SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Aimovig 70 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Aimovig 140 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Aimovig 70 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Aimovig 140 mg injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Aimovig 70 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 70 mg erenumabu.
Aimovig 140 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 140 mg erenumabu.
Aimovig 70 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Každé naplnené pero obsahuje 70 mg erenumabu.
Aimovig 140 mg injekčný roztok v naplnenom pere
Každé naplnené pero obsahuje 140 mg erenumabu.
Erenumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG2 vyrábaná pomocou technológie rekombinantnej DNA v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia)
Roztok je číry až opalizujúci, bezfarebný až bledožltý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Aimovig je indikovaný na profylaxiu migrény u dospelých pacientov, ktorí majú minimálne 4 dni migrény za mesiac.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe migrény.
Dávkovanie
Liečba je určená pre pacientov, ktorí majú na začiatku liečby erenumabom minimálne 4 dni migrény za mesiac.
Odporúčaná dávka je 70 mg erenumabu každé 4 týždne. Pre niektorých pacientov môže byť prospešná dávka 140 mg každé 4 týždne (pozri časť 5.1).
Každá dávka 140 mg sa podáva buď ako jedna subkutánna injekcia po 140 mg alebo dve subkutánne injekcie po 70 mg.
Klinické štúdie preukázali, že u väčšiny pacientov s odpoveďou na liečbu sa klinický prínos prejavil do 3 mesiacov. U pacientov bez odpovede po 3 mesiacoch liečby treba zvážiť jej ukončenie. Potrebu pokračovať v liečbe sa potom odporúča pravidelne prehodnocovať.
Osobitné populácie
Starší pacienti (vo veku 65 rokov a starší)
Aimovig nebol skúšaný u starších pacientov. Nie je potrebná úprava dávky, keďže farmakokinetika erenumabu nie je ovplyvnená vekom.
Porucha funkcie obličiek / pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Aimovigu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Aimovig je na subkutánne použitie.
Aimovig je po náležitom zaškolení určený na samopodávanie pacientom. Injekcie môže podávať aj iná osoba, ktorá bola príslušne zaškolená. Injekcia sa môže podať do brucha, stehna alebo vonkajšej časti ramena (rameno sa má zvoliť iba ak injekciu podáva iná osoba ako pacient; pozri časť 5.2). Miesta podania injekcie sa majú striedať a injekcie sa nemajú podávať do miest, kde je koža citlivá, podliata, začervenaná alebo stvrdnutá.
Naplnená injekčná striekačka
Podať sa má celý obsah naplnenej injekčnej striekačky s Aimovigom. Každá naplnená striekačka je na jednorazové použitie a navrhnutá tak, aby sa podal celý jej obsah bez toho, aby v striekačke zostal zvyšný obsah.
Podrobný návod na podanie je uvedený v návode na použitie v písomnej informácii pre používateľa.
Naplnené pero
Podať sa má celý obsah naplneného pera s Aimovigom. Každé naplnené pero je na jednorazové použitie a navrhnuté tak, aby sa podal celý jeho obsah bez toho, aby v pere zostal zvyšný obsah.
Podrobný návod na podanie je uvedený v návode na použitie v písomnej informácii pre používateľa.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Účinok na kardiovaskulárny systém
Pacienti s niektorými závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami boli z klinických skúšaní vylúčení (pozri časť 5.1). U týchto pacientov nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti.
Hypersenzitívne reakcie
Po uvedení lieku na trh boli s erenumabom hlásené závažné hypersenzitívne reakcie vrátane vyrážky, angioedému a anafylaktických reakcií. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť v priebehu niekoľkých minút, aj keď niektoré sa môžu vyskytnúť viac ako týždeň po liečbe. V tejto súvislosti majú byť pacienti upozornení na príznaky spojené s hypersenzitívnymi reakciami. Ak sa vyskytne závažná alebo ťažká hypersenzitívna reakcia má sa začať príslušná liečba a ukončiť liečba erenumabom (pozri časť 4.3).
Zápcha
Zápcha je častou nežiaducou reakciou erenumabu a jej intenzita je zvyčajne mierna alebo stredne ťažká. Vo väčšine prípadov bol výskyt hlásený po prvej dávke erenumabu; avšak vyskytla sa u pacientov aj neskôr počas liečby. Vo väčšine prípadov zápcha ustúpila do troch mesiacov. V období po uvedení lieku na trh bola pri erenumabe hlásená zápcha so závažnými komplikáciami. V niektorých z týchto prípadov bola potrebná hospitalizácia vrátane prípadov, kedy bol potrebný chirurgický zákrok. Anamnéza zápchy alebo súbežné užívanie liekov, ktoré sa spájajú so zníženou gastrointestinálnou motilitou môžu zvýšiť riziko ťažkej zápchy a potenciálne komplikácie súvisiace so zápchou. Pacienti majú byť upozornení na riziko zápchy a majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že zápcha neustúpi alebo sa zhorší. Ak sa u pacientov objaví ťažká zápcha, majú okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Zápcha sa má liečiť promptne, podľa klinickej potreby. Pri ťažkej zápche sa má zvážiť ukončenie liečby.
Osoby s hypersenzitivitou na latex
Odstrániteľný kryt tohto lieku obsahuje –kaučukový latex, ktorý môže spôsobiť závažné alergické reakcie.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na metabolické cesty pre monoklonálne protilátky sa neočakáva žiadny vplyv na expozíciu súbežne podávaných liekov. V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi neboli pozorované žiadne interakcie s perorálnou antikoncepciou (etinylestradiol/norgestimát) alebo so sumatriptánom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití erenumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Aimovigu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa erenumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že počas prvých dní po narodení sa humánne IgG vylučujú do materského mlieka, následne však ich koncentrácie rýchlo poklesnú na nízku hladinu. Počas tohto krátkeho obdobia preto nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Po tomto období možno zvážiť použitie Aimovigu počas dojčenia iba ak je to z klinického pohľadu potrebné.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden vplyv na ženskú a mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Očakáva sa, že Aimovig nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Celkovo bolo Aimovigom v registračných štúdiách liečených viac ako 2 500 pacientov (viac ako 2 600 pacientorokov). Z nich bolo viac ako 1 300 pacientov vystavených liečbe minimálne 12 mesiacov a 218 pacientov bolo vystavených 5 rokov. Celkový bezpečnostný profil Aimovigu zostal konzistentný počas 5 rokov dlhodobej otvorenej liečby.
Hlásené nežiaduce reakcie na liek pri dávkach 70 mg a 140 mg boli reakcie v mieste podania (5,6 %/4,5 %), zápcha (1,3 %/3,2 %), svalové spazmy (0,1 %/2,0 %) a pruritus (0,7 %/1,8 %). Väčšina reakcií bola miernej až stredne ťažkej závažnosti. V týchto skúšaniach muselo kvôli nežiaducim reakciám ukončiť liečbu menej ako 2 % pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených Aimovigom počas 12-týždňových, placebom kontrolovaných období štúdií, ako aj po uvedení lieku na trh. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé. V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie na liek zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek vychádza z nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1 Zoznam nežiaducich reakcií
Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
Poruchy imunitného systému | Hypersenzitívne reakciea vrátane anafylaxie, angioedému, vyrážky, opuchu/edému a urtikárie | Časté |
Poruchy gastrointestinálneho traktu | Zápcha | Časté |
Vredy v ústachb | Neznáme | |
Poruchy kože a podkožného tkaniva | Pruritusc | Časté |
Alopécia Vyrážkad | Neznáme | |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Svalové spazmy | Časté |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Reakcie v mieste vpichua | Časté |
a Pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ b Vredy v ústach zahŕňajú preferované termíny pre stomatitídu, ulceráciu v ústach, tvorbu pľuzgierov v ústnej sliznici. c Pruritus zahŕňa preferované termíny generalizovaný pruritus, pruritus a pruritická vyrážka. d Vyrážka zahŕňa preferované termíny pre papulárnu vyrážku, exfoliatívnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, žihľavku, pľuzgiere. |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie v mieste vpichu
V integrovanej 12-týždňovej, placebom kontrolovanej fáze štúdií, boli reakcie v mieste vpichu mierne a väčšinou prechodné. Zaznamenal sa jeden prípad ukončenia liečby u pacienta, ktorý dostával dávku 70 mg, kvôli vyrážke v mieste vpichu. Najčastejšími reakciami v mieste vpichu boli ohraničená bolesť, erytém a pruritus. Bolesť v mieste vpichu obyčajne ustúpila do 1 hodiny od podania.
Kožné a hypersenzitívne reakcie
V integrovanej 12-týždňovej, placebom kontrolovanej fáze štúdií sa zaznamenali nezávažné prípady vyrážky, pruritu a opuchu/edému, ktoré boli vo väčšine prípadov mierne a nemali za následok ukončenie liečby.
Po uvedení lieku na trh boli pozorované prípady anafylaxie a angiodoému.
Imunogenita
V klinických štúdiách bol výskyt vzniku protilátok proti erenumabu počas dvojito zaslepenej fázy liečby 6,3 % (56/884) medzi subjektami, ktorí dostávali dávku 70 mg erenumabu (3 z nich vykazovali neutralizačnú aktivitu in vitro) a 2,6 % (13/504) medzi subjektami, ktorí dostávali dávku 140 mg erenumabu (žiaden z nich nevykazoval neutralizačnú aktivitu in vitro). V otvorenej štúdii s liečbou až 256 týždňov bola incidencia vývoja protilátok proti erenumabu 11,0% (25/225) u pacientov, ktorí dostávali počas celej štúdie iba 70 mg alebo 140 mg Aimovigu (2 z nich mali in vitro neutralizačnú aktivitu). Vznik protilátok proti erenumabu nemal žiaden vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť erenumabu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania
V klinických štúdiách boli subkutánne podávané dávky až do 280 mg bez akýchkoľvek dôkazov toxicity obmedzujúcej dávku.
V prípade predávkovania sa má pacient liečiť symptomaticky a majú byť prijaté vhodné podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, antimigreniká, ATC kód: N02CD01
Mechanizmus účinku
Erenumab je humánna monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor kalcitonínovému génu príbuzného peptidu (calcitonin gene-related peptide, CGRP). CGRP receptor sa nachádza na miestach, ktoré sú relevantné pre patofyziológiu migrény, ako napríklad trigeminálny ganglión. Erenumab silne a špecificky súťaží o väzbové miesto s CGRP a inhibuje jeho pôsobenie na CGRP receptor, nemá však žiadnu významnú aktivitu voči iným receptorom kalcitonínovej skupiny.
CGRP je neuropeptid, ktorý moduluje nociceptívnu signalizáciu a vazodilatátor, ktorý sa spája s patofyziológiou migrény. Na rozdiel od iných neuropeptidov sa ukázalo, že hladiny CGRP významne stúpajú počas migrény a po ustúpení bolesti hlavy sa vracajú do normálu. Intravenózna infúzia CGRP spúšťa u pacientov migrenóznu bolesť hlavy.
Inhibícia účinku CGRP teoreticky môže oslabiť kompenzačnú vazodilatáciu pri ischemických ochoreniach. Jedna štúdia hodnotila účinok jednorazovej intravenóznej dávky 140 mg Aimovigu u osôb so stabilnou angínou za podmienok kontrolovanej záťaže. Aimovig vykazovalpodobné trvanie záťaže v porovnaní s placebom a nezhoršoval u týchto pacientov ischémiu myokardu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Profylaktický účinok erenumabu proti migréne sa vyhodnocoval v dvoch pivotných štúdiách v oblasti chronickej a epizodickej migrény. V oboch štúdiách mali zaradení pacienti migrénu minimálne počas predchádzajúcich 12 mesiacov (s aurou alebo bez aury) podľa diagnostických kritérií International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). Starší pacienti (> 65 rokov), pacienti s nadužívaním opioidov v štúdii s chronickou migrénou, pacienti s nadužívaním liekov v štúdii s epizodickou migrénou ako aj pacienti s anamnézou infarktu myokardu, mŕtvice, prechodného ischemického ataku, nestabilnej angíny, po operácii koronárneho bypassu alebo inom revaskularizačnom zákroku za posledných 12 mesiacov pred skríningom boli vylúčení. Pacienti s nedostatočne liečenou hypertenziou alebo BMI >40 boli zo štúdie 1 vylúčení.
Chronická migréna Štúdia 1
Erenumab sa vyhodnocoval ako monoterapia v profylaxii chronickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 12-týždňovej, placebom-kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s migrénou s aurou alebo bez aury (≥ 15 dní s bolesťou hlavy za mesiac s ≥ 8 dní s migrénou za mesiac).
667 pacientov bolo randomizovaných v pomere 3:2:2 na placebo (n = 286) alebo 70 mg (n = 191) alebo 140 mg (n = 190) erenumabu, pacienti boli stratifikovaní podľa nadužívania akútnej liečby (celkovo 41 % všetkých pacientov). Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu bolesti hlavy.
Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pri vstupe do štúdie boli vyvážené a porovnateľné medzi jednotlivými ramenami štúdie. Medián veku pacientov bol 43 rokov, 83 % boli ženy a 94 % boli pacienti bielej rasy. Priemerná frekvencia migrény pri vstupe bola približne 18 dní migrény do mesiaca. Celkovo u 68 % zlyhala jedna alebo viaceré predchádzajúce profylaktické farmakoterapie v dôsledku nedostatočného účinku alebo zlej znášanlivosti a u 49 % zlyhali dve alebo viaceré predchádzajúce farmakoterapie v dôsledku nedostatočného účinku alebo zlej znášanlivosti.
Štúdiu dokončilo spolu 366 (96 %) pacientov v skupinách s erenumabom a 265 (93 %) pacientov v skupine s placebom (t.j. dokončili hodnotenie v 12. týždni).
Zníženie priemerného počtu dní s migrénou v porovnaní s placebom bolo pozorované v rámci mesačnej analýzy od 1. mesiaca a v následnej analýze po týždňoch bol nástup účinku erenumabu pozorovateľný od prvého týždňa podávania.
Obrázok 1 Zmena počtu dní s migrénou za mesiac v porovnaní s hodnotami pred liečbou v štúdii 1 (vrátane primárneho cieľového ukazovateľa v 3. mesiaci)
Obrázok (graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Change in Monthly Migraine Days - Zmena v počte dní s migrénou za mesiac
Tabuľka 2 Zmena účinnosti a pacientmi hlásených hodnotení oproti hodnotám pred liečbou v 12. týždni štúdie
Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 187) |
Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 188) |
Placebo (n = 281) |
Rozdiel v liečbe (95 % IS) |
p-hodnota | |
Výsledky účinnosti | |||||
MMD | |||||
Priemerná zmena (95% IS) |
-6,6 (-7,5; -5,8) |
-6,6 (-7,5; -5,8) |
-4,2 (-4,9, -3,5) |
Obe -2,5 (-3,5; -1,4) |
Obe <0,001 |
Východisková hodnota (SD) | 17,8 (4,7) | 17,9 (4,4) | 18,2 (4,7) | ||
≥ 50 % MMD respondérov Percento [%] |
41,2 % |
39,9 % |
23,5 % |
n/a |
obe <0,001a,d |
≥ 75 % MMD respondérov Percento [%] |
20,9 % |
17,0 % |
7,8 % |
n/ab |
|
Dni za mesiac s akútnou špecifickou liečbou migrény | |||||
Priemerná zmena (95% IS) | -4,1 (-4,7; -3,6) |
-3,5 (-4,0; -2,9) |
-1,6 (-2,1; -1,1) |
70 mg: -1,9 (-2,6; -1,1) 140 mg: -2,6 (-3,3; -1,1) |
Obe <0,001a |
Východisková hodnota (SD) | 9,7 (7,0) | 8,8 (7,2) | 9,5 (7,6) | ||
Pacientami hlásené hodnotenia | |||||
HIT-6 Priemerná zmenac (95% IS) |
-5,6 (-6,5; -4,6) |
-5,6 (-6,5; -4,6) |
-3,1 (-3,9; -2,3) |
70 mg: -2,5 (-3,7; -1,2) 140 mg: -2,5 (-3,7; -1,2) |
n/ab |
MIDAS total Priemerná zmenac (95% IS) |
-19,8 (-25,6; -14,0) |
-19,4 (-25,2; -13,6) |
-7,5 (-12,4; -2,7) |
70 mg: -11,9 (-19,3; -4,4) 140 mg: -12,2 (-19,7; -4,8) |
n/ab |
IS = interval spoľahlivosti; MMD = počet dní s migrénou za mesiac; HIT-6 = Headache Impact Test (test vplyvu bolesti hlavy); MIDAS = Migraine Disability Assessment (hodnotenie zneschopnenia migrénou); n/a = neaplikovateľné. a Pre sekundárne ciele sú všetky p-hodnoty uvádzané ako neupravené p-hodnoty a sú štatisticky významné po úprave pre viacnásobné porovnanie. b Pre výskumné ciele nebola p-hodnota uvedená. c Pre HIT-6: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v posledných 4 týždňoch 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. Pre MIDAS: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v priebehu 12 týždňov. Pre zber údajov sa použila 3 mesačná „recall perióda“. d p-hodnota bola vypočítaná na základe pomeru šancí. |
U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe v znížení počtu dní s migrénou za mesiac (MMD) medzi erenumabom 140 mg a placebom -3,3 dňa (95% IS: -4,6; -2,1) a medzi erenumabom 70 mg a placebom -2,5 dňa (95% IS: -3,8; -1,2). U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali dve alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe -4,3 dňa (95% IS: -5,8; -2,8) medzi dávkou 140 mg a placebom a -2,7 dňa (95% IS: -4,2; -1,2) medzi dávkou 70 mg a placebom. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, sa tiež zaznamenal vyšší podiel u osôb liečených erenumabom, ktoré dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (40,8 % pre 140 mg, 34,7 % pre 70 mg verzus 17,3 % pre placebo), s pomerom šancí 3,3 (95% IS: 2,0; 5,5) pre dávku 140 mg a 2,6 (95% IS: 1,6; 4,5) pre dávku 70 mg. U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali dve alebo viac profylaktických farmakoterapií bol podiel 41,3 % pre dávku 140 mg a 35,6 % pre dávku 70 mg verzus 14,2 % pre placebo s pomerom šancí 4,2 (95% IS: 2,2; 7,9) a 3,5 (95% IS: 1,8; 6,6), v uvedenom poradí.
Približne 41 % pacientov v štúdii nadužívalo lieky. Rozdiel v liečbe pozorovaný u týchto pacientov medzi erenumabom 140 mg a placebom a medzi erenumabom 70 mg a placebom v znižovaní MMD bol -3,1 dňa (95% IS: -4,8; -1,4) v oboch prípadoch a v znižovaní počtu dní s akútnou špecifickou liečbou migrény bol -2,8 (95% IS: -4,2; -1,4) pre dávku 140 mg a -3,3 (95% IS: -4,7; -1,9) pre dávku 70 mg. V skupine s erenumabom bol vyšší podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (34,6 % pri dávke 140 mg, 36,4 % pri dávke70 mg, verzus 17,7 % s placebom), s pomerom šancí 2,5 (95% IS: 1,3; 4,9) a 2,7 (95% IS: 1,4; 5,2), v uvedenom poradí.
V otvorenom predĺžení štúdie 1, v ktorej pacienti užívali 70 mg a/alebo 140 mg erenumabu, pretrvala účinnosť až do jedného roka. 74,1 % pacientov ukončilo 52-týždňové predĺženie. Pri súhrnnom hodnotení oboch dávok sa oproti hodnotám zo začiatku základnej štúdie pozorovalo po 52 týždňoch zníženie MMD o -9,3. 59 % pacientov, ktorí ukončili štúdiu, dosiahlo 50% odpoveď v poslednom mesiaci štúdie.
Epizodická migréna
Štúdia 2
Erenumab sa vyhodnocoval ako profylaxia epizodickej migrény v randomizovanej, multicentrickej, 24-týždňovej, placebom-kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s migrénou s aurou alebo bez aury (4-14 dní migrény za mesiac).
955 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1:1 na 140 mg (n = 319) alebo 70 mg (n = 317) erenumabu alebo placebo (n = 319). Počas štúdie mohli pacienti užívať akútnu liečbu bolesti hlavy.
Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pri vstupe do štúdie boli vyvážené a porovnateľné medzi jednotlivými skupinami štúdie. Medián veku pacientov bol 42 rokov, 85 % boli ženy a 89 % boli pacienti bielej rasy. Priemerná frekvencia migrény pri vstupe bola približne 8 dní migrény do mesiaca. Celkovo u 39 % zlyhala jedna alebo viac predošlých profylaktických farmakoterapií pre nedostatočnú účinnosť alebo zlú znášanlivosť. Dvojito zaslepenú fázu dokončilo spolu 294 pacientov (92 %) s dávkou 140 mg, 287 (91 %) pacientov s dávkou 70 mg a 284 pacientov (89 %) v ramene s placebom.
U pacientov liečených erenumabom došlo ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zníženiu frekvencie dní s migrénou v porovnaní so vstupom od 4. do 6. mesiaca (obrázok 2) v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Rozdiely oproti placebu boli pozorované od 1. mesiaca.
Obrázok 2 Zmena počtu dní s migrénou za mesiac v čase v porovnaní s hodnotami pred liečbou v štúdii 2 (vrátane primárneho cieľa v 4., 5. a 6. mesiaci)
Obrázok (Graf) z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.
Change in Monthly Migraine Days - Zmena v počte dní s migrénou za mesiac
Tabuľka 3 Zmena účinnosti a pacientmi hlásených hodnotení oproti hodnotám pred liečbou v 13.-24. týždni štúdie 2
Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 318) |
Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 312) |
Placebo (n = 316) |
Rozdiel v liečbe / (95% IS) |
p-hodnota | |
Výsledky účinnosti | |||||
MMD | |||||
Priemerná zmena (95% IS) |
-3,7 (-4,0; -3,3) |
-3,2 (-3,6; -2,9) |
-1,8 (-2,2; -1,5) |
70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9) 140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) |
Obe <0,001a |
Východisková hodnota (SD) | 8,3 (2,5) | 8,3 (2,5) | 8,2 (2,5) | ||
≥ 50 % MMD respondérov Percento [%] |
50,0 % |
43,3 % |
26,6 % |
n/a |
obe <0,001a,d |
≥ 75 % MMD respondérov Percento [%] |
22,0 % |
20,8 % |
7,9 % |
n/a |
n/ab |
Dni za mesiac s akútnou špecifickou liečbou migrény Priemerná zmena (95% IS) |
-1,6 (-1,8; -1,4) |
-1,1 (-1,3; -0,9) |
-0,2 (-0,4; 0,0) |
70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6) 140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) |
obe <0,001a |
Východisková hodnota (SD) | 3,4 (3,5) | 3,2 (3,4) | 3,4 (3,4) | ||
Pacientami hlásené hodnotenia | |||||
HIT-6 Priemerná zmenac (95% IS) |
-6.9 (-7.6; -6.3) |
-6.7 (-7.4; -6.0) |
-4.6 (-5.3; -4.0) |
70 mg: -2.1 (-3.0; -1.1) 140 mg: -2.3 (-3.2; -1.3) |
n/ab |
MIDAS (modifikované) spolu Priemerná zmenac (95% IS) |
-7,5 (-8,3; -6,6) |
-6,7 (-7,6; -5,9) |
-4,6 (-5,5; -3,8) |
70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9) 140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) |
n/ab |
IS = interval spoľahlivosti; MMD = počet dní s migrénou za mesiac; HIT-6 = Headache Impact Test (test vplyvu bolesti hlavy); MIDAS = Migraine Disability Assessment (hodnotenie zneschopnenia migrénou); n/a = neaplikovateľné. a Pre sekundárne ciele sú všetky p-hodnoty uvádzané ako neupravené p-hodnoty a sú štatisticky významné po úprave pre viacnásobné porovnanie. b Pre výskumné ciele nebola p-hodnota uvedená. c Pre HIT-6: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbou sa hodnotili v posledných 4 týždňoch 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy liečby. Pre MIDAS: Zmena a zníženie z hodnôt pred liečbousa hodnotili v priebehu 24 týždňov. Pre zber údajov sa použila 1 mesačná „recall perióda“. d p-hodnota bola vypočítaná na základe pomeru šancí. |
U pacientov, u ktorých v minulosti zlyhali jedna alebo viac profylaktických farmakoterapií, bol rozdiel v liečbe v znížení MMD medzi erenumabom 140 mg a placebom -2,5 (95% IS: -3,4; -1,7) a medzi erenumabom 70 mg a placebom -2,0 (95% IS: -2,8; -1,2). Zaznamenal sa tiež vyšší podiel u osôb liečených erenumabom, ktoré dosiahli minimálne 50% zníženie MMD v porovnaní s placebom (39,7 % pre 140 mg a 38.6 % pre 70 mg, s pomerom šancí 3,1 [95% IS: 1,7; 5,5] a 2,9 [95% IS: 1,6; 5,3], v uvedenom poradí).
V opätovne randomizovanej časti štúdie 2 pretrvala účinnosť až do jedného roka. Pacienti boli opätovne randomizovaní vo fáze účinnej liečby (active treatment phase, ATP) na 70 mg alebo 140 mg erenumabu. 79,8 % ukončilo celú štúdiu v trvaní 52 týždňov. Zníženie počtu dní s migrénou za mesiac od východiskovej hodnoty po 52. týždeň bolo -4,22 dní v ATP skupine s dávkou 70 mg a -4,64 dní v ATP skupine s dávkou 140 mg. V 52. týždni bol podiel osôb, ktoré dosiahli ≥50% zníženie MMD v porovnaní s východiskovou hodnotou 61,0 % v skupine ATP s dávkou 70 mg a 64,9 % v ATP skupine s dávkou 140 mg.
Dlhodobá nadväzujúca štúdia
Po placebom kontrolovanej štúdii pokračovalo v liečbe po dobu 5 rokov v otvorenej fáze štúdie 383 pacientov, ktorí pôvodne dostávali 70 mg erenumabu (medián expozície: 2,0 roky), z ktorých 250 pacientov zvýšilo svoju dávku na 140 mg (medián expozície: 2,7 rokov). 214 pacientov dokončilo 5 ročnú otvorenú fázu liečby. Z 383 pacientov prerušilo liečbu 168 (43,9 %), pričom najčastejšími dôvodmi boli žiadosť pacienta (84 pacientov; 21,9 %), nežiaduce udalosti (19 pacientov; 5,0 %), neúčasť v štúdii (14 pacientov; 3,7 %) a nedostatok účinnosti (12 pacientov; 3,1%). Výsledky naznačujú, že účinnosť pretrvávala až 5 rokov v otvorenej liečebnej fáze štúdie.
Štúdia 3: Štúdia u pacientov s predchádzajúcim zlyhaním alebo nevhodnosťou 2 až 4 profylaktických farmakoterapií migrén 246 dospelých pacientov s epizodickou migrénou bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď erenumabom 140 mg (n = 121) alebo placebom (n = 125) počas 12 týždňov. Traja pacienti (erenumab: 2, placebo: 1) boli vylúčení z primárnej analýzy z dôvodu, že nedostávali skúšanú liečbu. Počas posledných 4 týždňov dvojito zaslepenej liečby dosiahlo 30,3 % (36/119) pacientov v skupine s erunumabom najmenej 50% zníženie v MMD oproti východiskovej hodnote v porovnaní s 13,7 % (17/124) v skupine s placebom (p = 0,002).
Štúdia 4: Štúdia na posúdenie znášanlivosti (primárny koncový ukazovateľ) a účinnosti v porovnaní s topiramátom 777 dospelých pacientov s epizodickou alebo chronickou migrénou bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď erenumabom (70 mg alebo 140 mg, n = 389) alebo topiramátom 50 až 100 mg (n = 388) počas 24 týždňov (dvojito zaslepená fáza liečby). Údaje o účinnosti a bezpečnosti boli hodnotené spoločne pre pacientov dostávajúcich dávky erenumabu 70 mg a 140 mg a porovnané s údajmi u pacientov dostávajúcich topiramát.
Erenumab preukázal lepšiu znášanlivosť v porovnaní s topiramátom na základe miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalosti (erenumab: 10,5 %, topiramát: 38,9 %; p <0,001; primárny koncový ukazovateľ). Okrem toho 55,4 % pacientov v skupine s erenumabom dosiahlo najmenej 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote v MMD počas posledných 3 mesiacov štúdie v porovnaní s 31,2 % v skupine s topiramátom (p <0,001).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Aimovigom v prevencii migrenóznej bolesti hlavy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V dôsledku väzby na CGRP-R receptor erenumab vykazuje nelineárnu kinetiku. Pri terapeuticky relevantných dávkach je však farmakokinetika erenumabu po subkutánnom podaní každé 4 týždne prevažne lineárna v dôsledku saturácie väzieb na CGRP-R. Subkutánne podanie dávky 140 mg jedenkrát mesačne a dávky 70 mg jedenkrát mesačne u zdravých dobrovoľníkov malo za následok priemernú Cmax (štandardná odchýlka [ŠO]) 15,8 (4,8) µg/ml a 6,1 (2,1) µg/ml, v uvedenom poradí a priemernú AUClast (ŠO) 505 (139) deň*µg/ml a 159 (58) deň*µg/ml, v uvedenom poradí.
Po subkutánnom podanídávok 140 mg každé 4 týždne sa pozorovala menej ako 2-násobná akumulácia údolnej sérovej koncentrácie a rovnovážnemu stavu sa údolná sérová koncentrácia priblížila do 12 týždňov liečby.
Absorpcia
Po jednorazovej subkutánnej dávke 140 mg alebo 70 mg erenumabu podanej zdravým dospelým bol medián maximálnych sérových koncentrácií dosiahnutý do 4 až 6 dní a odhadovaná absolútna biologická dostupnosť bola 82 %.
Distribúcia
Po jednorazovej intravenóznej dávke 140 mg bol priemerný (ŠO) distribučný objem počas terminálnej fázy (Vz) odhadovaný na 3,86 (0,77) l.
Biotransformácia / Eliminácia
Pri erenumabe boli pozorované dve eliminačné fázy. Pri nízkych koncentráciách je eliminácia najmä prostredníctvom saturovateľnej väzby na cieľ (CGRP-R), zatiaľ čo pri vyšších koncentráciách prebieha eliminácia erenumabu najmä nešpecifickou proteolytickou cestou. Počas obdobia podávania je erenumab eliminovaný najmä nešpecifickou proteolytickou cestou s efektívnym polčasom 28 dní.
Osobitné populácie
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neboli sledovaní. Analýza integrovaných dát populačnej farmakokinetiky u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v klinických štúdiách s Aimovigom neodhalila rozdiel vo farmakokinetike erenumabu v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Štúdie s pacientami s poruchou funkcie pečene sa nerealizovali. Erenumab, ako humánna monoklonálna protilátka, sa nemetabolizuje enzýmami cytochrómu P450 a hepatálny klírens nie je hlavnou cestou klírensu erenumabu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie karcinogenity sa s erenumabom nerealizovali. Erenumab nie je farmakologicky aktívny u hlodavcov. Má biologický účinok u makakov dlhochvostých, ale tento živočíšny druh nie je vhodný model na vyhodnocovanie tumorogénneho rizika. Mutagénny potenciál erenumabu sa nevyhodnocoval, avšak pri monoklonálnych protilátkach sa nepredpokladá vplyv na DNA alebo chromozómy.
V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky u pohlavne zrelých opíc, ktoré dostávali dávku 150 mg/kg subkutánne dvakrát týždenne až počas 6 mesiacov pri systémových expozíciách až do 123-násobku a 246-násobku klinickej dávky 140 mg a 70 mg, v uvedenom poradí, a každé 4 týždne, na základe AUC v sére. V týchto štúdiách sa nevyskytli ani nežiaduce účinky na náhradné ukazovatele fertility (anatomická patológia alebo histopatologické zmeny reprodukčných orgánov).
V reprodukčnej štúdii u makakov dlhochvostých nebola ovplyvnená brezivosť, embryofetálny alebo postnatálny vývin (až do veku 6 mesiacov), keď bol erenumab podávaný počas brezivosti v hladinách expozície približne 17-násobne a 34-násobne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú u pacientov užívajúcich erenumab v dávkach 140 mg a 70 mg, v uvedenom poradí, každé 4 týždne, na základe AUC. U novonarodených opíc boli pozorované merateľné koncentrácie erenumabu v sére, čo dokazuje, že erenumab, ako aj iné IgG protilátky, prestupuje placentárnou bariérou.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Sacharóza
Polysorbát 80
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Ľadová kyselina octová
Voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Naplnená injekčná striekačka
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Po vybratí z chladničky sa Aimovig musí do 7 dní použiť, ak sa uchováva pri izbovej teplote (do 25°C) alebo znehodnotiť. Ak sa uchováva pri vyššej teplote, alebo počas dlhšieho obdobia, musí sa znehodnotiť.
Naplnené pero
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Po vybratí z chladničky sa Aimovig musí do 7 dní použiť, ak sa uchováva pri izbovej teplote (do 25°C) alebo znehodnotiť. Ak sa uchováva pri vyššej teplote, alebo počas dlhšieho obdobia, musí sa znehodnotiť.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Naplnená injekčná striekačka
Aimovig sa dodáva v naplnenej injekčnej striekačke (1 ml, sklo typu 1) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele a krytom ihly (kaučuk obsahujúci latex).
Aimovig je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 naplnenú injekčnú striekačku.
Naplnené pero
Aimovig sa dodáva v naplnenom pere (1 ml, sklo typu 1) s ihlou z nehrdzavejúcej ocele a krytom ihly (kaučuk obsahujúci latex).
Aimovig je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 naplnené pero a v multibaleniach obsahujúcich 3 (3x1) naplnené perá.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať. Roztok sa nesmie podať, ak je zakalený, zreteľne žltý, alebo obsahuje vločky alebo pevné častice.
Naplnená injekčná striekačka
Aby sa zabránilo pocitom diskomfortu v mieste podania, naplnená striekačka(y) sa má pred podaním injekcie nechať minimálne 30 minút pri izbovej teplote (do 25°C). Má sa chrániť pred priamym slnečným svetlom. Musí sa podať celý obsah naplnenej striekačky(striekačiek). Striekačka(y) sa nesmie predhrievať pomocou zdroja tepla ako horúca voda alebo mikrovlnná rúra a nesmie sa pretrepávať.
Naplnené pero
Aby sa zabránilo pocitom diskomfortu v mieste podania, naplnené pero(á) sa má pred podaním injekcie nechať minimálne 30 minút pri izbovej teplote (do 25°C). Má sa chrániť pred priamym slnečným svetlom. Musí sa podať celý obsah naplneného pera(pier). Pero(á) sa nesmie predhrievať pomocou zdroja tepla ako horúca voda alebo mikrovlnná rúra a nesmie sa pretrepávať.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/18/1293/001-006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej regsitrácie: 26. júl 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2023
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu
Posledná zmena: 14/08/2023