SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Cinacalcet Viatris 30 mg filmom obalené tablety
Cinacalcet Viatris 60 mg filmom obalené tablety
Cinacalcet Viatris 90 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Cinacalcet Viatris 30 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 30 mg cinakalcetu (vo forme chloridu).
Cinacalcet Viatris 60 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 60 mg cinakalcetu (vo forme chloridu).
Cinacalcet Viatris 90 mg filmom obalené tablety
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 90 mg cinakalcetu (vo forme chloridu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Cinacalcet Viatris 30 mg filmom obalené tablety
10,0 mm x 6,4 mm, zelená filmom obalená oválna, bikonvexná tableta so skoseným okrajom, označená kódom M na jednej strane a kódom CI30 na strane druhej.
Cinacalcet Viatris 60 mg filmom obalené tablety
12,5 mm x 8,0 mm, zelená filmom obalená oválna, bikonvexná tableta so skoseným okrajom, označená kódom M na jednej strane a kódom CI60 na strane druhej.
Cinacalcet Viatris 90 mg filmom obalené tablety
14,3 mm x 9,0 mm, zelená filmom obalená oválna, bikonvexná tableta so skoseným okrajom, označená kódom M na jednej strane a kódom CI90 na strane druhej.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sekundárna hyperparatyreóza
Dospelí
Liečba sekundárnej hyperparatyreózy (HPT) u dospelých pacientov s konečným štádiom renálneho ochorenia (ESRD) na udržiavacej dialyzačnej liečbe.
Pediatrická populácia
Liečba sekundárnej hyperparatyreózy (HPT) u detí od 3 rokov a viac s konečným štádiom renálneho ochorenia (ESRD, end stage renal disease) na udržiavacej dialyzačnej liečbe, u ktorých sekundárna HPT nie je primerane kontrolovaná v rámci štandardnej liečby (pozri časť 4.4).
Cinacalcet Viatris sa môže používať ako súčasť terapeutických režimov, ktoré zahŕňajú primeranú liečbu viazačmi fosfátov a/alebo sterolmi vitamínu D (pozri časť 5.1).
Paratyreoidný karcinóm a primárna hyperparatyreóza u dospelých
Redukcia hyperkalciémie u dospelých pacientov:
- s paratyreoidným karcinómom;
- s primárnou HPT, pre ktorých by bola indikovaná paratyreoidektómia na základe sérových hladín vápnika (ako je definované príslušnou liečebnou schémou), ale u ktorých paratyreoidektómia nie je klinicky vhodná alebo je kontraindikovaná.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Sekundárna hyperparatyreóza:
Dospelí a starší pacienti (> 65 rokov)
Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých pacientov je 30 mg raz denne. Dávka cinakalcetu sa má titrovať každé 2 až 4 týždne po maximálnu dávku 180 mg raz denne, pokým sa nedosiahne cieľová hladina parathormónu (PTH) u dialyzovaných pacientov medzi 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) pomocou intaktnej analýzy PTH (iPTH). Hodnota PTH má byť vyšetrená najmenej 12 hodín po podaní cinakalcetu. Do úvahy je potrebné brať súčasné odporúčania na liečbu.
Hodnota PTH má byť stanovená 1 až 4 týždne po začatí liečby alebo úprave dávky cinakalcetu. PTH sa má monitorovať približne každé 1-3 mesiace počas udržiavacej liečby. Na stanovenie hladín PTH sa môže použiť buď intaktný PTH (iPTH) alebo biointaktný PTH (biPTH); liečba cinakalcetom nemení vzťah medzi iPTH a biPTH.
Úprava dávky na základe sérových hladín vápnika
Korigovaný sérový vápnik sa má vyšetriť a monitorovať a pred podaním prvej dávky cinakalcetu má byť jeho hodnota na dolnej hranici normálnych hodnôt alebo nad ňou (pozri časť 4.4). Normálne rozpätie hodnôt vápnika sa môže odlišovať v závislosti od metód, ktoré používa vaše miestne laboratórium.
Počas titrácie dávky sa majú často monitorovať sérové hladiny vápnika a to do 1 týždňa po začatí liečby alebo úprave dávky cinakalcetu. Po stanovení udržiavacej dávky sa má sérová hladina vápnika stanovovať približne raz za mesiac. V prípade, že korigované sérové hladiny vápnika klesnú pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/alebo sa objavia príznaky hypokalciémie, odporúča sa nasledujúci manažment:
| Korigovaná sérová hodnota vápnika alebo klinické príznaky hypokalciémie | Odporúčania |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), alebo v prítomnosti klinických príznakov hypokalciémie |
Na základe klinického posúdenia sa na zvýšenie sérovej hladiny vápnika môžu použiť viazače fosfátov obsahujúce vápnik, steroly vitamínu D a/alebo úprava koncentrácie vápnika v dialyzačnom roztoku. |
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) alebo ak príznaky hypokalciémie pretrvávajú aj napriek snahe o zvýšenie hladiny sérového vápnika |
Znížte alebo prerušte podávanie cinakalcetu. |
| ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) alebo ak príznaky hypokalciémie pretrvávajú a dávku vitamínu D nie je možné zvýšiť | Prerušte podávanie cinakalcetu, až kým sérové hladiny vápnika nedosiahnu 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a/alebo kým neustúpia príznaky hypokalciémie. Liečba sa má opätovne nasadiť za použitia nasledujúcej najnižšej dávky cinakalcetu. |
Pediatrická populácia
Hodnota korigovaného sérového vápnika má byť pred podaním prvej dávky cinakalcetu v hornom rozmedzí referenčného rozpätia hodnôt špecifických pre vek alebo nad ním a má byť dôkladne monitorovaná (pozri časť 4.4). Normálne rozpätie hodnôt vápnika sa môže odlišovať v závislosti od metód, ktoré používa vaše miestne laboratórium, a veku dieťaťa/pacienta.
Odporúčaná úvodná dávka pre deti vo veku ≥ 3 roky až < 18 rokov je ≤ 0,20 mg/kg raz denne na základe suchej hmotnosti pacienta (pozri tabuľku 1).
Dávku možno zvýšiť, aby sa dosiahol požadovaný cieľový rozsah hladín iPTH. Dávka sa má zvyšovať postupne podľa dostupných dávkovacích úrovní (pozri tabuľku 1), nie častejšie, ako každé 4 týždne.
Dávku možno zvýšiť maximálne na 2,5 mg/kg/deň a neprekročiť pritom celkovú dennú dávku 180 mg.
Tabuľka 1. Denná dávka Cinacalcetu Viatris u pediatrických pacientov
| Suchá hmotnosť pacienta (kg) | Úvodná dávka (mg) | Dostupné sekvenčné úrovne dávky (mg) |
| 10 až < 12,5 | 1 | 1; 2,5; 5; 7,5; 10 a 15 |
| ≥ 12,5 až < 25 | 2,5 | 2,5; 5; 7,5; 10; 15 a 30 |
| ≥ 25 až < 36 | 5 | 5; 10; 15; 30 a 60 |
| ≥ 36 až < 50 | 5; 10; 15; 30; 60 a 90 | |
| ≥ 50 až < 75 | 10 | 10; 15; 30; 60; 90 a 120 |
| ≥ 75 | 15 | 15; 30; 60; 90; 120 a 180 |
Deti, ktoré vyžadujú nižšie dávky ako 30 mg alebo ktoré nie sú schopné prehĺtať tablety, môžu použiť iné vhodnejšie liekové formy liekov s obsahom cinakalcetu.
Úprava dávky na základe hladín PTH
Hodnota PTH má byť vyšetrená najmenej 12 hodín po podaní cinakalcetu a hodnota iPTH má byť meraná 1 až 4 týždne po začatí liečby alebo úprave dávky cinakalcetu.
Dávka sa má upraviť podľa hladín iPTH tak, ako je uvedené ďalej:
- Ak je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) a ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), dávku cinakalcetu znížte na najbližšiu nižšiu úroveň.
- Ak je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), prerušte liečbu cinakalcetom; keď iPTH bude > 150 pg/ml (15,9 pmol/l), liečbu cinakalcetom obnovte najbližšou nižšou dávkou. Ak bola liečba cinakalcetom prerušená viac ako 14 dní, obnovte ju odporúčanou úvodnou dávkou.
Úprava dávky na základe sérových hladín vápnika
Sérová hladina vápnika má byť stanovená do 1 týždňa po začatí liečby alebo úprave dávky cinakalcetu.
Po stanovení udržiavacej dávky sa odporúča stanovovať hladiny sérového vápnika každý týždeň. Hladiny sérového vápnika u pediatrických pacientov sa majú udržiavať v normálnom rozmedzí. Ak sa sérové hladiny vápnika znížia pod normálnu hranicu alebo sa objavia príznaky hypokalciémie, má sa prijať vhodná úprava dávky, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke 2:
Tabuľka 2. Úprava dávky u pediatrických pacientov vo veku ≥ 3 až < 18 rokov
| Korigovaná sérová hodnota vápnika alebo klinické príznaky hypokalciémie | Odporúčania na dávkovanie |
| Korigovaná koncentrácia sérového vápnika je na dolnej hranici normálnych hodnôt podľa veku alebo pod ňou alebo ak sa objavia príznaky hypokalciémie, bez ohľadu na hladinu vápnika. |
Prerušte liečbu cinakalcetom.* Podávajte doplnky vápnika, viazače fosfátov obsahujúce vápnik a/alebo steroly vitamínu D, ak je to klinicky indikované. |
| Korigovaná koncentrácia celkového sérového vápnika je nad dolnou hranicou normálnych hodnôt podľa veku a príznaky hypokalciémie ustúpili. |
Obnovte liečbu najbližšou nižšou dávkou. Ak bola liečba cinakalcetom prerušená viac ako 14 dní, obnovte ju odporúčanou úvodnou dávkou. Ak pacient užíval najnižšiu dávku (1 mg/deň) pred prerušením liečby, obnovte ju rovnakou dávkou (1 mg/deň). |
*Ak sa podávanie dávok prerušilo, korigovaná sérová hladina vápnika má byť stanovená do 5 až 7 dní.
Bezpečnosť a účinnosť Cinacalcetu Viatris u detí vo veku menej ako 3 roky na liečbu sekundárnej hyperparatyreózy neboli stanovené. K dispozícii nie sú dostatočné údaje.
Prechod z etelkalcetidu na Cinacalcet Viatris
Prechod z etelkalcetidu na Cinacalcet Viatris a príslušné vymývacie obdobie neboli skúmané u pacientov. U pacientov, ktorí ukončili liečbu etelkalcetidom, sa liečba Cinacalcetom Viatris má začať až potom, ako sa vykonajú aspoň tri následné hemodialýzy, počas ktorých sa má merať sérová hladina vápnika. Predtým ako začnete s liečbou Cinacalcetom Viatris, uistite sa, že sérové hladiny vápnika sú v normálnom rozmedzí (pozri časti 4.4 a 4.8).
Paratyreoidný karcinóm a primárna hyperparatyreóza
Dospelí a starší pacienti (> 65 rokov)
Odporúčaná začiatočná dávka Cinacalcetu Viatris u dospelých pacientov je 30 mg dvakrát denne. Dávka cinacalcetu sa má titrovať každé 2 až 4 týždne po následných dávkach 30 mg dvakrát denne, 60 mg dvakrát denne, 90 mg dvakrát denne a 90 mg tri alebo štyrikrát denne podľa potreby na zníženie koncentrácie sérového vápnika k hornej hranici normálnej koncentrácie alebo pod túto hranicu. Maximálna dávka, ktorá sa podala v klinických štúdiách, bola 90 mg štyrikrát denne.
Sérová hladina vápnika má byť stanovená do 1 týždňa po začatí liečby alebo úprave dávky cinakalcetu. Po stanovení udržiavacej dávky sa má hladina sérového vápnika stanovovať každé 2 až 3 mesiace. Po titrácii po maximálnu dávku lieku cinakalcet sa má sérová hodnota vápnika pravidelne kontrolovať; ak sa nepodarilo udržať klinicky relevantné zníženie sérového vápnika, má sa zvážiť ukončenie liečby cinakalcetom (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť cinakalcetu u detí na liečbu paratyreoidného karcinómu a primárnej hyperparatyreózy neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie pečene
Začiatočnú dávku nie je potrebné upravovať. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa má cinakalcet používať opatrne a počas titrácie dávky a následnej liečby sa má liečba starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Tablety sa majú užívať celé a nemajú sa rozhrýzť, rozdrviť ani rozlomiť.
Cinacalcet Viatris sa odporúča užívať s jedlom alebo krátko po jedle, pretože v štúdiách sa preukázalo, že biodostupnosť cinakalcetu sa zvyšuje pri užívaní s jedlom (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hypokalciémia (pozri časti 4.2 a 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sérový vápnik
U dospelých a pediatrických pacientov liečených cinakalcetom sa zaznamenali život ohrozujúce udalosti a fatálne následky súvisiace s hypokalciémiou. Prejavy hypokalciémie môžu zahŕňať parestézie, myalgie, kŕčovité sťahy, tetaniu a kŕče. Pokles sérového vápnika môže tiež predĺžiť interval QT, čo môže viesť ku komorovej arytmii sekundárne pri hypokalciémii. U pacientov liečených cinakalcetom boli hlásené prípady predĺženia QT intervalu a komorová arytmia (pozri časť 4.8).
Opatrnosť sa odporúča u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu, ako napríklad u pacientov so známym vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré spôsobujú predĺženie QT intervalu.
Keďže cinakalcet znižuje sérovú hladinu vápnika, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na výskyt hypokalciémie (pozri časť 4.2). Sérový vápnik sa má merať v priebehu 1 týždňa po začatí liečby cinakalcetom alebo po úprave dávky.
Dospelí
Liečba cinakalcetom sa nemá začať u pacientov s hodnotou sérového vápnika (prepočítaného na albumín) pod dolnou hranicou normálnych hodnôt.
U pacientov s CKD (Chronic Kidney Disease) na dialýze, ktorým sa podával cinakalcet, približne 30 % pacientov malo minimálne jednu hodnotu sérového vápnika menšiu ako 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Pediatrická populácia
Podávanie Cinacalcetu Viatris sa má začať iba na liečbu sekundárnej HPT u detí vo veku ≥ 3 roky s ESRD na udržiavacej dialyzačnej liečbe, u ktorých sekundárna HPT nie je primerane kontrolovaná liečbou v rámci štandardnej starostlivosti, ak je hladina sérového vápnika v hornom rozmedzí referenčného rozpätia hodnôt špecifických pre vek alebo nad ním.
Počas liečby cinakalcetom starostlivo sledujte hladiny sérového vápnika (pozri časť 4.2) a komplianciu pacienta. Ak je podozrenie na nonkomplianciu, nezačnite podávať cinakalcet ani nezvyšujte dávku.
Pred začatím podávania cinakalcetu a počas liečby zvážte riziká a prínosy a schopnosť pacienta dodržiavať odporúčania na sledovanie a zvládanie rizika hypokalciémie.
Informujte pediatrických pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch hypokalciémie a o význame dodržiavania pokynov na sledovanie sérového vápnika, dávkovaní a spôsobe podávania.
Pacienti s CKD bez dialýzy
Cinakalcet nie je indikovaný pacientom s CKD bez dialýzy. Štúdie preukázali, že u pacientov s CKD bez dialýzy liečených cinakalcetom existuje zvýšené riziko hypokalciémie (sérové koncentrácie vápnika < 2,1 mmol/l [8,4 mg/dl]) v porovnaní s pacientmi s CKD na dialýze, ktorí sú liečení cinakalcetom. Príčinou môžu byť nižšie východiskové koncentrácie vápnika a/alebo prítomnosť reziduálnej renálnej funkcie.
Záchvaty
Prípady záchvatov boli hlásené u pacientov liečených cinakalcetom (pozri časť 4.8). Prah pre záchvaty bol znížený významnou redukciou sérových hladín vápnika. Preto sa u pacientov užívajúcich cinakalcet, predovšetkým u pacientov so záchvatovým ochorením v anamnéze, majú starostlivo sledovať hladiny sérového vápnika.
Hypotenzia a/alebo zhoršenie srdcového zlyhania
Prípady hypotenzie a/alebo zhoršenia srdcového zlyhania u pacientov s poruchou srdcovej funkcie, u ktorých sa kauzálny vzťah s cinakalcetom nedá úplne vylúčiť a môžu byť sprostredkované znížením sérových koncentrácií vápnika (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie s inými liekmi
Cinakalcet podávajte s opatrnosťou pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých je známe, že znižujú sérový vápnik. Pozorne sledujte sérový vápnik (pozri časť 4.5).
Pacientom liečeným cinakalcetom sa nemá podávať etelkalcetid. Súbežné podávanie môže viesť k závažnej hypokalciémii.
Všeobecne
Adynamické ochorenie kostí sa môže rozvinúť, ak hodnoty hladín PTH sú chronicky nižšie ako približne 1,5-násobok horného limitu normálnych hodnôt pri iPTH stanovení. Ak sa hodnoty PTH znížia pod odporučený cieľový interval u pacientov liečených cinakalcetom, má sa znížiť dávka cinakalcetu a/alebo sterolov vitamínu D alebo sa má liečba prerušiť.
Hladiny testosterónu
Hladiny testosterónu bývajú často pod normálnym intervalom u pacientov s konečným štádiom renálneho ochorenia. V klinickej štúdii s dospelými ESRD pacientmi na dialýze sa po 6 mesiacoch liečby hladiny voľného testosterónu znížili o medián 31,3 % u pacientov liečených cinakalcetom a o 16,3 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. V následnej otvorenej časti tejto štúdie sa nepreukázalo žiadne ďalšie zníženie koncentrácie voľného a celkového testosterónu u pacientov liečených cinakalcetom počas obdobia 3 rokov. Klinický význam týchto redukcií hladiny sérového testosterónu nie je známy.
Porucha funkcie pečene
V dôsledku potenciálne 2- až 4-násobne vyšších plazmatických hladín cinakalcetu u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova klasifikácia) sa má cinakalcet podávať u týchto pacientov s opatrnosťou a lekári majú liečbu starostlivo monitorovať (pozri časti 4.2 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Lieky, o ktorých je známe, že znižujú hladiny sérového vápnika
Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že znižujú hladiny sérového vápnika a cinakalcetu môže viesť k zvýšenému riziku hypokalciémie (pozri časť 4.4). Pacientom liečeným cinakalcetom sa nemá podávať etelkalcetid (pozri časť 4.4).
Účinok iných liekov na cinakalcet
Cinakalcet je čiastočne metabolizovaný enzýmom CYP3A4. Súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, 200 mg dvakrát denne spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hladín cinakalcetu. Môže byť potrebné upraviť dávku cinakalcetu, ak pacient užívajúci cinakalcet má začať alebo prerušiť liečbu silným inhibítorom (napr. ketokonazol, itrakonazol, telitromycín, vorikonazol, ritonavir) alebo induktorom tohto enzýmu (napr. rifampicín).
Údaje získané in vitro ukazujú, že cinakalcet je čiastočne metabolizovaný enzýmom CYP1A2. Fajčenie indukuje CYP1A2 a bolo zistené, že klírens cinakalcetu bol u fajčiarov o 36-38 % vyšší ako u nefajčiarov. Pôsobenie inhibítorov CYP1A2 (napr. fluvoxamínu, ciprofloxacínu) na plazmatické hladiny cinakalcetu nebolo skúmané. Úprava dávky môže byť nevyhnutná, ak pacient začne alebo skončí s fajčením alebo ak bola začatá alebo ukončená súčasná liečba silnými inhibítormi CYP1A2.
Uhličitan vápenatý
Súbežné podávanie uhličitanu vápenatého (1 500 mg v jednej dávke) nemenilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer
Súbežné podávanie sevelameru (2 400 mg trikrát denne) neovplyvňovalo farmakokinetiku cinakalcetu.
Pantoprazol
Súbežné podávanie pantoprazolu (80 mg raz denne) nemenilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Účinok cinakalcetu na iné lieky
Lieky metabolizované prostredníctvom enzýmu P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibítor CYP2D6. Úprava dávky súbežne podávaných liekov môže byť potrebná, ak sa cinakalcet podáva s individuálne titrovanými látkami s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2D6 (napr. flekainid, propafenón, metoprolol, dezipramín, nortriptylín, klomipramín).
Dezipramín
Pri súbežnom podávaní 90 mg cinakalcetu raz denne spolu s 50 mg dezipramínu (tricyklické antidepresívum metabolizované prevažne enzýmom CYP2D6) sa významne zvýšila expozícia voči dezipramínu 3,6-krát (90 % CI 3,0; 4,4) v prípade silných CYP2D6 metabolizérov.
Dextrometorfán
Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvyšovali AUC 30 mg dextrometorfánu (metabolizované prevažne enzýmom CYP2D6) 11-násobne v prípade silných metabolizérov CYP2D6.
Warfarín
Opakované perorálne dávky cinakalcetu neovplyvnili farmakokinetiku ani farmakodynamiku warfarínu (stanovené pomocou protrombínového času a koagulačného faktora VII).
Na základe chýbajúceho účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarínu a absencie autoindukcie po opakovanom podaní u pacientov možno predpokladať, že cinakalcet nie je u ľudí induktorom CYP3A4, CYP1A2 alebo CYP2C9.
Midazolam
Súbežné podávanie cinakalcetu (90 mg) spolu s perorálne podaným midazolamom (2 mg), substrátom pre CYP3A4 a CYP3A5, neovplyvnilo farmakokinetiku midazolamu. Tieto údaje naznačujú, že cinakalcet by nemal ovplyvňovať farmakokinetiku tých skupín liekov, ktoré sú metabolizované cez CYP3A4 a CYP3A5, ako sú niektoré imunosupresíva vrátane cyklosporínu a takrolimu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o používaní cinakalcetu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, pôrod alebo postnatálny vývin.
V štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne známky toxicity na embryo/plod s výnimkou poklesu telesnej hmotnosti plodu u potkanov pri dávkach toxických pre samicu (pozri časť 5.3). Cinacalcet Viatris sa má použiť počas gravidity, len ak potenciálny úžitok z liečby prevyšuje možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa cinakalcet vylučuje do materského mlieka u ľudí. Cinakalcet sa vylučuje do materského mlieka u potkanov s vysokým pomerom koncentrácie v mlieku a plazme. Po dôkladnom zvážení pomeru prínosu a rizika sa treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Cinacalcetom Viatris.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa účinku cinakalcetu na fertilitu. V štúdiách u zvierat sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Cinakalcet môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože u pacientov užívajúcich tento liek boli hlásené závrat a záchvaty (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Sekundárna hyperparatyreóza, paratyreoidný karcinóm a primárna hyperparatyreóza
Na základe dostupných údajov od pacientov užívajúcich cinakalcet v placebom kontrolovaných štúdiách a v štúdiách s jednou skupinou boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie nauzea a vracanie. Nauzea a vracanie boli mierne až stredne závažné a prechodné u väčšiny pacientov. Prerušenie liečby pre výskyt nežiaducich účinkov bolo predovšetkým pre nauzeu a vracanie.
Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nežiaduce reakcie, ktoré je možné aspoň pravdepodobne prisúdiť následkom liečby cinakalcetom v placebom kontrolovaných štúdiách a v štúdiách s jednou skupinou na základe stanovenia príčinných súvislostí sú uvedené nižšie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov ich nie je možné určiť).
Výskyt nežiaducich reakcií z kontrolovaných klinických štúdií a so skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Veľmi časté | Časté | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému |
|
||
| Poruchy metabolizmu a výživy |
|
||
| Poruchy nervového systému |
|
||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|
||
| Poruchy ciev |
|
||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|
||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|
|
|
| Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|
||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|
||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|
||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|
* pozri časť popis vybraných nežiaducich reakcií
† pozri časť 4.4
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypersenzitívne reakcie
Po uvedení cinakalcetu na trh sa zaznamenali hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému a urtikárie. Frekvencie jednotlivých účinkov vrátane angioedému a urtikárie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.
Hypotenzia a/alebo zhoršenie srdcového zlyhania
U pacientov s poruchou srdcovej funkcie liečených cinakalcetom, v sledovaní bezpečnosti po uvedení lieku na trh, sa zaznamenali idiosynkratické prípady hypotenzie a/alebo zhoršenie srdcového zlyhania, ktorých frekvencie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov.
Predĺženie QT intervalu a ventrikulárna arytmia sekundárne pri hypokalciémii
Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali počas používania cinakalcetu predĺženie QT intervalu a ventrikulárna artymia sekundárne pri hypokalciémii, ktorých frekvencie nie je možné odhadnúť z dostupných údajov (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť cinakalcetu na liečbu sekundárnej HPT u pediatrických pacientov s ESRD na dialýze sa hodnotila v dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách a v štúdii s jednou skupinou (pozri časť 5.1). Spomedzi všetkých pediatrických jedincov vystavených cinakalcetu v klinických štúdiách malo spolu 19 pacientov (24,1 %; 64,5 na 100 pacientorokov) najmenej jednu nežiaducu udalosť hypokalciémie. Fatálny následok sa zaznamenal v pediatrickom klinickom skúšaní pri závažnej hypokalciémii (pozri časť 4.4).
Cinacalcet Viatris sa u pediatrických pacientov má použiť iba vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje možné riziko.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Dávky titrované až do 300 mg raz denne boli dospelým pacientom na dialýze podané bez nežiaduceho následku. V klinickej štúdii bola pediatrickému pacientovi na dialýze predpísaná denná dávka 3,9 mg/kg s následnou miernou bolesťou brucha, nevoľnosťou a vracaním.
Predávkovanie cinakalcetom môže viesť k hypokalciémii. V prípade predávkovania pacienti majú byť monitorovaní na prejavy a symptómy hypokalciémie a liečba má byť symptomatická a podporná.
Keďže sa cinakalcet vysoko viaže na proteíny, hemodialýza nie je účinná pri liečbe predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, iné antiparatyreoidné liečivá.
ATC kód: H05BX01.
Mechanizmus účinku
Receptor citlivý na vápnik na povrchu hlavnej bunky prištítnej žľazy je hlavným regulátorom sekrécie PTH. Cinakalcet je kalcimimetická látka, ktorá priamo znižuje hladiny PTH zvýšením citlivosti receptoru citlivého na vápnik na extracelulárny vápnik. Zníženie hladiny PTH je spojené so súčasným znížením sérových hladín vápnika.
Zníženie hladín PTH koreluje s koncentráciou cinakalcetu.
Po dosiahnutí rovnovážneho stavu zostávajú sérové koncentrácie vápnika počas dávkovacieho intervalu konštantné.
Sekundárna hyperparatyreóza
Dospelí
Troch 6-mesačných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií sa zúčastnili pacienti s ESRD s nekontrolovanou sekundárnou HPT dostávajúci dialýzu (n = 1 136). Údaje o pacientoch na dialýze so sekundárnou HPT pozostávali z demografických a východiskových charakteristík. Priemerné východiskové koncentrácie iPTH v 3 štúdiách boli 77,8 pmol/l (733 pg/ml) pre skupinu liečenú cinakalcetom a 72,4 pmol/l (683 pg/ml) pre placebo. 66 % pacientov dostávalo steroly vitamínu D na začiatku štúdie a viac ako 90 % užívalo viazače fosfátu. Významné zníženie hladiny iPTH, súčinu sérových koncentrácií vápnika a fosforu (Ca x P) a hladín vápnika a fosforu sa pozorovalo v skupine pacientov liečených cinakalcetom v porovnaní s placebo skupinou pri dodržaní štandardnej starostlivosti, výsledky boli zhodné vo všetkých troch štúdiách. V jednotlivých štúdiách sa primárny cieľový ukazovateľ (podiel pacientov s iPTH ≤ 26,5 pmol/l (≤ 250 pg/ml) dosiahol u 41 %, 46 % a 35 % pacientov užívajúcich cinakalcet v porovnaní so 4 %, 7 % a 6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U približne 60 % pacientov liečených cinakalcetom sa dosiahla ≥ 30 % redukcia hladín iPTH a tento účinok bol zhodný v celom spektre východiskových hladín iPTH. Priemerný pokles sérového Ca x P, vápnika a fosforu bol 14 %, 7 % a 8 %, v uvedenom poradí.
Redukcia iPTH a Ca x P sa udržiavala počas 12 mesiacov liečby. Cinakalcet znižoval iPTH, Ca x P, hladiny vápnika a fosforu nezávisle od východiskových hodnôt iPTH alebo Ca x P, dialyzačnej modality (PD oproti HD), dĺžky dialýzy a bez ohľadu na to, či sa podávali, alebo nepodávali steroly vitamínu D.
Redukcia PTH sa spájala s nevýznamným znížením markerov kostného metabolizmu (kostná špecifická alkalická fosfatáza, N-telopeptid, kostný obrat a fibróza kostí). Podľa dodatočného vyhodnotenia sumárnych údajov z klinických štúdií trvajúcich 6 a 12 mesiacov sa podľa Kaplanovho- Meierovho stanovenia vyskytli fraktúry kostí a paratyreoidektómia v menšom počte v skupine pacientov s cinakalcetom v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Štúdie u nedialyzovaných pacientov s CKD a sekundárnou HPT naznačujú, že cinakalcet znížil hladinu PTH v ich prípade do podobnej miery ako u dialyzovaných pacientov s ESRD a so sekundárnou HPT. Avšak účinnosť, bezpečnosť, optimálne dávkovanie a liečebné ciele u pacientov s obličkovým zlyhávaním pred dialýzou neboli stanovené. Tieto štúdie ukazujú, že pacienti s CKD liečení cinakalcetom, ktorí nie sú dialyzovaní, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku hypokalciémie v porovnaní s dialyzovanými pacientmi s ESRD liečenými cinakalcetom, čo môže byť spôsobené nižšími východiskovými hladinami vápnika a/alebo prítomnosťou reziduálnej renálnej funkcie.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) bola randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia hodnotiaca cinakalcet oproti placebu na zníženie rizika celkovej mortality a kardiovaskulárnych udalostí u 3 883 pacientov so sekundárnou HPT a CKD na dialýze.
Štúdia nesplnila primárny cieľ: zníženie rizika celkovej mortality alebo kardiovaskulárnych udalostí vrátane infarktu myokardu, hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris, srdcového zlyhania alebo periférnej vaskulárnej udalosti (HR 0,93; 95 % IS: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úprave na východiskové charakteristiky v sekundárnej analýze bol HR pre primárny kombinovaný koncový ukazovateľ 0,88; 95 % IS: 0,79; 0,97.
Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť cinakalcetu na liečbu sekundárnej HPT u pediatrických pacientov s ESRD na dialýze sa hodnotila v dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách a v štúdii s jednou skupinou.
Štúdia 1 bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej bolo 43 pacientov vo veku 6 až < 18 rokov randomizovaných na užívanie buď cinakalcetu (n = 22), alebo placeba (n = 21). Štúdia sa skladala z 24-týždňového obdobia titrácie dávky, za ktorým nasledovala 6-týždňová fáza hodnotenia účinnosti (efficacy assessment phase, EAP) a 30-týždňové otvorené predĺženie štúdie.
Priemerný vek na začiatku bol 13 (rozpätie 6 až 18) rokov. Väčšina pacientov (91 %) užívala na začiatku steroly vitamínu D. Priemerné (SD) koncentrácie iPTH na začiatku boli 757,1 (440,1) pg/ml v skupine s cinakalcetom a 795,8 (537,9) pg/ml v skupine s placebom. Priemerné (SD) korigované koncentrácie celkového sérového vápnika na začiatku boli 9,9 (0,5) mg/dl v skupine s cinakalcetom a 9,9 (0,6) mg/dl v skupine s placebom. Priemerná maximálna denná dávka cinakalcetu bola 1,0 mg/kg/deň.
Percento pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (≥ 30 % zníženie priemerných plazmatických koncentrácií iPTH počas EAP oproti východiskovej hodnote; v 25. až 30. týždni), bolo 55 % v skupine s cinakalcetom a 19,0 % v skupine s placebom (p = 0,02). Priemerné sérové hladiny vápnika počas EAP boli v liečebnej skupine s cinakalcetom v normálnom rozmedzí. Táto štúdia bola predčasne ukončená v dôsledku úmrtia súvisiaceho so závažnou hypokalciémiou v skupine s cinakalcetom (pozri časť 4.8).
Štúdia 2 bola otvorená štúdia, v ktorej bolo 55 pacientov vo veku 6 až < 18 rokov (priemer 13 rokov) randomizovaných na užívanie buď cinakalcetu pridaného k štandardnej liečbe (ŠL, n = 27), alebo na ŠL samotnú (n = 28). Väčšina pacientov (75 %) užívala na začiatku steroly vitamínu D. Priemerné (SD) koncentrácie iPTH na začiatku boli 946 (635) pg/ml v skupine s cinakalcetom + ŠL a 1 228 (732) pg/ml v skupine so ŠL. Priemerné (SD) korigované koncentrácie celkového sérového vápnika na začiatku boli 9,8 (0,6) mg/dl v skupine s cinakalcetom + ŠL a 9,8 (0,6) mg/dl v skupine so ŠL.
25 pacientov dostalo najmenej jednu dávku cinakalcetu a priemerná maximálna denná dávka cinakalcetu bola 0,55 mg/kg/deň. Štúdia nesplnila svoj primárny koncový ukazovateľ (≥ 30% zníženie priemerných plazmatických koncentrácií iPTH počas EAP oproti východiskovej hodnote; v 17. až 20. týždni). Zníženie priemerných plazmatických koncentrácií iPTH ≥ 30 % počas EAP oproti východiskovej hodnote dosiahlo 22 % pacientov v skupine s cinakalcetom + ŠL a 32 % pacientov v skupine so ŠL.
Štúdia 3 bola 26-týždňová otvorená štúdia s jednou skupinou, zameraná na bezpečnosť, s pacientmi vo veku 8 mesiacov až < 6 rokov (priemerný vek 3 roky). Pacienti užívajúci súbežne lieky, o ktorých je známe, že predlžujú korigovaný QT interval, boli zo štúdie vylúčení. Priemerná suchá telesná hmotnosť na začiatku bola 12 kg. Úvodná dávka cinakalcetu bola 0,20 mg/kg. Väčšina pacientov (89 %) užívala na začiatku steroly vitamínu D.
Sedemnásť pacientov užilo najmenej jednu dávku cinakalcetu a 11 dokončilo najmenej 12 týždňov liečby. Ani jeden pacient vo veku 2 - 5 rokov nemal korigovaný sérový vápnik < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentrácie iPTH boli znížené o ≥ 30 % oproti východiskovej hodnote u 71 % (12 zo 17) pacientov v štúdii.
Paratyreoidný karcinóm a primárna hyperparatyreóza
V jednej štúdii 46 dospelých pacientov (29 s paratyreoidným karcinómom a 17 s primárnou HPT a závažnou hyperkalciémiou, u ktorých paratyreoidektómia zlyhala alebo bola kontraindikovaná) dostávalo cinakalcet počas maximálne 3 rokov (priemerne 328 dní u pacientov s paratyreoidným karcinómom a priemerne 347 dní u pacientov s primárnou HPT). Cinakalcet sa podával v dávkach od 30 mg dvakrát denne po 90 mg štyrikrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol pokles hladiny sérového vápnika o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientov s paratyreoidným karcinómom klesla priemerná hladina sérového vápnika zo 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatiaľ čo u pacientov s primárnou HPT sérové hladiny vápnika klesli z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osemnástich (18) z 29 pacientov (62 %) s paratyreoidným karcinómom a u 15 zo 17 pacientov (88 %) s primárnou HPT sa dosiahlo zníženie sérovej hladiny vápnika o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
Do 28-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie bolo zaradených 67 dospelých pacientov s primárnou HPT, ktorí splnili kritériá pre paratyreoidektómiu na základe korigovanej hladiny celkového sérového vápnika > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ktorí však neboli schopní podstúpiť paratyreoidektómiu. Cinakalcet sa začal podávať v dávke 30 mg dvakrát denne a bol titrovaný na dávku, ktorá udržovala korigovanú koncentráciu celkového sérového vápnika v normálnom rozmedzí. Významne vyššie percento pacientov liečených cinakalcetom dosiahlo priemernú korigovanú koncentráciu celkového sérového vápnika ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a pokles o ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti východiskovej hodnote priemernej korigovanej koncentrácie celkového sérového vápnika v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (75,8 % oproti 0 % a 84,8 % oproti 5,9 %, v uvedenom poradí).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po perorálnom podaní cinakalcetu sa maximálna plazmatická koncentrácia cinakalcetu dosiahne približne za 2 až 6 hodín. Na základe porovnaní medzi štúdiami je absolútna biodostupnosť cinakalcetu podávaného nalačno odhadovaná asi na 20-25 %. Podávanie cinakalcetu s potravou zvyšuje biodostupnosť cinakalcetu približne o 50-80 %. Zvýšenie plazmatickej koncentrácie cinakalcetu je podobné, nezávisle od obsahu tukov v potrave.
Pri dávkach nad 200 mg bola absorpcia saturovaná, pravdepodobne v dôsledku slabej rozpustnosti.
Distribúcia
Distribučný objem je vysoký (približne 1 000 litrov), čo nasvedčuje extenzívnej distribúcii. Cinakalcet sa približne z 97 % viaže na plazmatické proteíny a distribuuje sa len minimálne do červených krviniek.
Po absorpcii klesá koncentrácia cinakalcetu bifázickým spôsobom s iniciálnym polčasom približne 6 hodín a terminálnym polčasom približne 30 až 40 hodín. Rovnovážne hladiny cinakalcetu sa dosahujú do 7 dní s minimálnou kumuláciou. Farmakokinetika cinakalcetu sa nemení časom.
Biotransformácia
Cinakalcet sa metabolizuje prostredníctvom mnohých enzýmov, prevažne CYP3A4 a CYP1A2 (podiel CYP1A2 sa necharakterizoval klinicky). Hlavné cirkulujúce metabolity sú neaktívne.
Na základe in vitro údajov je cinakalcet silný inhibítor CYP2D6, ale pri klinicky dosiahnutých koncentráciách nie je inhibítorom iných CYP enzýmov vrátane CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 ani induktorom CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminácia
Po podaní 75 mg rádioaktívne značenej dávky zdravým dobrovoľníkom sa cinakalcet rýchlo a extenzívne metabolizoval oxidáciou a následne konjugáciou. Renálna exkrécia metabolitov bola hlavnou cestou eliminácie rádioaktivity. Približne 80 % dávky sa vylúčilo močom a 15 % stolicou.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu sa zvyšujú približne lineárne v intervale dávok 30 až 180 mg raz denne.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Ihneď po podaní dávky sa PTH začína znižovať až na minimálnu hodnotu približne 2 až 6 hodín po podaní dávky, čo sa zhoduje s Cmax cinakalcetu. Následne, keďže hladiny cinakalcetu začínajú klesať, hladiny PTH sa zvyšujú až do 12 hodín po dávke a potom supresia PTH pretrváva približne na konštantnej úrovni až do konca dávkovacieho intervalu jedenkrát denne. V klinických skúšaniach s cinakalcetom boli hladiny PTH merané na konci dávkovacieho intervalu.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Nie sú známe žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike cinakalcetu v dôsledku veku.
Renálna insuficiencia
Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou renálnou insuficienciou a u pacientov na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze je porovnateľný s profilom u zdravých dobrovoľníkov.
Hepatálna insuficiencia
Mierna porucha funkcie pečene podstatne neovplyvňuje farmakokinetiku cinakalcetu. V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene boli priemerné hodnoty AUC cinakalcetu približne 2-násobne vyššie u osôb so stredne závažnou poruchou a približne 4-násobne vyššie u osôb so závažnou poruchou. Priemerný polčas cinakalcetu bol predĺžený o 33 % u pacientov so stredne závažnou a o 70 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Väzba cinakalcetu na proteíny nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Keďže dávky sa titrujú pre každého pacienta na základe parametrov bezpečnosti a účinnosti, nie je potrebná ďalšia úprava dávok u osôb s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pohlavie
Klírens cinakalcetu môže byť u žien nižší ako u mužov. Keďže dávky sa titrujú zvlášť pre každého pacienta, nie je nutné ďalej dávku upravovať podľa pohlavia pacienta.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika cinakalcetu sa skúmala u pediatrických pacientov s ESRD na dialýze vo veku 3 až 17 rokov. Po jednorazovej a viacnásobných perorálnych dávkach cinakalcetu raz denne boli plazmatické koncentrácie cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po štandardizácii podľa dávky a telesnej hmotnosti) podobné koncentráciám pozorovaným u dospelých pacientov.
Na vyhodnotenie vplyvu demografických charakteristík sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Táto analýza nepreukázala žiadny významný vplyv veku, pohlavia, rasy, plochy telesného povrchu a telesnej hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.
Fajčenie
Klírens cinakalcetu je u fajčiarov vyšší než u nefajčiarov pravdepodobne z dôvodu indukcie metabolizmu sprostredkovaného enzýmom CYP1A2. Ak pacient začne alebo skončí s fajčením, plazmatické hladiny cinakalcetu sa môžu zmeniť a môže byť nevyhnutné upraviť dávku lieku.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Cinakalcet nebol teratogénny u králikov, ak sa podával v dávkach vo výške 0,4-násobku (na základe hodnôt AUC) maximálnej dávky u ľudí pri sekundárnej HPT (180 mg denne). Neteratogénna dávka u potkanov bola vo výške 4,4-násobku (na základe hodnoty AUC) maximálnej dávky pri sekundárnej HPT. Nezistili sa žiadne účinky na fertilitu u samcov ani samíc po expozícii maximálne 4-násobku ľudskej dávky 180 mg/deň (bezpečná hranica u malej skupiny pacientov, ktorým sa podávala maximálna klinická dávka 360 mg denne, predstavuje približne polovicu dávky uvedenej vyššie).
U gravidných potkanov sa zaznamenalo mierne zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy pri najvyššej dávke. Zníženie hmotnosti plodu sa pozorovalo u potkanov pri dávkach, ktoré matkám spôsobovali závažnú hypokalciémiu. Cinakalcet prestupoval placentárnou bariérou u králikov.
Cinakalcet nevykazoval žiaden genotoxický ani karcinogénny potenciál. Hranice bezpečnosti z toxikologických štúdií sú malé v dôsledku dávku limitujúcej hypokalciémie pozorovanej na zvieracích modeloch. V štúdiách zameraných na vplyv opakovaných dávok na toxicitu a karcinogenicitu u hlodavcov bol pozorovaný výskyt katarákt a zakalenia šošoviek. Tento jav však nebol zaznamenaný v štúdiách na psoch ani opiciach a ani v klinických štúdiách, v ktorých sa sledoval vznik katarákt. Známy je výskyt katarákt u hlodavcov v dôsledku hypokalciémie.
V štúdiách in vitro boli zistené hodnoty IC50 pre nosič serotonínu 7-krát vyššie a pre KATP kanály 12-krát vyššie ako hodnota EC50 pre receptor citlivý na vápnik získaná za rovnakých experimentálnych podmienok. Klinický význam nie je známy, avšak možnosť účinku cinakalcetu na tieto sekundárne ciele nemožno celkom vylúčiť.
V toxikologických štúdiách s mladými psami bol pozorovaný tremor následne po znížení sérového vápnika, eméza, znížená telesná hmotnosť a zvýšenie telesnej hmotnosti, znížený počet erytrocytov, mierny pokles v parametroch kostnej denzitometrie, reverzibilné rozšírenie rastových platničiek dlhých kostí a histologické lymfoidné zmeny (obmedzené na hrudnú dutinu a pripisované chronickému vracaniu). Všetky tieto účinky sa pozorovali na základe hodnôt AUC pri systémovej expozícii, rovnajúcej sa približne expozícii u pacientov na maximálnej dávke na liečbu sekundárnej HPT.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
povidón
krospovidón (typ A)
stearát horečnatý
Filmová vrstva tablety:
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
triacetín
hlinitý lak indigokarmínu ( E132)
žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Cinacalcet Viatris 30 mg, 60 mg a 90 mg filmom obalené tablety
PVC/PVdC/Al blister obsahujúci 28 filmom obalených tabliet a blistre s perforáciou obsahujúce 28 x 1, 30 x 1 a 84 x 1 tabletu.
Cinacalcet Viatris 30 mg filmom obalené tablety
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) uzáverom s indukčným tesnením obsahujúca 100 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/15/1054/001
EU/1/15/1054/002
EU/1/15/1054/003
EU/1/15/1054/004
EU/1/15/1054/005
EU/1/15/1054/006
EU/1/15/1054/007
EU/1/15/1054/008
EU/1/15/1054/009
EU/1/15/1054/010
EU/1/15/1054/011
EU/1/15/1054/012
EU/1/15/1054/013
EU/1/15/1054/014
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. novembra 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. septembra 2020
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Posledná zmena: 17/10/2024