Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety tbl flm (fľ.HDPE) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje sodnú soľ biktegraviru zodpovedajúcu 50 mg biktegraviru, 200 mg emtricitabínu a tenofovir-alafenamidfumarát zodpovedajúci 25 mg tenofovir- alafenamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Fialkovohnedá filmom obalená tableta kapsulovitého tvaru s vytlačeným nápisom „GSI“ na jednej strane a „9883“ na druhej strane tablety. Každá tableta má rozmery približne 15 mm ´ 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Biktarvy je indikovaný na liečbu dospelých, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známeho súčasného alebo minulého dôkazu vírusovej rezistencie voči triede integrázových inhibítorov, emtricitabínu alebo tenofoviru (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie spôsobenej vírusom HIV.

Dávkovanie

Jedna tableta užívaná jedenkrát denne.

Vynechané dávky

Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Biktarvy do 18 hodín od zvyčajného času užívania, má Biktarvy užiť čo najskôr a ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak sa pacient oneskorí s užitím dávky Biktarvy o viac ako 18 hodín, nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia Biktarvy, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od užitia Biktarvy, nemusí užiť ďalšiu dávku Biktarvy až do nasledujúcej pravidelnej plánovanej dávky.

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené údaje o používaní Biktarvy u pacientov vo veku 65 rokov a starších.

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky Biktarvy (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 30 ml/min sa nevyžaduje úprava dávky Biktarvy.

Liečbu Biktarvy sa neodporúča začať u pacientov s odhadovaným CrCl < 30 ml/min, pretože nie sú k dispozícii dostatočné údaje týkajúce sa používania Biktarvy v tejto populácii (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne ťažkou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky Biktarvy. Biktarvy sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C). Biktarvy sa preto neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 and 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Biktarvy u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Biktarvy sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Filmom obalené tablety sa nemajú žuť, drviť ani deliť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s rifampicínom a ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii výrazne znižuje riziko prenosu infekcie sexuálnym stykom, reziduálne riziko nemožno vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu infekcie v súlade s národnými odporúčaniami.

Pacienti súbežne infikovaní vírusom HIV a vírusom hepatitídy B alebo C

U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených antiretrovírusovou terapiou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií.

K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Biktarvy u pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV).

Biktarvy obsahuje tenofovir-alafenamid, ktorý je účinný proti vírusu hepatitídy B (HBV).

Ukončenie liečby Biktarvy u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV môže súvisieť so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV, u ktorých sa ukončí liečba Biktarvy, je potrebné dôkladne monitorovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby.

Ochorenie pečene

Bezpečnosť a účinnosť Biktarvy u pacientov s významnými základnými poruchami pečene neboli stanovené.

U pacientov s existujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy je počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) zvýšená frekvencia abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takýchto pacientov preukáže zhoršenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch existujú dôkazy o vplyve liečby, zatiaľ čo pre prírastok telesnej hmotnosti nie sú k dispozícii jednoznačné dôkazy, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť stanovenými usmerneniami pre liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov sa majú liečiť klinicky vhodným spôsobom.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu v rôznej miere ovplyvňovať mitochondriálnu funkciu, čo sa najviac prejavuje v prípade stavudínu, didanozínu a zidovudínu. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto prípady sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto udalosti boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy v prípade každého dieťaťa vystaveného nukleoz(t)idovým analógom in utero, u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, najmä neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U pacientov infikovaných vírusom HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorujú počas prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Medzi relevantné príklady patria cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

V prípade imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

Pacienti majú byť informovaní o tom, že Biktarvy ani iná antiretrovírusová terapia neliečia infekciu HIV a že sa u nich môžu aj naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie HIV infekcie.

Pacienti preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou pacientov s ochoreniami súvisiacimi s infekciou HIV.

Osteonekróza

Hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART.

Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Nefrotoxicita

Nemožno vylúčiť potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z dlhodobej expozície nízkym hladinám tenofoviru v dôsledku podávania tenofovir-alafenamidu (pozri časť 5.3).

Súbežné podávanie iných liekov

Biktarvy sa nemá podávať súbežne nalačno s antacidami obsahujúcimi horčík/hliník alebo s výživovými doplnkami obsahujúcimi železo. Biktarvy sa má podávať aspoň 2 hodiny pred podaním antacíd obsahujúcich horčík a/alebo hliník, alebo s jedlom 2 hodiny po ich podaní. Biktarvy sa má podávať aspoň 2 hodiny pred podaním výživových doplnkov obsahujúcich železo, alebo sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.5).

Niektoré lieky sa neodporúčajú súbežne podávať s Biktarvy, napríklad: atazanavir, boceprevir, karbamazepín, cyklosporín (IV alebo perorálne použitie), oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifapentín alebo sukralfát.

Biktarvy sa nemá súbežne podávať s inými antiretrovírusovými liekmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Biktarvy sa nemá podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, tenofovir-dizoproxil, lamivudín alebo adefovir-dipivoxil, ktoré sa používajú na liečbu infekcie HBV.

Biktegravir

Biktegravir je substrát enzýmu CYP3A a UGT1A1. Súbežné podávanie biktegraviru s liekmi, ktoré sú silnými induktormi enzýmov CYP3A a UGT1A1 ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný, môže významne znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru, čo môže viesť k strate terapeutického účinku Biktarvy a rozvoju rezistencie, a preto je súbežné podávanie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie biktegraviru s liekmi, ktoré sú silnými inhítormi enzýmov CYP3A a UGT1A1 ako je atazanavir, môže významne zvýšiť plazmatické koncentrácie biktegraviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča.

Biktegravir je substrát P-gp aj BCRP. Klinický význam tejto vlastnosti nie je stanovený. Preto sa odporúča opatrnosť pri kombinovaní biktegraviru s liekmi, o ktorých je známe, že inhibujú P-gp a/alebo BCRP (napr. makrolidy, cyklosporín, verapamil, dronedarón, glekaprevir/pibrentasvir) (pozri tiež tabuľku ďalej).

Biktegravir inhibuje organický katiónový transportér 2 (organic cation transporter, OCT2) a multiliekový a toxíny vylučujúci proteín 1 (multidrug and toxin extrusion, MATE1) in vitro. Výsledkom súbežného podávania Biktarvy s metformínom ako substrátom OCT2 a MATE1 nebolo klinicky významné zvýšenie expozície metformínu. Biktarvy sa môže podávať súbežne so substrátmi OCT2 a MATE1.

Biktegravir nie je inhibítorom ani induktorom CYP in vivo.

Emtricitabín

V in vitro a klinických farmakokinetických štúdiách liekových interakcií sa preukázalo, že pravdepodobnosť interakcií emtricitabínu s inými liekmi sprostredkovaných CYP je nízka. Súbežné podávanie emtricitabínu s liekmi, ktoré sa vylučujú aktívnou tubulárnou sekréciou, môže zvyšovať koncentrácie emtricitabínu a/alebo súbežne podávaného lieku. Lieky, ktoré znižujú renálnu funkciu, môžu zvyšovať koncentrácie emtricitabínu.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid sa transportuje prostredníctvom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Súbežné podávanie Biktarvy s liekmi, ktoré silne ovplyvňujú aktivitu P-gp a BCRP, môže viesť k zmenám v absorpcii tenofovir- alafenamidu. V prípade liekov, ktoré indukujú aktivitu P-gp (napr. rifabutín, karbamazepín, fenobarbital), sa očakáva zníženie absorpcie tenofovir-alafenamidu, výsledkom čoho je zníženie plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu, ktoré môže viesť k strate terapeutického účinku Biktarvy a rozvoju rezistencie. Pri súbežnom podávaní Biktarvy s inými liekmi, ktoré inhibujú P-gp a BCRP, sa môže zvýšiť absorpcia a plazmatická koncentrácia tenofovir-alafenamidu.

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom ani induktorom CYP3A4 in vivo. Iné interakcie

Interakcie medzi Biktarvy alebo jeho jednotlivými zložkami so súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“; všetky rozsahy v kategórii Žiadny účinok sú 70 % - 143 %).

Tabuľka 1: Interakcie medzi Biktarvy alebo jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

RASTLINNÉ LIEKY

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

(Indukcia CYP3A, UGT1A1 a P-gp)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Súbežné podávanie môže znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru a tenofovir- alafenamidu.

Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným je kontraindikované z dôvodu účinku ľubovníka bodkovaného na zložku biktegravir v Biktarvy.

ANTIINFEKTÍVA

Antimykobakteriálne lieky

Rifampicín (600 mg jedenkrát denne), biktegravir1

(Indukcia CYP3A, UGT1A1 a P-gp)

biktegravir: AUC: ↓ 75 %

Cmax: ↓ 28 %

Interakcia s tenofovir- alafenamidom sa neskúmala. Súbežné podávanie rifampicínu môže znížiť plazmatické koncentrácie tenofovir- alafenamidu.

Súbežné podávanie je kontraindikované vzhľadom na účinok rifampicínu na zložku biktegravir v Biktarvy.

Rifabutín (300 mg jedenkrát denne), biktegravir1

(Indukcia CYP3A a P-gp)

biktegravir: AUC: ↓ 38 %

Cmin: ↓ 56 % Cmax: ↓ 20 %

Interakcia s tenofovir- alafenamidom sa neskúmala. Súbežné podávanie rifabutínu môže znížiť plazmatické koncentrácie tenofovir-alafenamidu.

Súbežné podávanie sa neodporúča z dôvodu očakávaného zníženia tenofovir-alafenamidu.

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

Rifapentín

(Indukcia CYP3A a P-gp)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Súbežné podávanie rifapentínu môže znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru a tenofovir-alafenamidu.

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Antivirotiká proti HIV-1

Atazanavir (300 mg jedenkrát denne), kobicistát (150 mg jedenkrát denne), biktegravir1

(Inhibícia CYP3A, UGT1A1 a P-

gp/BCRP)

biktegravir: AUC: ↑ 306 %

Cmax: ↔

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Atazanavir (400 mg jedenkrát denne), biktegravir1

(Inhibícia CYP3A a UGT1A1)

biktegravir: AUC: ↑ 315 %

Cmax: ↔

Antivirotiká proti hepatitíde C

Boceprevir

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Na základe údajov in vitro môže súbežné podávanie s boceprevirom nepriaznivo ovplyvniť vnútrobunkovú aktiváciu a klinickú antivírusovú účinnosť tenofovir- alafenamidu.

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg jedenkrát denne), biktegravir/emtricitabín/tenofovir- alafenamid2

biktegravir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

emtricitabín: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

tenofovir-alafenamid: AUC: ↔

Cmax: ↔

ledipasvir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007, metabolit sofosbuviru: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir

(400/100/100+100 mg3 jedenkrát denne), biktegravir/emtricitabín/tenofovir- alafenamid

(Inhibícia P-gp/BCRP)

biktegravir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

emtricitabín: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 57 %

Cmax: ↑ 28 %

sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007, metabolit sofosbuviru: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

velpatasvir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

voxilaprevir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

Antimykotiká

   

Vorikonazol (300 mg dvakrát denne), biktegravir1

(Inhibícia CYP3A)

biktegravir: AUC: ↑ 61 %

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

Itrakonazol Posakonazol

(Inhibícia P-gp/BCRP)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Súbežné podávanie itrakonazolu alebo posakonazolu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie biktegraviru.

Makrolidy

Azitromycín

Klaritromycín (Inhibícia P-gp)

Neskúmali sa.

Interakcia sa neskúmala. Súbežné podávanie azitromycínu alebo klaritromycínu môže zvýšiť plazmatické koncentrácie biktegraviru.

Odporúča sa opatrnosť z dôvodu potenciálneho účinku týchto látok na zložku biktegravir v Biktarvy.

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

ANTIKONVULZÍVA

Karbamazepín (titrovaný zo 100 mg na 300 mg dvakrát denne), emtricitabín/tenofovir-alafenamid 4

(Indukcia CYP3A, UGT1A1 a P-gp)

tenofovir-alafenamid:

AUC: ↓ 54 %

Cmax: ↓ 57 %

Interakcia s biktegravirom sa neskúmala.

Súbežné podávanie karbamazepínu môže znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru.

Súbežné podávanie sa neodporúča.

Oxkarbazepín
Fenobarbital
Fenytoín

(Indukcia CYP3A, UGT1A1 a P-

gp)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Súbežné podávanie oxkarbazepínu, fenobarbitalu alebo fenytoínu môže znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru a tenofovir- alafenamidu.

Súbežné podávanie sa neodporúča.

ANTACIDÁ, VÝŽIVOVÉ DOPLNKY A PUFROVANÉ LIEKY

Antacidová suspenzia obsahujúca horčík/hliník (20 ml jednorazová dávka5), biktegravir

(Chelácia s polyvalentnými katiónmi)

biktegravir (antacidová suspenzia 2 hodiny pred podaním, nalačno): AUC: ↓ 52 %

Cmax: ↓ 58 %

biktegravir (antacidová suspenzia po 2 hodinách, nalačno):

AUC: ↔

Cmax: ↔

biktegravir (súbežné podávanie, nalačno):

AUC: ↓ 79 %

Cmax: ↓ 80 %

biktegravir (súbežné podávanie s jedlom): AUC: ↓ 47 %

Cmax: ↓ 49 %

Biktarvy sa nemá súbežne užívať s výživovými doplnkami obsahujúcimi horčík a/alebo hliník z dôvodu očakávaného podstatného zníženia expozície biktegraviru (pozri časť 4.4).

Biktarvy sa má podávať aspoň 2 hodiny pred podaním antacíd obsahujúcich horčík a/alebo hliník, alebo s jedlom 2 hodiny po ich podaní.

Fumarát železnatý (324 mg jednorazová dávka), biktegravir

(Chelácia s polyvalentnými katiónmi)

biktegravir (súbežné podávanie, nalačno):

AUC: ↓ 63 %

Cmax: ↓ 71 %

biktegravir (súbežné podávanie s

jedlom): AUC: ↔

Cmax: ↓ 25 %

Biktarvy sa má podávať aspoň 2 hodiny pred podaním výživových doplnkov obsahujúcich železo, alebo sa má užívať s jedlom.

Uhličitan vápenatý (1200 mg jednorazová dávka), biktegravir

(Chelácia s polyvalentnými katiónmi)

biktegravir (súbežné podávanie, nalačno):

AUC: ↓ 33 %

Cmax: ↓ 42 %

biktegravir (súbežné podávanie s

jedlom): AUC: ↔

Cmax: ↔

Biktarvy a výživové doplnky obsahujúce vápnik sa môžu užívať spolu, bez ohľadu na jedlo.

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

Sukralfát

(Chelácia s polyvalentnými katiónmi)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Súbežné podávanie môže znížiť plazmatické koncentrácie biktegraviru.

Súbežné podávanie sa neodporúča.

ANTIDEPRESÍVA

Sertralín (50 mg jednorazová dávka), tenofovir-alafenamid 6

tenofovir-alafenamid:

AUC: ↔

Cmax: ↔

sertralín: AUC: ↔

Cmax: ↔

Neočakáva sa žiadna interakcia s biktegravirom a emtricitabínom

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

IMUNOSUPRESÍVA

Cyklosporín (IV alebo perorálne použitie) (Inhibícia P-gp)

Interakcia so žiadnou zložkou Biktarvy sa neskúmala.

Pri súbežnom podávaní cyklosporínu (IV alebo perorálne použitie) sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií biktegraviru aj tenofovir- alafenamidu.

Súbežné podávanie cyklosporínu (IV alebo perorálne použitie) sa neodporúča.

Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa klinické a biologické monitorovanie, najmä funkcie obličiek.

OPIOIDY

Metadón

Neskúmali sa.

(Inhibíciu CYP1A2, 2B6, 2D6 metabolitom biktegraviru nemožno vylúčiť).

Odporúča sa opatrnosť.

PERORÁLNE ANTIDIABETIKÁ

Metformín (500 mg dvakrát denne), biktegravir/emtricitabín/tenofovir- alafenamid

(Inhibícia OCT2/MATE1)

metformín: AUC: ↑ 39 %

Cmin: ↑ 36 %

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebná úprava dávky.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek treba zvážiť dôkladné monitorovanie na začiatku súbežného podávania biktegraviru s metformínom vzhľadom na zvýšené riziko laktátovej acidózy u týchto pacientov. V prípade potreby treba zvážiť úpravu dávky metformínu.

PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

Norgestimát (0,180/0,215/0,250 mg jedenkrát denne)/etinylestradiol (0,025 mg jedenkrát denne), biktegravir1

norelgestromín: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

norgestrel: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

etinylestradiol: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

Norgestimát (0,180/0,215/0,250 mg jedenkrát denne), etinylestradiol (0,025 mg jedenkrát denne), emtricitabín/tenofovir- alafenamid 4

Liek podľa terapeutickej oblasti

/možný mechanizmus účinku

Účinky na hladiny lieku.

Priemerná percentuálna zmena hodnôt AUC, Cmax, Cmin

Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Biktarvy

SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ

Midazolam (2 mg, perorálny sirup, jednorazová dávka), biktegravir/emtricitabín/tenofovir- alafenamid

midazolam:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

1 Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky biktegraviru 75 mg

2 Táto štúdia sa vykonala s použitím biktegraviru/emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu 75/200/25 mg jedenkrát denne

3 Štúdia sa vykonala s dodatočným voxilaprevirom 100 mg, aby sa dosiahli expozície voxilapreviru očakávané u pacientov infikovaných vírusom HCV

4 Táto štúdia sa vykonala s použitím emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu 200/25 mg jedenkrát denne

5 Antacidum s maximálnou silou obsahovalo 80 mg hydroxidu hlinitého, 80 mg hydroxidu horečnatého a 8 mg simetikónu na ml

6 Táto štúdia sa vykonala s použitím elvitegraviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu 150/150/200/10 mg jedenkrát denne

Na základe štúdií liekových interakcií vykonaných s Biktarvy alebo so zložkami Biktarvy sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie s: amlodipínom, atorvastatínom, buprenorfínom, drospirenónom, famciklovirom, famotidínom, flutikazónom, naloxónom, norbuprenorfínom, omeprazolom alebo rosuvastatínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití biktegraviru alebo tenofovir-alafenamidu u gravidných žien. Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 gravidných žien vystavených expozícii) však nepoukazuje na malformačnú ani fetálnu/neonatálnu toxicitu spojenú s emtricitabínom.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky emtricitabínu z hľadiska parametrov fertility, gravidity, fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Štúdie biktegraviru a tenofovir-alafenamidu, podávaných zvlášť, na zvieratách nepreukázali žiadny dôkaz škodlivých účinkov z hľadiska parametrov fertility, gravidity ani fetálneho vývoja (pozri časť 5.3).

Biktarvy sa má používať počas gravidity, len ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa biktegravir alebo tenofovir-alafenamid vylučuje do ľudského mlieka. Emtricitabín sa vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa biktegravir zistil v plazme dojčených mláďat potkanov, pravdepodobne v dôsledku prítomnosti biktegraviru v materskom mlieku, bez účinkov na dojčené mláďatá. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že tenofovir sa vylučuje do materského mlieka.

Nie sú dostatočné informácie o účinkoch všetkých zložiek Biktarvy u novorodencov/dojčiat, preto sa Biktarvy nemá užívať počas dojčenia.

Odporúča sa, aby ženy infikované vírusom HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dojča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Biktarvy na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne účinky biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby zložkami Biktarvy boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií sa zakladá na údajoch o bezpečnosti získaných v rámci všetkých štúdií fázy 2 a 3 s Biktarvy. V klinických štúdiách vykonávaných s predtým neliečenými pacientmi užívajúcimi Biktarvy počas 96 týždňov boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami bolesť hlavy (5 %), hnačka (5 %) a nauzea (4 %).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v tabuľke 2 sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií1

Frekvencia

Nežiaduca reakcia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté:

anémia2

Psychické poruchy

Časté:

depresia, abnormálne sny

Menej časté:

samovražedné správanie, úzkosť, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté:

bolesť hlavy, závrat

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté:

hnačka, nauzea

Menej časté:

vracanie, abdominálna bolesť, dyspepsia, flatulencia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté:

hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté:

angioedém2,3, vyrážka, pruritus

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté:

artralgia3

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté:

únava

1 S výnimkou angioedému a anémie (pozri poznámku 2) boli všetky nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s liekmi obsahujúcimi emtricitabín+tenofovir-alafenamid. Frekvencie boli odvodené z klinických štúdií s Biktarvy fázy 3 vykonávaných s predtým neliečenými pacientmi počas 96 týždňov (štúdie GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490)

2 Táto nežiaduca reakcia sa v klinických štúdiách s liekmi obsahujúcimi emtricitabín+tenofovir-alafenamid nepozorovala, no bola identifikovaná v klinických štúdiách s emtricitabínom alebo po uvedení emtricitabínu na trh pri jeho použití s inými antiretrovírusovými liekmi.

3 Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná v rámci dohľadu po uvedení emtricitabínu na trh, nepozorovala sa však v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi alebo v klinických štúdiách emtricitabínu s HIV pediatrickými pacientmi. Kategória frekvencie menej časté bola odhadnutá zo štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov vystavených emtricitabínu v týchto klinických štúdiách (n=1563).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však variabilnejší a tieto účinky sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Zmeny sérovej hladiny kreatinínu

Preukázalo sa, že biktegravir zvyšuje sérovú hladinu kreatinínu v dôsledku inhibície tubulárnej sekrécie kreatinínu, tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky relevantné, keďže neodrážajú zmenu v rýchlosti glomerulárnej filtrácie. K zvýšeniu sérovej hladiny kreatinínu došlo v 4. týždni liečby a ostalo stabilné do 96. týždňa. V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 sa stredná hodnota (Q1, Q3) sérovej hladiny kreatinínu zvýšila o 0,09 (0,01, 0,16) mg/dl (8,0 [0,9; 14,1] µmol/l), 0,09 (0,03, 0,17) mg/dl (8,0 [2,6; 15,0] µmol/l) a 0,11 (0,04, 0,18) mg/dl (9,7 [3,5; 15,9] μmol/l) od začiatku do 96. týždňa v skupinách, ktorým bol podávaný Biktarvy, abakavir/dolutegravir/lamivudín a dolutegravir+emtricitabín/tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí. U pacientov, ktorým bol podávaný Biktarvy v klinických štúdiách, nedošlo do 96. týždňa k prerušeniu liečby z dôvodu nežiaducich renálnych udalostí.

Zmeny v hladine bilirubínu

V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 sa pozorovalo zvýšenie hladiny cekového bilirubínu u 15 % predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný Biktarvy do 96. týždňa. Zvýšenia boli najmä 1. stupňa (11 %) a 2. stupňa (4 %) (≥ 1,0- až 2,5-násobok hornej hranice normálu [ULN]) a nesúviseli s hepatálnymi nežiaducimi reakciami alebo inými abnormalitami v laboratórnych testoch pečene. Štyria pacienti, ktorým bol podávaný Biktarvy (1 %), mali zvýšenia hladiny bilirubínu 3. stupňa, ktoré sa nepovažovali za súvisiace so skúšaným liekom. V klinických štúdiách s Biktarvy nedošlo do 96. týždňa k prerušeniu liečby z dôvodu nežiaducich hepatálnych udalostí.

Iné osobitné populácie

Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B

U 16 dospelých pacientov súbežne infikovaných vírusom HIV/HBV, ktorým bol podávaný Biktarvy (8 predtým neliečených dospelých pacientov s HIV/HBV v štúdii GS-US-380-1490; 8 dospelých pacientov so supresiou HIV/HBV v štúdii GS-US-380-1878), bol bezpečnostný profil Biktarvy podobný ako u pacientov s monoinfekciou HIV-1 (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný z hľadiska dôkazov toxicity (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania s Biktarvy zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania vitálnych funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Biktarvy. Vzhľadom na to, že biktegravir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že sa môže významným spôsobom odstrániť hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou. Emtricitabín možno odstrániť hemodialýzou, ktorá odstráni približne 30 % dávky emtricitabínu v priebehu 3-hodinovej dialýzy začínajúcej do 1,5 hodiny od podania emtricitabínu. Tenofovir sa účinne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 54 %. Nie je známe, či emtricitabín alebo tenofovir možno odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR20

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Biktegravir je inhibítor prenosu reťazcov integrázou (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), ktorý sa viaže na aktívne miesto integrázy a blokuje fázu prenosu reťazcov pri integrácii retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Biktegravir je účinný proti HIV-1 a HIV-2.

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), čo vedie k prerušeniu reťazca DNA. Emtricitabín je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a v dôsledku zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxilfumarát pri prenikaní tenofoviru do mononukleárnych buniek periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágov. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom RT HIV, čo vedie k prerušeniu reťazca DNA. Tenofovir je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita biktegraviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC50) biktegraviru boli v rozsahu od < 0,05 do 6,6 nmol/l. Hodnota EC95 biktegraviru upravená vzhľadom na proteíny bola 361 nmol/l (0,162 mikrogramov/ml) pre vírus HIV-1 divokého typu. Biktegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od < 0,05 do 1,71 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (EC50 = 1,1 nmol/l).

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty EC50 emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μmol/l. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti kmeňom HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 μmol/l) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 μmol/l).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v T-lymfocytoch CD4. Hodnoty EC50 tenofovir-alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nmol/l. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nmol/l).

Rezistencia

In vitro

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na biktegravir boli vyselektované v bunkovej kultúre. V jednej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín M50I a R263K a fenotypová citlivosť na biktegravir sa znížila 1,3-, 2,2- a 2,9-násobne pre M50I, R263K a M50I+R263K, v uvedenom poradí. V druhej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín T66I a S153F a fenotypová citlivosť na biktegravir sa posunula 0,4-, 1,9- a 0,5-násobne pre T66I, S153F aT66I+S153F, v uvedenom poradí.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na emtricitabín boli vyselektované v bunkovej kultúre a mali mutácie M184V/I v RT HIV-1.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamid boli vyselektované v bunkovej kultúre a v RT HIV-1 mali mutáciu K65R. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v RT HIV-1. Izoláty HIV-1 s mutáciou K65R majú nízku úroveň zníženej citlivosti na abakavir, emtricitabín, tenofovir a lamivudín. V selekčných štúdiách liekovej rezistencie in vitro s tenofovir-alafenamidom sa nepreukázal rozvoj vysokej úrovne rezistencie po rozšírení kultúry.

U predtým neliečených pacientov (štúdie GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490) a pacientov s virologickou supresiou (štúdie GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878) nemal žiadny pacient užívajúci Biktarvy HIV-1 genotypovú alebo fenotypovú rezistenciu voči biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu súvisiacu s liečbou pri konečnej analýze rezistencie u populácie (n = 10) s HIV- 1 RNA ≥ 200 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania, v 48. týždni, 96. týždni (len štúdie u predtým neliečených pacientov) alebo pri predčasnom vysadení skúšaného lieku. V čase vstupu do štúdie mal jeden predtým neliečený pacient existujúce mutácie Q148H + G140S súvisiace s rezistenciou INSTI a v 4. až 96. týždni mal hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Navyše 6 pacienti mali existujúcu mutáciu T97A súvisiacu s rezistenciou INSTI; všetci mali v 96. týždni alebo pri poslednej kontrole hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Skrížená rezistencia

Citlivosť biktegraviru sa testovala na 64 INSTI-rezistentných klinických izolátoch (20 s jednou substitúciou a 44 s 2 alebo viacerými substitúciami). Z toho všetky izoláty s jednou mutáciou a s dvomi mutáciami, ktorým chýba Q148H/K/R a 10 z 24 izolátov s Q148H/K/R s ďalšími substitúciami súvisiacimi s rezistenciou INSTI vykazovali ≤ 2,5-násobne zníženú citlivosť na biktegravir; > 2,5-násobne znížená citlivosť na biktegravir sa zistila u 14 z 24 izolátov, ktoré obsahovali substitúcie G140A/C/S a Q148H/R/K v integráze. Deväť zo 14 izolátov malo ďalšie mutácie v L74M, T97A alebo E138A/K. V oddelenej štúdii mali miestne cielené mutanty s G118R a T97A+G118R 3,4- a 2,8-násobne zníženú citlivosť na biktegravir, v uvedenom poradí. Význam týchto údajov o skríženej rezistencii in vitro musí byť stanovený v klinickej praxi.

Biktegravir vykazoval rovnakú antivírusovú aktivitu proti 5 NNRTI-rezistentným, 3 NRTI- rezistentným a 4 PI-rezistentným HIV-1 mutantným klonom v porovnaní s kmeňom divého typu.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu. Vírus HIV-1 rezistentný voči viacerým nukleozidom s mutáciou dvojitej inzercie T69S alebo s komplexom mutácií Q151M vrátane K65R vykazoval zníženú citlivosť voči tenofovir-alafenamidu.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 sú založené na údajoch z dvoch 48-týždňových a 96-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívnou látkou kontrolovaných štúdií GS-US-380-1489 (n = 629) a GS-US-380-1490 (n = 645).

Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou sú založené na údajoch zo 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1844 (n = 563) a randomizovanej, otvorenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1878 (n = 577).

Predtým neliečení pacienti infikovaní vírusom HIV-1

V štúdii GS-US-380-1489 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď B/F/TAF (n = 314) alebo abakavirom/dolutegravirom/lamivudínom (600/50/300 mg) (n = 315) jedenkrát denne. V štúdii GS-US-380-1490 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď B/F/TAF (n = 320) alebo dolutegravirom + emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (50+200/25 mg) (n = 325) jedenkrát denne.

V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bol priemerný vek pacientov 35 rokov (rozsah od 18 do 77), 89 % boli muži, 58 % boli belosi, 33 % boli černosi, and 3 % boli Ázijci. 24 % pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov bol porovnateľný vo všetkých troch liečebných skupinách, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11 % boli non-B podtypy. Priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log10 kópií/ml (rozsah od 1,3 do 6,6). Priemerný východiskový počet CD4+ buniek bol 460 buniek/mm3 (rozsah od 0 do 1636) a 11 % malo počet CD4+ buniek nižší než 200 buniek/mm3. Osemnásť percent pacientov malo východiskovú vírusovú záťaž vyššiu než 100 000 kópií/ml. V oboch štúdiách boli pacienti stratifikovaní podľa východiskovej hladiny HIV-1 RNA (nižšia alebo rovnajúca sa 100 000 kópií/ml, vyššia než 100 000 kópií/ml až nižšia alebo rovnajúca sa 400 000 kópií/ml alebo vyššia než 400 000 kópií/ml), podľa počtu CD4 buniek (menej než 50 buniek/μl, 50-199 buniek/μl alebo rovnajúci sa 200 buniek/μl alebo vyšší) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 do 48. a 96. týždňa sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Zhrnuté virologické výsledky štúdií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 v 48.a a 96.b

týždni

 

48. týždeň

96. týždeň

 

B/F/TAF (n = 634)c

ABC/DTG/ 3TC

(n = 315)d

DTG +

F/TAF (n = 325)e

B/F/TAF (n = 634)c

ABC/DTG/ 3TC

(n = 315)d

DTG +

F/TAF (n = 325)e

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

91 %

93 %

93 %

86 %

90 %

86 %

Rozdiel v liečbe
(95 % IS) B/F/TAF
v porovnaní s porovnávacím liekom

-

-2,1 %

(-5,9 % do 1,6 %)

-1,9 %

(-5,6 % do 1,8 %)

-

-3,8 %

(-8,2 % do 0,6 %)

-0,4 %

(-5,0 % do 4,3 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/mlf

3 %

3%

1 %

3%

2 %

3 %

Bez virologických údajov v období 48. alebo 96. týždňa

6 %

4 %

6 %

12%

8 %

11 %

Vysadenie skúšaného lieku pre nežiaducu udalosť alebo úmrtieg

< 1 %

1 %

1 %

1%

2 %

2 %

 

48. týždeň

96. týždeň

 

B/F/TAF (n = 634)c

ABC/DTG/ 3TC

(n = 315)d

DTG +

F/TAF (n = 325)e

B/F/TAF (n = 634)c

ABC/DTG/ 3TC

(n = 315)d

DTG +

F/TAF (n = 325)e

Vysadenie skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hladina HIV-1 RNA < 50 kópií/mlh

4 %

3 %

4 %

9 %

5 %

7 %

Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku

2 %

< 1 %

1 %

1 %

1 %

1 %

Podiel (%) pacientov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa podskupiny

           

Podľa východiskovej vírusovej záťaže

≤ 100 000 kópií/ml

> 100 000 kópií/ml

92 %

87 %

94 %

90 %

93 %

94 %

87 %

82 %

91 %

84 %

86 %

87 %

Podľa východiskového počtu buniek CD4+

< 200 buniek/mm3

≥ 200 buniek/mm3

90 %

91 %

81 %

94 %

100 %

92 %

83 %

86 %

81 %

91 %

94 %

86 %

HIV-1 RNA < 20 kópií/ml

85 %

87 %

87 %

80 %

85 %

80 %

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín F/TAF = emtricitabín/tenofovir-alafenamid a Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

b Obdobie 96. týždňa bolo medzi 631. a 714. dňom (vrátane).

c Zhrnuté zo štúdie GS-US-380-1489 (n = 314) a štúdie GS-US-380-1490 (n = 320).

d Štúdia GS-US-380-1489.

e Štúdia GS-US-380-1490.

f Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 96. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti (n = 0); pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti (B/F/TAF n = 12 a 15; ABC/DTG/3TC n = 2 a 4; DTG+F/TAF n = 3 a 4, v 48. a 96. týždni, v uvedenom poradí) a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

g Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia.

h Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

B/F/TAF bol noninferiórny v dosahovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. aj 96. týždni v porovnaní s kombináciou abakavir/dolutegravir/lamivudín a s kombináciou dolutegravir + emtricitabín/tenofovir-alafenamid. Výsledky liečby boli medzi liečebnými skupinami podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, východiskovej vírusovej záťaže, východiskového počtu buniek CD4+ a oblasti.

V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bolo priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+ v 96. týždni oproti východiskovému počtu 262, 288 a 281 buniek/mm3 pre skupiny B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudín a dolutegravir+emtricitabín/tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí.

Pacienti s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou

V štúdii GS-US-380-1844 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie dolutegravir+abakavir/lamivudín alebo abakavir/dolutegravir/lamivudín na B/F/TAF v randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 563). Pacienti museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) pri svojom východiskovom režime aspoň počas 3 mesiacov pred vstupom do štúdie. Pacienti boli na začiatku randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 282) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom (n = 281). Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah od 20 do 71 rokov), 89 % boli muži, 73 % boli belosi a 22 % boli černosi. Sedemnásť percent pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov HIV-1 bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 5 % boli non-B podtypy. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol 723 buniek/mm3 (rozsah od 124 do 2 444).

V štúdii GS-US-380-1878 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie abakavir/lamivudín alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (200/300 mg) plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) na B/F/TAF v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (n = 577). Pacienti museli mať stabilnú supresiu pri svojom východiskovom režime aspoň počas 6 mesiacov a nesmeli byť predtým liečení žiadnym INSTI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 290) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom (n = 287). Pacienti mali priemerný vek 46 rokov (rozsah od 20 do 79 rokov), 83 % boli muži, 66 % boli belosi a 26 % boli černosi. Devätnásť percent pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol 663 buniek/mm3 (rozsah od 62 do 2 582). Výskyt rôznych podtypov bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11% boli non-B podtypy. Pacienti boli stratifikovaní podľa predchádzajúceho liečebného režimu. Pri skríningu užívalo 15 % pacientov abakavir/lamivudín plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) a 85 % pacientov užívalo emtricitabín/tenofovir- dizoproxilfumarát plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1844 a GS-US-380 do 48. týždňa sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Virologické výsledky štúdií GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 v 48. týždnia

 

Štúdia GS-US-380-1844

Štúdia GS-US-380-1878

 

B/F/TAF (n = 282)

ABC/DTG/3TC (n = 281)

B/F/TAF(n

= 290)

Východiskový režim na základe ATV alebo DRV

(n = 287)

HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

94 %

95 %

92 %

89 %

Rozdiel v liečbe (95 % IS)

-1,4 % (-5,5 % do 2,6 %)

3,2 % (-1,6 % do 8,2 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/mlb

1 %

< 1 %

2 %

2 %

Rozdiel v liečbe (95 % IS)

0,7 % (-1,0 % do 2,8 %)

0,0 % (-2,5 % do 2,5 %)

Bez virologických údajov v období

48. týždňa

5 %

5 %

6 %

9 %

Vysadenie skúšaného lieku pre nežiaducu udalosť alebo úmrtie a posledná dostupná hladina HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

2 %

1 %

1 %

1 %

Vysadenie skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hladina HIV-1 RNA < 50 kópií/mlc

2 %

3 %

3 %

7 %

Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku

2 %

1 %

2 %

2 %

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín a Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

b Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

c Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

B/F/TAF bol noninferiórny ku kontrolnému režimu v oboch štúdiách. Výsledky liečby medzi liečebnými skupinami boli podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy a oblasti.

V štúdii GS-US-380-1844 bola priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu -31 buniek/mm3 u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 4 bunky/mm3 u pacientov, ktorí naďalej užívali abakavir/dolutegravir/lamivudín. V štúdii GS-US-380-1878 bola priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu 25 buniek/mm3 u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 0 buniek/mm3 u pacientov, ktorí boli naďalej liečení svojim východiskovým režimom.

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV

Počet pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV liečených B/F/TAF je obmedzený. V štúdii GS-US-380-1490 bolo 8 pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV vo východiskovom bode randomizovaných na liečbu B/F/TAF. V 48. týždni malo 7 pacientov supresiu HBV (HBV DNA < 29 IU/ml) a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U jedného pacienta chýbali údaje o HBV DNA v 48. týždni. V 96. týždni mali 4 pacienti supresiu HBV a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

U štyroch pacientov chýbali v 96. týždni údaje o hodnotách HBV DNA (u jedného pacienta chýbali údaje zo sledovania zo 48. týždňa, u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania po 72. týždni, u 1 pacienta chýbali údaje o HBV, ale hodnota HIV-1 RNA bola < 50 kópií/ml, a u 1 pacienta chýbali údaje z obdobia 96. týždňa).

V štúdii GS-US-380-1878 si v 48. týždni 100 % (8 z 8) pacientov v liečebnej skupine s B/F/TAF, ktorí boli súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV vo východiskovom bode, udržali hodnoty HBV DNA < 29 IU/ml (chýbajúce = vylúčené z analýzy) a HIV RNA < 50 kópií/ml.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s B/F/TAF v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie ľudským vírusom HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biktegravir sa absorbuje po perorálnom podaní a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu 2 až 4 hodiny po podaní B/F/TAF. V porovnaní so stavom nalačno viedlo podanie B/F/TAF s jedlom so stredným obsahom tuku (~600 kcal, 27 % tuku) alebo s jedlom s vysokým obsahom tuku (~800 kcal, 50 % tuku) k zvýšeniu AUC (24 %) biktegraviru. Táto malá zmena sa nepovažuje za klinicky významnú a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametere po podaní viacerých dávok biktegraviru (CV %) Cmax = 6,15 mcg/ml (22,9 %), AUCtau = 102 mcg•h/ml (26,9 %) a Ctrough = 2,61 mcg/ml (35,2 %).

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a rozsiahle absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 1,5 až 2 hodiny po podaní B/F/TAF. Priemerná absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola 93 %. Systémová expozícia emtricitabínu nebola pri podávaní emtricitabínu s jedlom ovplyvnená a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametre po podaní viacerých dávok (CV%) emtricitabínu Cmax = 2,13 mcg/ml (34,7 %), AUCtau = 12,3 mcg•h/ml (29, 2 %) a Ctrough = 0,096 mcg/ml (37,4 %).

Tenofovir-alafenamid sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 0,5 až 2 hodiny po podaní B/F/TAF. V porovnaní so stavom nalačno podanie tenofovir-alafenamidu s jedlom so stredným obsahom tuku (~600 kcal, 27 % tuku) a s jedlom s vysokým obsahom tuku (~800 kcal, 50 % tuku) viedlo k zvýšeniu AUClast o 48 % a 63 %, v uvedenom poradí. Tieto malé zmeny sa nepovažujú za klinicky významné a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametre po podaní viacerých dávok (CV %) tenofovir- alafenamidu Cmax = 0,121 mcg/ml (15,4 %) a AUCtau = 0,142 mcg•h/ml (17,3 %).

Distribúcia

In vitro väzba biktegraviru na ľudské plazmatické proteíny bola > 99 % (voľná frakcia ~0,25 %).

In vitro pomer koncentrácie biktegraviru v ľudskej krvi k plazme bol 0,64.

In vitro väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 až 200 mcg/ml. Pri maximálnej plazmatickej koncentrácii bol priemerný pomer koncentrácie lieku v plazme ku krvi ~1,0 a priemerný pomer koncentrácie lieku v spermiách k plazme bol ~4,0.

In vitro väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je nižšia než 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 do 25 mcg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo vzorkách odobraných počas klinických štúdií bola približne 80 %.

Biotransformácia

Metabolizmus je hlavnou dráhou klírensu biktegraviru u ľudí. V štúdiách fenotypov in vitro sa preukázalo, že biktegravir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [14C]-biktegraviru obsahovalo približne 60 % tejto dávky získanej zo stolice nezmenenú pôvodnú zlúčeninu, konjugát cysteínu s defluórhydroxy-BIC a iné menej významné oxidačné metabolity. Tridsaťpäť percent dávky sa získalo z moču a pozostávalo najmä z glukuronidu biktegraviru a iných menej významných oxidačných metabolitov a ich konjugátov II. fázy. Renálny klírens nezmenenej pôvodnej zlúčeniny bol minimálny.

Po podaní [14C]-emtricitabínu sa kompletná dávka emtricitabínu získala v moči (približne 86 %) a stolici (približne 14 %). Trinásť percent dávky sa získalo v moči vo forme troch predpokladaných metabolitov. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny za vytvorenia 3'-sulfoxidových diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou za vytvorenia 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Neboli identifikované žiadne iné metabolity.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a predstavuje > 80 % perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách u ľudí viedla perorálna dávka 25 mg tenofovir-alafenamidu k > 4-násobne vyššej koncentrácii tenofovir-difosfátu v PBMC a > 90 % nižšej koncentrácii tenofoviru v plazme v porovnaní s perorálnou dávkou 300 mg tenofovir- dizoproxilfumarátu.

Eliminácia

Biktegravir sa vylučuje najmä metabolizmom v pečeni. Renálna exkrécia nezmeneného biktegraviru predstavuje menej významnú dráhu (~1 % dávky). Plazmatický polčas biktegraviru bol 17,3 hodiny.

Emtricitabín sa vylučuje najmä obličkami glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Plazmatický polčas emtricitabínu bol približne 10 hodín.

Tenofovir-alafenamid sa eliminuje po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir majú strednú hodnotu plazmatického polčasu 0,51 a 32,37 hodiny, v uvedenom poradí. Tenofovir sa eliminuje obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie. Renálna exkrécia nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje menej významnú dráhu, pričom v moči sa eliminuje menej než 1 % dávky.

Linearita

Farmakokinetika biktegraviru po podaní viacerých dávok je úmerná dávke v dávkovom rozsahu od 25 do 100 mg. Farmakokinetika emtricitabínu po podaní viacerých dávok je úmerná dávke v dávkovom rozsahu od 25 do 200 mg. Expozície tenofovir-alafenamidu sú úmerné dávke v dávkovom rozsahu od 8 mg do 125 mg.

Iné špeciálne populácie

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými osobami a osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl < 30 ml/min) sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike biktegraviru, tenofovir- alafenamidu ani tenofoviru. K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o biktegravire alebo tenofovir-alafenamide u pacientov s klírensom kreatinínu nižším než 15 ml/min. Priemerná systémová expozícia emtricitabínu bola vyššia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml) než u osôb s normálnou funkciou obličiek (11,8 µgh/ml).

Porucha funkcie pečene

U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepozorovali klinicky významné zmeny vo farmakokinetike biktegraviru. Farmakokinetika emtricitabínu sa neskúmala u osôb s poruchou funkcie pečene; emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami, a preto by mal byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený. U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepozorovali klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir- alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru.

Vek, pohlavie a rasa

Farmakokinetika biktegraviru, emtricitabínu a tenofoviru nebola úplne vyhodnotená u starších pacientov (≥ 65 rokov). Podľa populačnej analýzy, pri ktorej sa použili súhrnné farmakokinetické údaje zo skúšaní s dospelými pacientmi, sa nezistili klinicky významné rozdiely v dôsledku veku, pohlavia alebo rasy v expozícii biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Biktegravir nebol v konvenčných testoch genotoxicity mutagénny ani klastogénny.

Biktegravir nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach rasH2 (v dávkach do 100 mg/kg/deň u samcov a 300 mg/kg/deň u samíc, ktoré viedli k expozíciám približne 15- a 23- násobne vyšším u samcov a samíc, v uvedenom poradí, než je expozícia u ľudí v odporúčanej dávke pre ľudí), ani v 2-ročnej štúdii na potkanoch (v dávkach až do 300 mg/kg/deň, ktoré viedli k expozíciám približne 31-násobne vyšším než je expozícia u ľudí).

Štúdie biktegraviru na opiciach odhalili, že pečeň je hlavným cieľovým orgánom toxicity. Hepatobiliárna toxicita bola opísaná v 39-týždňovej štúdii, v ktorej sa podávala dávka 1000 mg/kg/deň, ktorá viedla k expozíciám približne 16-násobne vyšším než je expozícia u ľudí v odporúčanej dávke pre ľudí, a po 4-týždňovom období zotavovania bola čiastočne zvratná.

V štúdiách s biktegravirom na zvieratách sa nepreukázal žiadny dôkaz teratogenity ani účinok na reprodukčnú funkciu. U potomstva samíc potkanov a králikov, ktoré boli počas gravidity liečené biktegravirom, sa nepozorovali toxikologicky významné účinky na parametre vývinu.

Predklinické údaje o emtricitabíne získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Emtricitabín preukázal nízky karcinogénny potenciál u myší a potkanov.

Predklinické štúdie tenofovir-alafenamidu u potkanov a psov odhalili, že primárnymi cieľovými orgánmi toxicity sú kosti a obličky. Toxicita pre kosti sa pozorovala ako znížená minerálna hustota kostí u potkanov a psov pri expozíciách tenofoviru najmenej štyridsaťtrikrát vyšších než sú expozície očakávané po podaní B/F/TAF. Minimálna infiltrácia histiocytov bola prítomná v oku u psov pri expozíciách tenofovir-alafenamidu a tenofoviru približne 14- a 43-násobne vyšších, v uvedenom poradí, než sú expozície očakávané po podaní B/F/TAF.

V konvenčných testoch genotoxicity nebol tenofovir-alafenamid mutagénny ani klastogénny.

Keďže u potkanov a myší dochádza k nižšej expozícii tenofoviru po podaní tenofovir-alafenamidu než po podaní tenofovir-dizoproxilfumarátu, štúdie karcinogenity a peri-postnatálna štúdia u potkanov sa vykonali iba s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Na základe obvyklých štúdií karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu sa neodhalilo žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri-postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxilfumarát v dávkach toxických pre matku znížil index životaschopnosti a telesnú hmotnosť mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearan horečnatý

Filmový obal

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Mastenec

Červený oxid železitý (E172)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Nepoužívajte, ak je prvok proti manipulácii na otvore fľaše zlomený alebo chýba.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným uzáverom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie obsahujúca 30 filmom obalených tabliet. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú nasledovné veľkosti balenia: vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a vonkajšie škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/18/1289/001
EU/1/18/1289/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. jún 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

 

Posledná zmena: 30/05/2019