Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2024/01163-Z1B
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Furosemid Medreg
40 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 40 mg furosemidu.
Pomocná látka so známym účinkom Každá tableta obsahuje 105 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Biele až takmer biele, okrúhle tablety, s priemerom približne 8 mm, označené na jednej strane „F 40“ („F“ & „40“ sú oddelené deliacou ryhou) a hladké na druhej strane.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba edémov srdcového pôvodu.
Liečba edémov pečeňového pôvodu.
Liečba edémov obličkového pôvodu (pri nefrotickom syndróme je nevyhnutná liečba primárneho ochorenia).
Artériová hypertenzia.
Furosemid Medreg je indikovaný u dospelých, dospievajúcich a detí.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Vždy sa má použiť najnižšia účinná dávka.
U dospelých je odporučená maximálna denná dávka 1 500 mg pri perorálnom použití. Použitie maximálnej dávky závisí od individuálnej reakcie pacienta.
Dospelí
Edémy srdcového pôvodu
Odporúčaná počiatočná perorálna dávka je 20 mg až 80 mg denne. Táto dávka môže byť upravená podľa potreby na základe odpovede na liečbu. Dennú dávku sa odporúča rozdeliť do dvoch alebo troch individuálnych dávok.
Edémy pečeňového pôvodu
Furosemid sa používa ako doplnenie liečby antagonistami aldosterónu v prípade, ak liečba týmito liečivami nie je dostatočná. Aby sa predišlo komplikáciam ako je ortostatická hypotenzia alebo nerovnováha elektrolytov alebo acido-bázicka nerovnováha, dávku je potrebné pozorne titrovať, aby bola počiatočná strata tekutín postupná. U dospelých pacientov ide o dávku, ktorá vedie k strate hmotnosti približne 0,5 kg telesnej hmotnosti denne.
Odporúčaná počiatočná perorálna dávka je 20 mg až 80 mg denne. Táto dávka môže byť upravená v závislosti od získanej odpovede. Táto denná dávka môže byť podaná v jednej dávke alebo rozdelená do viacerých dávok.
Edémy obličkového pôvodu
Nátriuretická odpoveď na furosemid závisí od viacerých faktorov, vrátane závažnosti zlyhávania obličiek a rovnováhy sodíka. Z tohto dôvodu nie je možné presne odhadnúť účinok dávky.
U pacientov s chronickým zlyhávaním obličiek je potrebné dávku titrovať opatrne, aby bol odtok edému postupný. U dospelých to znamená dávku, ktorá vedie k strate približne 2 kg telesnej hmotnosti (približne 280 mmol Na+) denne.
Odporúčaná počiatočná perorálna dávka je 40 mg až 80 mg denne. Ak je to potrebné, dávka môže byť upravená na základe odpovede na liečbu. Denná dávka môže byť podaná v jednej dávke alebo rozdelená do dvoch individuálnych dávok. U pacientov podstupujúcich dialýzu je zvyčajná udržiavacia perorálna dávka 250 mg až 1 500 mg denne.
Edém v súvislosti s nefrotickým syndrómom
Odporúčaná počiatočná dávka je 40 mg až 80 mg podávaná denne. Táto dávka môže byť upravená podľa potreby na základe odpovede na liečbu. Denná dávka môže byť podaná v jednej dávke alebo rozdelená do viacerých dávok.
Artériová hypertenzia
Zvyčajná udržiavacia dávka je 20 mg až 40 mg denne. V prípade hypertenzie spojenej s chronickým zlyhávaním obličiek môžu byť potrebné vyššie dávky.
Furosemid môže byť použitý samostatne alebo v kombinácii s inými antihypertenzívnymi liečivami.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
U detí má byť dávka znížená v závislosti od telesnej hmotnosti, s odporúčanou dávkou 2 mg/kg až maximálne 6 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka nemá presiahnuť 40 mg denne.
Starší pacienti
Perorálna počiatočná dávka je 20 mg/deň, ktorá sa postupne zvyšuje až do požadovanej odpovede.
Spôsob podávania
Tablety sa majú prehĺtnuť celé a zapiť tekutinou na prázdny žalúdok.
Dĺžka liečby závisí od terapeutických indikácií a je stanovená lekárom pre každého pacienta individuálne.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti alergickí na sulfónamidy (napr. sulfónamidové antibiotiká alebo deriváty sulfonylmočoviny) môžu mať skríženú senzitivitu na furosemid. - Hypovolémia alebo dehydratácia.
- Zlyhávanie obličiek s anúriou, ktoré nereaguje na liečbu furosemidom.
- Závažná hypokaliémia (pozri časť 4.8).
- Závažná hyponatriémia.
- Hepatická kóma alebo prekóma súvisiaca s hepatálnou encefalopatiou.
- Laktácia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Je potrebné zabezpečiť vylučovanie moču. U pacientov s poruchou odtoku moču (napr. pacienti so zmenami vyprázdňovania močového mechúra, hyperpláziou prostaty alebo zúžením močovodu) môže zvýšená tvorba moču spôsobiť alebo zhoršiť ťažkosti. Preto je týchto pacientov potrebné starostlivo sledovať – najmä v počiatočných štádiách liečby.
Liečba Furosemidom Medreg vyžaduje pravidelný lekársky dohľad, a je potrebné zvlášť dôkladné sledovanie v prípade:
- pacientov s hypotenziou,
- pacientov s osobitným rizikom výrazného poklesu tlaku krvi, napr. pacienti s významnou stenózou koronárnych artérií alebo krvných ciev zásobujúcich mozog,
- pacientov s manifestným alebo latentným diabetom mellitus,
- pacientov s dnou,
- pacientov s hypoproteinémiou, napr. spojenou s nefrotickým syndrómom (účinok furosemidu môže byť oslabený a jeho ototoxicita zvýšená). Je potrebná opatrná titrácia dávky.
- pacientov s hepatorenálnym syndrómom, t.j. s funkčným zlyhávaním obličiek spojeným so závažným ochorením pečene,
- u predčasne narodených detí (riziko vzniku nefrokalcinózy/nefrolitiázy; majú sa sledovať renálne funkcie a má sa vykonať sonografia obličiek).
Symptomatická hypotenzia môže viesť k závratu, mdlobám alebo strate vedomia u pacientov liečených furosemidom, a to hlavne u starších pacientov, pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobovať hypotenziu a u pacientov s inými zdravotnými ťažkosťami, ktoré predstavujú riziko výskytu hypotenzie.
U väčšiny pacientov sa odporúča pravidelne monitorovať sérové hladiny sodíka a draslíka a taktiež kreatínu počas liečby furosemidom. Zvlášť starostlivé sledovanie sa vyžaduje u pacientov so zvýšeným rizikom rozvoja nerovnováhy elektrolytov, alebo v prípade ďalšej výraznej straty tekutín (napr. vracanie, hnačka a intenzívne potenie). Hypovolémia alebo dehydratácia, ako aj všetky významné elektrolytové a acido-bázické poruchy musia byť upravené. Aby sa to dosiahlo, môže byť potrebné prerušiť liečbu furosemidom.
Súbežné užívanie s risperidónom
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s risperidónom u starších pacientov s demenciou sa pozorovala vyššia incidencia mortality u tých, ktorí boli liečení furosemidom súbežne s risperidónom (7,3%; medián veku: 89 rokov, vekové rozpätie: 75 – 97 rokov) v porovnaní s pacientmi liečenými samotným risperidónom (3,1%; medián veku: 84 rokov, vekové rozpätie: 70 – 96 rokov) alebo samotným furosemidom (4,1%; medián veku: 80 rokov, vekové rozpätie: 67 – 90 rokov). Súbežné užívanie risperidónu a iných diuretík (najmä tiazidových diuretík užívaných v nízkych dávkach) nebolo spojené s podobnými zisteniami.
Nebol identifikovaný žiadny patofyziologický mechanizmus, ktorý by vysvetľoval tento výskyt, a nebol pozorovaný konzistentný vzorec pre príčinu smrti. Pred rozhodnutím o použití tohto lieku je však potrebná opatrnosť, a je potrebné vziať do úvahy riziká a prínosy tejto kombinácie alebo súbežnej liečby inými silnými diuretikami. Nezistil sa zvýšený výskyt úmrtnosti u pacientov užívajúcich súbežne s risperidónom ďalšie diuretiká. Bez ohľadu na liečbu, dehydratácia bola faktorom celkového rizika úmrtnosti, a preto sa jej treba vyhnúť u pacientov s demenciou (pozri časť 4.3).
Existuje možnosť exacerbácie alebo aktivácie systémového lupusu erythematosus.
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neodporúčané kombinácie:
Chlóralhydrát
V ojedinelých prípadoch môže intravenózne podanie furosemidu do 24 hodín po podaní chlóralhydrátu viesť k začervenaniu, úzkosti, nevoľnosti, zvýšenému krvnému tlaku a tachykardii. Z tohto dôvodu sa súbežné použitie furosemidu a chlóralhydrátu neodporúča.
Aminoglykozidové antibiotiká a iné ototoxické liečivá
Furosemid môže zosilniť ototoxický účinok aminoglykozidových antibiotík, ako je kanamycín, gentamicín a tobramycín, alebo iných ototoxických liečiv. Tento typ liečiv by sa mal používať súbežne s furosemidom, iba ak to podporujú dostatočne závažné klinické dôvody, pretože sa môže vyskytnúť nevratné poškodenie sluchu.
Opatrnosť pri užívaní:
Cisplatina
V prípade súbežného podávania cisplatiny a furosemidu existuje riziko ototoxického účinku. Okrem toho sa nefrotoxicita cisplatiny môže zvýšiť, ak sa furosemid nepodáva v nízkych dávkach (napríklad 40 mg pacientom s normálnou funkciou obličiek) a s pozitívnou rovnováhou tekutín, ak sa používa na dosiahnutie forsírovanej diurézy počas liečby cisplatinou.
Sukralfát
Furosemid podávaný perorálne a sukralfát sa nemajú podávať v intervaloch kratších alebo rovných 2 hodinám medzi nimi, pretože sukralfát znižuje absorpciu furosemidu z čreva, a tým znižuje jeho účinok.
Lítium
Vylučovanie solí lítia je znížené furosemidom, čo môže spôsobiť zvýšenie hladín lítia v sére, a tým vedie k zvýšenému riziku toxicity súvisiacej s lítiom vrátane zvýšeného rizika kardiotoxických a neurotoxických účinkov lítia.
Preto sa odporúča starostlivo sledovať hladinu lítia u pacientov liečených touto kombináciou.
Inhibítory ACE/antagonisty receptorov angiotenzínu II
U pacientov užívajúcich diuretiká sa môže vyskytnúť výrazná hypotenzia a porucha funkcie obličiek, vrátane prípadov zlyhania obličiek, najmä pri prvom podaní alebo po prvom podaní vysokých dávok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítory) alebo antagonistov receptorov angiotenzínu II.
Je potrebné vziať do úvahy možnosť dočasného prerušenia podávania furosemidu alebo aspoň zníženia dávky počas troch dní pred začatím liečby alebo zvýšenia dávky inhibítorov ACE alebo antagonistov receptora angiotenzínu II.
Risperidón
Pred rozhodnutím o použití tohto lieku je potrebné venovať pozornosť rizikám a prínosom kombinácie alebo súbežnej liečby furosemidom alebo inými silnými diuretikami. Pozri časť 4.4. kvôli zvýšenej úmrtnosti u starších pacientov s demenciou súbežne liečených risperidónom.
Levotyroxín
Vysoké dávky furosemidu môžu inhibovať väzbu hormónov štítnej žľazy na proteínové nosiče, čo môže následne viesť k počiatočnému prechodnému zvýšeniu voľných hormónov štítnej žľazy a následnemu poklesu celkových hladín hormónov štítnej žľazy. Hladina hormónov štítnej žľazy sa má monitorovať.
Aliskirén
Aliskirén znižuje plazmatickú koncentráciu perorálne podaného furosemidu. Pri súbežnej liečbe aliskirénom sa pri začatí liečby a úprave dávky odporúča sledovať diuretický účinok furosemidu.
Je potrebné vziať do úvahy:
Nesteroidné antiflogistiká
Súbežné podávanie nesteroidných antiflogistík, vrátane kyseliny acetylsalicylovej, môže znížiť účinok furosemidu. U dehydratovaných alebo hypovolemických pacientov môžu nesteroidné antiflogistiká spôsobiť akútne zlyhanie obličiek. Toxicita salicylátov môže byť furosemidom zvýšená.
Fenytoín
Súbežná liečba fenytoínom môže mať za následok oslabenie účinku furosemidu.
Kortikosteroidy/karbenoxolón/laxatíva/sladké drievko
Užívanie kortikosteroidov, karbenoxolónu alebo sladkého drievka vo veľkom množstve a dlhodobé užívanie laxatív môže zvýšiť riziko vzniku hypokaliémie.
Srdcové glykozidy a lieky predĺžujúce interval QT
Niektoré zmeny elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môžu zvýšiť toxicitu niektorých liekov (ako sú srdcové glykozidy a liečivá, ktoré indukujú syndróm predĺženia intervalu QT).
Antihypertenzíva
Ak sa súbežne s furosemidom podávajú antihypertenzíva, diuretiká alebo iné lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak, je potrebné predpokladať výraznejší pokles krvného tlaku.
Probenecid/metotrexát
Probenecid, metotrexát a ďalšie liečivá, ktoré podobne ako furosemid podliehajú významnej renálnej tubulárnej sekrécii, môžu znížiť účinok furosemidu. Naopak, furosemid môže znižovať renálnu elimináciu týchto liečiv. V prípade liečby vysokými dávkami (najmä ak sa furosemid a aj iné lieky podávajú vo vysokých dávkach) to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií a zvýšenému riziku nežiaducich účinkov spojených s furosemidom alebo so súbežnou liečbou.
Antidiabetiká/sympatomimetiká/teofylín
Účinok antidiabetík a sympatomimetík zvyšujúcich krvný tlak (ako je adrenalín, noradrenalín) môže byť znížený. Môžu sa zvýšiť liečebné účinky svalových relaxancií alebo teofylínu.
Nefrotoxické liečivá
Môže dôjsť k zvýšeniu škodlivého účinku nefrotoxických liečiv na obličky.
Cefalosporíny
U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu furosemidom a vysokými dávkami niektorých cefalosporínov sa môže rozvinúť poškodenie obličiek.
Cyklosporín A
Súbežné používanie cyklosporínu A a furosemidu je spojené so zvýšeným rizikom dnavej artritídy sekundárne k hyperurikémii vyvolanej furosemidom a rizikom zhoršenia vylučovania urátov obličkami spojené s cyklosporínom.
Rádiokontrastné látky
U pacientov s rizikom rádiokontrastnej nefropatie liečených furosemidom došlo po podaní rádiokontrastných látok k vyššiemu výskytu zhoršenia funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s vysokým rizikom, ktorí pred podaním rádiokontrastných látok dostali iba intravenóznu hydratáciu.
Jedlo
Spôsob, akým furosemid je alebo nie je ovplyvňovaný príjmom potravy a rozsah tejto interakcie závisia od príslušnej liekovej formy. Odporúča sa užívať perorálne liekové formy nalačno.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Furosemid prechádza placentárnou bariérou. Počas tehotenstva sa má furosemid používať iba v nevyhnutných prípadoch. Liečba furosemidom počas tehotenstva vyžaduje sledovanie rastu plodu.
Dojčenie
Počas dojčenia je potrebné vziať do úvahy, že furosemid prechádza do materského mlieka, čo môže inhibovať tvorbu mlieka. Liečba furosemidom u dojčiacich žien je preto kontraindikovaná (pozri časť 4.3) a ženy by nemali dojčiť, ak sú liečené furosemidom.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch furosemidu na plodnosť u ľudí. Štúdie na zvieratách neodhalili vplyv na fertilitu pri liečbe furosemidom (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Niektoré nepriaznivé účinky (napr. výrazné a nežiaduce zníženie krvného tlaku) môžu mať vplyv na schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, v dôsledku čoho predstavujú riziko v situáciách, keď sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov).
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).
Frekvencie sú odvodené z údajov z literatúry, ktoré sa odkazujú do štúdií, v ktorých sa furosemid použil celkovo u 1 387 pacientov v akejkoľvek dávke a indikácii. V prípadoch, keď bola kategória frekvencií pre ten istý nepriaznivý účinok odlišná, bola vybraná kategória s najvyššou frekvenciou.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: hemokoncentrácia
Menej časté: trombocytopénia
Zriedkavé: eozinofília, leukopénia
Veľmi zriedkavé: hemolytická anémia, aplastická anémia, agranulocytóza
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: závažné anafylaktické a anafylaktoidné reakcie akým je anafylaktický šok
Neznáme: exacerbácia alebo aktivácia systémového lupusu erythematosus
Poruchy metabolizmu a výživy (pozri časť 4.4)
Veľmi časté: nerovnováha elektrolytov (vrátane symptomatickej), dehydratácia a hypovolémia (najmä u starších pacientov), zvýšená hladina kreatinínu a triacylglycerolov v krvi
Časté: hyponatriémia a hypochlorémia, hypokaliémia, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi a záchvaty dny, zvýšený objem moču
Menej časté: porucha glukózovej tolerancie, môže sa prejaviť latentný diabetes mellitus (pozri časť 4.4)
Neznáme: hypokalciémia, hypomagneziémia, zvýšená hladina močoviny v krvi, metabolická alkalóza, Pseudo-Bartterov syndróm (v súvislosti s nadmerným užívaním a/alebo pri dlhodobej liečbe furosemidom)
Poruchy nervového systému
Časté: hepatálna encefalopatia u pacientov s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.3)
Zriedkavé: parestézie
Neznáme: závrat, mdloby a strata vedomia (spôsobená symptomatickou hypotenziou alebo inými príčinami), bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: poruchy sluchu (zväčša reverzibilné) najmä u pacientov s renálnou insuficienciou alebo hypoproteinémiou (napr. pri nefrotickom syndróme)
Zriedkavé: strata sluchu (niekedy ireverzibilná), tinitus
Poruchy ciev
Zriedkavé: vaskulitída
Neznáme: trombóza
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté: nauzea
Zriedkavé: vracanie, hnačka
Veľmi zriedkavé: akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: cholestáza, zvýšenie transamináz
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: pruritus, urtikária, vyrážka, bulózny exantém, multiformný erytém, pemfigoid, exfoliatívna dermatitída, purpura, fotosenzitivívne reakcie
Neznáme: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP), lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm), lichenoidná vyrážka
Poruchy kostrovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme: boli hlásené prípady rabdomyolýzy, často v súvislosti so závažnou hypokaliémiou (pozri časť 4.3)
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé: tubulointersticiálna nefritída
Neznáme: zvýšená hladina sodíka v moči, zvýšená hladina chloridov v moči, retencia moču (u pacientov s čiastočnou obštrukciou vylučovania moču (pozri časť 4.4)), nefrokalcinóza a/alebo nefrolitiáza u predčasne narodených detí (pozri časť 4.4), renálne zlyhanie (pozri časť 4.5)
Tehotenstvo, puerperium and perinatálne stavy
Neznáme: zvýšené riziko otvoreného ductus arteriosus u predčasne narodených detí liečených furosemidom počas prvých týždňov života
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: horúčka
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Príznaky predávkovania
Klinický obraz akútneho alebo chronického predávkovania závisí od rozsahu straty vody a elektrolytov (napr. hypovolémia, dehydratácia, hemokoncentrácia, srdcová arytmia vrátane atrioventrikulárnej blokády a fibrilácie komôr). Medzi symptómy týchto zmien patrí: ťažká hypotenzia (a progresia do šoku), akútne zlyhanie obličiek, trombóza, delíriové stavy, flacidná paralýza, apatia a zmätenosť.
Liečba
Špecifické antidotum furosemidu nie je známe. Ak od užitia uplynul iba krátky čas, je možné pokúsiť sa obmedziť rozsiahlejšiu systémovú absorpciu liečiva pomocou opatrení, ako je gastrická laváž alebo iné, ktoré sú určené na zníženie absorpcie (napr. použitie aktívneho uhlia).
Klinicky relevantné zmeny rovnováhy vody a elektrolytov musia byť upravené. V spojení s prevenciou a liečením závažných komplikácií vznikajúcich v dôsledku nerovnováhy a iných účinkov na organizmus, tieto nápravné opatrenia môžu vyžadovať intenzívne všeobecné a špecifické lekárske sledovanie, ako aj terapeutické opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: diuretiká, sulfónamidy samotné ATC kód: C03CA01
Mechanizmus účinku
Furosemid Medreg, s obsahom liečiva furosemid, je silné kľučkové diuretikum s relatívne rýchlym nástupom účinku. Z farmakologického hľadiska furosemid inhibuje kotransportný systém (reabsorpciu) elektrolytov Na+, K+ a 2Cl- , ktorý je lokalizovaný na membráne luminálnej bunky v ascendentnom ramienku Henleho kľučky. V dôsledku toho saluretická účinnosť furosemidu závisí od prieniku lieku do lumenu tubulu prostredníctvom aniónového transportného mechanizmu. Diuretický účinok vyplýva z inhibície reabsorpcie chloridu sodného v tomto úseku Henleho kľučky. Následkom toho frakcia vylúčeného sodíka môže vzrásť na 35 % glomerulárnej filtrácie sodíka.
Sekundárne účinky zvýšenej eliminácie sodíka sú zvýšenie vylučovania moču a zvýšenie sekrécie draslíka v distálnom tubule. Vylučovanie vápnikových a horčíkových iónov je tiež zvýšené.
Furosemid narušuje mechanizmus tubuloglomerulárnej spätnej väzby v macule densa, takže nie je oslabená saluretická aktivita. Furosemid spôsobuje od dávky závislú stimuláciu systému renín- angiotenzín-aldosterón.
V prípade zlyhávania srdca furosemid vyvoláva akútne zníženie „preloadu“ srdca (zvýšením kapacity krvných ciev). Zdá sa, že tento skorý účinok na cievy je sprostredkovaný prostaglandínmi a predpokladá primeranú funkciu obličiek s aktiváciou systému renín-angiotenzín a zachovanú syntézu prostaglandínov. Taktiež kvôli svojmu nátriuretickému účinku furosemid znižuje reaktivitu ciev na katecholamíny, ktorá je zvýšená u pacientov s hypertenziou.
Antihypertenzitívny účinok furosemidu sa prisudzuje zvýšeniu vylučovania sodíka, zníženiu objemu krvi a odpovedi hladkej svaloviny ciev na vazokonstrikčné podnety.
Farmakodynamické účinky
Diuretický účinok furosemidu sa prejaví do 15 minút po intravenóznom podaní dávky a do 1 hodiny po perorálnom podaní.
Od dávky závislý vzostup diurézy a nátriurézy bol zistený u zdravých osôb, ktorým sa podával furosemid (dávky medzi 10 mg a 100 mg). Trvanie účinku u zdravých osôb po intravenóznom podaní dávky 20 mg furosemidu je približne 3 hodiny a 3 až 6 hodín po perorálnom podaní dávky 40 mg.
U chorých pacientov vzťah medzi tubulárnou koncentráciou (voľného) furosemidu v neviazanej forme (určený rýchlosťou vylučovania furosemidu močom) a jeho nátriuretickým účinkom je graficky znázornený sigmoidnou krivkou, s minimálnou rýchlosťou účinného vylučovania približne 10 mikrogramov za minútu. V dôsledku toho je kontinuálna infúzia furosemidu účinnejšia ako opakované bolusové injekcie. Okrem toho nad určitú dávku podanú vo forme bolusu účinky lieku už významne nevzrastajú. Účinnosť furosemidu je znížená v prípadoch zníženej tubulárnej sekrécie alebo v prípadoch intratubulárnej väzby liečiva na albumín.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Furosemid sa rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a tmax je 1 až 1,5 hodiny. Absorpcia liečiva naznačuje veľkú intra- a interindividuálnu variabilitu.
Biologická dostupnosť furosemidu u zdravých dobrovoľníkov je pri tabletách približne 50 % až 70 %. V prípade pacientov je biologická dostupnosť lieku ovplyvnená viacerými faktormi, vrátane sprievodných ochorení, ktoré sú schopné znížiť biologickú dostupnosť o 30 % (napríklad v prípade nefrotického syndrómu).
Skutočnosť, že absorpcia furosemidu môže byť ovplyvnená príjmom potravy a rozsah tohto vplyvu sa zdá byť závislý od príslušnej liekovej formy.
Distribúcia
Distribučný objem furosemidu je 0,1 až 1,2 litra na kg telesnej hmotnosti. Distribučný objem môže byť vyšší v závislosti od typu sprievodného ochorenia.
Väzba na plazmatické bielkoviny (väčšinou na albumín) je vyššia ako 98 %.
Biotransformácia a eliminácia
Furosemid sa vylučuje väčšinou v nekonjugovanej forme, hlavne sekréciou na úrovni proximálneho tubulu. Glukurónový metabolit furosemidu predstavuje 10 % až 20 % látok vylúčených močom.
Zvyšná dávka sa vylučuje stolicou, pravdepodobne po biliárnej sekrécii.
Furosemid sa vylučuje do materského mlieka. Prechádza placentárnou bariérou a pomaly prestupuje do plodu. Furosemid dosahuje podobné koncentrácie u matky, plodu alebo novorodenca.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
V prípade zlyhania obličiek je eliminácia furosemidu pomalšia a jeho polčas je predĺžený, terminálny polčas môže u pacientov so závažným zlyhávanímobličiek dosiahnuť 24 hodín.
V prípade nefrotického syndrómu vedie nižšia koncentrácia plazmatických proteínov k zvýšeným koncentráciám nekonjugovaného (voľného) furosemidu. Na druhej strane je účinnosť furosemidu u týchto pacientov znížená v dôsledku väzby na intratubulárny albumín a zníženej tubulárnej sekrécie.
Furosemid je slabo dialyzovateľný u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, peritoneálnu dialýzu alebo nepretržitú ambulantnú peritoneálnu dialýzu.
Porucha funkcie pečene
V prípade zlyhávania pečene sa polčas furosemidu zvyšuje o 30 % až 90 %, hlavne z dôvodu väčšieho distribučného objemu. Okrem toho je v tejto skupine pacientov veľká variabilita farmakokinetických parametrov.
Kongestívne zlyhávanie srdca, závažná hypertenzia, starší pacienti
Eliminácia furosemidu je pomalšia u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, závažnou hypertenziou alebo u starších pacientov v dôsledku zníženej funkcie obličiek.
Predčasne narodené deti a novorodenci
V závislosti od zrelosti obličiek môže byť eliminácia furosemidu pomalšia. Metabolizmus liečiva sa znižuje aj v prípade detí s nedostatočnou kapacitou glukoronizácie. Terminálny polčas je menej ako 12 hodín u detí starších ako 33 týždňov od počatia. U dvojmesačných a starších detí je terminálny klírens rovnaký ako u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
Štúdie vykonané po perorálnom a intravenóznom podaní furosemidu niekoľkým druhom hlodavcov a psov preukázali nízku akútnu toxicitu.
Perorálna LD50 je medzi 1 050 a 4 600 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a potkanov a 243 mg/kg telesnej hmotnosti u morčiat.
U psov je perorálna LD50 asi 2 000 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom LD50 i.v. je viac ako 400 mg/kg telesnej hmotnosti.
Chronická toxicita
Podávanie furosemidu počas 6 a 12 mesiacov potkanom a psom ukázalo zmeny obličiek (vrátane fokálnej fibrózy a kalcifikácie) v skupinách s vyššími dávkami (10 až 20-násobok terapeutickej dávky u ľudí).
Ototoxicita
Furosemid môže interferovať s transportnými procesmi vo vaskulárnom páse vnútorného ucha, čo môže viesť k poruchám sluchu – zvyčajne reverzibilným.
Karcinogenita
Furosemid v koncentrácii približne 200 mg/kg telesnej hmotnosti (14 000 ppm) denne sa podával potkanom a samiciam myší po dobu 2 rokov súčasne s ich stravou. U myší bol zistený zvýšený výskyt adenokarcinómu prsníka, ale nie u potkanov. Táto dávka je podstatne vyššia ako terapeutická dávka podávaná ľudským pacientom. Ďalej boli tieto nádory morfologicky identické so spontánne sa vyskytujúcimi nádormi pozorovanými u 2 % až 8 % kontrolných zvierat.
Okrem toho je nepravdepodobné, že tento výskyt nádorov je pre liečbu ľudí relevantný. V skutočnosti neexistujú dôkazy o zvýšenom výskyte adenokarcinómu prsníka u ľudí po použití furosemidu. Na základe epidemiologických štúdií nie je možné klasifikovať furosemid z hľadiska karcinogenity u ľudí.
V štúdii karcinogenity sa potkanom podávali denné dávky furosemidu rádovo 15 a 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Samce potkanov v skupine s dávkou 15 mg/kg, ale nie v skupine s dávkou 30 mg/kg, vykazovali zanedbateľný nárast neobvyklých nádorov. Tieto prípady sa považovali za zriedkavé.
Karcinogenéza močového mechúra vyvolaná nitrózoamínmi u potkanov nepreukázala žiadny dôkaz o tom, že by furosemid bol faktorom podporujúcim karcinogenézu.
Mutagenita
V in vitro testoch uskutočňovaných na bunkách baktérií a cicavcov sa získali pozitívne aj negatívne výsledky. Indukcia genetických a chromozómových mutácií sa však pozorovala až vtedy, keď furosemid dosiahol cytotoxické koncentrácie.
Reprodukčná toxicita
Furosemid nemal negatívny vplyv na plodnosť u samcov a samíc potkanov pri denných dávkach 90 mg/kg telesnej hmotnosti, ani u samcov a samíc myší pri denných dávkach 200 mg/kg telesnej hmotnosti podávaných perorálne.
Po liečbe furosemidom sa nezistili žiadne embryotoxické alebo teratogénne účinky na rôzne druhy cicavcov, vrátane myší, potkanov, mačiek, králikov a psov.
U potomkov potkanov liečených 75 mg furosemidu na kg telesnej hmotnosti počas 7. – 11. a 14. – 18. gestačného dňa bolo popísané oneskorené dozrievanie obličiek – zníženie počtu diferencovaných glomerulov.
Furosemid prechádza placentárnou bariérou a dosahuje 100 % koncentrácie v sére matky v pupočníku. Doteraz neboli u ľudí zistené žiadne malformácie, ktoré by mohli súvisieť s expozíciou furosemidu.
Dosiaľ však nie sú dostatočné skúsenosti na to, aby bolo možné jednoznačne posúdiť možné škodlivé účinky na embryo/plod. Produkcia moču plodu môže byť stimulovaná intrauterinne.
Po liečbe furosemidom u predčasne narodených detí sa vyskytli prípady urolitiázy a nefrokalcinózy. Neuskutočnili sa žiadne štúdie hodnotiace účinky furosemidu na deti pri užívaní spolu s materským mliekom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
laktóza, monohydrát
kukuričný škrob
kukuričný škrob,
predželatinovaný karboxymetylškrob A, sodná soľ
stearát horečnatý
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/Al blister, papierová škatuľka
Veľkosti balenia: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 a 100 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Medreg s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praha 1
Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
50/0032/21-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. februára 2021
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
05/2024