CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety
CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety
CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 20 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 15,54 mg laktózy.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 40 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 31,07 mg laktózy.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje kabozantinib (S)-maleát, ktorý zodpovedá 60 mg kabozantinibu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 46,61 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

CABOMETYX 20 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, okrúhle, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „20“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 40 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, trojuholníkové, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „40“ na druhej strane tablety.

CABOMETYX 60 mg filmom obalené tablety

Tablety sú žlté, oválne, bez ryhy a s vyrytým nápisom „XL“ na jednej strane a „60“ na druhej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm z renálnych buniek (renal cell carcinoma-RCC)

CABOMETYX je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu z renálnych buniek (renal cell carcinoma – RCC)

-u dovtedy neliečených dospelých so stredným, alebo vysokým rizikom (pozri časť 5.1)

-u dospelých, ktorá nadväzuje na predchádzajúcu terapiu cielenú proti rastovému faktoru cievneho endotelu (VEGF).

Hepatocelulárny karcinóm (HCC)

CABOMETYX je indikovaný ako monoterapia na liečbu hepatocelulárneho karcinómu (HCC) dospelým, ktorí boli predtým liečení sorafenibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu CABOMETYXOM má začať lekár so skúsenosťami s podávaním liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Tablety CABOMETYXU (kabozantinib) a kapsuly lieku COMETRIQ (kabozantinib) nie sú biologicky rovnocenné a nemajú sa pri užívaní zamieňať (pozri časť 5.2). Ak pacient musí prejsť od kapsúl kabozantinibu na tablety kabozantinibu, má pokračovať s dávkou CABOMETYXU neprevyšujúcou 60 mg alebo súčasnú dávku lieku COMETRIQ (podľa toho, ktorá je nižšia).

Pre RCC a HCC, odporúčaná dávka CABOMETYXU je 60 mg raz denne. Liečba má pokračovať dovtedy, kým pacient neprestane mať klinický prínos z liečby alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Zvládnutie podozrení na nežiaduce reakcie lieku si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby CABOMETYXOM a/alebo zníženie jeho dávky (pozri tabuľku 1). Ak je nevyhnutné znížiť dávku, odporúča sa znížiť ju na 40 mg denne a potom na 20 mg denne. Prerušenie dávkovania sa odporúča pri zvládaní toxicít 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTCAE alebo netolerovateľných toxicít 2. stupňa. Zníženie dávky sa odporúča pri takých udalostiach, ktoré by sa v prípade pretrvávania mohli stať závažnými alebo netolerovateľnými.

Ak pacient vynechá dávku, vynechaná dávka sa nemá užiť, ak zostáva menej ako 12 hodín do ďalšej dávky.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky CABOMETYXU v prípade nežiaducich reakcií

Nežiaduca reakcia a závažnosť

Úprava liečby

Nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa, ktoré sú tolerovateľné a ľahko zvládateľné

Úprava dávky sa zvyčajne nevyžaduje.

Pridajte podpornú starostlivosť podľa indikácie.

Nežiaduce reakcie 2. stupňa, ktoré sú netolerovateľné a nezvládateľné znížením dávky alebo podpornou starostlivosťou

Prerušte liečbu, kým sa nežiaduca reakcia nezníži na stupeň ≤ 1.

Pridajte podpornú starostlivosť podľa indikácie. Zvážte opätovné začatie liečby s nižšou dávkou.

Nežiaduce reakcie 3. stupňa (okrem klinicky nepodstatných laboratórnych abnormalít)

Prerušte liečbu, kým sa nežiaduca reakcia nezníži na stupeň ≤ 1.

Pridajte podpornú starostlivosť podľa indikácie. Opäť začnite liečbu s nižšou dávkou.

Nežiaduce reakcie 4. stupňa (okrem klinicky nepodstatných laboratórnych abnormalít)

Prerušte liečbu.

Poskytnite vhodnú lekársku starostlivosť.

Ak sa nežiaduca reakcia zníži na stupeň ≤ 1, opäť začnite liečbu s nižšou dávkou.

Ak sa nežiaduca reakcia nezníži, trvale zastavte liečbu CABOMETYXOM.

Poznámka: Stupne toxicity sú v súlade s bežnými terminologickými kritériami pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny verzie 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI-CTCAE v4).

Súčasne užívané lieky

Súčasne užívané lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4, sa majú užívať s opatrnosťou a dlhodobému užívaniu súčasne užívaných liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 4.5).

Treba zvážiť voľbu alternatívnych súčasne užívaných liekov, ktoré nemajú žiadny alebo majú minimálny potenciál indukovať či inhibovať CYP3A4.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Pri použití kabozantinibu u starších osôb (≥ 65 rokov) sa neodporúča žiadna osobitná úprava dávky.

Rasa

Úprava dávky nie je potrebná na základe etnickej príslušnosti (pozri časť 5.2)

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má kabozantinib používať opatrne.

Kabozantinib sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto populácii nebola dosiaľ stanovená jeho bezpečnosť a účinnosť.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Pretože pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) sú k dispozícii iba obmedzené údaje, nemožno poskytnúť žiadne odporúčania pre dávkovanie. Odporúča sa dôkladné monitorovanie celkovej bezpečnosti.

Neexistujú žiadne klinické skúsenosti u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh C), preto sa u týchto pacientov neodporúča používať kabozantinib (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie srdca

O pacientoch s poruchou funkcie srdca sú len obmedzené údaje. K dávkovaniu nie je možné dať žiadne osobitné odporúčania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kabozantinibu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

CABOMETYX je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a nerozdrvené. Pacienti majú byť poučení, aby nič nejedli aspoň 2 hodiny pred užitím a 1 hodinu po užití CABOMETYXU.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže väčšina udalostí sa môže vyskytnúť na začiatku liečby, lekár má počas prvých ôsmich týždňov liečby pozorne hodnotiť stav pacienta s cieľom stanoviť, či je potrebná úprava dávky. Udalosti, ktoré sa zvyčajne prejavia na začiatku liečby, zahŕňajú hypokalcémiu, hypokaliémiu, trombocytopéniu, hypertenziu, palmárno- plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES), proteinúriu a gastrointestinálne (GI) udalosti (abdominálnu bolesť, zápal sliznice, zápchu, hnačku, vracanie).

Pri karcinóme z renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) došlo ku zníženiu dávky a prerušeniu dávkovania z dôvodu výskytu nežiaducich udalostí u 59,8%, resp. u 70% pacientov liečených kabozantinibom v pivotnej klinickej štúdii (METEOR). Zníženie dávky dvakrát bolo nutné u 19,3% pacientov. Medián času do prvého zníženia dávky bol 55 dní, do prvého prerušenia dávky 38 dní.

Pri karcinóme z renálnych buniek bez predchádzajúcej terapie sa znížilo a prerušilo dávkovanie u 46% a 73% pacientov liečených kabozantinibom v klinickej štúdii (CABOSUN).

Pri hepatocelulárnom karcinóme po predchádzajúcej systémovej terapii v klinickej štúdii (CELESTIAL) došlo k zníženiu a prerušeniu dávky u pacientov liečených kabozantinibom v 62 % respektíve 84 %. U 33 % pacientov bolo potrebné zníženie dávky dvakrát. Stredný čas do prvého zníženia dávky bol 38 dní a prvá prerušená dávka bola 28 dní. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča podrobnejšie sledovanie.

Ovplyvnenie funkcie pečene

U pacientov liečených kabozantinibom sa často pozorovali abnormality funkčných testov pečene (zvýšenie alanín aminotransferázy [ALT], aspartát aminotransferázy [AST] a bilirubínu). Odporúča sa vykonať testy pečeňových funkcií (ALT, AST a bilirubínu) pred začiatkom liečby kabozantinibom a starostlivo ich sledovať počas liečby. U pacientov so zhoršením pečeňových funkčných testov, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou kabozantinibom (to znamená, že nie je zrejmá žiadna alternatívna príčina), treba dodržať odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

Kabozantinib sa eliminuje hlavne cestou pečene. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča dôkladnejšie monitorovanie celkovej bezpečnosti (pozri tiež časti 4.2 a 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) liečených kabozantinibom sa vyvinul vyšší relatívny podiel pacientov s hepatálnou encefalopatiou. Cabometyx sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C), pretože v tejto populácii nebol skúmaný kabozantinib a existuje riziko zvýšenej expozície.

Hepatálna encefalopatia

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hepatálna encefalopatia hlásená častejšie u pacientov užívajúcich kabozantinib ako pri placebe. Kabozantinib sa spája s hnačkou, vracaním, zníženou chuťou do jedla a abnormalitami v rovnováhe elektrolytov. U pacientov s HCC so zhoršenou pečeňovou funkciou môžu mať tieto účinky mimo pečene urýchľujúci vplyv na vývoj hepatálnej encefalopatie. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy hepatálnej encefalopatie.

Perforácie a fistuly

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované závažné perforácie a fistuly gastrointestinálneho traktu, ktoré boli niekedy smrteľné. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné starostlivo vyhodnotiť pacientov, ktorí majú zápalové črevné ochorenie (napr. Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, peritonitídu, divertikulitídu alebo apendicitídu), infiltrácie tumoru do gastrointestinálneho traktu alebo komplikácie z predchádzajúceho chirurgického zákroku v gastrointestinálnom trakte (najmä ak sú spojené s predĺženým alebo neúplným hojením). Následne je nutné týchto pacientov pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú príznaky perforácií a fistúl vrátane abscesov a sepsy. Pretrvávajúca alebo recidivujúca hnačka počas liečby môže byť rizikovým faktorom tvorby análnej fistuly. Kabozantinib sa má vysadiť u pacientov s perforáciou gastrointestinálneho traktu alebo fistulou, ktorá sa nedá primerane zvládnuť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu (GI)

Hnačka, nevoľnosť / vracanie, znížená chuť do jedla a stomatitída / bolesť ústnej dutiny boli jednými z najčastejšie hlásených nežiaducich reakcií na GI (pozri časť 4.8). Je potrebný okamžitý zásah lekára, vrátane podpornej starostlivosti antiemetikami, antidiaroikmi alebo antacidami, aby sa zabránilo dehydratácii, elektrolytovej nerovnováhe a úbytku hmotnosti. Prerušenie, zníženie dávky alebo trvalé prerušenie podávania kabozantinibu sa má zvážiť v prípade pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa závažných nežiaducich reakcií GI (pozri tabuľku 1).

Tromboembolické príhody

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované príhody venóznej tromboembólie,vrátane pľúcnej embólie a príhody arteriálnej tromboembólie, niektoré smrteľné. Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom takýchto príhod alebo u pacientov, ktorí majú takéto príhody v anamnéze. V štúdii HCC (CELESTIAL) bola pri užívaní kabozantinibu pozorovaná trombóza portálnej žily, vrátane jednej smrteľnej príhody. U pacientov s inváziou portálnej žily v anamnéze sa javilo vyššie riziko vzniku trombózy portálnej žily. Podávanie kabozantinibu sa má zastaviť u pacientov, u ktorých došlo k akútnemu infarktu myokardu alebo inej klinicky významnej tromboembolickej komplikácii.

Hemorágia

Pri užívaní kabozantinibu sa pozorovala závažná hemorágia, v niektorých prípadoch smrteľná. Pacientov, ktorí majú pred začiatkom liečby v anamnéze závažné krvácanie, je nutné pred začiatkom liečby kabozantinibom dôkladne vyhodnotiť. Kabozantinib sa nemá podávať pacientom so závažnou hemorágiou alebo s rizikom závažnej hemorágie.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli hlásené fatálne krvácavé príhody s vyššou incidenciou s kabozantinibom ako s placebom. Rizikové faktory závažného krvácania populácie s pokročilým HCC môžu zahŕňať inváziu nádorov hlavných krvných ciev a prítomnosť základnej cirhózy pečene, ktorá má za následok varixy pažeráka, portálnu hypertenziu a trombocytopéniu. V štúdii CELESTIAL boli vylúčení pacienti so súbežnou antikoagulačnou liečbou alebo antiagregačnými látkami. Subjekty s neliečenými alebo neúplne liečenými varixami s krvácaním alebo s vysokým rizikom krvácania boli tiež vylúčené z tejto štúdie.

Aneuryzmy a arteriálne disekcie 
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby kabozantinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Trombocytopénia

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hlásená trombocytopénia a znížená hladina krvných doštičiek. Počas liečby kabozantinibom sa majú sledovať hladiny trombocytov a dávka má byť upravená podľa závažnosti trombocytopénie (pozri tabuľku 1).

Komplikácie hojenia rán

Pri užívaní kabozantinibu boli pozorované komplikácie hojenia rán. Ak je to možné, liečba kabozantinibom sa má zastaviť aspoň 28 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom vrátane dentálneho zákroku. Rozhodnutie o pokračovaní v liečbe kabozantinibom po chirurgickom zákroku sa má urobiť na základe klinického posúdenia dostatočného hojenia rany. Kabozantinib sa má vysadiť u pacientov s komplikáciami hojenia rán, ktoré si vyžadujú lekársky zásah.

Hypertenzia

Pri užívaní kabozantinibu bola pozorovaná hypertenzia. Pred začatím liečby kabozantinibom je nutné riadne kontrolovať krvný tlak. Počas liečby kabozantinibom, všetkých pacientov treba sledovať, či sa u nich nevyskytne hypertenzia, a podľa potreby liečiť štandardnou antihypertenznou liečbou. Ak napriek použitiu antihypertenzív hypertenzia pretrváva, dávka kabozantinibu sa má znížiť. Ak je hypertenzia závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženiu dávky kabozantinibu, kabozantinib sa má vysadiť.

V prípade hypertenznej krízy sa má kabozantinib vysadiť.

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm

Pri užívaní kabozantinibu bol pozorovaný palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES). V prípade závažného PPES sa má zvážiť prerušenie liečby kabozantinibom. Liečba s nižšou dávkou kabozantinibu sa má znovu začať až po zlepšení PPES na 1. stupeň.

Proteinúria

Pri užívaní kabozantinibu bola pozorovaná proteinúria. Počas liečby kabozantinibom sa majú pravidelne sledovať proteíny v moči. Ak sa u pacienta vyvinie nefrotický syndróm, kabozantinib sa má vysadiť.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie

Pri užívaní kabozantinibu bol pozorovaný syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS), známy aj ako syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). O tomto syndróme je nutné uvažovať u všetkých pacientov s viacerými príznakmi, ako sú záchvaty, bolesť hlavy, poruchy videnia, zmätenosť alebo zmenená duševná funkcia. U pacientov s RPLS sa má kabozantinib vysadiť.

Predĺženie QT intervalu

Kabozantinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou predĺženia QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo u pacientov s relevantným preexistujúcim srdcovým ochorením, bradykardiou alebo výkyvmi hladín elektrolytov. Počas používania kabozantinibu sa má zvážiť pravidelné sledovanie EKG a elektrolytov (sérového vápnika, draslíka a horčíka).

Biochemické laboratórne abnormality

Kabozantinib sa spája so zvýšeným výskytom abnormalít elektrolytov (vrátane hypo- a hyperkaliémie, hypomagneziémie, hypokalciémie, hyponatrémie). Počas liečby kabozantinibom sa odporúča sledovať biochemické parametre a podľa potreby zaviesť vhodnú substitučnú liečbu podľa štandardnej klinickej praxe. Prípady hepatálnej encefalopatie u pacientov s HCC možno pripísať vývoju elektrolytových porúch. Prerušenie, zníženie dávky alebo trvalé prerušenie podávania kabozantinibu sa má zvážiť v prípade pretrvávajúcich alebo opakujúcich sa významných abnormalít (pozri tabuľku 1).

Induktory a inhibítory CYP3A4

Kabozantinib je substrátom pre CYP3A4. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným inhibítorom CYP3A4 ketokonazolom viedlo k zvýšeniu expozície kabozantinibu v plazme. Pri podávaní kabozantinibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť. Súbežné podávanie kabozantinibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k zníženiu expozície kabozantinibu v plazme. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému podávaniu liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4, spolu s kabozantinibom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom P-glykoproteínových (P-gp) transportných aktivít v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan) (pozri časť 4.5).

Inhibítory MRP2

Podávanie inhibítorov MRP2 môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie kabozantinibu v plazme. Preto sa má k súčasnému užívaniu inhibítorov MRP2 (napr. cyklosporínu, efavirenzu, emtricitabínu) pristupovať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Upozornenie v súvislosti s pomocnými látkami

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lapp laktázovej deficiencie alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na kabozantinib

Inhibítory a induktory CYP3A4

Podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (400 mg denne počas 27 dní) zdravým dobrovoľníkom znížilo klírens kabozantinibu (o 29 %) a zvýšilo expozíciu kabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 38 %. Preto sa má k súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonaviru, itrakonazolu, erytromycínu, klaritromycínu, grapefruitového džúsu) s kabozantinibom pristupovať opatrne.

Podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne počas 31 dní) zdravým dobrovoľníkom zvýšilo klírens kabozantinibu (4,3-krát) a znížilo expozíciu kabozantinibu v plazme po jednorazovej dávke (AUC) o 77 %. Preto sa treba vyhnúť dlhodobému súbežnému podávaniu induktorov CYP3A4 (napr. fenytoínu, karbamazepínu, rifampicínu, fenobarbitalu alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom.

Látky meniace pH žalúdka

Súbežné podávanie inhibítora protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolu (40 mg denne počas 6 dní) spolu s jednorazovou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnému účinku na expozíciu kabozantinibu v plazme (AUC). Pri podávaní látok meniacich pH žalúdka (t. j. PPI, antagonistov receptorov H2 a antacíd) súbežne s kabozantinibom nie je indikovaná úprava dávky.

Inhibítory MRP2

Údaje in vitro preukázali, že kabozantinib je substrátom MRP2. Podávanie inhibítorov MRP2 preto môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie kabozantinibu v plazme.

Sekvestranty žlčových solí, napríklad cholestyramín a cholestagel, môžu interagovať s kabozantinibom a môžu ovplyvniť absorpciu (alebo reabsorpciu), čo môže viesť k zníženej expozícii (pozri časť 5.2). Klinický význam týchto potenciálnych interakcií nie je známy.

Účinok kabozantinibu na iné lieky

Účinok kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčných steroidov sa neskúmal. Keďže nie je možné zaručiť nezmenený antikoncepčný účinok, odporúča sa používať ďalšiu antikoncepčnú metódu, napríklad bariérovú.

Vzhľadom na vysokú afinitu kabozantinibu na plazmatické bielkoviny (časť 5.2) môže s warfarínom dochádzať k interakcii s vytesnením z väzobných miest na plazmatických bielkovinách. V prípade takejto kombinácie by sa mali sledovať hodnoty INR.

Substráty P-glykoproteínu

Kabozantinib bol inhibítorom (IC50 = 7,0 μM), ale nie substrátom transportných aktivít P-gp v dvojsmernom testovacom systéme, ktorý používal bunky MDCK-MDR1. Kabozantinib preto môže mať potenciál zvýšiť koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp v plazme. Pri užívaní kabozantinibu musia byť pacienti upozornení na užívanie substrátov P-gp (ako je fexofenadín, aliskirén, ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, maravirok, posakonazol, ranolazín, saxagliptín, sitagliptín, talinolol, tolvaptan).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/mužská a ženská antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli tehotenstvu, kým užívajú kabozantinib. Partnerky pacientov užívajúcich kabozantinib sa takisto musia vyhnúť tehotenstvu. Pacienti aj pacientky a ich partneri a partnerky majú počas liečby a aspoň 4 mesiace po jej skončení používať účinné metódy antikoncepcie. Keďže perorálnu antikoncepciu nie je možné považovať za „účinnú metódu antikoncepcie“, je nutné ju používať spolu s ďalšou metódou, napríklad bariérovou (pozri časť 4.5).

Gravidita

Štúdie s tehotnými ženami užívajúcimi kabozantinib sa neuskutočnili. Štúdie na zvieratách preukázali embryofetálne a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Kabozantinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu kabozantinibom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kabozantinib a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možného poškodenia dieťaťa má matka prerušiť dojčenie počas liečby kabozantinibom a počas aspoň 4 mesiacov po jej skončení.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o fertilite u človeka. Podľa neklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti sa fertilita mužov aj žien môže liečbou kabozantinibom zhoršiť (pozri časť 5.3). Muži aj ženy musia byť poučení, aby vyhľadali odborníka a pred liečbou zvážili zachovanie fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kabozantinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. S kabozantinibom sa spájajú nežiaduce reakcie ako únava a slabosť. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami liekov v populácii RCC (≥ 1% výskytu) sú hnačka hypertenzia, , dehydratácia, hyponatrémia, nauzea, znížená chuť do jedla, embolizácia, únava, hypomagneziémia a palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (PPES).

Najčastejšie nežiaduce reakcie všetkých stupňov (postihujúce aspoň 25% pacientov) v poplulácii RCC zahŕňali hnačku, hypertenziu, únavu, zvýšenie AST, zvýšenie ALT, nauzeu, zníženú chuť do jedla, PPES, dysgeúziu, zníženie počtu krvných doštičiek, stomatitídu, zníženú hmotnosť, dyspepsiu a zápchu. Hypertenzia bola pozorovaná častejšie v skupine bez predchádzajúcej liečby RCC (67%) v porovnaní s pacientmi s RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (37%).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie na liek v populácii HCC (≥1% incidencia) sú hepatálna encefalopatia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, asténia a hnačka.

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (vyskytujúce sa najmenej u 25 % pacientov) v populácii HCC zahŕňali hnačku, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, únavu, zníženie chuti do jedla, hypertenziu a nauzeu.

Tabuľka nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2 podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie sú založené na všetkých stupňoch a sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na liek hlásené pri klinických štúdiách u pacientov liečených kabozantinibom

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Neznáme

Infekcie a nákazy

 

absces

   

Poruchy krvi a lymfatického systému

anémia,

trombocytopénia, neutropénia

lymfopénia

 

Poruchy endokrinného systému

hypotyreóza

     

Poruchy metabolizmu a výživy

znížená chuť do jedla, hypomagneziémia, hypokaliémia,

dehydratácia, hypoalbuminémia, hypofosfatémia, hyponatrémia, hypokalciémia, hyperkaliémia, hyperbilirubinémia hyperglykémia, hypoglykémia,

   

Poruchy nervového systému

dysgeúzia, bolesť hlavy, závraty

periférna senzorická neuropatia

kŕče

srdcovocievna príhoda

Poruchy ucha a labyrintu

 

tinitus

   

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

     

infarkt myokardu

Poruchy ciev

Hypertenzia, hemoragia

venózna trombóza arteriálna trombóza

  aneuryzmy a arteriálne 
disekcie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

dysfónia, dyspnoe, kašeľ

pľúcna embólia

   

Poruchy gastrointestinálneh o traktu

hnačka, nauzea, vracanie, stomatitída, zápcha, dyspepsia, abdominálna bolesť v hornej časti ,

gastrointestinálna perforácia, fistula , gastroezofageálna refluxná choroba, hemoroidy, bolesť v ústach, sucho v ústach

pankreatitída, glossodynia

 

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA

Veľmi časté

Časté

Menej časté

Neznáme

Poruchy pečene a žlčových ciest

 

hepatálna encefalopatia

cholestatická hepatitída

 

Poruchy kože a podkožného tkaniva

palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm, vyrážka,

pruritus, alopécia, suchá koža, dermatitis acneiform, zmena farby vlasov

   

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

bolesť v končatine,

svalové kŕče, artralgia

osteonekróza čeľuste

 

Poruchy obličiek a močových ciest

 

proteinúria

   

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

únava, zápal sliznice, asténia, periférny edém

     

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

znížená telesná hmotnosť, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladinaAST

zvýšená hladina ALP v sére, zvýšená hladina GGT, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina  amylázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, znížený počet bielych krviniek

zvýšená hladina triglyceridov

 

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

   

komplikácie hojenia rán

 

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje o nasledujúcich reakciách pochádzajú od pacientov, ktorí dostávali Cabometyx 60 mg perorálne raz denne v úvodných štúdiách RCC, po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF,,,bez predchádzajúcej liečby RCC a HCC po predchádzajúcej systémovej liečbe(časť 5.1)

Perforácia gastrointestinálneho traktu

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 0,9 % pacientov s RCC liečených kabozantinibom (3/331). Udalosti boli 2. alebo 3. stupňa.

Medián času do nástupu bol 10,0 týždňa.

V štúdii v RCC, ktorá sa predtým neliečila (CABOSUN), boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 2,6% (2/78) pacientov liečených kabozantinibom. Udalosti boli stupne 4 a 5.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli perforácie gastrointestinálneho traktu hlásené u 0,9 % pacientov liečených kabozantinibom (4/467). Všetky udalosti boli stupňa 3 alebo 4. Medián času do nástupu bol 5,9 týždňov.

V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné perforácie.

Hepatálna encefalopatia

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hlásená hepatálna encefalopatia (hepatálna encefalopatia, encefalopatia, hyperamonemická encefalopatia) u 5,6 % pacientov liečených kabozantinibom (26/467); udalosti stupňa 3-4 v prípade 2,8 % a jedna (0,2 %) udalosti stupňa 5. Priemerný čas do nástupu bol 5,9 týždňov.

V štúdiách RCC (METEOR a CABOSUN) neboli hlásené žiadne prípady hepatálnej encefalopatie,

Hnačka

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) bola hlásená hnačka u 74 % pacientov s RCC liečených kabozantinibom (245/331); v 11 % udalostí stupňa 3-4. Priemerný čas do nástupu bol 4,9 týždňov.

V štúdii RCC (CABOSUN), ktorá sa predtým neliečila, bola hlásená hnačka u 73 % pacientov liečených kabozantinibom (57/78), v 10 % udalostí stupňa 3-4.

V štúdii HCC (CELESTIAL) bola hlásená hnačka u 54 % pacientov liečených kabozantinibom (251/467), v 9,9 %. udalostí stupňa 3-4. Priemerný čas do nástupu všetkých udalostí bol 4,1 týždňov. Hnačka viedla k úpravám dávok a prerušeniam u 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) a 5/467 (1 %) jedincov.

Fistuly

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) boli fistuly boli hlásené u 1,2 % (4/331) pacientov liečených kabozantinibom a análne fistuly zahŕňali 0,6 % (2/331) pacientov liečených kabozantinibom. Jedna udalosť bola 3. stupňa, ostatné boli 2. stupňa. Medián času do nástupu bol 30,3 týždňa.

V predtým neliečenej štúdii RCC (CABOSUN) neboli hlásené žiadne prípady fistúl.

V štúdii HCC (CELESTIAL) boli fistuly hlásené u 1,5 % (7/467) pacientov s HCC. Priemerný čas do nástupu bol 14 týždňov. V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli smrteľné fistuly.

Hemorágia

V štúdii v RCC po predchádzajúcej cielenej liečbe VEGF (METEOR) bol výskyt závažných hemoragických udalostí (stupeň ≥ 3) 2,1 % (7/331) u pacientov s RCC liečených kabozantinibom .Medián času do nástupu bol 20,9 týždňa.

V dovtedy neliečenej štúdii RCC (CABOSUN), bola incidencia závažných hemoragických príhod u pacientov s RCC liečených kabozantinibom (stupeň ≥ 3) 5,1% (4/78).

V štúdii HCC (CELESTIAL) bol výskyt ťažkých hemoragických príhod (stupeň ≥ 3) 7,3 % u pacientov liečených kabozantinibom (34/467). Priemerný čas do nástupu bol 9,1 týždňov.

V klinickom programe s kabozantinibom sa vyskytli aj smrteľné hemorágie.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS)

V štúdiách METEOR, CABOSUN a CELESTIAL nebol hlásený žiadny prípad RPLS, ale RPLS bola zriedkavo hlásená v iných klinických štúdiách (u 2/4872 subjektov, 0,04 %)..

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania kabozantinibom a neboli stanovené možné príznaky predávkovania.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má kabozantinib vysadiť a má sa začať s podpornou starostlivosťou. Na posúdenie možných zmien vývoja sa musia sledovať hodnoty metabolických klinických laboratórnych parametrov aspoň raz týždenne, alebo keď to vyžaduje klinický stav. Nežiaduce reakcie spojené s predávkovaním sa majú liečiť symptomaticky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE26.

Mechanizmus účinku

Kabozantinib je malá molekula, ktorá inhibuje viacero receptorových tyrozínkináz (RTK) zapojených do rastu tumorov a angiogenézy, patologického remodelovania kostí, liekovej rezistencie a metastatickej progresie rakoviny. Hodnotila sa inhibičná aktivita kabozantinibu proti rôznym kinázam, pričom kabozantinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov MET (receptorový proteín rastového faktora hepatocytov) a VEGF (rastový faktor vaskulárneho endotelu). Kabozantinib navyše inhibuje iné tyrozínkinázy vrátane receptora GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptora faktora kmeňových buniek (KIT), TRKB, tyrozínkinázy-3 podobnej Fms (FLT3) a TIE-2.

Farmakodynamické účinky

Kabozantinib vykazuje od dávky závislú inhibíciu rastu tumoru, regresiu tumoru a/alebo inhibuje metastázy v širokom spektre predklinických modeloch tumorov.

Elektrofyziológia srdca

V kontrolovanej klinickej štúdii s pacientmi s medulárnym tyreoidálnym karcinómom sa po začatí liečby kabozantinibom (s dávkou 140 mg raz denne) pozorovalo predĺženie korigovaného intervalu QT podľa Fridericiu (QTcF) o 10 – 15 ms v 29. deň (ale nie v 1. deň) v porovnaní s východiskovým stavom. Tento účinok nebol spojený so zmenou morfológie tvaru srdcovej krivky ani s novými rytmami. U žiadnych účastníkov tejto štúdie liečených kabozantinibom ani u pacientov liečených kabozantinibom v štúdiách RCC a HCC (s dávkou 60 mg) sa nepotvrdil interval QTcF > 500 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické údaje o karcinóme z renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

Bezpečnosť a účinnosť CABOMETYXU na liečbu karcinómu renálnych buniek po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 (METEOR). Pacienti (N = 658) s pokročilým RCC s komponentom zo svetlých buniek, ktorí predtým dostali aspoň 1 inhibítor receptorovej tyrozínkinázy VEGF (VEGFR TKI), boli randomizovaní (1:1) do skupiny s CABOMETYXOM (N = 330) alebo everolimusom (N = 328). Pacienti mohli dostávať iné predchádzajúce liečby vrátane cytokínov a protilátok proti VEGF, receptoru pre programovanú smrť 1 (PD-1) alebo jeho ligandom. Zúčastniť sa mohli aj pacienti s liečenými metastázami v mozgu. Prežívanie bez progresie (PFS) posudzoval zaslepený nezávislý výbor pre rádiologické preskúmanie, pričom primárna analýza sa uskutočnila na prvých 375 randomizovaných účastníkoch.

Sekundárnymi sledovanými parametrami účinnosti boli miera objektívnej odpovede (ORR) a celkové prežívanie (OS). Tumory sa posudzovali každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a potom každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi ramenami s CABOMETYXOM a everolimusom podobné. Väčšina pacientov boli muži (75 %) s mediánom veku 62 rokov. Sedemdesiatjeden percent (71 %) pacientov dostalo len jeden predchádzajúci VEGFR TKI, 41 % pacientov dostalo ako jediný predchádzajúci VEGFR TKI sunitinib. Podľa kritérií onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center pre kategórie prognostického rizika, 46 % prognóz bolo priaznivých (0 rizikových faktorov), 42 % stredných (1 rizikový faktor) a 13 % nepriaznivých (2 alebo 3 rizikové faktory). Päťdesiatštyri percent (54 %) pacientov malo 3 alebo viac orgánov s metastatickým ochorením, a to vrátane pľúc (63 %), lymfatických uzlín (62 %), pečene (29 %) a kostí (22 %). Medián trvania liečby bol 7,6 mesiaca (rozsah 0,3 – 20,5) u pacientov dostávajúcich CABOMETYX a 4,4 mesiaca (rozsah 0,21 – 18,9) u pacientov dostávajúcich everolimus.

Preukázalo sa štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientov s CABOMETYXOM v porovnaní s everolimusom (obrázok 1 a tabuľka 3). V čase analýzy PFS sa uskutočnila plánovaná predbežná analýza OS, ktorá nedosiahla predbežnú hranicu pre štatistickú významnosť (v 202 prípadoch, HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). V následnej neplánovanej predbežnej analýze OS sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie u pacientov randomizovaných do skupiny s CABOMETYXOM v porovnaní s everolimusom (v 320 prípadoch, medián 21,4 mesiaca oproti 16,5 mesiaca; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; obrázok 2).

Porovnateľné výsledky pre OS boli pozorované s následnou analýzou (opisná) v 430 prípadoch.

Prieskumné analýzy PFS a OS v ITT populácii takisto priniesli stabilné výsledky v prospech CABOMETYXU v porovnaní s everolimusom v rôznych podskupinách podľa veku (< 65 oproti ≥ 65), pohlavia, rizikovej skupiny MSKCC (priaznivá, stredná, nepriaznivá prognóza), stavu ECOG (0 oproti 1), času od diagnózy po randomizáciu (< 1 rok oproti ≥ 1 rok), stavu MET tumoru (vysoká, nízka, neznáma), metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz (prítomnosť oproti neprítomnosti), viscerálnych metastáz a metastáz v kostiach (prítomnosť oproti neprítomnosti), počtu predchádzajúcich VEGFR-TKI (1 oproti ≥ 2), trvania prvej liečby VEGFR-TKI (≤ 6 mesiacov oproti > 6 mesiacov).

Výsledky mier objektívnej odpovede sú zhrnuté v tabuľke 4.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie, u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (prvých 375 randomizovaných jedincov)(METEOR)

Tabuľka 3: Zhrnutie zistení o PFS podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF) (METEOR)

 

Populácia s primárnou analýzou PFS

Populácia s úmyslom liečby

Sledovaný parameter

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Medián PFS (95 % IS), mesiace

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

HR (95 % IS), hodnota p1

0,58 (0,45, 0,74) p < 0,0001

0,51 (0,41, 0,62) p < 0,0001

1 rozvrstvený log-rank test

Obrázok 2: Kaplanova-Mayerova krivka celkového prežívania u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)(METEOR)

Tabuľka 4: Súhrn výsledkov ORR podľa nezávislého výboru pre rádiologické preskúmanie (IRC) a preskúmania skúšajúceho u pacientov s RCC po predchádzajúcej cielenej terapii cievneho endotelového rastového faktora (VEGF)

 

Primárna analýza ORR, populácia s úmyslom liečby (IRC)

ORR podľa preskúmania skúšajúceho, populácia s úmyslom liečby

Sledovaný parameter

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (len čiastkové odpovede) (95 % IS)

17 % (13 %, 22 %)

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %, 29 %)

4 % (2 %, 7 %)

Hodnota p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Čiastková odpoveď

17 %

3 %

24 %

4 %

Medián času do prvej odpovede, mesiace (95 % IS)

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

Stabilné ochorenie ako najlepšia odpoveď

65 %

62 %

63 %

63 %

Progresívne ochorenie ako najlepšia odpoveď

12 %

27 %

9 %

27 %

1 chí-kvadrátový test

Klinické údaje pri karcinóme obličky u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu

V rámci randomizovanej, nezaslepenej, multicentrickej štúdie (CABOSUN) sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť lieku CABOMETYX pri liečbe karcinómu obličky (renal cell carcinoma, RCC) u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu. Pacienti (N=157) s dovtedy neliečeným, lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom obličky so svetlobunkovou zložkou boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupiny užívajúcej buď CABOMETYX (N=79) alebo sunitinib (N=78). U pacientov muselo existovať ochorenie so stredným až vysokým rizikom definovaným podľa kategórií rizikových skupín medzinárodného združenia IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Pacienti boli stratifikovaní podľa rizikových skupín IMDC, a tiež podľa ne/prítomnosti kostných metastáz. Pred zahájením liečby približne 75 % pacientov podstúpilo nefrektómiu.

Pri stredne rizikových ochoreniach boli splnené jeden alebo dva z nasledujúcich rizikových faktorov, zatiaľ čo pri vysokom riziku boli splnené tri alebo viac faktorov: čas od diagnózy RCC po systémovú liečbu <1 rok, Hgb <LLN, upravený vápnik> ULN, KPS <80%, počet neutrofilov> ULN a počet krvných doštičiek> ULN.

Primárnym klinickým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Sekundárnymi klinickými ukazovateľmi účinnosti bola objektívna odpoveď (ORR) a celkové prežívanie (OS). Hodnotenie nádoru sa uskutočňovalo každých 12 týždňov.

Východiskové demografické charakteristické vlastnosti, ako aj charakteristické vlastnosti ochorenia boli medzi vetvami CABOMETYX a sunitinib podobné. Väčšinu pacientov predstavovali muži (78 %) s mediánom veku 62 rokov. Pacienti boli podľa IMDC distribuovaní do rizikových skupín so stredným rizikom (1-2 rizikové faktory, 81 %) a s vysokým rizikom (≥3 rizikové faktory, 19 %). U väčšiny pacientov (87 %) sa zaznamenal výkonnostný stav podľa kritérií ECOG na úrovni 0 alebo 1; u 13 % sa zaznamenal výkonnostný stav ECOG na úrovni 2. U 36 % pacientov sa zaznamenal výskyt kostných metastáz.

V skupine lieku CABOMETYX sa v porovnaní so skupinou sunitinibu retrospektívnym porovnávaním podľa zaslepeného výboru IRC (Independent Radiology Committee) demonštrovalo štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) (obrázok 3 a tabuľka 5). Výsledky analýzy PFS zistenej skúšajúcim a zistenej výborom IRC boli konzistentné.

Priaznivý účinok lieku CABOMETYX sa v porovnaní so sunitinibom preukázal u pacientov s pozitívnym aj negatívnym stavom faktora MET, pričom vyššia aktivita sa zaznamenala u pacientov s pozitívnym stavom faktora MET (HR=0,32 (0,16; 0,63)) oproti pacientom s jeho negatívnym stavom (HR=0,67 (0,37; 1,23)).

Terapia liekom CABOMETYX bola charakteristická tendenciou dlhšieho prežívania v porovnaní so sunitinibom (tabuľka 5). Štúdia nebola oprávnená pre analýzu celkového prežívania (OS) a údaje sú neúplné.

Zistenia týkajúce sa objektívnej odpovede (ORR) prehľadne uvádza tabuľka 5.

Obrázok 3: Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia u pacientov, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (podľa výboru IRC)

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v populácii pacientov s karcinómom obličky, ktorí ešte neabsolvovali terapiu (randomizovaná populácia, CABOSUN)

 

CABOMETYX

(N=79)

Sunitinib

(N=78)

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa IRC a

Medián PFS v mesiacoch (95% CI)

8,6 (6,2; 14,0)

5,3 (3,0; 8,2)

HR (95% CI); stratifikované b,c

0,48 (0,32; 0,73)

P-hodnota dvojstranného log-rank testu: stratifikované b

p=0,0005

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa skúšajúceho

Medián PFS v mesiacoch (95% CI)

8,3 (6,5; 12,4)

5,4 (3,4; 8,2)

HR (95% CI); stratifikované b,c

0,56 (0,37; 0,83)

P-hodnota dvojstranného log-rank testu: stratifikované b

p=0,0042

Celkové prežívanie (OS)

Medián OS v mesiacoch (95% CI)

30,3 (14,6; NE)

21,0 (16,3; 27,0)

HR (95% CI); stratifikované b,c

0,74 (0,47; 1,14)

Objektívna odpoveď (ORR) n (%) podľa IRC

Kompletná odpoveď

0

0

Parciálna odpoveď

16 (20)

7 (9)

ORR (len parciálna odpoveď)

16 (20)

7 (9)

Stabilné ochorenie

43 (54)

30 (38)

Progresívne ochorenie

14 (18)

23 (29)

Objektívna odpoveď (ORR) n (%) podľa skúšajúceho

Kompletná odpoveď

1 (1)

0

Parciálna odpoveď

25 (32)

9 (12)

ORR (len parciálna odpoveď)

26 (33)

9 (12)

Stabilné ochorenie

34 (43)

29 (37)

Progresívne ochorenie

14 (18)

19 (24)

a v súlade s cenzurovaním EÚ

b Stratifikačné faktory podľa IxRS zahrňujú rizikové kategórie IMDC (stredné riziko, vysoké riziko a ne/prítomnosť kostných metastáz)

c Vypočítané pomocou Coxovho modelu proporčného rizika a upravené pre stratifikačné faktory podľa IxRS. Pomer rizika (HR) < 1 vyjadruje prežívanie bez progresie ochorenia v prospech kabozantinibu

Klinické údaje o hepatocelulárnom karcinóme

Bezpečnosť a účinnosť CABOMETYXU boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CELESTIAL). Pacienti (N = 707) s HCC, ktorí nepodliehajú liečbe a ktorí predtým dostávali sorafenib, boli randomizovaní (2: 1), aby dostali CABOMETYX (N = 470) alebo placebo (N = 237). Pacienti mohli okrem sorafenibu dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú terapiu pokročilého ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná etiológiou ochorenia (HBV [s alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), geografickej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a / alebo makrovaskulárnych invázií (áno/nie).

Primárnym parametrom účinnosti bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS) a miery objektívnej odpovede (ORR), ako to hodnotil vyšetrovateľ pomocou Kritérií Hodnotenia Reakcie v Tuhých Nádoroch (RECIST) 1.1. Posúdenie nádorov sa uskutočňovalo každých 8 týždňov. Subjekty pokračovali v štúdii zaslepenou štúdiou po progresii rádiologického ochorenia, kým prekonali klinický prínos alebo až do potreby následnej systémovej alebo pečeňovo riadenej lokálnej protinádorovej liečby. Prechod z placeba na kabozantinib nebolo počas fázy slepého ošetrenia povolené.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami CABOMETYX a placebo podobné a sú uvedené nižšie pre všetkých 707 randomizovaných pacientov:

Muž: 82%

Priemerný vek: 64 rokov.

Kaukazský: 56 %, Ázijský: 34 %

Stav výkonu ECOG (PS) 0: 53 % alebo ECOG PS 1: 47 %. Child Pugh A: 99 %, Child Pugh B: 1 %

Etiológia HCC zahŕňala 38 % vírusu hepatitídy B (HBV), 21 % vírusu hepatitídy C (HCV), 40 % iných (ani HBV, ani HCV).

Prítomnosť makroskopickej vaskulárnej invázie a / alebo rozšírenie extrahepatického nádoru: 78 %, hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) ≥ 400 μg/l:41 %.

Lokálne-regionálne transarteriálne embolizácie alebo chemoinfúzne postupy: 44 %

Rádioterapia pred liečbou pomocou kabozantinibu: 37 %

Medián trvania liečby sorafenibom: 5,32 mesiacov 72 % pacientov dostalo jeden a 28 % dostalo 2 predchádzajúce režimy systémovej liečby pre pokročilé ochorenia.

Pre CABOMETYX sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS v porovnaní s placebom (tabuľka 6 a obrázok 4).

Výsledky PFS a ORR sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Účinnosť na HCC (ITT populácia, CELESTIAL)

 

CABOMETYX

(N=470)

Placebo

(N=237)

Celkové prežívanie

Medián OS (95 % CI), mesiace

10.2 (9.1, 12.0)

8.0 (6.8, 9.4)

HR (95 % CI)1,2

0.76 (0.63, 0.92)

p-hodnota1

p=0.0049

Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS)3

Medián PFS v mesiacoch (95 % CI)

5.2 (4.0, 5.5)

1.9 (1.9, 1.9)

HR (95 % CI)1

0.44 (0.36, 0.52)

p-hodnota1

p<0.0001

Kaplan-Meierove orientačné odhady percentuálnych podielov subjektov bez príhody po 3 mesiacoch

 

% (95 % CI)

67.0 % (62.2 %, 71.3 %)

33.3 % (27.1 %, 39.7 %)

Rozsah objektívnej odpovede n (%)3

Kompletné odpovede (CR)

0

0

Parciálne odpovede (PR)

18 (4)

1 (0.4)

ORR (CR+PR))

18 (4)

1 (0.4)

p-hodnota1,4

p=0.0086

Stabilné ochorenie

282 (60)

78 (33)

Progresívne ochorenie

98 (21)

131 (55)

1 2-stranný stratifikovaný log-rank test s etiológiou ochorenia (HBV [s HCV alebo bez HCV], HCV [bez HBV] alebo iného), zemepisnej oblasti (Ázia, ostatné oblasti) a prítomnosti extrahepatálneho šírenia ochorenia a / alebo makrovaskulárnou inváziou (Áno, Nie) ako stratifikačné faktory (podľa údajov IVRS)

2 odhadnuté pomocou modelu proporcionálneho nebezpečenstva Cox

3 ako to vyhodnotil vyšetrovateľ na RECIST 1.1

4 stratifikovaný test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Obrázok 4: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (CELESTIAL)

Obrázok 5: Krivka Kaplan Meier pre prežívanie bez progresie ochorenia (CELESTIAL)

Incidencia systémovej nežiaducej a lokálnej systémovej protirakovinovej liečby pečene (NPACT) bola 26 % v skupine s kabozantinibom a 33 % v skupine s placebom. Pacienti, ktorí dostávali tieto terapie, museli prerušiť štúdiovú liečbu. Analýza prieskumu OS pre cenotvorbu pri použití metódy NPACT podporovala primárnu analýzu: HR, upravená na stratifikačné faktory (na IxRS), bola 0,66 (95 % CI: 0,52, 0,84, stratifikovaná hodnota logranku p = 0,0005). Kaplan-Meierov odhad na medián trvania OS bol 11,1 mesiacov v skupine s kabozantinibom, oproti 6,9 mesiacom v skupine s placebom, odhadovaný 4,2-mesačný rozdiel v mediánoch.

Špecifická kvalita života bez ochorenia (QoL) bola hodnotená použitím metódy EuroQoL EQ-5D-5L. V prvých týždňoch liečby sa pozoroval negatívny účinok Cabometyxu v porovnaní s placebom na skóre indexu užitočnosti EQ-5D. Po uplynutí tohto obdobia sú k dispozícii iba obmedzené údaje o kvalite QoL.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CABOMETYXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hepatocelulárneho karcinómu, karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastového nefrómu, medulárneho karcinómu obličky a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní kabozantinibu sa maximálna koncentrácia kabozantinibu v plazme dosiahne 3 až 4 hodiny po užití. Profily koncentrácie v plazme v závislosti od času ukázali druhú maximálnu hodnotu absorpcie približne 24 hodín po podaní, čo nasvedčuje možnej enterohepatálnej recirkulácii kabozantinibu.

Podávanie opakovanej dennej dávky kabozantinibu 140 mg počas 19 dní viedlo k približne 4-násobku až 5-násobku priemernej akumulácie kabozantinibu (na základe hodnoty AUC) v porovnaní s podaním jednorazovej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 15. deň.

Jedlo bohaté na tuky stredne výrazne zvýšilo hodnoty Cmax a AUC (41 %, resp. 57 %) v porovnaní so stavom na lačno u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa kabozantinib podal v jednorazovej perorálnej dávke 140 mg. Informácie o presnom účinku jedla požitého 1 hodinu po podaní kabozantinibu nie sú k dispozícii.

Nebolo možné preukázať biologickú rovnocennosť kapsuly a tablety kabozantinibu po jednorazovej dávke 140 mg zdravým účastníkom. V prípade tabletovej formy (CABOMETYX) sa pozoroval 19 % nárast hodnoty Cmax v porovnaní s kapsulovou formou (COMETRIQ). Medzi tabletou (CABOMETYX) a kapsulou (COMETRIQ) kabozantinibu sa pozoroval menej než 10 % rozdiel v hodnote AUC.

Distribúcia

Kabozantinib je v ľudskej plazme in vitro silne viazaný na proteíny (≥ 99,7 %). Na základe populačného farmakokinetického (FK) modelu sa stanovil distribučný objem centrálneho oddelenia (Vc / F) na 212 L.

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene nebola zmenená väzba na proteíny.

Biotransformácia

Kabozantinib sa metabolizoval in vivo. V plazme boli prítomné štyri metabolity s expozíciou (AUC) vyššou ako 10 % materskej látky: XL184-N-oxid, štiepny produkt XL184-amidu, hydroxysíran XL184 a štiepny produkt 6-desmetyl-amidu síran. Oba nekonjugované metabolity (XL184-N-oxid a štiepny produkt XL184- amidu), ktoré majú < 1 % schopnosť inhibície cieľovej kinázy v porovnaní s materským kabozantinibom, predstavujú < 10 % celkovej expozície v plazme spojenej s liekom.

Kabozantinib je in vitro substrátom metabolizmu CYP3A4, keďže neutralizačná protilátka proti CYP3A4 inhibovala tvorbu metabolitu XL184-N-oxidu o > 80 % pri inkubácii katalyzovanej NADPH v ľudských pečeňových mikrozómoch (HLM). Naproti tomu neutralizačné protilátky proti CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemali žiadny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu. Neutralizačná protilátka proti CYP2C9 mala minimálny účinok na tvorbu metabolitov kabozantinibu (t. j. < 20 % zníženie).

Eliminácia

V populačnej FK analýze kabozantinibu s použitím údajov získaných od 1883 pacientov a 140 zdravých dobrovoľníkov po perorálnom podaní dávok v rozsahu od 20 mg do 140 mg je koncový polčas kabozantinibu v plazme približne 110 hodín. Priemerný klírens (CL/F) v rovnovážnom stave bol odhadnutý na 2,48 l/h. Počas 48-dňového obdobia zberu po jednorazovej dávke 14C-kabozantinibu zdravým dobrovoľníkom bolo zachytených približne 81 % celkovej podanej rádioaktivity, a to 54 % v stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika v osobitných populáciách pacientov

Porucha funkcie obličiek

Štúdia poruchy funkcie obličiek vykonaná s jednorazovou dávkou 60 mg cabozantinibu ukazuje, že pomery geometrického priemeru kabozantinibu v plazme metódou najmenších štvorcov, Cmax a AUC0-inf boli o 19 % a 30 % vyššie u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 91,60 % až 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % až 171,26 %) a o 2 % a 6 – 7 % vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % IS pre Cmax 78,64 % až 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % až 140,11 %) než u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Subjekty so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali.

Porucha funkcie pečene

Na základe integrovanej populačnej farmakokinetickej analýzy kabozantinibu u zdravých jedincov a pacientov s rakovinou (vrátane HCC), sa u osôb s normálnou funkciou pečene (n = 1425) a miernou poruchou funkcie pečene nezistil žiadny klinicky významný rozdiel v priemernej plazmatickej expozícii s kabozantinibom. ).Existujú obmedzené údaje u pacientov s miernou poruchou pečene, (n = 15) podľa kritérií NCI-ODWG (Národný onkologický ústav - Pracovná skupina pre chorobu orgánov). Farmakokinetika kabozantinibu sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nehodnotila.

Rasa

V populačnej FK analýze neboli neidentifikované klinicky podstatné rozdiely vo FK kabozantinibu na základe rasy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale pozorovali sa u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u potkanov a psov v trvaní až 6 mesiacov boli cieľovými orgánmi toxicity gastrointestinálny trakt, kostná dreň, lymfoidné tkanivá, obličky, tkanivá nadobličiek a reprodukčného systému. Hodnota, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky (NOAEL), bola pri týchto nálezoch nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

V štandardnej súprave genotoxických testov kabozantinib nevykazoval žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál. Karcinogénny potenciál kabozantinibu bol hodnotený u dvoch druhov: transgénnych myší rasH2 a potkanov Sprague-Dawley. V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa neoplastické nálezy súvisiace s kabozantinibom skladali zo zvýšeného výskytu benígneho feochromocytómu, samostatne alebo v kombinácii s malígnym feochromocytómom / komplexným malígnym feochromocytómom nadobličiek u obidvoch pohlaví pri expozíciách, ktoré sú výrazne nižšie ako očakávaná expozícia u ľudí. Klinický význam pozorovaných neoplastických lézií u potkanov je neistý, ale pravdepodobne je nízky.

V myšacom modeli rasH2 kabozantinib nebol karcinogénny pri mierne vyššej expozícii než je predpokladaná expozícia pri terapii u ľudí.

Štúdie fertility u potkanov preukázali zníženú samčiu aj samičiu fertilitu. U samcov psov sa navyše pozorovala hypospermatogenéza pri hladinách expozície nižších ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Štúdie embryofetálneho vývinu sa vykonali u potkanov a králikov. U potkanov spôsoboval kabozantinib postimplantačné straty, fetálny edém, rázštep podnebia/pier, dermálnu apláziu a deformovaný alebo rudimentárny chvost. U králikov kabozantinib spôsoboval zmeny fetálneho mäkkého tkaniva (zmenšená veľkosť sleziny, malé alebo chýbajúce stredné laloky pľúc) a zvýšený fetálny výskyt celkových malformácií. Hodnota NOAEL pre embryofetálnu toxicitu a teratogénne nálezy bola nižšia ako hladiny klinickej expozície u človeka pri zamýšľanej terapeutickej dávke.

Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou > 2 roky), ktorým bol podaný kabozantinib, vykazovali zvýšené hodnoty leukocytov, zníženú hematopoézu, pubescentný/nevyzrelý samičí reprodukčný systém (bez oneskoreného otvárania vagíny), abnormality zubov, znížený obsah minerálov v kostiach a kostnú denzitu, pigmentáciu pečene a lymfoidnú hyperpláziu lymfatických uzlín. Nálezy na maternici/vaječníkoch a zníženie hematopoézy sa zdali prechodné, zatiaľ čo účinky na kostné parametre a pigmentáciu pečene boli trvalé. Mláďatá potkanov (porovnateľné s pediatrickou populáciou < 2 roky) mali podobné nálezy súvisiace s liečbou, ale zdali sa citlivejšie na toxicitu súvisiacu s kabozantinibom pri porovnateľných dávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah tablety

mikrokryštalická celulóza

bezvodá laktóza

hydroxypropylcelulóza

sodná soľ kroskarmelózy

bezvodý koloidný oxid kremičitý

magnéziumstearát

Filmový obal

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

triacetín

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PCTFE s pretlačovacou hliníkovou fóliou na zadnej strane, obsahujúce 7 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje 4 blistrové stripy s 28 filmom obalenými tabletami.

Fľaša z HDPE s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a tromi 1-gramovými nádobkami so silikagélovým vysúšadlom. Každá fľaša obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cabometyx 20 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

Cabometyx 40 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

Cabometyx 60 mg filmom obalené tablety

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. septembra 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

Posledná zmena: 13/02/2020