Benlysta 120 mg prášok na infúzny koncentrát plc ifc (liek.inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Benlysta 120 mg prášok na infúzny koncentrát.

Benlysta 400 mg prášok na infúzny koncentrát.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Benlysta 120 mg prášok na infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka obsahuje 120 mg belimumabu. Po rekonštitúcii roztok obsahuje 80 mg belimumabu na ml.

Benlysta 400 mg prášok na infúzny koncentrát

Každá injekčná liekovka obsahuje 400 mg belimumabu. Po rekonštitúcii roztok obsahuje 80 mg belimumabu na ml.

Belimumab je ľudská, monoklonálna protilátka IgG1λ vyrobená technológiou rekombinantnej DNA v cicavčej bunkovej línii (NS0).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Biely až šedobiely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Benlysta je indikovaná ako prídavná liečba pacientom vo veku 5 rokov a starším s aktívnym systémovým lupusom erythematosus (SLE) s pozitivitou autoprotilátok a s vysokým stupňom aktivity ochorenia (napr. pozitivita anti-dsDNA protilátok a nízke hladiny komplementu) napriek štandardnej liečbe (pozri časť 5.1).

Benlysta je indikovaná v kombinácii so základnými imunosupresívnymi terapiami na liečbu dospelých pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou (pozri časti 4.2 a 5.1)

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Benlystou má začať a viesť kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s diagnostikovaním a liečbou SLE. Infúzie Benlysty má podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník vyškolený na podávanie infúznej liečby.

Podanie Benlysty môže mať za následok závažné alebo život ohrozujúce reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu. U pacientov bolo hlásené objavenie sa príznakov akútnej precitlivenosti po niekoľkých hodinách od podania infúzie. Pozorovaný bol aj návrat klinicky významných reakcií po začiatočnej náležitej liečbe príznakov (pozri časti 4.4 a 4.8). Preto sa má Benlysta podávať v prostredí, v ktorom sú okamžite k dispozícii prostriedky na zvládnutie takýchto reakcií. Pacienti musia zostať pod klinickým dohľadom počas predĺženej časovej doby (počas niekoľkých hodín), a to po minimálne prvých 2 infúziách, berúc do úvahy možnosť reakcie s oneskoreným nástupom.

Pacienti liečení Benlystou majú byť upozornení na možné riziko vzniku závažnej alebo život ohrozujúcej precitlivenosti a na možnosť jej oneskoreného nástupu alebo návratu príznakov. Písomná informácia pre používateľa sa má pacientovi poskytnúť zakaždým, keď mu je podávaná Benlysta (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Pred podaním infúzie Benlysty sa môže podať premedikácia zahŕňajúca antihistaminikum, s antipyretikom alebo bez neho (pozri časť 4.4).

U pacientov so SLE alebo s aktívnou lupusovou nefritídou je odporúčaná dávkovacia schéma 10 mg/kg Benlysty v 0., 14. a 28. deň a následne v 4-týždňových intervaloch. Stav pacienta sa má priebežne vyhodnocovať.

U pacientov so SLE sa má zvážiť ukončenie liečby Benlystou, ak po 6 mesiacoch liečby nedôjde k žiadnemu zlepšeniu kontroly ochorenia.

U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa má Benlysta používať v kombinácii s kortikosteroidmi a mykofenolátom alebo cyklofosfamidom v indukčnej fáze liečby, alebo s mykofenolátom alebo azatioprínom v udržiavacej fáze liečby.

Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie

SLE

Ak pacient so SLE prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, prvá subkutánna injekcia sa má podať 1 až 4 týždne po poslednej intravenóznej dávke (pozri časť 5.2).

Lupusová nefritída

Ak pacient s lupusovou nefritídou prechádza z intravenózneho podávania Benlysty na subkutánne podávanie, prvá dávka 200 mg subkutánnej injekcie sa má podať 1 až 2 týždne po poslednej intravenóznej dávke. Tento prechod sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek čase po tom, ako pacient dostane prvé 2 intravenózne dávky (pozri časť 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Údaje týkajúce sa pacientov vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). U starších pacientov sa má Benlysta používať s opatrnosťou. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Belimumab bol sledovaný u obmedzeného počtu pacientov so SLE, ktorí mali poruchu funkcie obličiek. Na základe dostupných informácií nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa však kvôli nedostatočným údajom odporúča obozretnosť (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne špecifické štúdie s Benlystou. Pacienti s poruchou funkcie pečene pravdepodobne nebudú potrebovať úpravu dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia SLE

Odporúčaná dávkovacia schéma pre deti vo veku 5 rokov a staršie je 10 mg/kg Benlysty v 0., 14. a 28. deň a následne v 4-týždňových intervaloch.

Bezpečnosť a účinnosť Benlysty u detí mladších ako 5 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Lupusová nefritída

Bezpečnosť a účinnosť Benlysty u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov so závažnou formou aktívnej lupusovej nefritídy neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Benlysta sa podáva intravenózne infúziou a pred podaním sa musí rekonštituovať a riediť. Pokyny na rekonštitúciu, riedenie a uchovávanie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Benlysta sa má podávať infúziou trvajúcou 1 hodinu.

Benlysta sa nesmie podať formou intravenózneho bolusu.

Ak u pacienta vznikne reakcia na infúziu, rýchlosť infúzie sa môže spomaliť alebo sa jej podávanie môže prerušiť. Ak u pacienta vznikne potenciálne život ohrozujúca nežiaduca reakcia, podávanie infúzie sa musí ihneď ukončiť (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Benlysta nebola sledovaná v nasledujúcich skupinách dospelých a pediatrických pacientov a neodporúča sa pri:

• závažnom aktívnom lupuse s postihnutím centrálneho nervového systému (pozri časť 5.1)
• HIV - hepatitíde B alebo C v anamnéze alebo v súčasnosti
• hypogamaglobulinémii (IgG < 400 mg/dl) alebo deficiencii IgA (IgA < 10 mg/dl)
• transplantácii životne dôležitého orgánu alebo transplantácii hematopoetických kmeňových buniek/kostnej drene alebo transplantácii obličky v anamnéze.

Súbežné použitie s liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek

Dostupné údaje nepodporujú súbežné podávanie rituximabu s Benlystou u pacientov so SLE (pozri časť 5.1). Je potrebná obozretnosť, ak sa Benlysta podáva súbežne s inou liečbou zameranou na ovplyvnenie B-buniek.

Reakcie na infúziu a precitlivenosť

Podanie Benlysty môže mať za následok reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu, ktoré môžu byť závažné a fatálne. V prípade závažnej reakcie sa musí podávanie Benlysty prerušiť a podať náležitá medikamentózna liečba (pozri časť 4.2). Riziko vzniku reakcií z precitlivenosti je najväčšie pri prvých dvoch infúziách; toto riziko však treba vziať do úvahy pri každej podanej infúzii. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Pred podaním infúzie Benlysty sa môže podať premedikácia zahŕňajúca antihistaminikum, s antipyretikom alebo bez neho. Nie sú k dispozícii dostatočné poznatky o tom, či premedikácia znižuje frekvenciu výskytu alebo závažnosť reakcií na infúziu.

V klinických štúdiách postihli závažné reakcie na infúziu a závažné reakcie z precitlivenosti približne 0,9 % dospelých pacientov a zahŕňali anafylaktickú reakciu, bradykardiu, hypotenziu, angioedém a dyspnoe. Reakcie na infúziu sa častejšie vyskytli počas podávania prvých dvoch infúzií a pri následných infúziách sa ich výskyt zvyčajne znížil (pozri časť 4.8). U pacientov bolo hlásené objavenie sa príznakov akútnej precitlivenosti po niekoľkých hodinách od podania infúzie.

Pozorovaný bol aj návrat klinicky významných reakcií po začiatočnej náležitej liečbe príznakov (pozri časti 4.2 a 4.8). Preto sa má Benlysta podávať v prostredí, v ktorom sú okamžite k dispozícii prostriedky na zvládnutie takýchto reakcií. Pacienti musia zostať pod klinickým dohľadom počas predĺženej časovej doby (počas niekoľkých hodín), a to po minimálne prvých 2 infúziách, berúc do úvahy možnosť reakcie s oneskoreným nástupom. Pacienti majú byť upozornení na to, že reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť v deň podania infúzie, alebo niekoľko dní po jej podaní, a majú byť informovaní o možných prejavoch a príznakoch a možnosti ich návratu. Pacienti majú byť poučení, aby bezodkladne vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek z uvedených príznakov. Písomná informácia pre používateľa sa má pacientovi poskytnúť zakaždým, keď mu je podávaná Benlysta (pozri časť 4.2).

Pozorované boli aj neakútne reakcie z precitlivenosti oneskoreného typu a zahŕňali príznaky akými sú vyrážka, nauzea, únava, myalgia, bolesť hlavy a edém tváre.

Infekcie

Mechanizmus účinku belimumabu môže zvýšiť riziko vzniku infekcií u dospelých a detí s lupusom vrátane oportúnnych infekcií a mladšie deti môžu mať zvýšené riziko. V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt závažných infekcií v skupinách s Benlystou a v skupinách s placebom podobný; fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli častejšie u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby Benlystou sa má zvážiť očkovanie proti pneumokokom. Liečba Benlystou sa nemá začať u pacientov s aktívnymi závažnými infekciami (vrátane závažných chronických infekcií). Lekári musia byť obozretní a musia starostlivo posúdiť, či očakávané prínosy prevyšujú riziká, keď uvažujú o použití Benlysty u pacientov s rekurentnou infekciou v anamnéze. Lekári majú pacientov upozorniť, že ak u nich vzniknú príznaky infekcie, majú kontaktovať svojho lekára. Pacienti, u ktorých vznikne infekcia počas podstupovania liečby Benlystou, majú byť pozorne sledovaní a má sa starostlivo zvážiť prerušenie imunosupresívnej liečby vrátane Benlysty až do vymiznutia infekcie. Riziko použitia Benlysty u pacientov s aktívnou alebo latentnou tuberkulózou nie je známe.

Depresia a suicidalita

V kontrolovaných klinických štúdiách s intravenóznou a so subkutánnou liekovou formou boli psychické poruchy (depresia, samovražedné myšlienky a samovražedné správanie vrátane samovrážd) hlásené častejšie u pacientov, ktorí dostávali Benlystu (pozri časť 4.8). Lekári majú pred začiatkom liečby Benlystou posúdiť riziko depresie a samovraždy, pričom majú vziať do úvahy zdravotnú anamnézu a aktuálny psychický stav pacienta, a majú pokračovať v sledovaní pacientov počas liečby. Lekári majú upozorniť pacientov (a opatrovateľov, keď je to vhodné), aby v prípade nových alebo zhoršujúcich sa psychických príznakov kontaktovali svojho lekára. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú takéto príznaky, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pri liečbe SLE Benlystou bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Lekári majú dávať zvlášť pozor na príznaky poukazujúce na PML, ktoré pacienti nemusia spozorovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychické príznaky a prejavy). Pacienti majú byť sledovaní kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa príznakom alebo prejavom a ak sa takéto príznaky/prejavy vyskytnú, treba zvážiť odoslanie pacienta k neurológovi a vhodné diagnostické postupy zamerané na PML podľa klinickej indikácie. Ak je podozrenie na PML, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty sa musí pozastaviť, až kým sa PML nevylúči. Ak sa PML potvrdí, imunosupresívna liečba vrátane Benlysty musí byť ukončená.

Imunizácia

Živé očkovacie látky sa nemajú podať 30 dní pred podaním Benlysty alebo súbežne s jej podaním, keďže klinická bezpečnosť nebola stanovená. K dispozícii nie sú údaje o sekundárnom prenose infekcie z osôb očkovaných živými očkovacími látkami na osoby, ktorým je podávaná Benlysta.

Vzhľadom na mechanizmus účinku môže belimumab ovplyvniť odpoveď na imunizácie. V malej štúdii hodnotiacej odpoveď na 23-valentnú pneumokokovú očkovaciu látku však boli celkové imunitné odpovede na rôzne sérotypy podobné u pacientov so SLE, ktorým sa podávala Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorí v čase očkovania podstupovali štandardnú imunosupresívnu liečbu. K dispozícii nie sú dostatočné údaje na vyvodenie záverov týkajúcich sa odpovede na iné očkovacie látky.

Obmedzené údaje poukazujú na to, že Benlysta významne neovplyvňuje schopnosť zachovať si ochrannú imunitnú odpoveď na imunizácie podstúpené ešte pred podaním Benlysty. V podštúdii sa v malej skupine pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili očkovanie proti tetanu, pneumokokom alebo chrípke, preukázalo zachovanie ochranných titrov po liečbe Benlystou.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

Imunomodulačné lieky vrátane Benlysty môžu zvýšiť riziko malignity. Je potrebná obozretnosť, keď sa uvažuje o liečbe Benlystou u pacientov s malignitou v anamnéze, alebo keď sa uvažuje o pokračovaní v liečbe u pacientov, u ktorých vznikne malignita. Pacienti s malígnym nádorom vyskytujúcim sa v priebehu uplynulých 5 rokov neboli sledovaní, s výnimkou pacientov s bazocelulárnym alebo skvamocelulárnym karcinómom kože, alebo s karcinómom krčka maternice, ktorý bol úplne excidovaný alebo adekvátne liečený.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie v podmienkach in vivo. Tvorba niektorých enzýmov CYP450 je potlačená zvýšenými hladinami niektorých cytokínov počas chronického zápalu. Nie je známe, či by belimumab mohol byť nepriamym modulátorom takýchto cytokínov. Riziko nepriameho zníženia aktivity CYP belimumabom nie je možné vylúčiť. Po začatí alebo ukončení liečby belimumabom sa má zvážiť terapeutické monitorovanie pacientov, ktorí sú liečení substrátmi CYP s úzkym terapeutickým indexom, ktorých dávka je individuálne upravená (napr. warfarín).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Benlystou a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke.

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití Benlysty u gravidných žien. Okrem očakávaného farmakologického účinku, t. j. zníženie počtu B-buniek, sa v štúdiách na zvieratách vykonaných na opiciach nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Benlysta sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos neopodstatňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Benlysta vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po požití systémovo absorbuje. Belimumab sa však zistil v mlieku samíc opíc, ktorým bol podávaný v dávke 150 mg/kg každé 2 týždne.

Keďže materské protilátky (IgG) sa vylučujú do materského mlieka, odporúča sa urobiť rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Benlystou, po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch belimumabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách formálne nehodnotili (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku belimumabu sa nepredpokladajú žiadne škodlivé účinky na takéto činnosti. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav jedinca a profil nežiaducich reakcií Benlysty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých

Bezpečnosť belimumabu u pacientov so SLE sa hodnotila v troch predregistračných placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a v jednej následnej regionálnej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou, v jednej placebom kontrolovanej štúdii so subkutánnou liekovou formou a v dvoch postmarketingových placebom kontrolovaných štúdiách s intravenóznou liekovou formou; bezpečnosť u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa hodnotila v jednej placebom kontrolovanej štúdii s intravenóznou liekovou formou.

Údaje uvedené nižšie v tabuľke zobrazujú expozíciu u 674 pacientov so SLE z troch predregistračných klinických štúdií a u 470 pacientov z následnej placebom kontrolovanej štúdie, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg počas 1-hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní počas 52 týždňov), a u 556 pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podávaná subkutánne (200 mg raz za týždeň počas až 52 týždňov). Uvedené údaje o bezpečnosti zahŕňajú u niektorých pacientov so SLE údaje získané po 52. týždni liečby. Údaje zobrazujú ďalšiu expozíciu u 224 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne (10 mg/kg počas až 104 týždňov). Zahrnuté sú aj údaje z hlásení získaných po uvedení lieku na trh.

Väčšine pacientov bol tiež súbežne podávaný jeden alebo viaceré z nasledujúcich liekov na SLE: kortikosteroidy, imunomodulačné lieky, antimalariká, nesteroidné protizápalové lieky.

Nežiaduce reakcie boli hlásené u 84 % pacientov liečených Benlystou a u 87 % pacientov liečených placebom. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia (u ≥ 5 % pacientov so SLE liečených Benlystou plus štandardnou liečbou a s výskytom o ≥ 1 % vyšším ako pri placebe) bola nazofaryngitída. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 7 % u pacientov liečených Benlystou a 8 % u pacientov liečených placebom.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (u > 5 % pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou liečených Benlystou plus štandardnou liečbou) boli infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest a pásový opar. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bol 12,9 % u pacientov liečených Benlystou a 12,9 % u pacientov liečených placebom.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Použité kategórie frekvencií sú:

Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10 
Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Uvedená frekvencia predstavuje najvyššiu frekvenciu pozorovanú pri ktorejkoľvek z liekových foriem.

¹ Ďalšie informácie, pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ a časť 4.4 „Infekcie“.
² „Reakcie z precitlivenosti“ pokrývajú skupinu výrazov vrátane anafylaxie a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi hypotenziu, angioedém, urtikáriu alebo iný typ vyrážky, pruritus a dyspnoe. „Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie“ pokrývajú skupinu výrazov a môžu sa prejavovať rôznymi príznakmi zahŕňajúcimi bradykardiu, myalgiu, bolesť hlavy, vyrážku, urtikáriu, pyrexiu, hypotenziu, hypertenziu, závraty a artralgiu. Vzhľadom na prekrývanie prejavov a príznakov nie je možné vo všetkých prípadoch odlíšiť reakcie z precitlivenosti od systémových reakcií na infúziu alebo injekciu.
³ Týka sa len subkutánnej liekovej formy.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Údaje uvedené nižšie pochádzajú zo súhrnu troch predregistračných klinických štúdií s intravenóznou liekovou formou (iba dávka 10 mg/kg ) a z klinickej štúdie so subkutánnou liekovou formou. Infekcie“ a „Psychické poruchy“ zahŕňajú aj údaje z postmarketingovej štúdie.

Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť: Systémové reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo injekcie a precitlivenosť sa zvyčajne pozorovali v deň podania, ale akútne reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť aj niekoľko dní po podaní. Pacienti, ktorí majú v anamnéze alergie na viaceré lieky alebo významnú precitlivenosť, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Výskyt reakcií na infúziu a reakcií z precitlivenosti po intravenóznom podaní, objavujúcich sa do 3 dní od podania infúzie, bol 12 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 10 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo, pričom trvalé ukončenie liečby si vyžiadali u 1,2 % pacientov v skupine s Benlystou a u 0,3 % pacientov v skupine s placebom.

Infekcie: V predregistračných štúdiách s intravenóznou liekovou formou a subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE bol celkový výskyt infekcií 63 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, aj v skupine, ktorej bolo podávané placebo. Infekcie, ktoré sa vyskytli minimálne u 3 % pacientov liečených Benlystou a minimálne o 1 % častejšie ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo, boli vírusová infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída a bakteriálna infekcia močových ciest. Závažné infekcie sa vyskytli u 5 % pacientov v skupine s Benlystou aj v skupine s placebom; závažné oportúnne infekcie sa vyskytli u 0,4 % pacientov v skupine s Benlystou a u 0 % pacientov v skupine s placebom. Infekcie vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 0,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 1,5 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Niektoré infekcie boli ťažké alebo fatálne.

Informácie o infekciách pozorovaných u pediatrických pacientov so SLE, pozri nižšie uvedený odsek Pediatrická populácia.

V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou dostávali pacienti základnú štandardnú liečbu (pozri časť 5.1) a celkový výskyt infekcií bol 82 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní so 76 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažné infekcie sa vyskytli u 13,8 % u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta a u 17,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie sa vyskytli u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 0,9 % (2/224) pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej postmarketingovej štúdii bezpečnosti u pacientov so SLE (BEL115467), ktorá hodnotila úmrtnosť a špecifické nežiaduce udalostí u dospelých, sa závažné infekcie vyskytli u 3,7 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta (10 mg/kg intravenózne), v porovnaní so 4,1 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Fatálne infekcie (napr. pneumónia a sepsa) sa však vyskytli u 0,45 % (9/2 002) pacientov liečených Benlystou v porovnaní s 0,15 % (3/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo, zatiaľ čo celková úmrtnosť bola 0,50 % (10/2 002) v porovnaní s 0,40 % (8/2 001) v uvedenom poradí. Väčšina fatálnych infekcií bola pozorovaná počas prvých 20 týždňov liečby Benlystou.

Psychické poruchy: V predregistračných klinických štúdiách s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené u 1,2 % (8/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg, a u 0,4 % (3/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,6 % (4/674) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg, a u 0,3 % (2/675) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov liečených Benlystou (vrátane jedného pacienta, ktorému bola podávaná Benlysta v dávke 1 mg/kg) boli hlásené dve samovraždy.

V postmarketingovej štúdii u pacientov so SLE boli závažné psychické udalosti hlásené u 1,0 % (20/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 0,3 % (6/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Závažná depresia bola hlásená u 0,3 % (7/2 002) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u < 0,1 % (1/2 001) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Celkový výskyt závažných samovražedných myšlienok alebo závažného samovražedného správania alebo sebapoškodenia bez pokusu o samovraždu bol 0,7 % (15/2 002) u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a 0,2 % (5/2 001) v skupine s placebom. Samovražda nebola hlásená ani v jednej skupine.

Z vyššie uvedených štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE neboli vylúčení pacienti s psychickými poruchami v anamnéze.

V klinickej štúdii so subkutánnou liekovou formou u pacientov so SLE, z ktorej boli vylúčení pacienti s psychickými poruchami v anamnéze, boli závažné psychické udalosti hlásené u 0,2 % (1/556) pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a neboli hlásené u žiadneho pacienta, ktorému bolo podávané placebo. V ani jednej skupine neboli hlásené závažné udalosti súvisiace s depresiou ani samovraždy.

Leukopénia: Výskyt leukopénie hlásenej u pacientov so SLE ako nežiaduca udalosť bol 3 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 2 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo.

Poruchy gastrointestinálneho traktu: U obéznych pacientov [index telesnej hmotnosti (BMI) > 30 kg/m²] so SLE liečených intravenózne podávanou Benlystou bol hlásený vyšší výskyt nauzey, vracania a hnačky v porovnaní s placebom a v porovnaní s pacientmi s normálnou telesnou hmotnosťou (BMI ≥ 18,5 až ≤ 30 kg/m²). Žiadne z týchto gastrointestinálnych nežiaducich udalostí u obéznych pacientov neboli závažné.

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich reakcií u pediatrických pacientov je založený na 52-týždňových údajoch o bezpečnosti z placebom kontrolovanej štúdie, v ktorej bola 53 pacientom (vo veku 6 až 17 rokov) so SLE podávaná Benlysta (10 mg/kg intravenózne v 0., 14., 28. deň a následne raz za 28 dní, spolu so súbežne podávanými liekmi základnej liečby). V pediatrickej populácii 12-ročných a starších (n = 43) neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. Údaje o bezpečnosti u detí mladších ako 12 rokov (n = 10) sú obmedzené.

Infekcie

Skupina 5- až 11-ročných: infekcie boli hlásené u 8/10 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 3/3 pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a závažné infekcie boli hlásené u 1/10 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 2/3 pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pozri časť 4.4).

Skupina 12- až 17-ročných: infekcie boli hlásené u 22/43 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 25/37 pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a závažné infekcie boli hlásené u 3/43 pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 3/37 pacientov, ktorým bolo podávané placebo. V predĺženej fáze s otvorenou liečbou sa zaznamenala jedna fatálna infekcia u pacienta, ktorému bola podávaná Benlysta.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s predávkovaním Benlystou. Nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s prípadmi predávkovania sa zhodovali s nežiaducimi reakciami očakávanými pri belimumabe.

Dve dávky do 20 mg/kg podané s 21-dňovým odstupom intravenóznou infúziou boli použité u ľudí bez toho, že by došlo k zvýšeniu výskytu či závažnosti nežiaducich reakcií v porovnaní s podaním dávok 1, 4, alebo 10 mg/kg.

V prípade neúmyselného predávkovania majú byť pacienti starostlivo sledovaní a majú dostať vhodnú, podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG04

Mechanizmus účinku

Belimumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1λ  špecificky namierená proti rozpustnému ľudskému proteínu, ktorý pôsobí ako stimulátor B-lymfocytov (BLyS, označovaný aj ako BAFF a TNFSF13B). Belimumab blokuje väzbu rozpustného BLyS, faktora prežitia B-buniek, na jeho receptory na B-bunkách. Belimumab sa na B-bunky neviaže priamo, ale naviazaním sa na BLyS belimumab inhibuje prežitie B-buniek, vrátane autoreaktívnych B-buniek, a znižuje diferenciáciu B-buniek na plazmatické bunky produkujúce imunoglobulín.

U pacientov so SLE a inými autoimunitnými ochoreniami sú hladiny BLyS zvýšené. Existuje súvislosť medzi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relatívne prispenie hladín BLyS k patofyziológii SLE nie je úplne pochopené.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách s Benlystou podávanou intravenózne boli pozorované zmeny biomarkerov.

U dospelých pacientov so SLE s hypergamaglobulinémiou nastala do 52. týždňa liečby normalizácia hladín IgG u 49 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 20 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov so SLE s protilátkami proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA) došlo do 52. týždňa liečby k negativite anti-dsDNA protilátok u 16 % pacientov liečených Benlystou v porovnaní so 7 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

U pacientov so SLE s nízkymi hladinami komplementu nastala do 52. týždňa liečby normalizácia C3 a C4 u 38 % a 44 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 17 % a 18 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Z protilátok proti fosfolipidom boli merané iba protilátky proti kardiolipínu. V 52. týždni liečby sa pozorovalo 37 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgA (p = 0,0003), 26 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgG (p = 0,0324) a 25 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgM (p = NS, 0,46).

V dlhodobom nekontrolovanom predlžení štúdie boli sledované zmeny v B-bunkách (vrátane naivných, pamäťových a aktivovaných B-buniek a plazmatických buniek) a zmeny hladín IgG vyskytujúce sa u pacientov so SLE počas pokračujúcej liečby intravenóznym belimumabom. Po sedem a pol ročnej liečbe (vrátane 72-týždňovej hlavnej („parent“) štúdie) sa pozoroval značný a trvalý pokles rôznych podskupín B-buniek, ktorý viedol k 87 % mediánu poklesu počtu naivných B-buniek, k 67 % mediánu poklesu pamäťových B-buniek, k 99 % mediánu poklesu aktivovaných B-buniek a k 92 % mediánu poklesu plazmatických buniek po viac ako 7 rokoch liečby. Po približne 7 rokoch sa pozoroval 28 % medián poklesu hladín IgG, pričom u 1,6 % jedincov došlo k poklesu hladín IgG na hodnotu pod 400 mg/dl. Výskyt nežiaducich udalostí hlásených v priebehu štúdie zvyčajne zostával stabilný alebo klesal.

U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa po liečbe Benlystou (10 mg/kg intravenózne) alebo placebom pozoroval vzostup hladín IgG v sére, ktorý sa spájal so znížením proteinúrie.

V porovnaní s placebom sa v skupine s Benlystou pozorovali menšie vzostupy hladín IgG v sére, čo sa očakávalo vzhľadom na známy mechanizmus účinku belimumabu. V 104. týždni bol medián percentuálneho vzostupu hladiny IgG v porovnaní s východiskovou hladinou na úrovni 17 % pri Benlyste a 37 % pri placebe. Pozorované poklesy hladín autoprotilátok, vzostupy hladín komplementu a poklesy počtu cirkulujúcich celkových B-buniek a podskupín B-buniek sa zhodovali s pozorovaniami v štúdiách u pacientov so SLE.

V jednej štúdii u pediatrických pacientov so SLE (vo veku 6 až 17 rokov) sa farmakodynamická odpoveď zhodovala s údajmi získanými u dospelých.

Imunogenita

Analýza citlivosti zameraná na neutralizujúce protilátky a nešpecifické protilátky proti liečivu (anti-drug antibody - ADA) je obmedzená prítomnosťou liečiva v odobratých vzorkách. Skutočný výskyt neutralizujúcich protilátok a nešpecifických protilátok proti liečivu v sledovanej populácii pacientov preto nie je známy. V dvoch štúdiách fázy III u dospelých so SLE mali 4 z 563 (0,7 %) pacientov v skupine s dávkou 10 mg/kg a 27 z 559 (4,8 %) pacientov v skupine s dávkou 1 mg/kg pozitívny výsledok testu na pretrvávajúcu prítomnosť protilátok proti belimumabu. V štúdiách fázy IIII u pacientov so SLE sa u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu vyskytli reakcie na infúziu v deň podania dávky u 1/10 (10 %) jedincov v skupine s placebom, u 2/27 (7 %) jedincov v skupine s dávkou 1 mg/kg a u 1/4 (25 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg; všetky tieto reakcie na infúziu boli nezávažné a mierne až stredne ťažké. U malého počtu pacientov s ADA boli hlásené závažné/ťažké nežiaduce udalosti. Výskyt reakcií na infúziu u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu bol porovnateľný s výskytom reakcií na infúziu u pacientov negatívnych na ADA, u ktorých sa vyskytli u 75/552 (14 %) jedincov v skupine s placebom, u 78/523 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 1 mg/kg a u 83/559 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg.

V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou, v ktorej bola 224 pacientom Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg, sa nezistili žiadne protilátky proti belimumabu.

V jednej štúdii u 6- až 17-ročných pediatrických pacientov so SLE (n = 53) sa u žiadneho pacienta nevytvorili protilátky proti belimumabu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

SLE

Intravenózna infúzia u dospelých

Účinnosť Benlysty podávanej intravenózne sa hodnotila v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1 684 pacientmi s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Národné hodnotenie bezpečnosti estrogénov pri systémovom lupuse erythematosus); SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Index aktivity systémového lupusu erythematosus)) ≥ 6 a pozitívne výsledky testu na antinukleárne protilátky (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 a/alebo pozitívne anti-dsDNA protilátky [≥ 30 jednotiek/ml]) pri skríningu. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby SLE, ktorý obsahoval (v monoterapii alebo v kombinácii): kortikosteroidy, antimalariká, NSAID alebo iné imunosupresíva. Obe štúdie mali podobnú koncepciu, okrem toho, že štúdia BLISS-76 bola 76-týždňová štúdia a štúdia BLISS-52 bola 52-týždňová štúdia. V oboch štúdiách bol primárny cieľ účinnosti hodnotený po 52. týždňoch.

Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný lupus s postihnutím centrálneho nervového systému (CNS).

Štúdia BLISS-76 bola vykonaná hlavne v Severnej Amerike a Západnej Európe. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (76 %; > 7,5 mg/deň 46 %), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (63 %).

Štúdia BLISS-52 bola vykonaná v Južnej Amerike, Východnej Európe, Ázii a Austrálii. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (96 %; > 7,5 mg/deň 69 %), imunosupresíva (42 %) a antimalariká (67 %).

Pri zaradení do štúdie malo 52 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10), pričom z hľadiska orgánového postihnutia malo 59 % pacientov postihnutie kože a slizníc, 60 % malo postihnutie kostrového svalstva, 16 % malo postihnutie krvi, 11 % malo postihnutie obličiek a 9 % malo postihnutie ciev (skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG pri zaradení do štúdie).

Primárny cieľ účinnosti bol zložený cieľ (Index SLE respondérov - t. j. pacientov so SLE, ktorí odpovedali na liečbu), ktorý definoval odpoveď na liečbu ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní so stavom pri zaradení do štúdie:

• ≥ 4-bodové zníženie skóre SELENA-SLEDAI a
• bez nového skóre A pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Skupina z Britských ostrov hodnotiaca lupus) alebo 2 nové skóre B pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG a
• bez zhoršenia (bodové zvýšenie o < 0,30) skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment - PGA)

Index SLE respondérov meria zlepšenie aktivity SLE bez toho, že by došlo k zhoršeniu akéhokoľvek orgánového systému alebo celkového stavu pacienta.

Tabuľka 1. Výskyt odpovede na liečbu v 52. týždni

¹ Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií sa zistilo, že percentuálny podiel pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalentu) a u ktorých sa priemerná dávka kortikosteroidov znížila minimálne o 25 % na dávku rovnajúcu sa prednizónu ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa, bol 17,9 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 12,3 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo (p = 0,0451).

Vzplanutie SLE bolo definované podľa upraveného indexu vzplanutia SLE v rámci SELENA-SLEDAI. Medián času do prvého vzplanutia ochorenia bol dlhší v kombinovanej skupine, ktorej bola podávaná Benlysta v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (110 oproti 84 dňom, pomer rizík = 0,84, p = 0,012). Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 15,6 % pacientov v skupine s Benlystou oproti 23,7 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = -8,1 %; pomer rizík = 0,64, p = 0,0011).

Pri podávaní Benlysty sa v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie únavy meranej pomocou škály FACIT-únava v súhrnnej analýze. Priemerná zmena skóre v 52. týždni oproti východiskovému skóre bola významne väčšia pri Benlyste v porovnaní s placebom (4,70 oproti 2,46, p = 0,0006).

Univariantná a multivariantná analýza primárneho cieľa vykonaná vo vopred špecifikovaných podskupinách preukázala, že liečba mala najväčší prínos pre pacientov s vyššou aktivitou ochorenia vrátane pacientov so skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 alebo pacientov vyžadujúcich steroidy na kontrolu ochorenia alebo pacientov s nízkymi hladinami komplementu.

Post-hoc analýza identifikovala podskupiny pacientov s vysokou odpoveďou na liečbu, medzi ktorých patrili pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie nízke hladiny komplementu a pozitívne anti-dsDNA protilátky; výsledky týkajúce sa tejto konkrétnej skupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia, pozri tabuľku 2. Pri zaradení do štúdie malo 64,5 % z týchto pacientov skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10.

Tabuľka 2. Pacienti s nízkymi hladinami komplementu a pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami pri zaradení do štúdie

¹ U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali dávku prednizónu > 7,5 mg/deň.

Účinnosť a bezpečnosť Benlysty v kombinácii s jedným cyklom rituximabu sa skúmala v 104- týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III, zahŕňajúcej 292 pacientov (BLISS-BELIEVE). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov so stavom kontroly ochorenia definovaným ako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosiahnutým bez imunosupresív a s kortikosteroidmi v dávke ekvivalentnej prednizónu ≤ 5 mg/deň v 52. týždni. Toto bolo dosiahnuté u 19,4 % (n = 28/144) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom a u 16,7 % (n = 12/72) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s placebom (pomer šancí 1,27; 95 % IS: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Vyššia frekvencia nežiaducich udalostí (91,7 % oproti 87,5 %), závažných nežiaducich udalostí (22,2 % oproti 13,9 %) a závažných infekcií (9,0 % oproti 2,8 %) bola pozorovaná u pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom v porovnaní s Benlystou v kombinácii s placebom.

Lupusová nefritída

Zo štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE, opísaných vyššie, boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú formu aktívnej lupusovej nefritídy; avšak 11 % pacientov malo pri zaradení do štúdie postihnutie obličiek (na základe hodnotenia skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG). Nasledujúca štúdia bola vykonaná u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou.

Účinnosť a bezpečnosť Benlysty 10 mg/kg podávanej intravenózne počas 1-hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní sa hodnotila v 104-týždňovej randomizovanej (1:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (BEL114054) u 448 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou. Pacienti mali klinickú diagnózu SLE podľa klasifikačných kritérií ACR, biopticky potvrdenú lupusovú nefritídu triedy III, IV a/alebo V a pri skríningu mali aktívne ochorenie obličiek vyžadujúce štandardnú liečbu. Štandardná liečba zahŕňala kortikosteroidy, 0 až 3 intravenózne podania metylprednizónu (500 až 1 000 mg na jedno podanie), po ktorých nasledovalo perorálne podávanie prednizónu 0,5 až 1 mg/kg/deň, pričom celková denná dávka bola ≤ 60 mg/deň a postupne bola znížená na ≤ 10 mg/deň do 24. týždňa, spolu:

• s mofetil-mykofenolátom 1 až 3 g/deň perorálne alebo s mykofenolanom sodným 720 až 2 160 mg/deň perorálne v indukčnej a udržiavacej fáze liečby alebo
• s cyklofosfamidom 500 mg intravenózne raz za 2 týždne, celkovo 6 infúzií, v indukčnej fáze liečby, po ktorých nasledovalo perorálne podávanie azatioprínu v cieľovej dávke 2 mg/kg/deň v udržiavacej fáze liečby.

Táto štúdia bola vykonaná v Ázii, Severnej Amerike, Južnej Amerike a v Európe. Medián veku pacientov bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 77 rokov); väčšinu (88 %) tvorili ženy.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (Primary Efficacy Renal Response, PERR) v 104. týždni definovaná ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdená opakovaným vyšetrením v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: pomer bielkoviny/kreatinínu v moči (urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² alebo žiadny pokles eGFR > 20 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.

Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali:

• Úplnú renálnu odpoveď (Complete Renal Response, CRR) definovanú ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdenú opakovaným meraním v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² alebo žiadny pokles eGFR > 10 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia.
• PERR v 52. týždni.
• Čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia (udalosť súvisiaca s obličkami bola definovaná ako prvá udalosť, ktorou mohlo byť ochorenie obličiek v konečnom štádiu, zdvojnásobenie hodnoty sérového kreatinínu, zhoršenie funkcie obličiek [definované ako zvýšená proteinúria a/alebo porucha funkcie obličiek] alebo podanie zakázanej liečby v súvislosti s ochorením obličiek).

V prípade cieľových ukazovateľov PERR a CRR musela byť dávka kortikosteroidov znížená na ≤ 10 mg/deň od 24. týždňa, aby sa pacient považoval za respondéra. V prípade týchto cieľových ukazovateľov sa pacienti, ktorí predčasne ukončili liečbu, ktorým bol podaný zakázaný liek alebo ktorí predčasne ukončili účasť na štúdii, nepovažovali za respondérov.

Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli PERR v 104. týždni, bol významne vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo. Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele tiež preukázali významné zlepšenie pri Benlyste v porovnaní s placebom (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s lupusovou nefritídou

¹ PERR v 104. týždni bola hodnotená v primárnej analýze účinnosti; CRR v 104. týždni, PERR v 52. týždni a čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia boli zahrnuté vo vopred špecifikovanej testovacej hierarchii.
² Keď boli z analýzy vylúčené úmrtia (1 pri Benlyste; 2 pri placebe), percento pacientov s udalosťou súvisiacou s obličkami bolo 15,2 % pri Benlyste v porovnaní s 27,4 % pri placebe (HR = 0,51; 95% IS: 0,34; 0,78).
³ Zlyhanie liečby: Pacienti, ktorí užili protokolom zakázaný liek.

Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo PERR počnúc

24. týždňom v porovnaní s placebom a tento rozdiel medzi liečbami sa udržal až do 104. týždňa. Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo CRR v porovnaní s placebom počnúc 12. týždňom a tento numerický rozdiel sa udržal až do 104. týždňa (graf 1).

Graf 1. Výskyt odpovede na liečbu u dospelých s lupusovou nefritídou podľa návštevy

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

V deskriptívnych analýzach podskupín boli kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti (PERR a CRR) skúmané podľa indukčného režimu (mykofenolát alebo cyklofosfamid) a triedy lupusovej nefritídy podľa renálnej biopsie (trieda III alebo IV, trieda III + V, alebo trieda IV + V, alebo trieda V) (graf 2).

Graf 2. Pomer šancí pre PERR a CRR v 104. týždni naprieč podskupinami

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Vek a rasa

Vek

V placebom kontrolovaných štúdiách neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti u pacientov so SLE vo veku ≥ 65 rokov, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne alebo subkutánne, v porovnaní s celkovou populáciou; počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov (účinnosť bola hodnotená u 62 pacientov a bezpečnosť u 219 pacientov) však nie je dostatočný na to, aby sa stanovilo, či na liečbu odpovedajú inak ako mladší pacienti.

Pacienti černošského pôvodu

Benlysta bola podávaná intravenózne pacientom černošského pôvodu so SLE v randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii fázy III/IV (EMBRACE). Účinnosť sa hodnotila u 448 pacientov. Percentuálny podiel pacientov černošského pôvodu, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K, bol vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, ale rozdiel nebol štatisticky významný v porovnaní s placebom. Avšak v zhode s výsledkami iných štúdií sa u pacientov černošského pôvodu s vysokou aktivitou ochorenia (nízke hladiny komplementu a pozitivita anti-dsDNA protilátok pri zaradení do štúdie, n = 141) dosiahla odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K u 45,1 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg v porovnaní s 24,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pomer šancí 3,00; 95 % IS: 1,35; 6,68).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Benlysty sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii (PLUTO) u 93 pediatrických pacientov s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií ACR. Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI ≥ 6 a pozitívne autoprotilátky pri skríningu, ako to bolo opísané v štúdiách u dospelých. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby (štandardná liečba) SLE a použili sa u nich podobné inklúzne kritériá ako v štúdiách u dospelých. Pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu, závažný aktívny lupus s postihnutím CNS, primárnu imunodeficienciu, deficienciu IgA alebo akútne alebo chronické infekcie vyžadujúce liečbu, boli zo štúdie vylúčení. Táto štúdia bola vykonaná v USA, Južnej Amerike, Európe a v Ázii. Medián veku pacientov bol 15 rokov (rozmedzie: 6 až 17 rokov). V skupine 5- až 11-ročných (n = 13) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 13 a v skupine 12- až 17-ročných (n = 79) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 20. Väčšina (94,6 %) pacientov bola ženského pohlavia. Štúdia nemala štatistickú silu na vykonanie štatistických porovnaní a všetky údaje sú deskriptívne.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol Index SLE respondérov (SRI) v 52. týždni, ako to bolo opísané v štúdiách s intravenóznou liekovou formou u dospelých. U pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, vyšší percentuálny podiel pediatrických pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI. Odpoveď na liečbu z hľadiska jednotlivých zložiek cieľového ukazovateľa sa zhodovala s odpoveďou na liečbu podľa SRI (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Vyskyt odpovede na liečbu u pediatrických pacientov v 52. týždni

¹ Analýzy vylúčili akéhokoľvek jedinca, ktorému chýbalo pri zaradení do štúdie hodnotenie pre ktorúkoľvek zo zložiek (1 pre placebo).

U pacientov, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu ochorenia, bol medián dňa v štúdii, kedy došlo k prvému závažnému vzplanutiu ochorenia, 150. deň v skupine s Benlystou a 113. deň v skupine s placebom. Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 17,0 % pacientov v skupine s Benlystou v porovnaní so 35,5 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = 18,0 %; pomer rizík = 0,36, 95 % IS: 0,15; 0,86). Toto zistenie sa zhodovalo so zisteniami klinických štúdií s intravenóznou liekovou formou u dospelých.

Podľa kritérií pre hodnotenie odpovede na liečbu u pacientov s juvenilným SLE vypracovaných Organizáciou pre medzinárodné klinické štúdie zamerané na detskú reumatológiu/Americkou reumatologickou spoločnosťou (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology, PRINTO/ACR) sa zlepšenie preukázalo u vyššieho percentuálneho podielu pediatrických pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (tabuľka 5).

Tabuľka 5 Výskyt odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR v 52. týždni

¹ Päť zložiek odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR pozostávalo z percentuálnej zmeny v 52. týždni: v celkovom hodnotení rodičom (Parent’s Global Assessment, Parent GA), v PGA, v skóre SELENA-SLEDAI, v proteinúrií stanovenej na základe 24-hodinového zberu moču a v skóre domény fyzického fungovania hodnotenej v rámci dotazníka PedsQL-GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale; generická verzia dotazníka hodnotiaceho kvalitu života detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nižšie uvedené farmakokinetické parametre pre intravenóznu liekovú formu vychádzajú z odhadov populačných parametrov týkajúcich sa 563 pacientov so SLE, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg v dvoch štúdiách fázy III.

Absorpcia

Benlysta sa podáva intravenóznou infúziou. Maximálne koncentrácie belimumabu v sére boli zvyčajne pozorované na konci infúzie alebo v krátkom čase po jej podaní. Maximálna koncentrácia v sére bola 313 µg/ml (rozmedzie: 173 - 573 µg/ml) na základe simulácie profilu závislosti koncentrácie od času s použitím typických hodnôt parametrov populačného farmakokinetického modelu.

Distribúcia

Belimumab sa distribuuje do tkanív s distribučným objemom v rovnovážnom stave (V_ss) rovným približne 5 litrom.

Biotransformácia

Belimumab je proteín, ktorého predpokladanou metabolickou cestou je degradácia na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny sprostredkovaná hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami.

Klasické štúdie biotransformácie sa neuskutočnili.

Eliminácia

Koncentrácie belimumabu v sére klesali biexponenciálnym spôsobom, pričom distribučný polčas bol 1,75 dňa a koncový polčas 19,4 dňa. Systémový klírens bol 215 ml/deň (rozmedzie: 69 - 622 ml/deň).

Štúdia u pacientov s lupusovou nefritídou

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 224 dospelých pacientov s lupusovou nefritídou, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg (0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní počas až 104 týždňov). U pacientov s lupusovou nefritídou, vzniknutou v dôsledku aktivity ochorenia v obličkách, bol klírens belimumabu spočiatku vyšší ako klírens belimumabu pozorovaný v štúdiách u pacientov so SLE; avšak po 24 týždňoch liečby a počas celého zvyšného obdobia liečby boli hodnoty klírensu a expozície belimumabu podobné hodnotám pozorovaným u dospelých pacientov so SLE, ktorým bola Benlysta podáva intravenózne v dávke 10 mg/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia: Farmakokinetické parametre sú založené na odhadoch jednotlivých parametrov z populačnej farmakokinetickej analýzy 53 pacientov zo štúdie u pediatrických pacientov so SLE. Po intravenóznom podávaní 10 mg/kg v 0., 14. a 28. deň a následne v 4-týždňových intervaloch boli expozície belimumabu medzi pediatrickými a dospelými osobami so SLE podobné.

Geometrické priemery hodnôt C_max, C_min a AUC v rovnovážnom stave boli 305 µg/ml, 42 µg/ml a 2 569 deň·µg/ml v skupine 5- až 11-ročných a 317 µg/ml, 52 µg/ml a 3 126 deň·µg/ml v skupine 12- až 17-ročných (n=43).

Staršie osoby: Benlysta bola sledovaná u obmedzeného počtu starších pacientov. V celkovej sledovanej populácii pacientov so SLE, ktorým bola podávaná intravenózna liečba, vek neovplyvnil expozíciu belimumabu v populačnej farmakokinetickej analýze. Vzhľadom na malý počet jedincov vo veku ≥ 65 rokov však nie je možné vplyv veku jednoznačne vylúčiť.

Porucha funkcie obličiek: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku belimumabu. Počas klinického vývoja bola Benlysta sledovaná u pacientov so SLE a poruchou funkcie obličiek (261 jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, klírens kreatinínu ≥ 30 a < 60 ml/min; 14 jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, klírens kreatinínu ≥ 15 a < 30 ml/min). Pokles systémového klírensu odhadnutý podľa populačného farmakokinetického (FK) modelovania u pacientov, ktorí v rámci stupňov poruchy funkcie obličiek dosahovali stredné hodnoty, v porovnaní s pacientmi s mediánom klírensu kreatinínu v populácii pacientov pre FK analýzu (79,9 ml/min) bol nasledovný: 1,4 % pri miernej (75 ml/min), 11,7 % pri stredne ťažkej (45 ml/min) a 24,0 % pri ťažkej (22,5 ml/min) poruche funkcie obličiek. Hoci proteinúria (≥ 2 g/deň) zvýšila klírens belimumabu a poklesy klírensu kreatinínu znížili klírens belimumabu, tieto účinky boli v predpokladanom rozmedzí variability. Preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene: Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku belimumabu. Molekuly IgG1 ako belimumab sú katabolizované hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na pečeňové tkanivo a zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu belimumabu.

Telesná hmotnosť/Index telesnej hmotnosti (BMI)

Podávanie dávok belimumabu normalizovaných na telesnú hmotnosť vedie k zníženej expozícii u jedincov s podváhou (BMI < 18,5) a k zvýšenej expozícii u obéznych jedincov (BMI ≥ 30). Zmeny expozície závislé od BMI neviedli k zodpovedajúcim zmenám účinnosti. Zvýšená expozícia u obéznych pacientov, ktorým bol podávaný belimumab 10 mg/kg, neviedla k celkovému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí alebo závažných nežiaducich udalostí v porovnaní s obéznymi jedincami, ktorým bolo podávané placebo. U obéznych pacientov bol však pozorovaný vyšší výskyt nauzey, vracania a hnačky. Žiadna z týchto gastrointestinálnych nežiaducich udalostí u obéznych pacientov nebola závažná.

U jedincov s podváhou alebo u obéznych jedincov sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.

Prechod z intravenózneho podávania na subkutánne podávanie

SLE

U pacientov so SLE, ktorí prešli z dávky 10 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne na dávku 200 mg podávanú subkutánne raz za týždeň, pričom prechod sa uskutočnil v intervale 1 až 4 týždňov, sa koncentrácie belimumabu v sére zistené pred podaním prvej subkutánnej dávky približovali výslednej minimálnej (trough) koncentrácii belimumabu v rovnovážnom stave dosiahnutej po subkutánnom podávaní (pozri časť 4.2). Na základe simulácií s využitím populačných FK parametrov sa zistilo, že priemerné rovnovážne koncentrácie belimumabu dosiahnuté pri dávke 200 mg podávanej subkutánne raz za týždeň boli podobné tým, ktoré sa dosiahli pri dávke 10 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne.

Lupusová nefritída

Na základe populačných FK simulácií sa predpokladá, že 1 až 2 týždne po podaní prvých 2 intravenóznych dávok sa u pacientov s lupusovou nefritídou, ktorí prechádzajú z dávky 10 mg/kg podávanej intravenózne na dávku 200 mg podávanú subkutánne raz za týždeň, dosiahnu podobné priemerné koncentrácie belimumabu v sére ako u pacientov, ktorým sa podáva 10 mg/kg intravenózne raz za 4 týždne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Intravenózne a subkutánne podávanie opiciam malo za následok očakávané zníženie počtu B-buniek v periférnej krvi a v lymfoidnom tkanive, a to bez súvisiacich toxikologických nálezov.

Uskutočnili sa reprodukčné štúdie na gravidných opiciach rodu Cynomolgus, ktorým bol podávaný belimumab 150 mg/kg intravenóznou infúziou (približne 9-násobok predpokladanej maximálnej klinickej expozície dosiahnutej u ľudí) každé 2 týždne počas až 21 týždňov a liečba belimumabom sa nespájala s priamymi či nepriamymi škodlivými účinkami z hľadiska toxicity pre matku, vývojovej toxicity alebo teratogenity.

Nálezy súvisiace s liečbou sa obmedzovali na očakávané reverzibilné zníženie počtu B-buniek u zvieracích matiek aj mláďat a reverzibilné zníženie hladín IgM u mláďat opíc. Po ukončení liečby sa počet B-buniek obnovil asi do 1 roka po pôrode u dospelých opíc a do 3 mesiacov života u mláďat opíc; hladiny IgM u mláďat vystavených účinku belimumabu in utero sa znormalizovali do 6 mesiacov veku.

Vplyv na samčiu a samičiu fertilitu u opíc bol hodnotený v 6-mesačných štúdiách toxicity po opakovanom podávaní belimumabu v dávke do a vrátane 50 mg/kg. V samčích a samičích reprodukčných orgánoch pohlavne zrelých zvierat sa nezaznamenali žiadne zmeny súvisiace s liečbou.

Neformálne hodnotenie menštruačného cyklu u samíc nepreukázalo žiadne zmeny súvisiace s belimumabom.

Keďže belimumab je monoklonálna protilátka, neuskutočnili sa žiadne štúdie genotoxicity. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity ani štúdie fertility (samčej alebo samičej).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej (E330)
trinátriumcitrát (E331)
sacharóza
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Benlysta nie je kompatibilná s 5 % roztokom glukózy.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky

5 rokov.

Rekonštituovaný roztok

Po rekonštitúcii pomocou vody na injekciu sa má rekonštituovaný roztok, ak sa nepoužije ihneď, chrániť pred priamym slnečným svetlom a uchovávať v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C.

Rekonštituovaný a riedený infúzny roztok

Roztok Benlysty riedený v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), v injekčnom roztoku chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo v injekčnom Ringerovom roztoku s laktátom sa môže uchovávať pri teplote 2 °C až 8 °C alebo pri izbovej teplote (15 °C až 25 °C).

Celkový čas od rekonštitúcie Benlysty po ukončenie infúzie nemá presiahnuť 8 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Benlysta 120 mg prášok na infúzny koncentrát

Injekčné liekovky (5 ml) zo skla typu 1, uzatvorené silikónovanou chlórbutylovou gumovou zátkou a vyklápacím hliníkovým viečkom obsahujúce 120 mg prášku.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

Benlysta 400 mg prášok na infúzny koncentrát

Injekčné liekovky (20 ml) zo skla typu 1, uzatvorené silikónovanou chlórbutylovou gumovou zátkou a vyklápacím hliníkovým viečkom obsahujúce 400 mg prášku.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava 120 mg infúzneho roztoku

Rekonštitúcia

Rekonštitúcia a riedenie sa musí uskutočniť v aseptických podmienkach.

Injekčnú liekovku nechajte postáť 10 až 15 minút, aby sa ohriala na izbovú teplotu (15 °C až 25 °C).

Odporúča sa použiť ihlu veľkosti 21 - 25G na prepichnutie zátky injekčnej liekovky pred rekonštitúciou a riedením.

Jednorazová injekčná liekovka so 120 mg belimumabu sa rekonštituuje pridaním 1,5 ml vody na injekciu, aby sa dosiahla konečná koncentrácia 80 mg/ml belimumabu.

Prúd vody na injekciu sa má nasmerovať na stenu injekčnej liekovky, aby sa minimalizovalo spenenie. Injekčnou liekovkou jemne krúžte 60 sekúnd. Počas rekonštitúcie nechajte injekčnú liekovku postáť pri izbovej teplote (15 °C až 25 °C), injekčnou liekovkou jemne krúžte 60 sekúnd každých 5 minút, kým sa prášok nerozpustí. Nepretrepávajte. Rekonštitúcia je zvyčajne ukončená v priebehu 10 až 15 minút po pridaní vody, ale môže trvať až 30 minút.

Rekonštituovaný roztok chráňte pred slnečným svetlom.

Ak sa na rekonštitúciu Benlysty použije mechanická pomôcka na rekonštitúciu, nemá sa prekročiť rýchlosť 500 rotácií za minútu a injekčnou liekovkou sa nemá krúžiť dlhšie ako 30 minút.

Po ukončení rekonštitúcie má byť roztok opalescenčný a bezfarebný až svetložltý a bez častíc. Malé vzduchové bublinky sa však očakávajú a sú prijateľné.

Po rekonštitúcii sa môže z každej injekčnej liekovky odobrať objem 1,5 ml (zodpovedajúci 120 mg belimumabu).

Riedenie

Rekonštituovaný liek sa riedi na 250 ml injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo injekčným Ringerovým roztokom s laktátom. U pacientov, ktorých telesná hmotnosť je nižšia alebo rovná 40 kg, sa môže zvážiť použitie infúznych vakov so 100 ml týchto riediacich roztokov pod podmienkou, že výsledná koncentrácia belimumabu v infúznom vaku neprekročí 4 mg/ml.

5 % intravenózne roztoky glukózy sú nekompatibilné s Benlystou a nesmú sa použiť.

Z 250 ml (alebo 100 ml) infúzneho vaku alebo infúznej fľaše s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo s injekčným Ringerovým roztokom s laktátom odoberte a zlikvidujte objem rovnajúci sa objemu rekonštituovaného roztoku Benlysty potrebného pre dávku pre pacienta. Potom pridajte potrebný objem rekonštituovaného roztoku Benlysty do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše. Vak alebo fľašu jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal. Nepoužitý roztok v injekčných liekovkách sa musí zlikvidovať.

Roztok Benlysty pred podaním zrakom skontrolujte, či neobsahuje cudzorodé častice a či nedošlo k zmene jeho farby. Roztok zlikvidujte, ak obsahuje cudzorodé častice, alebo ak došlo k zmene jeho farby.

Celkový čas od rekonštitúcie Benlysty po ukončenie infúzie nemá presiahnuť 8 hodín.

Príprava 400 mg infúzneho roztoku

Rekonštitúcia

Rekonštitúcia a riedenie sa musí uskutočniť v aseptických podmienkach.

Injekčnú liekovku nechajte postáť 10 až 15 minút, aby sa ohriala na izbovú teplotu (15 °C až 25 °C).

Odporúča sa použiť ihlu veľkosti 21 až 25G na prepichnutie zátky injekčnej liekovky pred rekonštitúciou a riedením.

Jednorazová injekčná liekovka so 400 mg belimumabu sa rekonštituuje pridaním 4,8 ml vody na injekciu, aby sa dosiahla konečná koncentrácia 80 mg/ml belimumabu.

Prúd vody na injekciu sa má nasmerovať na stenu injekčnej liekovky, aby sa minimalizovalo spenenie. Injekčnou liekovkou jemne krúžte 60 sekúnd. Počas rekonštitúcie nechajte injekčnú liekovku postáť pri izbovej teplote (15 °C až 25 °C), injekčnou liekovkou jemne krúžte 60 sekúnd každých 5 minút, kým sa prášok nerozpustí. Nepretrepávajte. Rekonštitúcia je zvyčajne ukončená v priebehu 10 až 15 minút po pridaní vody, ale môže trvať až 30 minút.

Rekonštituovaný roztok chráňte pred slnečným svetlom.

Ak sa na rekonštitúciu Benlysty použije mechanická pomôcka na rekonštitúciu, nemá sa prekročiť rýchlosť 500 rotácií za minútu a injekčnou liekovkou sa nemá krúžiť dlhšie ako 30 minút.

Po ukončení rekonštitúcie má byť roztok opalescenčný a bezfarebný až svetložltý a bez častíc. Malé vzduchové bublinky sa však očakávajú a sú prijateľné.

Po rekonštitúcii sa môže z každej injekčnej liekovky odobrať objem 5 ml (zodpovedajúci 400 mg belimumabu).

Riedenie

Rekonštituovaný liek sa riedi na 250 ml injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo injekčným Ringerovým roztokom s laktátom.

5 % intravenózne roztoky glukózy sú nekompatibilné s Benlystou a nesmú sa použiť.

Z 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %), s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 4,5 mg/ml (0,45 %) alebo s injekčným Ringerovým roztokom s laktátom odoberte a zlikvidujte objem rovnajúci sa objemu rekonštituovaného roztoku Benlysty potrebného pre dávku pre pacienta. Potom pridajte potrebný objem rekonštituovaného roztoku Benlysty do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše. Vak alebo fľašu jemne prevráťte, aby sa roztok premiešal. Nepoužitý roztok v injekčných liekovkách sa musí zlikvidovať.

Roztok Benlysty pred podaním zrakom skontrolujte, či neobsahuje cudzorodé častice a či nedošlo k zmene jeho farby. Roztok zlikvidujte, ak obsahuje cudzorodé častice, alebo ak došlo k zmene jeho farby.

Celkový čas od rekonštitúcie Benlysty po ukončenie infúzie nemá presiahnuť 8 hodín.

Spôsob podávania

Benlysta sa podáva infúziou trvajúcou 1 hodinu.

Benlysta sa nemá podávať infúziou súbežne s inými látkami rovnakou intravenóznou hadičkou. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fyzikálnej alebo biochemickej kompatibility hodnotiace súbežné podávanie Benlysty s inými látkami.

Nepozorovali sa inkompatibility medzi Benlystou a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými infúznymi vakmi.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/700/001 1 injekčná liekovka - 120 mg

EU/1/11/700/002 1 injekčná liekovka - 400 mg

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. februára 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 01/10/2024