimumabu
každý druhý týždeň
40 mg adalimumabu každý týždeň
26. týždeň n = 170 n = 172 n = 157
Klinická remisia 17 % 40 %* 47 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 27 % 52 %* 52 %*
Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**
56. týždeň n = 170 n = 172 n = 157
Klinická remisia 12 % 36 %* 41 %*
Klinická odpoveď (CR 100) 17 % 41 %* 48 %*
Pacienti s remisiou bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

*    p < 0,001 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov

**   p < 0,02 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov a  z tých, čo dostávali kortikosteroidy na začiatku

Z pacientov, ktorí boli v týždni 4 bez odpovede, do týždňa 12 odpovedalo 43 % pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s 30 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Tieto výsledky naznačujú, že niektorí pacienti, ktorí neodpovedajú na liečbu do 4. týždňa, majú prínos z pokračujúcej udržiavacej liečby do týždňa 12. Liečba, pokračujúca po 12. týždni, neviedla k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí (pozri časť 4.2).

117 z 276 pacientov zo štúdie CD I a 272 zo 777 pacientov zo štúdií CD II a III bolo sledovaných počas otvorenej liečby adalimumabom minimálne 3 roky. 88 pacientov z CD I a 189 pacientov z CD II a III pokračovalo v liečbe až do klinickej remisie. Klinická odpoveď (CR 100) sa udržala u 102 pacientov z CD I a 233 pacientov z CD II a III.

Kvalita života

V CD štúdii I a CD štúdii II sa v 4. týždni dosiahlo štatisticky signifikantné zlepšenie celkového skóre v dotazníku pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ) u pacientov randomizovaných do skupín adalimumab 80/40 mg a adalimumab 160/80 mg v porovnaní s placebom a v 26. a 56. týždni sa pozorovalo v CD štúdii III vo všetkých skupinách liečených adalimumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť viacnásobného podania adalimumabu sa hodnotili u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 vrátane endoskopického podskóre 2 až 3) v randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách.

V štúdii UC-I bolo zaradených 390 pacientov v minulosti neliečených antagonistami TNF, ktorí boli randomizovaní do skupín, v ktorých im bolo podávané buď placebo v týždni 0 a 2 a 160 mg adalimumabu v týždni 0 a následne 80 mg v 2. týždni, alebo 80 mg adalimumabu v týždni 0 a následne 40 mg v 2. týždni. Po 2. týždni dostávali pacienti v oboch ramenách s adalimumabom dávku 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow). Klinická remisia (definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1) sa hodnotila v 8. týždni.

V štúdii UC-II dostávalo 248 pacientov dávku 160 mg adalimumabu v týždni 0, 80 mg v 2. týždni a následne 40 mg každý druhý týždeň (every other week – eow) a 246 pacientov dostávalo placebo. U klinických výsledkov sa hodnotila indukcia remisie v 8. týždni a udržanie remisie v 52. týždni.

Pacienti, u ktorých sa liečba začala dávkou 160/80 mg adalimumabu, dosiahli klinickú remisiu v 8. týždni v štatisticky významne vyššom percente v porovnaní s placebom v štúdii UC-I (18 % oproti 9 %, p = 0,031) a štúdii UC-II (17 % oproti 9 %, p = 0,019). U 21 zo 41 subjektov (51 %), ktorým sa v štúdii UC-II podával adalimumab a ktorí dosiahli remisiu v 8. týždni, bola dosiahnutá remisia aj v 52. týždni.

Výsledky z celej populácie štúdie UC-II sú zobrazené v tabuľke 23.

Tabuľka 23:  Odpoveď, remisia a hojenie sliznice v štúdii UC-II (percento pacientov)

  Placebo Adalimumab 40 mg každý druhý týždeň
52. týždeň n = 246 n = 248
Klinická odpoveď 18 % 30 %*
Klinická remisia 9 % 17 %*
Hojenie sliznice 15 % 25 %*
remisia bez steroidov po dobu ≥ 90 dnía 6 %
(n = 140)
13 %*
(n = 150)
8. a 52. týždeň    
Pretrvávajúca odpoveď 12 % 24 %**
Pretrvávajúca remisia 4 % 8 %*
Pretrvávajúce hojenie sliznice 11 % 19 %*

Klinická remisia je Mayo skóre ≤ 2 bez podskóre > 1.

Klinická odpoveď je pokles od východiskovej hodnoty v Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % plus pokles v podskóre krvácania z konečníka [RBS] ≥ 1 alebo absolútna hodnota RBS 0 alebo 1.

*    p < 0,05 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov

**   p < 0,001 pre adalimumab oproti placebu pri párovom porovnaní pomerov a  z tých, čo dostávali kortikosteroidy na začiatku

Z tých pacientov, ktorí mali odpoveď v 8. týždni, bolo v 52. týždni 47 % s odpoveďou, 29 % bolo v remisii, u 41 % sa hojila sliznica a 20 % bolo v remisii bez steroidov počas ≥ 90 dní.

Približne u 40 % pacientov v štúdii UC-II zlyhala predtým liečba antagonistom TNF infliximabom. Účinnosť adalimumabu u týchto pacientov bola znížená v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli liečení antagonistom TNF. Medzi pacientmi, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNF, dosiahli v 52. týždni remisiu 3 % pacientov na placebe a 10 % pacientov na adalimumabe.

Pacienti zo štúdie UC-I a UC-II mali možnosť prejsť do otvorenej dlhohodobej rozšírenej štúdie (UC-III). Po 3 rokoch liečby adalimumabom 75 % pacientov (301/402) zotrvalo v klinickej remisii podľa parciálneho Mayo skóre.

Frekvencia hospitalizácií

Počas 52-týždňového sledovania v štúdiách UC-I a UC-II bola v ramene s adalimumabom pozorovaná nižšia frekvencia hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a hospitalizácií súvisiacich s UC v porovnaní s ramenom s placebom. Počet hospitalizácií z akejkoľvek príčiny v skupine liečenej adalimumabom bol 0,18 pacientorokov v porovnaní s 0,26 pacientorokov v skupine s placebom a zodpovedajúce údaje pre hospitalizácie súvisiace s UC boli 0,12 pacientorokov v porovnaní s 0,22 pacientorokov.

Kvalita života

V štúdii UC-II viedla liečba adalimumabom k zlepšeniu skóre v dotazníku pre zápalového ochorenia čreva (Inflammatory bowel disease questionnaire – IBDQ).

Uveitída

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila u dospelých pacientov s neinfekčnou intermediárnou a posteriórnou uveitídou a panuveitídou, s vylúčením pacientov s izolovanou anteriórnou uveitídou, v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (UV I a II). Pacienti dostávali placebo alebo adalimumab v úvodnej dávke 80 mg, potom nasledovala dávka 40 mg každý druhý týždeň po uplynutí jedného týždňa od úvodnej dávky. Povolené bolo súčasné podávanie stabilných dávok jedného nebiologického imunosupresíva.

V štúdii UV I sa hodnotilo 217 pacientov s aktívnou uveitídou napriek liečbe kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 60 mg/deň). Na začiatku štúdie dostávali všetci pacienti 2 štandardizované dávky prednizónu 60 mg/deň, potom nasledoval harmonogram povinného znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 15. týždňa.

V štúdii UV II sa hodnotilo 226 pacientov s neaktívnou uveitídou vyžadujúcich chronickú liečbu kortikosteroidmi (perorálny prednizón v dávke 10 až 35 mg/deň) na začiatku liečby na kontrolu ich ochorenia. Pacienti následne absolvovali povinný harmonogram znižovania dávky s úplným vysadením kortikosteroidov do 19. týždňa.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol „čas do zlyhania liečby“. Zlyhanie liečby bolo definované ako viaczložkový výsledok založený na zápalových chorioretinálnych a/alebo zápalových retinálnych vaskulárnych léziách, hodnotení buniek prednej komory (anterior chamber – AC), hodnotení zákalu sklovca (vitreous haze – VH) a najlepšej korigovanej ostrosti videnia (best corrected visual acuity – BCVA).

Pacienti, ktorí dokončili štúdie UV I a UV II boli vhodní na zaradenie do nekontrolovanej dlhodobej predĺženej štúdie s pôvodne plánovaným trvaním 78 týždňov. Pacienti mali možnosť pokračovať v liečbe aj po 78. týždni, pokým mali prístup k adalimumabu.

Klinická odpoveď

Výsledky oboch štúdií preukázali štatisticky významné zníženie rizika zlyhania liečby u pacientov liečených adalimumabom oproti pacientom, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 24). V oboch štúdiách sa preukázal skorý a pretrvávajúci účinok adalimumabu na mieru zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 2).

Tabuľka 24:  Čas do zlyhania liečby v štúdiách UV I a UV II

Analýza
Liečba
N Zlyhanie N (%) Priemerný čas do zlyhania
(mesiace)
HRa 95 % IS
pre HRa
p hodnotab
Čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr v štúdii UV I
Primárna analýza (ITT)            
Placebo 107 84 (78,5) 3,0
Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001
Čas do zlyhania liečby v 2. týždni alebo neskôr v štúdii UV II
Primárna analýza (ITT)            
Placebo 111 61 (55,0) 8,3
Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Poznámka: Zlyhanie liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I) či v 2. týždni alebo neskôr (štúdia UV II) sa počítalo ako udalosť. Vyradenia zo skúšania z dôvodov iných ako kvôli zlyhaniu liečby boli zaznamenané v dobe ukončenia.

a  HR adalimumab oproti placebu z regresie pomerov rizík s faktorom, ako je liečba.

b  2-stranná p hodnota z log-rank testu.

c  NE = nehodnotiteľné. K udalosti došlo u menej ako polovice rizikových účastníkov.

Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky sumarizujúce čas do zlyhania liečby v 6. týždni alebo neskôr (štúdia UV I) alebo 2. týždni (štúdia UV II)

Štúdia UV II  Liečba  — Placebo  --- Adalimumab Poznámka: P# = placebo (počet udalostí/počet v riziku); A# = adalimumab (počet udalostí/počet v riziku)

V štúdii UV I sa pozorovali štatisticky významné rozdiely v prospech adalimumabu v porovnaní s placebom pre každý dôvod zlyhania liečby. V štúdii UV II sa pozorovali štatisticky významné rozdiely len v prípade ostrosti videnia, ale ostatné dôvody boli číselne v prospech adalimumabu.

Zo 424 pacientov zahrnutých do nekontrolovaného dlhodobého predĺženia štúdií UV I a UV II bolo 60 pacientov považovaných za nevhodných (napr. v dôsledku odchýlok alebo sekundárnych komplikácií k diabetickej retinopatie v dôsledku operácie sivého zákalu alebo vitrektómie) a boli vylúčení z primárnej analýzy účinnosti. Z 364 zostávajúcich pacientov 269 hodnotiteľných pacientov (74 %) dosiahlo 78 týždňov otvorenej liečby adalimumabom. Z pozorovaných údajov vyplýva, že 216 (80,3 %) pacientov bolo v pokojovej fáze (bez aktívnych zápalových lézií, stupeň hodnotenia buniek v prednej komore ≤ 0,5 +, stupeň hodnotenia zákalov v sklovci ≤ 0,5 +) so súčasnou dávkou steroidov ≤ 7,5 mg denne a 178 (66,2 %) sa nachádzalo v pokojovej fáze bez steroidov. Hodnota BCVA sa v 78. týždni buď zlepšila, alebo udržala (zhoršenie o < 5 písmen) u 88,6 % očí. Údaje po 78 týždňoch boli vo všeobecnosti konzistentné s týmito výsledkami, ale po tomto čase klesol celkový počet zaradených účastníkov. Celkovo spomedzi pacientov, ktorí prerušili účasť na štúdii pred 78. týždňom, 18 % prerušilo v dôsledku nežiaducich účinkov a 8 % v dôsledku nedostatočnej odpovede na liečbu adalimumabom.

Kvalita života

V oboch klinických štúdiách sa merali výsledky súvisiace s funkciou videnia hlásené pacientmi s použitím dotazníka NEI VFQ-25. Výsledky adalimumabu boli číselne priaznivejšie pre väčšinu vedľajších skóre so štatisticky významnými priemernými rozdielmi pre celkové videnie, bolesť oka, videnie na blízko, duševné zdravie a celkové skóre v štúdii UV I a pre celkové videnie a duševné zdravie v štúdii UV II. Účinky súvisiace s videním neboli číselne priaznivejšie pre adalimumab v prípade farebného videnia v štúdii UV I a farebného videnia, periférneho videnia a videnia na blízko v štúdii UV II.

Imunogenita

Počas liečby adalimumabom sa môžu vytvárať protilátky proti adalimumabu

Tvorba protilátok proti adalimumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou adalimumabu. Nie je zrejmý vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti adalimumabu a výskytom nežiaducich účinkov

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatická artritída (JIA)

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída (pJIA)

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v dvoch štúdiách (pJIA I a II) u detí s aktívnou polyartikulárnou artritídou alebo s polyartikulárnym priebehom juvenilnej idiopatickej artritídy, ktoré mali rôzne typy vzplanutia JIA (najčastejšie polyartritída s negatívnym alebo pozitívnym reumatoidným faktorom alebo rozšírená oligoartritída).

pJIA I

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami u 171 detí (4 – 17 rokov) s polyartikulárnou JIA.

V otvorenej úvodnej fáze (OL LI) boli pacienti rozdelení do dvoch skupín, liečení MTX (metotrexát) alebo neliečení MTX. Pacienti, ktorí boli v skupine neliečených MTX neboli nikdy MTX liečení alebo bola liečba MTX u nich prerušená najmenej dva týždne pred podaním lieku v štúdii. Pacienti ostávali na stálych dávkach NSAID a/alebo prednizónu (≤ 0,2 mg/kg/deň alebo maximálne 10 mg/deň). Vo fáze OL LI dostávali všetci pacienti adalimumab v dávke 24 mg/m² až do maxima 40 mg každý druhý týždeň počas 16 týždňov. V tabuľke 25 je rozdelenie pacientov podľa veku a minimálnej, strednej a maximálnej dávky, ktorú dostávali vo fáze OL LI.

Tabuľka 25:  Rozdelenie pacientov podľa veku a dávky adalimumabu, ktorú dostávali vo fáze OL LI

Veková skupina Počet pacientov na začiatku n (%) Minimálna, stredná a maximálna dávka
4 až 7 rokov 31 (18,1) 10, 20 a 25 mg
8 až 12 rokov 71 (41,5) 20, 25 a 40 mg
13 až 17 rokov 69 (40,4) 25, 40 a 40 mg

Pacienti, ktorí v 16. týždni vykázali odpoveď Pediatric ACR 30 boli vhodní na randomizáciu do dvojito zaslepenej (DB) fázy a dostávali každý druhý týždeň počas ďalších 32 týždňov alebo do vzplanutia ochorenia buď adalimumab v dávke 24 mg/m² až do maxima 40 mg alebo placebo. Kritériá vzplanutia ochorenia boli definované ako zhoršenie ≥ 3 zo 6 hlavných kritérií Pediatric ACR ≥ 30 % oproti vstupnej hodnote, ≥ 2 aktívnych kĺbov a zlepšenie nie viac ako 1 zo 6 kritérií o ≥ 30 %. Po 32 týždňoch alebo po vzplanutí ochorenia boli pacienti vhodní na zaradenie do predĺženej otvorenej fázy.

Tabuľka 26:  Odpovede Ped ACR 30 v štúdii JIA

Skupina MTX Bez MTX
Fáza    
OL LI (16 týždňov)    
Odpoveď Ped ACR 30 (n/N) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)
Výstupy týkajúce sa účinnosti
Dvojito zaslepené (32 týždňov) Adalimumab/MTX (n = 38) Placebo/MTX (n = 37) Adalimumab (n = 30) Placebo (n = 28)
Vzplanie ochorenia na konci 32 týždňova
(n/N)
36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c
Priemerný čas do vzplanutia ochorenia
  1. 32 týždňov
20 týždňov
  1. 32 týždňov
14 týždňov

a  Odpovede Ped ACR 30/50/70 v 48. týždni významne vyššie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo

b  p = 0,015

c  p = 0,031

U pacientov, ktorí boli počas celj štúdie liečení adalimumabom a odpovedali v 16. týždni (n = 144), pretrvávali odpovede Pediatric ACR 30/50/70/90 počas šiestich rokov fázy OLE. Všetkých 19 pacientov, z ktorých 11 bolo na začiatku štúdie vo veku 4 až 12 rokov a 8 vo veku 13 až 17 rokov, bolo liečených počas 6 rokov alebo dlhšie.

Celkové odpovede boli všeobecne lepšie a protilátky sa vytvorili u menšieho počtu pacientov, ak boli liečení kombináciou adalimumabu a MTX v porovnaní s adalimumabom samotným. Berúc do úvahy tieto údaje, adalimumab sa odporúča používať v kombinácii s MTX a v monoterapii iba u pacientov, u ktorých je podávanie MTX nevhodné (pozri časť 4.2).

pJIA II

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v otvorenej multicentrovej štúdii u 32 detí (vo veku 2 – < 4 roky alebo vo veku 4 roky a viac s hmotnosťou < 15 kg) so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou polyartikulárnou JIA. Pacienti dostávali 24 mg adalimumabu/m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA) až maximálne 20 mg každý druhý týždeň v jednej dávke subkutánnou injekciou aspoň po dobu 24 týždňov. V priebehu štúdie väčšina účastníkov používala súbežne MTX, menej bolo hlásené používanie kortikosteroidov alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID).

Z pozorovaných údajov vyplýva, že v 12. týždni a 24. týždni bola odpoveď Ped ACR 30 93,5 % resp. 90,0 %. Pomer účastníkov s Ped ACR 50/70/90 v 12. týždni a v 24. týždni bol 90,3 %/61,3 %/38,7 % resp. 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Medzi tými, ktorí odpovedali (pediatrická ACR 30) v 24. týždni (n = 27 z 30 pacientov), sa pediatrická odpoveď ACR 30 zachovala po dobu až 60 týždňov vo fáze OLE u pacientov, ktorí dostávali adalimumab po celé toto obdobie. Celkovo bolo 20 účastníkov liečených po dobu 60 týždňov alebo dlhšie.

Artritída spojená s entezitídou

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu bola hodnotená v multicentrovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u 46 pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 17 rokov) so stredne ťažkou artritídou spojenou s entezitídou. Pacienti boli randomizovaní buď na podávanie adalimumabu v dávke 24 mg/m² plochy povrchu tela (BSA) až do maximálnej dávky 40 mg, alebo na podávanie placeba každý druhý týždeň po dobu 12 týždňov. Po dvojito zaslepenej fáze nasledovala otvorená (open-label – OL) fáza, počas ktorej pacienti dostávali 24 mg/m² BSA adalimumabu až do maximálnej dávky 40 mg každý druhý týždeň subkutánne po dobu ďalších až 192 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola percentuálna zmena od východiskovej hodnoty do 12. týždňa v počte aktívnych kĺbov s artritídou (opuch nie pre deformáciu alebo kĺby so stratou pohyblivosti plus bolesť a/alebo citlivosť), ktorá bolo dosiahnutá s priemerným percentuálnym poklesom o −62,6 % (medián percentuálnej zmeny −88,9 %) u pacientov v skupine liečenej adalimumabom v porovnaní s −11,6 % (medián percentuálnej zmeny −50,0 %) u pacientov v skupine, ktorá dostávala placebo. Zlepšenie v počte aktívnych kĺbov s artritídou sa udržalo v priebehu otvorenej fázy až do 156. týždňa štúdie u 26 z 31 (84 %) pacientov liečených adalimumabom, ktorí zotrvali v štúdii. Aj keď to nie je štatisticky významné, u väčšiny pacientov sa prejavilo klinické zlepšenie sekundárnych cieľových ukazovateľov, ako je počet miest entezitídy, počet bolestivých kĺbov (tender joint count – TJC), počet opuchnutých kĺbov (swollen joint count – SJC), pediatrická odpoveď ACR 50 a pediatrická odpoveď ACR 70.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Účinnosť adalimumabu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 114 pediatrických pacientov vo veku od 4 rokov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou hodnotami PGA ≥ 4 alebo postihnutím > 20 % BSA, alebo postihnutím > 10 % BSA s veľmi hrubými léziami, alebo PASI ≥ 20, alebo ≥ 10 s klinicky relevantným postihnutím tváre, pohlavných orgánov alebo rúk/nôh), ktorí boli nedostatočne kontrolovaní lokálnou liečbou a helioterapiou alebo fototerapiou.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 40 mg); 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (maximálne 20 mg) alebo metotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg jedenkrát týždenne (maximálne 25 mg). V týždni 16 malo viac pacientov randomizovaných do skupiny liečenej adalimumabom 0,8 mg/kg pozitívnu reakciu, pokiaľ ide o účinnosť, (napr. PASI 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli randomizovaní do skupiny liečenej 0,4 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) alebo MTX.

Tabuľka 27:  Výsledky účinnosti u pediatrickej ložiskovej psoriázy po 16 týždňoch

  MTXa n = 37 Adalimumab 0,8 mg/kg každý druhý týždeň
n = 38
PASI 75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)
PGA: čistá/minimálne postihnutiec 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)

a  MTX = metotrexát

b  p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX

c  p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg oproti MTX

Pacienti, ktorí dosiahli PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne, boli vysadení z liečby po dobu najviac 36 týždňov a boli sledovaní z hľadiska straty kontroly nad ochorením (t. j. zhoršenie PGA aspoň 2 stupne). Pacienti boli potom znova liečení adalimumabom 0,8 mg/kg každý druhý týždeň (every other week – eow) počas ďalších 16 týždňov a miera odpovede pozorovaná pri opakovanej liečbe bola podobná ako v predchádzajúcom dvojito zaslepenom období: PASI 75 odpoveď 78,9 % (15 z 19 subjektov) a PGA čisté alebo minimálne 52,6 % (10 z 19 subjektov).

V otvorenom období štúdie boli odpovede PASI 75 a PGA čisté alebo minimálne zachované až počas ďalších 52 týždňov bez nových bezpečnostných zistení.

Hidradenitis suppurativa u dospievajúcich pacientov

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS. Účinnosť adalimumabu pri liečbe dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedá na základe preukázanej účinnosti a vzťahu expozície a odpovede u dospelých pacientov s HS a pravdepodobnosti, že priebeh ochorenia, patofyziológia a účinky lieku sú do značnej miery podobné ako u dospelých pacientov s rovnakou úrovňou expozície. Bezpečnosť odporúčanej dávky adalimumabu v dospievajúcej populácii s HS je založená na bezpečnostnom profile adalimumabu naprieč indikáciami u dospelých i pediatrických pacientov s podobnou alebo vyššou frekvenciou dávok (pozri časť 5.2).

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Adalimumab sa hodnotil v multicentrovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní zameranom na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti úvodnej a udržiavacej liečby dávkami závislými od telesnej hmotnosti (< 40 kg alebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov (vrátane) s mierne ťažkou až ťažkou Crohnovou chorobou (CD), definovanou indexom aktivity Crohnovej choroby u detí (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) so skóre > 30. U týchto účastníkov musela zlyhať konvenčná liečba CD (vrátane kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov). Účastníci mohli tiež predtým stratiť odpoveď na infliximab alebo ho netolerovať.

Všetci účastníci dostávali v otvorenej fáze úvodnú liečbu dávkou založenou na ich východiskovej telesnej hmotnosti: 160 mg v týždni 0 a 80 mg v týždni 2 účastníci ≥ 40 kg, prípadne 80 mg a 40 mg, účastníci < 40 kg.

V 4. týždni boli účastníci randomizovaní v pomere 1 : 1 na základe ich telesnej hmotnosti v tom čase buď na dávkovací režim s nízkou dávkou alebo štandardnou udržiavacou dávkou, ako je uvedené v tabuľke 28.

Tabuľka 28:  Udržiavací reži

Hmotnosť pacienta Nízka dávka Štandardná dávka
< 40 kg 10 mg každý druhý týždeň 20 mg každý druhý týždeň
≥ 40 kg 20 mg každý druhý týždeň 40 mg každý druhý týždeň

Výsledky účinnosti

Primárny cieľový ukazovateľ v štúdii bola klinická remisia v 26. týždni, definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.

Klinická remisia a klinická odpoveď na liečbu (definovaná ako zníženie skóre PCDAI o najmenej 15 bodov v porovnaní s východiskovou hodnotou) sú uvedené v tabuľke 29. Percentá vysadenia kortikosteroidov alebo imunomodulátorov sú uvedené v tabuľke 30.

Tabuľka 29:  Pediatrická štúdia CD PCDAI – klinická remisia a odpoveď

  Štandardná dávka 40/20 mg každý druhý týždeň
n = 93
Nízka dávka 20/10 mg každý druhý týždeň
n = 95
p hodnota*
26. týždeň      
Klinická remisia 38,7 % 28,4 % 0,075
Klinická odpoveď 59,1 % 48,4 % 0,073
52. týždeň      
Klinická remisia 33,3 % 23,2 % 0,100
Klinická odpoveď 41,9 % 28,4 % 0,038

*  p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke

Tabuľka 30:  Pediatrická štúdia CD – vysadenie kortikosteroidov alebo imunomodulátorov a remisia fistuly

  Štandardná dávka 40/20 mg každý
druhý týždeň
Nízka dávka 20/10 mg každý
druhý týždeň
p hodnota1
Vysadenie kortikosteroidov n = 33 n = 38  
26. týždeň 84,8 % 65,8 % 0,066
52. týždeň 69,7 % 60,5 % 0,420
Vysadenie imunomodulátorov2 n = 60 n = 57  
52. týždeň 30,0 % 29,8 % 0,983
Remisia fistuly3 n = 15 n = 21  
26. týždeň 46,7 % 38,1 % 0,608
52. týždeň 40,0 % 23,8 % 0,303

1  p hodnota pre porovnanie štandardnej dávky oproti nízkej dávke

2  Imunosupresívnu liečbu možno prerušiť len v 26. týždni alebo neskôr na základe rozhodnutia skúšajúceho, ak účastník splní kritérium klinickej odpovede.

3  Definované ako uzatvorenie všetkých fistúl počas 2 po sebe nasledujúcich návštev, ktoré boli na začiatku secernujúce

Štatisticky významné zvýšenia (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti a rýchlosti rastu z východiskového stavu do 26. a 52. týždňa boli pozorované u oboch liečebných skupín.

Štatisticky a klinicky významné zlepšenia v porovnaní s východiskovým stavom boli pozorované u oboch liečebných skupín aj pre parametre kvality života (vrátane IMPACT III).

Sto pediatrických pacientov (n = 100) zo štúdie s Crohnovou chorobou pokračovalo v otvorenej dlhodobej predĺženej štúdii. Po 5 rokoch liečby adalimumabom pretrvala klinická remisia u 74,0 % (37/50) z 50 pacientov, ktorí zotrvali v štúdii, a u 92,0 % (46/50) pacientov pretrvala klinická odpoveď podľa PCDAI.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní u 93 pediatrických pacientov vo veku od 5 do 17 rokov so stredne ťažkou až ťažkou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12 a endoskopické podskóre 2 alebo 3 body, potvrdené centrálne vyhodnotenou endoskopiou), ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú terapiu alebo ju netolerovali. U približne 16 % pacientov v skúšaní zlyhala predchádzajúca anti-TNF liečba.

Pacienti, ktorí dostávali v čase prijatia do skúšania kortikosteroidy, mohli po 4. týždni dávku kortikosteroidov znížiť.

V indukčnom období skúšania bolo 77 pacientov randomizovaných v pomere 3 : 2 na dvojito zaslepenú liečbu adalimumabom v úvodnej dávke 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni alebo v úvodnej dávke 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0, liečbu placebom v 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni. Obidve skupiny dostali v 4. a 6. týždni 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg). Po prijatí dodatku k dizajnu skúšania dostávalo zvyšných 16 pacientov, ktorí boli prijatí v indukčnom období, otvorenú liečbu adalimumabom v úvodnej dávke 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni.

V 8. týždni bolo 62 pacientov, ktorí preukázali klinickú odpoveď podľa parciálneho Mayo skóre (PMS; definovaná ako pokles PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % v porovnaní s počiatočným stavom), randomizovaných na dvojito zaslepenú udržiavaciu liečbu adalimumabom v dávke 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý týždeň alebo udržiavaciu dávku 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý druhý týždeň. Pred prijatím dodatku k dizajnu skúšania bolo 12 dodatočných pacientov, ktorí preukázali klinickú odpoveď podľa PMS, randomizovaných na používanie placeba, neboli však zahrnutí do potvrdzujúcej analýzy účinnosti.

Vzplanutie ochorenia bolo definované ako zvýšenie PMS najmenej o 3 body (u pacientov s PMS 0 až 2 v 8. týždni), najmenej o 2 body (u pacientov s PMS 3 až 4 v 8. týždni) alebo aspoň o 1 bod (u pacientov s PMS 5 až 6 v 8. týždni).

Pacienti, ktorí v 12. týždni alebo neskôr splnili kritériá pre vzplanutie ochorenia, boli randomizovaní na opakovanú úvodnú dávku 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) alebo dávku 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) a naďalej dostávali príslušný režim udržiavacieho dávkovania.

Výsledky účinnosti

Spoločnými primárnymi ukazovateľmi skúšania boli klinická remisia podľa PMS (definovaná ako PMS ≤ 2 a žiadne individuálne podskóre > 1) v 8. týždni a klinická remisia podľa FMS (Full Mayo Score, celkové Mayo skóre) (definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 a žiadne individuálne podskóre > 1) v 52. týždni u pacientov, ktorí v 8. týždni dosiahli klinickú odpoveď podľa PMS.

Miera klinickej remisie podľa PMS v 8. týždni u pacientov v každej z dvojito zaslepených indukčných skupín používajúcich adalimumab je uvedená v tabuľke 31.

Tabuľka 31: Klinická remisia v 8. týždni podľa PM

  Adalimumaba
Maximálne 160 mg v týždni 0/placebo v 1. týždni
N = 30
Adalimumabb, c
Maximálne 160 mg v týždni 0 a 1. týždni
N = 47
Klinická remisia 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)
 

aAdalimumab 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0, placebo v 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni

bAdalimumab 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a v 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni

cNezahŕňa otvorenú úvodnú dávku adalimumabu 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni

Poznámka č. 1: Obidve indukčné skupiny dostali v 4. a 6. týždni 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg).

Poznámka č. 2: Pacienti s chýbajúcimi hodnotami v 8. týždni boli považovaní za pacientov, ktorí nedosiahli koncový parameter.

V 52. týždni sa hodnotila klinická remisia podľa FMS u respondérov v 8. týždni, klinická odpoveď podľa FMS (definovaná ako pokles Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30% v porovnaní s počiatočným stavom) u respondérov v 8. týždni, zahojenie sliznice podľa FMS (definované ako endoskopické Mayo skóre ≤ 1) u respondérov v 8. týždni, klinická remisia podľa FMS u pacientov remisii v 8. týždni a podiel pacientov v remisii bez kortikosteroidov podľa FMS u respondérov v 8. týždni u pacientov, ktorí používali adalimumab dvojito zaslepeným spôsobom v udržiavacích dávkach maximálne 40 mg každý druhý týždeň (0,6 mg/kg) a maximálne 40 mg každý týždeň (0,6 mg/kg) (tabuľka 32).

Tabuľka 32: Výsledky účinnosti v 52. týždni

  Adalimumaba Maximálne 40 mg každý druhý týždeň
N = 31
Adalimumabb Maximálne 40 mg každý týždeň
N = 31
Klinická remisia u respondérov podľa PMS v
8. týždni
9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)
Klinická odpoveď u respondérov podľa PMS v 8. týždni 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)
Zahojenie sliznice u respondérov podľa PMS v 8. týždni 12/31 (38,7 %) 16/31 (51,6 %)
Klinická remisia u pacientov v remisii podľa
PMS v 8. týždni
9/21 (42,9 %) 10/22 (45,5 %)
Remisia bez kortikosteroidov u respondérov podľa PMS v 8. týždnic 4/13 (30,8 %) 5/16 (31,3 %)
aAdalimumab 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý druhý týždeň
bAdalimumab 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý týždeň
cU pacientov, ktorí na začiatku skúšania súbežne užívali kortikosteroidy
Poznámka: Pacienti s chýbajúcimi hodnotami v 52. týždni alebo randomizovaní na používanie opakovanej úvodnej dávky alebo udržiavacej liečby sa vo vzťahu ku koncovým parametrom v
52. týždni považovali za non-respondérov.

Ďalšie sledované cieľové parametre účinnosti zahŕňali klinickú odpoveď podľa indexu aktivity ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov (PUCAI) (definovaná ako pokles PUCAI ≥ 20 bodov v porovnaní s počiatočným stavom) a klinickú remisiu podľa PUCAI (definovanú ako PUCAI < 10) v 8. a 52. týždni (tabuľka 33)

Tabuľka 33: Výsledky sledovaných cieľových parametrov podľa indexu PUCAI

  8. týždeň
Adalimumaba
Maximálne 160 mg v týždni 0/placebo v 1. týždni
N = 30
Adalimumabb,c Maximálne
160 mg v týždni 0 a 1. týždni
N = 47
Klinická remisia podľa indexu PUCAI 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)
Klinická odpoveď podľa indexu
PUCAI
15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)
  52. týždeň
Adalimumabd Maximálne 40 mg každý druhý týždeň
N = 31
Adalimumabe Maximálne 40 mg každý týždeň
N = 31
Klinická remisia u respondérov podľa PUCAI v 8. týždni 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)
Klinická odpoveď u respondérov
podľa PUCAI v 8. týždni
18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)
aAdalimumab 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0, placebo v 1. týždni a 1,2
mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni
bAdalimumab 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1. týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni
cNezahŕňa otvorenú úvodnú dávku adalimumabu 2,4 mg/kg (maximálne 160 mg) v týždni 0 a 1.
týždni a 1,2 mg/kg (maximálne 80 mg) v 2. týždni
dAdalimumab 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý druhý týždeň
eAdalimumab 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý týždeň
Poznámka č. 1: Obidve indukčné skupiny dostali v 4. a 6. týždni 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg).
Poznámka č. 2: Pacienti s chýbajúcimi hodnotami v 8. týždni boli považovaní za pacientov, ktorí nedosiahli koncové parametre.
Poznámka č. 3: Pacienti s chýbajúcimi hodnotami v 52. týždni alebo randomizovaní na používanie opakovanej úvodnej dávky alebo udržiavacej liečby sa vo vzťahu ku koncovým parametrom v 52. týždni považovali za non-respondérov.

Spomedzi pacientov liečených adalimumabom, ktorí dostali počas udržiavacieho obdobia opakovanú úvodnú dávku, dosiahli v 52. týždni klinickú odpoveď podľa FMS 2/6 (33 %).

Kvalita života

V skupinách liečených adalimumabom bolo pozorované klinicky významné zlepšenie v skúšaní IMPACT III a v skóre zhoršenia produktivity práce a aktivít (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) v porovnaní s počiatočným stavom.

V skupinách liečených adalimumabom bol pozorovaný klinicky významný nárast (zlepšenie) rýchlosti rastu v porovnaní s počiatočným stavom a u účastníkov s vysokou udržiavacou dávkou maximálne 40 mg (0,6 mg/kg) každý týždeň bol pozorovaný klinicky významný nárast (zlepšenie) indexu telesnej hmotnosti v porovnaní s počiatočným stavom.

Uveitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť adalimumabu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s účasťou 90 pediatrických pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov s aktívnou neinfekčnou anteriórnou uveitídou spojenou s JIA, ktorí nereagovali na najmenej 12-týždňovú liečbu metotrexátom. Pacienti dostávali buď placebo alebo 20 mg adalimumabu (ak < 30 kg), alebo 40 mg adalimumabu (ak ≥ 30 kg) každý druhý týždeň v kombinácii s východiskovou dávkou metotrexátu.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol „čas do zlyhania liečby“. Kritériami zlyhania liečby boli zhoršenie alebo trvalé nezlepšenie očného zápalu, čiastočné zlepšenie s rozvojom trvalých očných komorbidít alebo zhoršenie očných komorbidít, nepovolené používanie súbežne podávaných liekov a prerušenie liečby na dlhší čas.

Klinická odpoveď

Adalimumab významne oddialil čas do zlyhania liečby v porovnaní s placebom (pozri obrázok 3, P < 0,0001 z logaritmického testu poradí). Medián času do zlyhania liečby bol 24,1 týždňa u pacientov liečených placebom, zatiaľ čo medián času do zlyhania liečby u pacientov liečených adalimumabom nebolo možné stanoviť, pretože zlyhanie liečby zaznamenalo menej ako polovica týchto pacientov.

Adalimumab výrazne znížil riziko zlyhania liečby o 75 % v porovnaní s placebom, ako je to vidieť z pomeru rizika (HR = 0,25 [95 % IS: 0,12; 0,49]).

Obrázok 3: Kaplanove-Meierove krivky sumarizujúce čas do zlyhania liečby v štúdii uveitídy u pediatrických pacientov

Liečba  --- Placebo  — Adalimumab Poznámka: P = placebo (počet v riziku); H = adalimumab (počet v riziku).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky 40 mg bola absorpcia a distribúcia adalimumabu pomalá. Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahli asi 5 dní po podaní. Priemerná absolútna biologická dostupnosť adalimumabu, na základe troch štúdií, bola 64 % po podaní jednorazovej subkutánnej dávky 40 mg. Po jednorazových intravenóznych dávkach v rozpätí od 0,25 do 10 mg/kg boli koncentrácie lieku úmerné dávke. Po dávkach 0,5 mg/kg (~ 40 mg) bol klírens v rozsahu od 11 do 15 ml/hodinu, distribučný objem (Vss) v rozsahu od 5 do 6 litrov a priemerný polčas terminálnej fázy bol približne dva týždne. Koncentrácie adalimumabu v synoviálnej tekutine, stanovené u niekoľkých pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou, boli v rozsahu od 31 do 96 % sérových koncentrácií.

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie v rovnovážnom stave približne 5 µg/ml (bez súbežnej liečby metotrexátom) a 8 až 9 µg/ml (pri súbežnej liečbe metotrexátom). Najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave sa zvyšovali približne úmerne s dávkou pri subkutánnom podávaní 20, 40 a 80 mg každý druhý týždeň aj každý týždeň.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA), ktorí mali 4 až 17 rokov, bola najnižšia priemerná sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave (hodnoty merané v týždňoch 20 až 48) 5,6 ±5,6 µg/ml (102 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 10,9 ±5,2 µg/ml (47,7 % CV) so súbežným metotrexátom.

U pacientov s polyartikulárnou JIA, ktorí boli vo veku 2 až < 4 roky alebo 4 roky a viac a mali hmotnosť < 15 kg, ktorým bol podávané dávky adalimumabu 24 mg/m², boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 6,0 ±6,1 µg/ml (101 % CV) pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2 % CV) so súbežným metotrexátom.

Po podávaní dávky 24 mg/m² (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pacientom s artritídou spojenou s entezitídou, ktorí mali 6 až 17 rokov, boli najnižšie priemerné sérové koncentrácie adalimumabu v rovnovážnom stave 8,8 ±6,6 mg/ml pri adalimumabe bez súbežného metotrexátu a 11,8 ±4,3 µg/ml so súbežným metotrexátom (hodnoty merané v 24. týždni).

Po subkutánnom podávaní 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň dospelým pacientom s nerádiografickou axiálnou spondylartritídou bola v 68. týždni priemerná (±SD) najnižšia koncentrácia v rovnovážnom stave 8,0 ±4,6 µg/ml.

U dospelých pacientov so psoriázou bola priemerná najnižšia koncentrácia v rovnovážnom stave 5 µg/ml počas liečby adalimumabom v monoterapii v dávke 40 mg každý druhý týždeň.

Po podávaní dávky 0,8 mg/kg (maximálne 40 mg) subkutánne každý druhý týždeň pediatrickým pacientom s chronickou ložiskovou psoriázou bola priemerná najnižšia (±SD) sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave približne 7,4 ±5,8 µg/ml (79 % CV).

U dospelých pacientov s hidradenitis suppurativa sa pri dávke 160 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovanej dávkou 80 mg v 2. týždni dosiahla počas indukčného obdobia najnižšia hodnota sérových koncentrácií adalimumabu približne od 7 do 8 µg/ml v 2. a 4. týždni. U pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg adalimumabu každý týždeň, sa pozorovali od 12. do 36. týždňa priemerné minimálne rovnovážne hladiny približne od 8 do 10 µg/ml.

Expozícia adalimumabu u dospievajúcich pacientov s HS sa predpovedala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, pediatrickou Crohnovou chorobou a artritídou spojenou s entezitídou).

Odporúčaná dávkovacia schéma u dospievajúcich s HS je 40 mg každý druhý týždeň. Pretože expozícia adalimumabu môže byť ovplyvnená telesnou hmotnosťou, u dospievajúcich s vyššou telesnou hmotnosťou a nedostatočnou odpoveďou môže byť prospešné dávkovanie 40 mg každý týždeň, ktoré je odporúčané pre dospelých.

U pacientov s Crohnovou chorobou úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovaná dávkou 40 mg adalimumabu v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových koncentrácií adalimumabu približne 5,5 µg/ml. Úvodná dávka 160 mg adalimumabu v týždni 0 nasledovaná 80 mg adalimumabu v týždni 2 dosahuje počas indukčného obdobia najnižšiu hodnotu sérových koncentrácií adalimumabu približne 12 µg/ml. U tých pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu dávku 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň, sa pozorovali priemerné rovnovážne najnižšie hladiny približne 7 µg/ml.

V otvorenej fáze štúdie pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CD bola úvodná dávka adalimumabu 160/80 mg alebo 80/40 mg v týždni 0 a 2, a to v závislosti od telesnej hmotnosti, pričom hranica bola hmotnosť 40 kg. V týždni 4 boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín s udržiavacou liečbou buď so štandardnou dávkou (40/20 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) alebo nízkou dávkou (20/10 mg každý druhý týždeň (every other week – eow)) v závislosti od telesnej hmotnosti. Priemerné najnižšie (±SD) sérové koncentrácie adalimumabu dosiahnuté v 4. týždni boli 15,7 ±6,6 µg/ml u pacientov ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 ±6,1 µg/ml u pacientov < 40 kg (80/40 mg).

U pacientov, ktorí ostali na randomizovanej liečbe, boli v 52. týždni priemerné najnižšie (±SD) koncentrácie adalimumabu 9,5 ±5,6 µg/ml pre skupinu so štandardnou dávkou a 3,5 ±2,2 µg/ml pre skupinu s nízkou dávkou. Priemerné najnižšie koncentrácie sa udržali u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe adalimumabom každý druhý týždeň počas 52 týždňov. U pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila z režimu každý druhý týždeň (every other week – eow) na raz týždenne, boli v 52. týždni priemerné (±SD) sérové koncentrácie adalimumabu 15,3 ±11,4 µg/ml (40/20 mg, raz týždenne) a 6,7 ±3,5 µg/ml (20/10 mg, raz týždenne).

U pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 160 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 80 mg adalimumabu v 2. týždni, sa dosiahli najnižšie sérové koncentrácie adalimumabu 12 µg/ml počas obdobia indukcie. Priemerne najnižšie hladiny v rovnovážnom stave s hodnotou približne 8 µg/ml sa pozorovali u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorým sa podávala udržiavacia dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň.

Po subkutánnom podaní dávky 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) podľa telesnej hmotnosti každý druhý týždeň pediatrickým pacientom s ulceróznou kolitídou bola v 52. týždni priemerná najnižšia sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave 5,01 ±3,28 µg/ml. U pacientov, ktorí dostávali 0,6 mg/kg (maximálne 40 mg) každý týždeň, bola v 52. týždni priemerná (±SD) najnižšia sérová koncentrácia adalimumabu v rovnovážnom stave 15,7 ±5,60 μg/ml.

U dospelých pacientov s uveitídou, ktorým sa podávala úvodná dávka 80 mg adalimumabu v týždni 0, po ktorej nasledovala dávka 40 mg adalimumabu každý druhý týždeň od 1. týždňa, sa zistili priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave približne 8 až 10 µg/ml.

Expozícia adalimumabu u pediatrických pacientov s uveitídou sa predikovala s použitím populačného farmakokinetického modelovania a simulácie na základe farmakokinetických parametrov zistených naprieč indikáciami u iných pediatrických pacientov (s pediatrickou psoriázou, juvenilnou idiopatickou artritídou, Crohnovou chorobou u pediatrických pacientov a artritídou spojenou s entezitídou). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o expozícii týkajúce sa použitia úvodnej dávky u detí < 6 rokov. Predpokladané expozície naznačujú, že za neprítomnosti metotrexátu môže viesť úvodná dávka k počiatočnému zvýšeniu systémovej expozície.

Populačné farmakokinetické a farmakokinetické/farmakodynamické modelovanie a simulácia predpovedali porovnateľnú expozíciu a účinnosť adalimumabu u pacientov liečených 80 mg každý druhý týždeň v porovnaní so 40 mg každý týždeň (vrátane dospelých pacientov s RA, HS, UC, CD alebo Ps, dospievajúcich pacientov s HS a pediatrických pacientov ≥ 40 kg s CD a UC).

Vzťah expozícia – odpoveď v pediatrickej populácii

Na základe údajov z klinických skúšaní u pacientov s JIA (pJIA a ERA) sa stanovil vzťah expozícia – odpoveď medzi plazmatickými koncentráciami a odpoveďou Ped ACR 50. Zdanlivá plazmatická koncentrácia adalimumabu, ktorá vedie k polovičnej maximálnej pravdepodobnosti odpovede Ped ACR, 50 (EC50), bola 3 µg/ml (95 % IS: 1 – 6 µg/ml).

Vzťahy expozícia – odpoveď medzi koncentráciou adalimumabu a účinnosťou u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou ložiskovou psoriázou boli stanovené pre PASI 75 resp. PGA čistý alebo minimálny. Hodnoty PASI 75 aj PGA čistý alebo minimálny rástli so zvyšujúcimi sa koncentráciami adalimumabu s podobnou zdanlivou EC50 približne 4,5 µg/ml (95 % IS 0,4 – 47,6 resp. 1,9 – 10,5).

Eliminácia

Populačná farmakokinetická analýza údajov od viac ako 1300 pacientov s RA odhalila tendenciu k vyššiemu zdanlivému klírensu adalimumabu so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou. Po úprave vzhľadom na hmotnostné rozdiely, pohlavie a vek sa preukázal minimálny vplyv na klírens adalimumabu. Sérové koncentrácie voľného adalimumabu (neviazaného na protilátky proti adalimumabu, anti-adalimumab antibodies, AAA) boli nižšie u pacientov s merateľnými AAA.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

Adalimumab nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po jednorazovej dávke, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity, neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii embryofetálnej vývojovej toxicity/perinatálneho vývinu, uskutočnenej na opiciach rodu Cynomolgus, ktorým sa podávali dávky 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opíc/skupina), sa nezistil žiadny dôkaz poškodenia plodov spôsobený adalimumabom. Štúdie karcinogenity ani štandardné hodnotenie vplyvu na fertilitu a štúdie postnatálnej toxicity s adalimumabom sa neuskutočnili, pretože neexistuje vhodný model pre protilátky s obmedzenou skríženou reaktivitou na TNF hlodavcov a na produkciu neutralizačných protilátok u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glutamát sodný

sorbitol (E420)

metionín

polysorbát 80

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Jednotlivá naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero Hulio sa môžu skladovať pri teplote do maximálne 25 °C po dobu až do 14 dní. Naplnená injekčná striekačka alebo naplnené pero sa musia chrániť pred svetlom a zlikvidovať, ak sa nepoužijú v priebehu tohto 14-dňového obdobia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie s automatickým chráničom ihly. Injekčná striekačka je vyrobená z cykloolefínového polymérového plastu so zátkou (chlórbutylová guma) a ihly (nehrdzavejúca oceľ) s krytom ihly (butyl/diénový zmesný polymér a polypropylén).

Veľkosti balenia:

  • 1 naplnená injekčná striekačka (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 2 naplnené injekčné striekačky (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 4 naplnené injekčné striekačky (so 4 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 6 naplnených injekčných striekačiek (so 6 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 1 naplnená injekčná striekačka
  • 2 naplnené injekčné striekačky
  • 4 naplnené injekčné striekačky
  • 6 naplnených injekčných striekačiek Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere na jednorazové použitie, ktoré obsahuje naplnenú injekčnú striekačku. Injekčná striekačka v pere je vyrobená z cykloolefínového polymérového plastu so zátkou (chlórbutylová guma) a ihly (nehrdzavejúca oceľ) s krytom ihly (butyl/diénový zmesný polymér a polypropylén).

Veľkosti balenia:

  • 1 naplnené pero (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 2 naplnené perá (s 2 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 4 naplnené perá (so 4 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 6 naplnených pier (so 6 alkoholom napustenými tampónmi)
  • 1 naplnené pero
  • 2 naplnené perá
  • 4 naplnené perá
  • 6 naplnených pier

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

EU/1/18/1319/001 balenie po 1 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/002 balenie po 2 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/003 balenie po 6 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/011

EU/1/18/1319/012

EU/1/18/1319/013

EU/1/18/1319/014 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/015

Hulio 40 mg injekčný roztok v naplnenom pere

EU/1/18/1319/004 balenie po 1 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/005 balenie po 2 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/006 balenie po 6 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/016

EU/1/18/1319/017

EU/1/18/1319/018

EU/1/18/1319/019 (s alkoholom napustenými tampónmi)

EU/1/18/1319/020

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. septembra 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

Posledná zmena: 12/01/2022