Diphereline S.R. 22,5 mg plu igf 1x22,5 mg + 1x2 ml disp.prostr. (liek.inj.+amp.skl.+blis.1 str.inj.+2 ihly) 1x1 set

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/08196-PRE, 2018/08187-PRE
Príloha  č.1 k notifikácii, ev. č.: 2014/06398-Z1B
Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/00003-ZME, 2015/04520-ZME 
Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/06035-ZME, 2016/04329-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diphereline S.R. 22,5 mg

prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje triptorelín embonát ekvivalentný 22,5 mg triptorelínu.

Po rekonštitúcii v 2 ml disperzného prostredia na suspenziu, 1 ml suspenzie obsahuje 11,25 mg triptorelínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického, hormonálne dependentného karcinómu prostaty.

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný na liečbu vysoko-rizikového, lokalizovaného alebo lokálne pokročilého, hormonálne dependentného karcinómu prostaty v kombinácii s rádioterapiou. Pozri časť 5.1.

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný u detí vo veku 2 roky a staršie na liečbu centrálnej predčasnej puberty s nástupom u dievčat pred 8. rokom života a u chlapcov pred 10. rokom života).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Dipherelinu S.R. 22,5 mg je 22,5 mg triptorelínu (1 liekovka) podaná každých 6 mesiacov (24 týždňov) ako jedna intramuskulárna injekcia.

Klinické údaje pri vysokorizikovej lokalizovanej, alebo lokálne pokročilej, hormonálne dependentnej rakovine prostaty súbežne k rádioterapii a po rádioterapii ukázali, že rádioterapia nasledovaná dlhodobou  androgénovou deprivačnou terapiou je výhodnejšia ako rádioterapia nasledovaná krátkodobou androgénovou deprivačnou terapiou. Pozri časť 5.1.

Trvanie liečby androgénovou deprivačnou terapiou odporúčané medicínskymi usmerneniami pre pacientov s rakovinou prostaty  vysoko – rizikovou lokalizovanou, alebo lokálne postupujúcou rakovinou prostaty liečených rádioterapiu je 2-3 roky.

U pacientov s kastračne rezistentným metastatickým  karcinómom prostaty, ktorých chirurgicky nekastrovali a ktorí sú liečení GnRH agonistom, akým je triptorelín, a u ktorých je vhodná liečba abiraterónacetátom (inhibítorom biosyntézy androgénov) alebo enzalutamidom (inhibítorom funkcie androgénových receptorov), má liečba GnRH agonistom pokračovať.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebné upravovať dávku.

Pediatrická populácia

Predčasná puberta (u dievčat pred 8. rokom života a u chlapcov pred 10. rokom života)

Liečba detí Dipherelinom S.R. 22,5 mg  má byť pod celkovým dohľadom detského endokrinológa, pediatra alebo endokrinológa s odbornými skúsenosťami v liečbe centrálnej predčasnej puberty.

Liečba má byť ukončená v období fyziologickej puberty u chlapcov a dievčat a nemá pokračovať u dievčat po dosiahnutí kostnej zrelosti (viac ako 12-13 rokov). K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa optimálneho času ukončenia liečby u chlapcov na základe kostného veku, ale odporúča sa ukončiť liečbu u chlapcov s kostnou zrelosťou vo veku 13-14 rokov.

Spôsob podávania

Rovnako ako u iných injekčne podávaných liekov sa má miesto vpichu injekcie pravidelne striedať.

Po rozpustení sa má suspenzia Dipherelinu S.R. 22,5 mg podať intramuskulárne relatívne rýchlo a bez prerušenia, spôsobom, aby sa zabránilo prípadnému upchatiu ihly.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Diphereline S.R. 22,5 mg je určený iba na intramuskulárne podanie.

Nakoľko Diphereline S.R. 22,5 mg je suspenzia mikrogranúl, musíte sa striktne vyhýbať nechcenej intravaskulárnej injekcii.

Diphereline S.R. 22,5 mg sa musí podávať pod dohľadom lekára.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na GnRH, jeho analógy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.8).

Diphereline S.R. 22,5 mg je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Užívanie agonistov GnRH môže spôsobiť redukciu denzity minerálov v kosti. Predbežné údaje u mužov naznačujú, že užívanie bisfosfonátov v kombinácii s agonistami GnRH môže redukovať úbytok kostných minerálov. Osobitná pozornosť je potrebná u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre osteoporózu (napr. chronický abúzus alkoholu, fajčiari, dlhodobá liečba liekmi, ktoré redukujú denzitu kostných minerálov, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, osteoporóza v rodinnej anamnéze, malnutrícia).

Zriedka môže liečba s agonistami GnRH odhaliť prítomnosť dovtedy nezisteného adenómu hypofýzy z gonadotropínových buniek. U týchto pacientov sa môže prejaviť pituitárna apoplexia (hypofyzárna mŕtvica), charakterizovaná náhlou bolesťou hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou.

U pacientov podstupujúcich liečbu s agonistami GnRH ako je triptorelín, existuje zvýšené riziko výskytu depresie (ktorá môže byť závažná). Ak sa tieto symptómy objavia, pacienti majú byť informovaní a primerane liečení. Pacienti so známou depresiou majú byť počas liečby pozorne sledovaní.

U pacientov liečených antikoagulanciami pri intramuskulárnej injekcii je potrebná zvýšená pozornosť z dôvodu možného rizika hematómu v mieste vpichu injekcie. Účinnosť a bezpečnosť lieku Diphereline S.R. 22,5 mg bola stanovená iba pre intramuskulárne podanie. Podkožné podanie sa neodporúča.

Diphereline S.R.  22,5 mg obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Rakovina prostaty

Triptorelín, tak ako iní agonisti GnRH, spočiatku spôsobujú prechodné zvýšenie hladiny testosterónu. Následkom toho môže príležitostne dôjsť v prvých týždňoch liečby v ojedinelých prípadoch k prechodnému zhoršeniu prejavov a príznakov spojených s rakovinou prostaty. Počas iniciálnej fázy liečby sa má zvážiť pridanie vhodného anti-androgénu za účelom zamedzenia počiatočného vzostupu hladín sérového testosterónu a zabrániť zhoršeniu klinických príznakov.

U malého počtu pacientov sa môže vyskytnúť dočasné zhoršenie prejavov a príznakov ich rakoviny prostaty (vzplanutie nádoru) a dočasný vzostup bolesti súvisiacej s rakovinou (metastatická bolesť), ktoré môžu byť zvládnuté symptomatickou liečbou.

Rovnako ako u iných agonistov GnRH, boli pozorované izolované prípady kompresie miechy a obštrukcie močových ciest.
V prípade, že sa vyvinie kompresia miechy alebo renálne poškodenie, má sa začať štandardná liečba týchto komplikácii a v extrémnych prípadoch sa má zvážiť bezprostredná orchiektómia (chirurgická kastrácia).
Dôsledné monitorovanie je indikované počas prvých týždňov liečby najmä u pacientov s metastázami stavcov, s rizikom kompresie miechy a u pacientov s obštrukciou močových ciest.

Po chirurgickej kastrácii nenavodí triptorelín žiadny ďalší pokles sérových hladín testosterónu. Akonáhle sa do konca prvého mesiaca dosiahne kastračná hladina testosterónu, udržujú sa sérové hladiny testosterónu tak dlho, ako pacienti dostávajú ich injekciu každých 6 mesiacov (dvadsaťštyri týždňov).

Účinnosť liečby môže byť monitorovaná meraním sérovej hladiny testosterónu a prostatického špecifického antigénu.

Dlhodobá androgénna deprivácia, či už bilaterálnou orchiektómiou alebo podávaním GnRH analógov. je spojená so zvýšeným rizikom straty kostnej hmoty, čo môže viesť k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktúry kostí.

Liečba formou androgénnej deprivácie môže predlžovať QT interval.

U pacientov s anamnézou alebo rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), majú lekári zvážiť profil prínosu a rizika, vrátane potenciálu pre vznik Torsade de pointes pred začatím užívania Dipherelinu S.R. 22,5 mg.

Navyše, z epidemiologických dát sa zistilo, že u pacientov sa môžu vyskytnúť metabolické zmeny (napr. intolerancia glukózy) alebo zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení počas liečby androgénnou depriváciou. Avšak potenciálne dáta nepotvrdili súvislosť medzi liečbou s agonistami GnRH a nárastom kardiovaskulárnej mortality. Pacienti s vysokým rizikom metabolických alebo kardiovaskulárnych ochorení majú byť pred začatím liečby dôkladne vyšetrení a  počas liečby androgénnou depriváciou primerane sledovaní.

Následkom podávania triptorelínu v terapeutických dávkach je potlačenie hypofyzárno-gonadálneho systému. Po vysadení liečby je zvyčajne obnovená normálna funkcia. Diagnostické testy hypofyzárno-gonadálnych funkcií vykonávané počas liečby a po prerušení liečby analógmi GnRH môžu preto byť zavádzajúce.

Predčasná puberta

Liečba detí s progresívnymi nádormi na mozgu má podliehať starostlivému individuálnemu posúdeniu rizík a prínosov.

Pred začatím  liečby treba vylúčiť predčasnú pseudo-pubertu (nádor alebo hyperpláziu pohlavných žliaz alebo nadobličiek) a predčasnú pubertu nezávislú od gonadotropínov (testikulárna toxikóza, familiárna hyperplázia Leydigových buniek).

U dievčat môže viesť počiatočná stimulácia vaječníkov na začiatku liečby, po ktorej nasleduje zníženie hladiny estrogénu spôsobené liečbou, k vaginálnemu krvácaniu miernej alebo strednej intenzity počas prvého mesiaca liečby.

Terapia je dlhodobá liečba, upravená individuálne. Diphereline S.R. 22,5 mg sa má podávať čo najpresnejšie v pravidelných 6-mesačných intervaloch. Výnimočné oneskorenie termínu vpichu o niekoľko dní (169 ± 3 dni) nemá vplyv na výsledky liečby.

Po ukončení liečby dôjde k rozvoju charakteristických znakov puberty.

Informácie týkajúce sa budúcej plodnosti sú stále obmedzené, ale budúca reprodukčná funkcia a plodnosť sa zdá byť neovplyvnená liečbou GnRH. U väčšiny dievčat začína pravidelná menštruácia v priemere jeden rok po ukončení liečby.

Počas liečby centrálnej predčasnej puberty GnRH agonistami sa môže znížiť minerálna denzita kostí z dôvodu očakávaného efektu potlačenia estrogénov. Avšak po ukončení liečby pokračuje rast kostnej hmoty a zdá sa, že jej vrchol v neskoršej fáze adolescencie nie je liečbou ovplyvnený.

Po ukončení liečby GnRH možno pozorovať epifyzeolýzu hlavice stehennej kosti. Usudzuje sa, že nízke koncentrácie estrogénu počas liečby s GnRH agonistami zoslabia epifyzárnu doštičku. Zvýšenie rýchlosti rastu po ukončení liečby následne spôsobí zníženie strihovej sily potrebnej na posunutie epifýzy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pokiaľ je triptorelín podávaný súčasne s liekmi ovplyvňujúcimi hypofyzárnu sekréciu gonadotropínov, je potrebná opatrnosť a odporúča sa kontrolovať pacientov hormonálny stav.

Vzhľadom k tomu, že liečba androgénnou depriváciou môže predĺžiť QT interval, má sa starostlivo zvážiť súbežné používanie Dipherelinu S.R. 22,5 mg s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo liekmi, ktoré môžu vyvolať Torsade de pointes, akými sú antiarytmiká v triede IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo v triede III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Diphereline S.R. 22,5 mg je indikovaný pre dospelých mužov a deti. Existujú obmedzené údaje použitia triptorelínu u tehotných žien. Diphereline S.R. 22,5 mg  nie je indikovaný na použitie u žien.

Pred predpísaním Dipherelinu S.R. 22,5 mg má byť vylúčená gravidita.

Triptorelín sa nesmie používať počas gravidity, pretože súbežné používanie GnRH agonistov je spojené s možným rizikom potratu alebo abnormality plodu.

Pred liečbou, potenciálne plodné ženy majú byť starostlivo vyšetrené, aby sa vylúčilo tehotenstvo. Počas liečby  m  majú byť použité nehormonálne metódy antikoncepcie až kým sa neobnoví menštruácia.

Štúdie na zvieratách ukázali vplyv na reprodukčné parametre (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).

Laktácia

Diphereline S.R. 22,5 mg  nie je indikovaný na použitie u dojčiacich žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonávané žiadne štúdie na účinky ovplyvňujúce schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť narušená, ak sa u pacienta vyskytne závrat, somnolencia a poruchy zraku, ako možné nežiaduce účinky liečby alebo vyplývajúce zo základného ochorenia.

4.8 Nežiaduce účinky

Všeobecná tolerancia u mužov

Keďže pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým, hormonálne dependentným karcinómom prostaty sú vo všeobecnosti starí a majú iné choroby, s ktorými sa často stretávame u tejto vekovej populácie, viac ako 90% pacientov zaradených do klinických skúšaní hlásilo nežiaduce udalosti, pričom je často obtiažne vyhodnotiť kauzalitu.

Ako je zrejmé z liečby s inými agonistami GnRH alebo po chirurgickej kastrácii, najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou triptorelínom, boli  dôsledkom jeho očakávaného farmakologického účinku: Tieto účinky zahŕňali návaly horúčavy a znížené libido.

S výnimkou imuno-alergických reakcií (zriedkavé) a reakcií v mieste vpichu (<5 %), všetky ostatné nežiaduce udalosti súvisia so zmenami testosterónu.

Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za prinajmenšom spojené s liečbou triptorelínom.  O väčšine z nich je známe, že súvisia s biochemickou alebo chirurgickou kastráciou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené do nasledovných skupín podľa frekvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (> 1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (z dostupných údajov).

Triedy orgánových systémov Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé  Ďalšie post-marketingové
Frekvencia nie je známa
Infekcie a nákazy       Nazofaryngitída  
Poruchy krvi a lymfatického systému     Trombocytóza    
Poruchy srdca a srdcovej činnosti     Palpitácie   Predĺženie QT intervalu* (pozri časť 4.4 a 4.5)
Poruchy imunitného systému   Hypersenzitivita   Anafylaktická reakcia Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy     Anorexia
Diabetes mellitus
Dna
Hyperlipidémia
Zvýšená chuť do jedla
   
Psychické poruchy Zníženie libida Strata libida
Depresia*
Zmeny nálady*
Nespavosť
Podráždenosť
Stav zmätenosti
Znížená aktivita
Euforická nálada
Úzkosť
Poruchy nervového systému Parestézia v dolných končatinách Závrat
Bolesť hlavy
Parestézia Porucha pamäti  
Poruchy oka     Zhoršenie videnia Abnormálny pocit v oku
Poruchy videnia
 
Poruchy ucha a labyrintu     Tinitus
Vertigo
   
Poruchy ciev Návaly tepla Hypertenzia   Hypotenzia  
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína     Epistaxa
Dyspnoe
Ortopnoe  
Poruchy gastrointestinálneho traktu   Nauzea
Sucho v ústach
Abdominálna bolesť
Zápcha
Hnačka
Vracanie
Abdominálna distenzia
Dysgeúzia
Flatulencia
 
Poruchy kože a podkožného tkaniva Hyperhidróza   Akné
Alopécia
Erytém
Pruritus
Vyrážka
Žihľavka
Pľuzgier
Purpura
Angioneurotický edém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť chrbta Muskuloskele-tálna bolesť
Bolesť v končatinách
Artralgia
Bolesť kostí
Svalový kŕč
Svalová slabosť
Myalgia
Stuhnutosť kĺbov
Opuch kĺbov
Muskuloskele-tálna stuhnutosť
Osteoartritída
 
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Erektilná dysfunkcia (vrátane zlyhania ejakulácie, poruchy ejakulácie) Bolesť v panvovej časti Gynekomastia
Bolesť prsníkov
Testikulárna atrofia
Testikulárna bolesť
   
Poruchy obličiek a močového systému     Noktúria
Retencia moču
  Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Asténia Reakcie v mieste vpichu (vrátane erytému, zápalu a bolesti)
Edém
Letargia
Periférny edém
Bolesť
Rigor
Somnolencia
Bolesť na hrudi
Obtiažny postoj (obtiažne státie)
Choroba podobná chrípke
Pyrexia
Malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia   Zvýšená hmotnosť Zvýšenie alanínaminotrans-ferázy
Zvýšenie aspartát aminotransferázy
Zvýšený kreatinín v krvi
Zvýšenie tlaku krvi
Zvýšená urea v krvi
Zvýšenie GGT
Znížená hmotnosť
Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi  

*Táto frekvencia je založená na frekvencii účinku spoločného pre celú skupinu  GnRH agonistov

Triptorelín spôsobuje prechodné zvýšenie hladiny testosterónu v krvi v prvom týždni po začiatočnej dávke formy s predĺženým uvoľňovaním. S počiatočným zvýšením hladiny testosterónu v krvi, môže malé percento pacientov (≤ 5 %) zaznamenať dočasné zhoršenie prejavov a príznakov rakoviny prostaty (vzplanutie nádoru), zvyčajne prejavujúcich sa zvýšením močových symptómov (< 2%) a metastatickej bolesti (5 %), ktoré môžu byť zvládnuté symptomatickou liečbou. Tieto príznaky sú prechodné a obyčajne vymiznú počas jedného až dvoch týždňov.

Vyskytli sa izolované prípady exacerbácie symptómov ochorenia, buď uretrálna obštrukcia alebo kompresia miechy metastázami. Preto pacienti s metastatickými léziami na stavcoch a/alebo s obštrukciou horných alebo dolných močových ciest majú byť dôsledne monitorovaní počas prvých niekoľkých týždňov liečby (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Používanie agonistov GnRH na liečbu rakoviny prostaty môže byť spojené so zvýšeným úbytkom kostnej hmoty a môže viesť ku osteoporóze a zvyšuje riziko zlomenín kostí. To môže tiež viesť k nesprávnej diagnóze kostných metastáz.

Všeobecná tolerancia u detí (pozri časť 4.4)

Nežiaduce reakcie sú zoradené do nasledovných skupín podľa frekvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (> 1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000).

Triedy orgánových systémov Veľmi časté
 (≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100, < 1/10)
Menej časté
(≥ 1/1000, < 1/100)
Ďalšie
nežiaduce účinky
po uvedení lieku na trh
Poruchy imunitného systému   Hypersenzitivita   Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy     Obezita  
Psychické poruchy     Zmeny nálad Afektívna labilita
Depresia
Nervozita
Poruchy nervového systému   Bolesť hlavy    
Poruchy oka     Zhoršenie zraku Poruchy videnia
Poruchy ciev   Návaly tepla   Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína     Epistaxa  
Poruchy gastrointestinálneho traktu   Bolesť brucha Zápcha
Nevoľnosť
Vracanie
 
Poruchy kože a podkožného tkaniva   Akné Pruritus
Vyrážka
Žihľavka
Angioneurotický edém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva     Bolesť krku Myalgia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Vaginálne krvácanie (vrátane vaginálnej hemoragie, krvácania z vysadenia, maternicového krvácania, výtoku z pošvy, vaginálneho krvácania vrátane špinenia)   Bolesť pŕs  
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania   Začervenanie v mieste vpichu
Zápal v mieste vpichu
Bolesť v mieste vpichu
Malátnosť  
Laboratórne a funkčné vyšetrenia   Zvýšená hmotnosť   Zvýšený krvný tlak
Zvýšený krvný prolaktín

Všeobecne

U pacientov liečených analógmi GnRH bol hlásený zvýšený počet lymfocytov. Táto sekundárna lymfocytóza podľa všetkého súvisí s kastráciou vyvolanou GnRH a pravdepodobne poukazuje na zapojenie pohlavných hormónov do involúcie týmusu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom na farmaceutické vlastnosti a spôsob podania, náhodné alebo úmyselné predávkovanie Dipherelinom S.R. 22,5 mg je nepravdepodobné. Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí. Testy na zvieratách ukazujú, že po vyšších dávkach Diphereline S.R. 22,5 mg nie sú evidentné žiadne iné účinky okrem plánovaných terapeutických účinkov na koncentrácie pohlavných hormónov a na reprodukčný systém. Ak dôjde k predávkovaniu, indikovaná je symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny a príbuzné liečivá. Analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. ATC kód: L02AE04

Spôsob účinku a farmakodynamický účinok

Triptorelín, agonista GnRH, pri kontinuálnom podaní a v terapeutických dávkach pôsobí ako silný inhibítor sekrécie gonadotropínov. Štúdie na zvieratách a u ľudí ukázali, že po podaní triptorelínu dôjde k iniciálnemu a prechodnému zvýšeniu cirkulujúcich hladín luteinizačného hormónu (LH), folikulostimulačného hormónu (FSH), testosterónu u mužov a estradiolu u žien.

Avšak chronické a kontinuálne podávanie triptorelínu má za následok zníženú sekréciu LH a FSH a potlačenie steroidogenézy v semenníkoch a ovariách.

U mužov s rakovinou prostaty:

K redukcii hladiny sérového testosterónu na úroveň hladiny mužov po chirurgickej kastrácii dochádza približne po 2-4 týždňoch od začatia liečby. Diphereline S.R.  22,5 mg je navrhnutý k podávaniu 22,5 mg triptorelínu počas 6-mesačného obdobia. Ako náhle sa na konci prvého mesiaca dosiahnu kastračné hladiny testosterónu, udržiavajú sa tieto sérové hladiny testosterónu tak dlho, kým pacienti dostávajú svoje injekcie každých 24 týždňov.

Dôsledkom je sprievodná atrofia pohlavných orgánov. Po prerušení liečby sú tieto účinky zvyčajne reverzibilné.

Účinnosť liečby môže byť monitorovaná meraním sérových hladín testosterónu a prostatického špecifického antigénu. Ako sa ukázalo počas programu klinických štúdií, v prípade Dipherelinu S.R. 22,5 mg bol medián relatívneho zníženia PSA v 6 mesiaci 97%.

V experimentálnych modeloch na zvieratách, viedlo podanie triptorelínu k inhibícii rastu niektorých hormón-senzitívnych nádorov prostaty.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri rakovine prostaty

Podávanie Dipherelinu S.R. 22,5 mg pacientom s pokročilým karcinómom prostaty vo forme intramuskulárnej injekcie celkovo v 2 dávkach (12 mesiacov) viedlo po 4 týždňoch k dosiahnutiu kastračných hladín testosterónu u 97,5% pacientov a udržaniu kastračných hladín testosterónu u 93% pacientov od 2. do 12 . mesiaca liečby.

U pacientov s lokálne pokročilou rakovinou prostaty, viacero randomizovaných dlhodobých klinických štúdií poskytlo dôkaz o prínose androgénovej deprivačnej terapii (ADT) v kombinácii s rádioterapiou (RT) v porovnaní s rádioterapiou samotnou. (RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, EORTC 22863,  D’Amico at al., JAMA, 2008).

V randomizovanej klinickej štúdii fázy III (EORTC 22961) s 970 pacientmi s lokálne pokročilou rakovinou prostaty (hlavne T2c-T4 a u niektorých pacientov s T1C až T2B s patologickým ochorením regionálnych lymfatických uzlín), z ktorých bolo 483 zaradených do skupiny s krátkodobou androgénovou supresiou (6 mesiacov) v kombinácii s rádioterapiou a 487 do skupiny s dlhodobou androgénovou terapiou (3 roky) s rádioterapiou, sa analyzovala non-inferiorita medzi krátkodobou a dlhodobou, súbežnou a následnou hormonálnou liečbou s agonistami GnRH, väčšinou s triptorelínom (62,2%)  alebo  goserelínom (30,1%).

Celková mortalita  v skupine “krátkodobej hormonálnej liečby” bola 19 % a v skupine “dlhodobej hormonálnej liečby” bola 15,2 % za obdobie 5 rokov, s relatívnym rizikom 1,42 (horný jednostranný 95,71% CI = 1,79; alebo obojstranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pre non-inferioritu a p = 0,0082 pre post-hoc test rozdielov medzi skupinami liečby). 5-ročná mortalita špecificky súvisiaca s karcinómom prostaty bola v skupine s “krátkodobou hormonálnou liečbou” 4,78 % a v skupine s “dlhodobou hormonálnou liečbou” 3,2 % spojená najmä s prostatou, s relatívnym rizikom 1,71 (95% CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002).

Celková kvalita života (meraná s použitím QLQ-C30) sa v oboch skupinách významne nelíšila (P = 0,37.)

Dôkazy pre indikáciu pri vysokorizikového lokalizovaného karcinómu prostaty sú založené na publikovaných štúdiách rádioterapie v kombinácii s analógmi GnRH. Analyzované boli klinické údaje z piatich publikovaných štúdií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, D’Amico at al., JAMA, 2008) všetky preukazujúce prínos kombinácie analógu GnRH s rádioterapiou. Jasná diferenciácia príslušných sledovaných populácií na indikácie lokálne pokročilého karcinómu prostaty a vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty nebola v publikovaných štúdiách možná

Klinické štúdie u pacientov s kastračne rezistentným metastatickým karcinómom prostaty preukázali prínos z pridania abiraterónacetátu (inhibítora biosyntézy androgénov) alebo enzalutamidu (inhibítora funkcie androgénových receptorov), k GnRH analógom, ako je triptorelín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u detí s predčasnou pubertou

V non-komparatívnej klinickej štúdii, 44 detí s centrálnou predčasnou pubertou (39 dievčat a 5 chlapcov) bolo liečených spolu dvoma intramuskulárnymi injekciami Dipherelinu S.R. 22,5 mg po dobu 12 mesiacov (48 týždňov).  Potlačenie stimulovaných koncentrácií  LH na predpubertálnu úroveň sa dosiahla u 95,5% pacientov  do 3. mesiaca,  u 93,2% a 97,7% pacientov po 6 a 12 mesiacoch.

Dôsledkom je regresia alebo stabilizácia sekundárnych pohlavných znakov a spomalenie zrýchleného dozrievania kostí a rastu.

U dievčat, počiatočná stimulácia vaječníkov na začiatku liečby, nasledovaná liečbou-indukovaným nárastom estrogénov, môže viesť počas prvého mesiaca liečby k maternicovému  krvácaniu z  vysadenia liečby miernej alebo strednej intenzity.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po jednej intramuskulárnej injekcii Dipherelinu S.R.  22,5 mg u pacientov s karcinómom prostaty bolo tmax 3 (2 - 12) hodín a Cmax (0 - 169 dní) bolo 40 (22,2 - 76,8) ng / ml. U detí s predčasnou pubertou bol tmax 4 (2-8) hodín a Cmax (0 - 169 dní) bola 39,9 (19,1 – 107,0) ng / ml.

Triptorelín sa neakumuloval po dobu 12  mesiacov liečby.

Distribúcia:

Výsledky farmakokinetického výskumu vykonaného u zdravých mužov ukazujú, že po intravenóznom bolusovom podaní je triptorelín distribuovaný a eliminovaný podľa 3-kompartmentového modelu a zodpovedajúci biologický polčas je približne 6 minút, 45 minút a 3 hodiny.

Distribučný objem triptorelínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelín acetátu je u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia približne 30 l. Keďže neexistujú dôkazy o tom, že by sa triptorelín v klinicky relevantných koncentráciách viazal na plazmatické bielkoviny, liekové interakcie zahŕňajúce vytláčanie z väzobného miesta sú nepravdepodobné.

Biotransformácia:

Metabolity triptorelínu neboli u ľudí stanovené. Avšak farmakokinetické údaje u ľudí naznačujú, že C-koncové fragmenty vznikajúce degradáciou tkaniva sa buď kompletne degradujú v tkanivách alebo sa ďalej rapídne degradujú v plazme, alebo vylučujú obličkami.

Eliminácia:

Triptorelín je eliminovaný pečeňou aj obličkami. Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia 42% dávky sa vylúčilo močom ako intaktný triptorelín, vylúčená dávka bola zvýšená na 62% u pacientov s poškodením pečene. Klírens kreatinínu (Clcreat) predstavoval u zdravých dobrovoľníkov 150 ml / min a len 90 ml / min u jedincov s  poškodením  pečene, čo indikuje, že pečeň je hlavným miestom eliminácie triptorelínu. U týchto zdravých dobrovoľníkov skutočný koncový polčas eliminácie triptorelínu bol 2,8 hodiny a celkový klírens triptorelínu bol 212 ml / min. Celkový klírens závisel od kombinácii hepatálnej a renálnej eliminácie.

Iné osobitné skupiny pacientov:

Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu jedincom so stredne ťažkou renálnou insuficienciou
(Clcreat 40 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 6,7 hod, u jedincov so závažnou renálnou insuficienciou (Clcreat 8,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,81 hod a u jedincov s poškodením funkcie pečene (Clcreat 89,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,65 hod.
Vplyv veku a rasy na farmakokinetiku triptorelínu nebol systematicky študovaný. Avšak farmakokinetické údaje získané od zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia vo veku 20 - 22 rokov so zvýšeným klírensom kreatinínu (približne 150 ml / min) ukázali, že u mladých ľudí bol triptorelín eliminovaný dvakrát rýchlejšie. Súvisí to so skutočnosťou, že klírens triptorelínu koreluje s celkovým klírensom kreatinínu, o ktorom je známe, že vekom klesá.

Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s renálnym alebo hepatálnym poškodením, nakoľko Diphereline S.R.  22,5 mg má formu s predĺženým uvoľňovaním a triptorelín  a má širokú hranicu bezpečnosti.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah:

Vzťah farmakodynamiky a farmakokinetiky triptorelínu nie je priamo hodnotiteľný, pretože nie je lineárny a je závislý na čase. Po akútnom podaní triptorelínu naivným jedincom teda indukuje zvýšenie od dávky závislú odpoveď LH a FSH.
Keď sa podáva vo forme s predĺženým uvoľňovaním, stimuluje triptorelín počas prvých dní po podaní
sekréciu LH a FSH a následne sekréciu testosterónu. Ako ukazujú výsledky rôznych bioekvivalenčných štúdií, maximálny vzostup testosterónu sa dosiahne asi po 4 dňoch s ekvivalentným cmax, ktoré je nezávislé od rýchlosti uvoľňovania triptorelínu. Táto iniciálna odpoveď sa neudrží napriek kontinuálnemu vystaveniu triptorelínu a je nasledovaná postupným a rovnocenným znížením hladín testosterónu. Aj v tomto prípade rozsah vystavenia triptorelínu sa môže významne meniť, bez toho, aby to ovplyvnilo celkový účinok na sérové hladiny testosterónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita triptorelínu voči extragenitálnym orgánom je nízka.

Pozorované účinky prevažne súviseli s exacerbáciou farmakologických účinkov triptorelínu.

V štúdiách chronickej toxicity s klinicky relevantnými dávkami triptorelín indukoval makro-a mikroskopické zmeny reprodukčných orgánov samcov potkanov, psov a opíc. Tieto boli považované za reakciu na potlačenú funkciu gonád spôsobenú farmakologickou aktivitou zlúčeniny. Počas zotavenia boli tieto zmeny čiastočne zvrátené. Po subkutánnom podaní 10 µg/kg potkanom 6. až 15. deň gestácie, triptorelín nevyvolal žiadny embryotoxický, teratogénny ani žiadny iný účinok na vývoj potomstva (F1 generácia) alebo ich reprodukčný výkon. Pri 100 µg/kg bola pozorovaná redukcia nárastu hmotnosti matiek a zvýšený počet resorpcií.

Triptorelín nie je mutagénny in vitro ani in vivo. U myší sa neukázal žiadny onkogénny účinok triptorelínu v dávke až do 6 000 µ/kg po 18 mesiacoch liečby. Štúdia karcinogenicity trvajúca 23 mesiacov na potkanoch ukázala takmer na 100% incidenciu benígneho tumoru hypofýzy v každej dávkovej hladine, vedúceho k predčasnej smrti. Zvýšená incidencia tumorov hypofýzy u potkanov je bežný následok  liečby agonistami GnRH. Klinický význam  tohto nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:

polyglaktín

manitol

sodná soľ karmelózy

polysorbát 80

Disperzné prostredie:

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Použite ihneď po nariedení.

Z mikrobiologického hľadiska má byť pripravená suspenzia použitá okamžite.
Ak nie je použitá okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 až 8 C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ° C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčná liekovka (sklo  I triedy) s bromobutylovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.
Ampulka (sklo I triedy) obsahujúca 2 ml sterilného disperzného prostredia na prípravu suspenzie.

Balenie obsahuje

  • 1 injekčnú liekovku, 1 ampulku a1 blister s 1 injekčnou striekačku a 2 injekčnými ihlami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Suspenzia na injekciu sa musí rekonštituovať použitím aseptickej techniky a iba použitím ampulky s disperzným prostredím pre injekciu.

Prísne dodržujte návod na prípravu suspenzie uvedený nižšie a v písomnej informácii pre používateľa.

Disperzné prostredie na suspenziu má byť natiahnuté do priloženej injekčnej striekačky pomocou ihly na rekonštitúciu (20 G, bez bezpečnostného zariadenia) a presunuté do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok. Suspenzia sa má rekonštituovať jemným krúžením liekovky zo strany na stranu dostatočne dlhú dobu, kým sa nevytvorí homogénna mliečna suspenzia. Neobracajte liekovku.

Je dôležité skontrolovať, či v injekčnej liekovke nie je nerozsuspenzovaný prášok. Získaná suspenzia sa potom natiahne späť do injekčnej striekačky, bez obrátenia liekovky. Ihla na rekonštitúciu má byť potom vymenená a na podanie lieku má byť použitá ihla na injekciu (20 G, s bezpečnostným zariadením).

Keďže liek je suspenzia, injekcia sa má podať okamžite po rekonštitúcii, aby sa zabránilo vyzrážaniu.

Len na jednorazové použitie.

Použité ihly, akákoľvek nepoužitá suspenzia alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 Ipsen Pharma

 65, Quai Georges Gorse

 92100 Boulogne Billancourt

 Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0933/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. december 2010

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

09/2019

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/http://www.ema.europa.eu.