ADCETRIS 50 mg prášok na koncentrát na inf.roztok plc ifc (liek. inj.skl.) 1x1 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

ADCETRIS 50 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg brentuximab vedotinu.

Po rekonštitúcii (pozri časť 6.6) každý ml obsahuje 5 mg brentuximab vedotinu.

ADCETRIS je konjugát lieku-protilátky, zložený z CD30-riadenej monoklonálnej protilátky (rekombinantný chimerický imunoglobulín G1 [IgG1], produkovaný technológiou rekombinantnej DNA na vaječníkových bunkách čínskeho škrečka), kovalentne viazaný na antimikrotubulárne činidlo auristatín E (MMAE).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje približne 13,2 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok. Biely alebo belavý koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym CD30+ Hodgkinovým lymfómom (HL):

1. po transplantácii vlastných kmeňových buniek (ASCT) alebo

2. po najmenej dvoch predchádzajúcich liečbach, ak ASCT alebo multiagentná chemoterapia neprichádza do úvahy.

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD30+ HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie choroby po ASCT (pozri časť 5.1).

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL).

ADCETRIS je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s CD30+ kožným T-bunkovým lymfómom (CTCL) po aspoň jednej predchádzajúcej systémovej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Brentuximab vedotin sa podáva pod dohľadom lekára so skúsenosťami s použitím liekov proti rakovine.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 1,8 mg/kg podaná intravenóznou infúziou počas 30 minút každé 3 týždne.

Odporúčaná počiatočná dávka pri opakovanej liečbe pacientov s relapsom alebo reflaktérnym HL, alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí predtým odpovedali na liečbu ADCETRISOM je 1,8 mg/kg, podávaným ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Alternatívne, liečba môže byť zahájená v dávke rovnakej ako posledná tolerovaná dávka (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je 1,2 mg/kg podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Pacienti s poruchou funkcie obličiek by mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s poruchou funkcie pečene je 1,2 mg/kg podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 30 minút každé 3 týždne. Pacienti s poruchou funkcie pečene by mali byť starostlivo sledovaní kvôli výskytu nežiaducich účinkov (pozri časť 5.2).

Ak je hmotnosť pacienta vyššia ako 100 kg, použije sa hmotnosť 100 kg pri výpočte dávky (pozri časť 6.6) Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4) Pacientov je potrebné monitorovať počas infúzie a po infúzii (pozri časť 4.4).

S liečbou treba pokračovať do progresie choroby, alebo neakceptovateľnej toxicity.

Pacienti s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí dosiahli stabilné ochorenie (stable disease), by mali dostať minimálne 8 cyklov a maximálne 16 cyklov (približne 1 rok) (pozri časť 5.1).

U pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT sa má liečba ADCETRISOM začať po zotavení z ASCT na základe klinického posúdenia. Títo pacienti majú dostať až 16 cyklov (pozri časť 5.1).

Pacienti s CTCL majú dostať až 16 cyklov (pozri časť 5.1).

Úprava dávky

Neutropénia

Ak vznikne počas liečby neutropénia, sleduje sa posunutím dávky. V Tabuľke 1 nájdete odporúčania pre dávkovanie (pozri aj časť 4.4).

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pri neutropénii

Stupeň závažnosti neutropénie (príznaky a symptómy [skrátený popis CTCAEa])

Úprava schémy dávkovania

Stupeň 1 (<LLN-1500/mm3 <LLN-1,5 x 109/L) alebo

Stupeň 2 (<1500-1000/mm3 <1,5-1,0 x 109/L)

Pokračujte s rovnakými dávkami a schémou

Stupeň 3 (<1 000-500/mm3 <1,0-0,5 x 109/L) alebo

Stupeň 4 (<500/mm3 <0,5 x 109/L)

Zastavte podávanie, kým sa toxicita nedostane pod stupeň 2 alebo na základnú líniu, potom v liečbe pokračujte rovnakými dávkami a schémou b. U pacientov s neutropéniou stupňa 3 alebo stupňa 4 uvažujte v ďalších cykloch s podporou rastovým faktorom (G-CSF alebo GSM-CSF).

a. Klasifikácia založená na Spoločných terminologických kritériách pre negatívne javy (CTCAE) verzia 3.0 vypracované Národným inštitútom pre rakovinu (NCI); pozri neutrofily/granulocyty; LLN = dolný limit normálu

b. Pacienti, u ktorých sa vyvinie neutropénia stupňa 3 alebo 4 môžu v liečbe pokračovať bez prerušenia.

Periférna neuropatia

Ak sa počas liečby objaví, alebo zhorší periférna senzorická alebo motorická neuropatia treba sa riadiť dávkovaním uvedeným v Tabuľke 2 (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2: Dávkovanie odporúčané pri novoobjavenej alebo zhoršenej periférnej senzorickej alebo motorickej neuropatii

Závažnosť periférnej senzorickej alebo motorickej neuropatie
(príznaky a symptómy [skrátený popis CTCAEa])

Úprava schémy dávkovania

Stupeň 1 (parestézia a/alebo strata reflexov, bez straty funkčnosti)

Pokračujte s rovnakými dávkami a schémou

Stupeň 2 (zhoršená funkčnosť, ale nezasahujúca denné aktivity) alebo

Stupeň 3 (narušuje denné aktivity)

Odložte dávku kým sa toxicita nevráti na stupeň ≤ 1 alebo na základnú líniu, potom obnovte podávanie dávok redukovaných na 1,2 mg/kg každé tri týždne

Stupeň 4 (zneschopňujúca senzorická neuropatia alebo život ohrozujúca motorická neuropatia, prípadne vedúca k paralýze)

Prerušte liečbu

a. Klasifikácia založená na Spoločných terminologických kritériách pre negatívne javy (CTCAE) verzia 3.0 vypracované Národným inštitútom pre rakovinu (NCI); pozri neuropatia; Motorická; neuropatia; Senzorická; a neuropatické bolesti.

Starší pacienti

Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz (pozri časť 5.2) a bezpečnostného profilu u starších pacientov, ktoré sú v súlade s výsledkami u dospelých pacientov, je dávkovanie u pacientov vo veku 65 rokov a viac rovnaké ako u dospelých.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

V neklinických štúdiách bol pozorovaný úbytok týmusu (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Odporúčaná dávka prípravku ADCETRIS sa podá infúzne počas 30 minút.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Brentuximab vedotin sa nesmie podávať ako rýchla intravenózna injekcia alebo bolus. Brentuximab vedotin musí byť podávaný špecializovanou intravenóznou linkou a nesmie sa miešať s inými liekmi (pozri časť 6.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Brentuximab vedotin v kombinácii s bleomycínom spôsobuje pulmonálnu toxicitu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

U pacientov liečených prípravkom brentuximab vedotin môže dôjsť k reaktivácii John Cuningham vírusu (JVC), čo vedie k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML). PML bola hlásená u pacientov po liečbe nasledujúcej po mnohých predchádzajúcich režimoch chemoterapie. PML je zriedkavé demyelinizačné ochorenie centrálnej nervovej sústavy, ktoré je následkom reaktivácie latentného JCV a je často smrteľné.

U pacientov je potrebné pozorne sledovať nové alebo zhoršujúce sa neurologické, kognitívne či behaviorálne príznaky a symptómy, ktoré môžu signalizovať PML. Podávanie brentuximab vedotinu je potrebné zastaviť pri každom prípade s podozrením na PML. Odporučenie pre stanovenie PML zahŕňa neurologickú konzultáciu, rozšírenú magnetickú rezonanciu mozgu s gadolíniovým kontrastom, vyšetrenie cerebrospinálneho moku na stanovenie JCV, DNA polymerárázovou reakciou alebo biopsiu mozgu s dôkazom prítomnosti JCV. Negatívna JCV PCR nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné ďalšie sledovanie a hodnotenie. Ak sa potvrdí diagnóza PML dávkovanie prípravku brentuximab vedotin treba úplne zastaviť.

Lekár musí predovšetkým pozorne sledovať symptómy signalizujúce PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické symptómy).

Pankreatitída

Pri liečbe brentuximab vedotinom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Prípady boli smrteľné.

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pri vzniku bolestí brucha, alebo ich zhoršení, ktoré môžu vyvolať podozrenie na akútnu pankreatitídu. Sledovanie pacienta má zahŕňať lekárske vyšetrenie, laboratórne vyšetrenia amylázy a lipázy v sére a vyšetrenie zobrazovacími metódami ako je ultrazvuk, a podobne. Liečba brentuximab vedotínom sa musí prerušiť pri akomkoľvek podozrení na akútnu pankreatitídu. Liečba má byť ukončená, ak je diagnóza akútnej pankreatitídy potvrdená.

Pľúcna toxicita

U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené prípady pľúcnej toxicity vrátane pneumonitídy, intersticiálnej pľúcnej choroby, syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), z ktorých niektoré boli smrteľné. Aj keď príčinná súvislosť nebola stanovená, riziko vzniku pľúcnej toxicity nemožno vylúčiť. V prípade nového výskytu alebo pri zhoršení už existujúcich pľúcnych príznakov (ako napr. kašeľ, dýchavičnosť) musí byť u takýchto pacientov bezodkladne vykonaná diagnostika a začatá potrebná liečba. Má sa zvážiť zachovanie dávkovania brentuximab vedotinu počas vyhodnocovania a až do zlepšenia príznakov.

Závažné infekcie a oportúnne infekcie

U pacientov liečených brentuximab vedotinom boli hlásené závažné infekcie ako zápal pľúc, stafylokoková bakterémia, sepsa/septický šok (vrátane smrteľných prípadov) a herpes zoster, cytomegalovírus (CMV) (reaktivácia), oportúnne infekcie ako zápal pľúc Pneumocystis jiroveci alebo orálna kandidóza. U pacientov treba počas liečby starostlivo sledovať výskyt možných závažných a oportúnnych infekcií.

Reakcie súvisiace s infúziou

Boli hlásené okamžité alebo oneskorené reakcie na infúziu (IRR), ako aj anafylaktické reakcie.

Počas infúzie a po nej je treba pacientov starostlivo monitorovať. Ak dôjde k anafylaktickej reakcii, podávanie brentuximab vedotinu sa musí okamžite a trvale zastaviť a zahájiť vhodnú liečbu.

Ak sa vyskytne IRR, infúzia sa musí prerušiť a je potrebné zahájiť vhodnú liečbu. Po odznení symptómov je infúziu možné opäť spustiť pomalším tempom. Pacienti, ktorí už mali IRR, majú byť premedikovaní pred ďalším podaním. Premedikácia zahŕňa paracetamol, antihistaminikum a kortikosteroid.

IRR sú častejšie a závažnejšie u pacientov s protilátkami na brentuximab vedotin (pozri časť 4.8).

Syndróm lýzy tumoru

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru. Pacienti s rýchlo rastúcim nádorom a veľkou záťažou nádorom sú vystavení riziku syndrómu lýzy tumoru. Týchto pacientov je potrebne podrobne sledovať a liečiť s využitím najlepšej medicínskej starostlivosti. Ošetrovanie TLS môže zahrňovať agresívnu hydratáciu, sledovanie funkcie obličiek, úprava abnormalít elektrolytov, liečbu hyperurikémie a podpornej starostlivosti.

Periférna neuropatia

Liečba brentuximab vedotinom môže spôsobiť periférnu neuropatiu, senzorickú aj motorickú. Periférna neuropatia vyvolaná brentuximab vedotinom je typickým prejavom kumulatívnej expozície tohto lieku a vo väčšine prípadov je reverzibilná. V klinických štúdiách sa u väčšiny pacientov príznaky ochorenia zlepšili alebo vymizli (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať na výskyt príznakov neuropatie ako hypestéza, hyperestéza, parestézia, dyskomfort, pocit pálenia, neuropatická bolesť či slabosť. Pacienti, u ktorých sa objaví nová, alebo sa zhorší existujúca periférna neuropatia je možné podanie odložiť, alebo znížiť dávku brentuximab vedotinu, alebo liečbu prerušiť (pozri časť 4.2).

Hematologické toxicity

Pri liečbe brentuximab vedotinom sa môže vyskytnúť anémia 3 alebo 4 stupňa, trombocytopénia a predĺžená (≥1 týždeň) neutropénia 3 alebo 4 stupňa. Pred podaním každej dávky je potrebné vyšetriť krvný obraz. Ak sa vyvinie neutropénia 3 alebo 4 stupňa, pozri časť 4.2.

Febrilná neutropénia

Pri liečbe brentoximab vedotinom bola hlásená febrilná neutropénia (horúčka neznámeho pôvodu bez klinicky či mikrobiologicky doloženej infekcie s absolútnym počtom neutrofilov < 1,0 x 109/L, horúčka ≥ 38.5°C; ref CTCAE v3). Pred podaním každej dávky tejto liečby je potrebné vyšetriť krvný obraz. U pacientov je potrebné sledovať výskyt horúčky a ak sa vyvinie neutropénia poskytnúť najlepšiu lekársku starostlivosť.

Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza

Pri liečbe brentuximab vedotinom bol hlásený výskyt Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli hlásené smrteľné prípady. Ak sa vyskytne SJS alebo TEN, liečbu brentuximab vedotinom treba prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Gastrointestinálne komplikácie

U pacientov liečených brentuximabvedotinom boli hlásené gastrointestinálne (GI) komplikácie vrátane intestinálnej obštrukcie, ilea, enterokolitídy, neutropenickej kolitídy, erózie, vredu, perforácie a krvácania, z ktorých niektoré boli smrteľné. V prípade nového výskytu alebo pri zhoršení GI príznakov sa má bezodkladne vykonať diagnostika a začať s potrebnou liečbou.

Hepatotoxicita

Pri brentuximab vedotine bola hlásená hepatotoxicita vo forme zvýšenej alanínaminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST). Tiež sa vyskytli závažné prípady hepatotoxicty, vrátane smrteľných prípadov. Už existujúce ochorenie pečene, komorbidity a súbežné užívanie iných liekov môžu tiež zvýšiť jej riziko. U pacientov užívajúcich brentuximab vedotin majú byť pred začiatkom liečby otestované a pravidelne sledované pečeňové funkcie. U pacientov, u ktorých sa vyskytne hepatotoxicita, sa môže vyžadovať odklad liečby, zmena dávky alebo prerušenie liečby brentuximab vedotinom.

Hyperglykémia

Hyperglykémia bola hlásená v klinických štúdiách u pacientov so zvýšeným indexom telesnej hmotnosti (BMI), s/bez výskytu diabetes mellitus. U každého pacienta, u ktorého sa hyperglykémia vyskytne, je potrebné starostlivo sledovať koncentráciu glukózy v sére. Podľa okolností je potrebné zahájiť liečbu diabetu.

Zhoršenie funkcie obličiek a pečene

S pacientmi so zhoršenou funkciou obličiek a pečene je málo skúseností. Dostupné údaje uvádzajú, že klírens MMAE môže byť ovplyvnený významne zhoršenou funkciou obličiek, zhoršenou funkciou pečene a nízkymi koncentráciami albumínu v sére (pozri časť 5.2).

CD30+ CTCL

Sila liečebného účinku u podtypov CD30+ CTCL, iných než mycosis fungoides (MF) a primárny kožný anaplastický veľkobunkový lymfóm (pcALCL), nie je známa z dôvodu chýbajúceho dôkazu na vysokej úrovni. V dvoch štúdiách fázy II s jednou liečebnou skupinou s brentuximab vedotinom sa preukázala aktivita voči ochoreniu pre podtypy Sézaryho syndróm (SS), lymfomatoidná papulóza (LyP) a CTCL zmiešanej histológie. Tieto údaje naznačujú, že účinnosť a bezpečnosť sa môžu extrapolovať na iné podtypy CD30+ CTCL. ADCETRIS sa má však používať opatrne u pacientov s inými CD30+ CTCL, a to po dôkladnom individuálnom zvážení možného prínosu a rizika (pozri časť 5.1).

Obsah sodíka v pomocných látkach

Tento liek obsahuje maximálne 2,1 mmol (t.j. 47 mg) sodíka v jednej dávke. Túto skutočnosť je potrebné zohľadniť u pacientov s diétou na redukciu sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s liečivami metabolizovanými CYP3A4 dráhou (CYP3A4 inhibítory/induktory)

Súbežné podávanie brentuximab vedotinu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4 a P-gp zvýšilo expozíciu antimikrotubulovou látkou MMAE o približne 73 % a neovplyvnilo expozíciu plazmy brentuximab vedotinom. Súčasné podávanie brentuximab vedotinu so silnými inhibítormi CYP3A4 a P-gp môže zvýšiť výskyt neutropénie. Ak sa neutropénia vyvinie, pozri Tabuľku 1: Dávkovanie odporúčané pre neutropéniu (pozri časť 4.2).

Spoločné podávanie brentuximab vedotinu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4 nezmenilo expozíciu plazmy brentixumab vedotinom Aj keď sú farmakokinetické údaje obmedzené, zdá sa, že súčasné podávanie s rifampicínom znižuje plazmatické koncentrácie metabolitov MMAE, ktoré mohli byť testované.

Pri spoločnom podávaní s midazolamom, substrátom CYP3A4 nezmenil brentuximab vedotin metabolizmus midazolamu; neočakáva sa preto, že by brentuximab vedotin zmenil expozíciu na lieky metabolizované enzýmami CYP3A4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku by počas liečby brentuximab vedotinom a ešte 6 mesiacov po nej mali používať dve účinné metódy antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití prípravku brentuximab vedotinu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Brentuximab vedotin sa odporúča užívať v tehotenstve, iba ak prínos pre matku prevýši potenciálne riziká pre plod. Ak liečbu vyžaduje tehotná žena, musí byť poučená o potenciálnych rizikách pre plod.

Pozri časť fertilita nižšie, týkajúcu sa rád pre ženy, ktorých partneri podstupujú liečbu brentuximab vedotinom.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či sa brentuximab vedotin alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu je potrebné urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V neklinických štúdiách liečba brentuximab vedotinom viedla k testikulárnej toxicite a môže ovplyvniť mužskú plodnosť. Preukázalo sa, že MMAE má aneugenické vlastnosti (pozri časť 5.3). Mužom liečeným týmto liekom sa preto odporúča nechať si pred liečbou zamraziť a uložiť vzorky spermy. Mužom liečeným týmto liekom neodporúčame splodiť dieťa v období počas liečby a ešte minimálne 6 mesiacov po poslednej dávke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Brentuximab vedotin môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil lieku ADCETRIS je založený na dostupných dátach z klinickej štúdie, Programu dostupnosti pre jednotlivých pacientov (Named Patient Program NPP), ako aj na dostupných postmarketingových údajoch. Frekvencia nežiaducich reakcií popísaná nižšie a v Tabuľke 3 je založená na údajoch získaných z klinických štúdií.

V súhrnnom súbore údajov pre ADCETRIS podávanom ako monoterapia v rámci štúdií s HL, sALCL a CTCL (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 a 25007 pozri časť 5.1) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 10 %) infekcie, periférna senzorická neuropatia, nauzea, únava, hnačka, pyrexia, infekcia horných dýchacích ciest, neutropénia, vyrážka, kašeľ, vracanie, artralgia, periférna motorická neuropatia, reakcie na infúziu, pruritus, zápcha, dyspnoe, zníženie telesnej hmotnosti, myalgia a bolesť brucha.

Závažné nežiaduce reakcie lieku sa vyskytli u 12 % pacientov. Frekvencia ojedinelých závažných nežiaducich reakcií lieku bola ≤ 1 %.

Nežiaduce účinky viedli k ukončeniu liečby u 24 % pacientov, ktorí dostávali brentuximab vedotin. Bezpečnostné údaje u pacientov liečených ADCETRISOM (SGN35-006, pozri časť 5.1) boli v súlade s údajmi pozorovanými v kombinovanej pivotnej štúdii fázy 2 s výnimkou periférnej motorickej neuropatie, ktorá sa vyskytovala častejšie (28 % v porovnaní s 9 % v pivotnej štúdii fázy 2) a bola primárne stupňa 2. U pacientov bol tiež pozorovaný vyšší výskyt artralgie, anémie stupňa 3 a bolesti chrbta v porovnaní s pacientmi sledovanými v kombinovaných pivotných štúdiách fázy 2.

Údaje o bezpečnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL, ktorí nedostali transplantáciu kmeňových buniek a boli liečení odporúčanou dávkou 1,8 mg/kg každé tri týždne v štúdii fázy 4 s jedným ramenom (n = 60), v štúdii fázy 1 so zvyšujúcou sa dávkou a z klinických farmakologických štúdií (n = 15 pacientov) a z NPP (n = 26 pacientov) (pozri časť 5.1), boli v súlade s bezpečnostným profilom kľúčových klinických štúdií.

Tabuľka s nežiaducimi reakciami

Nežiaduce reakcie na ADCETRIS sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov a preferovaných výrazov (pozri Tabuľka 3). V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené vo frekvenčných kategóriách: Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno posúdiť z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie na ADCETRIS

Trieda orgánových systémov

Nežiaduce reakcie

Infekcie a nákazy

Veľmi časté:

Infekciaa, infekcia horných dýchacích ciest

Časté:

Herpes zoster, zápal pľúc, herpes simplex, orálna kandidóza

Menej časté:

Pneumocystis jiroveci, zápal pľúc, stafylokoková bakterémia, infekcia cytomegalovírusom alebo reaktivácia cytomegalovírusu, sepsa/septický šok

Neznáme:

Progresívna multifokálna encefalopatia

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté:

Neutropénia

Časté:

Anémia, trombocytopénia

Menej časté:

Febrilná neutropénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté:

Anafylaktická reakcia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté:

Hyperglykémia

Menej časté:

Syndróm lýzy tumoru

Poruchy nervového systému

Veľmi časté:

Periférna senzorická neuropatia, periférna motorická neuropatia

Časté:

Závraty

Menej časté:

Demyelinizačná polyneuropatia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté:

Kašeľ, dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:

Nauzea, hnačka, vracanie, zápcha, bolesť brucha

Menej časté:

Akútna pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté:

Zvýšenie hladiny alanínaminotrans-ferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté:

Vyrážkaa, pruritus

Časté:

Alopécia

Menej časté:

Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté:

Artralgia, myalgia

Časté:

Bolesť chrbta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté:

Únava, pyrexia, reakcie na infúziua

Časté:

Triaška

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté:

Zníženie telesnej hmotnosti

a. Predstavuje súhrn preferovaných výrazov

Popis zvolených nežiaducich reakcií

Neutropénia

V klinických štúdiách viedla neutropénia k odloženiu liečby u 14 % pacientov. Neutropénia stupňa 3 bola hlásená u 13 % pacientov a neutropénia stupňa 4 u 5 % pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyžadovalo zníženie dávky alebo i ukončenie liečby z dôvodu neutropénie.

U tohto typu liečby sa môže vyskytnúť závažná a predĺžená (≥ 1 týždeň) neutropénia, ktorá u pacientov môže zvýšiť riziko vzniku závažných infekcií. Febrilná neutropénia bola hlásená u < 1 % pacientov (pozri časť 4.2).

V pivotnej populácii fázy 2 (SG035-0003 a SG035-0004) bol medián trvania neutropénie stupňa 3 alebo stupňa 4 obmedzený (1 týždeň), 2 % pacientov mali neutropéniu stupňa 4, trvajúcu 7 a viac dní. U menej ako polovice populácie pacientov v pivotnej štúdii fázy 2 s neutropéniou stupňa 3 a stupňa 4 vznikli dočasné infekcie, pričom väčšina dočasne vyvolaných infekcií bola stupňa 1 alebo stupňa 2.

Závažné infekcie a oportúnne infekcie

V klinických štúdiách sa vyskytli závažné infekcie a oportúnne infekcie u 10 % pacientov, sepsa alebo septický šok sa vyskytli u < 1 % pacientov. Najčastejšie hlásenými oportúnnymi infekciami boli herpes zoster a herpes simplex.

Periférna neuropatia

V klinických štúdiách sa v súvislosti s liečbou vyskytla neuropatia u 59 % populácie, periférna motorická neuropatia sa vyskytla u 14 % pacientov. Periférna neuropatia viedla k ukončeniu liečby u 15 %, k zníženiam dávky u 15 % a k odloženiu dávkovania u 17 % pacientov. U pacientov, u ktorých sa vyskytla periférna neuropatia, bol medián trvania do nástupu periférnej neuropatie 12 týždňov. Medián trvania liečby pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu periférnej neuropatie, bol 12 cyklov.

Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyskytla periférna neuropatia v pivotných štúdiách fázy 2 (SG035-0003 a SG035-0004) a randomizovaných štúdiách fázy 3 (SGN35-005 a C25001) bol medián času sledovania od ukončenia liečby až po posledné hodnotenie v rozsahu od 48,9 do 98 týždňov.

V čase posledného hodnotenia pociťovala väčšina pacientov (82 – 85 %) s periférnou neuropatiou odznenie alebo zlepšenie symptómov periférnej neuropatie. Medián času od začiatku do odznenia či zlepšenia u všetkých udalostí bol v rozsahu od 16 do 23,4 týždňa.

U pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL alebo sALCL, ktorí sa opätovne liečili brentuximab vedotinom (SGN35-006), došlo u väčšiny pacientov (80 %) tiež k zlepšeniu alebo odzneniu príznakov periférnej neuropatie v čase posledného hodnotenia.

Reakcie na infúziu

IRR ako je napríklad bolesť hlavy, vyrážka, bolesti chrbta, vracanie, triaška, nauzea, dyspnoe, pruritus a kašeľsa hlásili u 13 % pacientov. Boli hlásené anafylaktické reakcie (pozri časť 4.4). K prejavom anafylaktickej reakcie radíme predovšetkým žihľavku, angioedém, hypotenziu a bronchospazmus.

Imunogenita

V klinických štúdiách boli pacienti pravidelne testovaní na protilátky na brentuximab vedotin metódou citlivej elektrochemoluminiscenčnej imunoanalýzy. Výskyt reakcií na infúziu pozorovaný u pacientov s protilátkami na brentuximab vedotin bol vyšší v porovnaní s pacientmi s prechodne pozitívnymi alebo negatívnymi výsledkami testovania.

Prítomnosť protilátok proti brentuximab vedotinu nekorelovala s klinicky významne zníženou koncentráciou brentuximab vendotinu v sére a nespôsobila pokles jeho účinnosti. Kým prítomnosť protilátok na brentuximab vedotin nemusí nutne signalizovať vývoj IRR, vyšší výskyt IRR bol pozorovaný u pacientov s trvale pozitívnymi protilátkami proti lieku (ADA) voči pacientom s prechodne pozitívnymi ADA a bez pozitivity ADA.

U pediatrických pacientov s potvrdenou pozitivitou ADA bol trend zvýšeného klírens brentuximab vedotinu. Žiaden pacient vo veku < 12 rokov (0 z 11) sa nestal trvale ADA pozitívnym a 2 pacienti vo veku ≥ 12 rokov (2 z 23) sa stali perzistentne ADA pozitívnymi.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť u pediatrických pacientov vo veku 7 – 17 rokov (n = 36) s relabovaným alebo refraktérnym (r/r) HL a sALCL bola hodnotená v štúdii fázy 1/2 (pozri časť 5.1). V tejto štúdii u 36 pacientov neboli hlásené žiadne nové bezpečnostné riziká.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidótum v prípade predávkovania brentuximab vedotinom. V prípade predávkovania je potrebné pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov, predovšetkým neutropénie a podať podpornú liečbu (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; iné cytostatiká; monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC12

Mechanizmus účinku

Brentuximab vedotin je konjugát protilátky a lieku (ADC), ktorý cielene dopravuje antineoplastickú látku, ktorá selektívne spôsobuje apoptotickú bunkovú smrť v nádorových bunkách exprimujúcich CD30. Na základe neklinických údajov sa usudzuje, že biologická aktivita brentuximab vedotinu je výsledkom viacstupňového procesu. Naviazanie ADC na CD30 na povrchu bunky spúšťa internalizáciu komplexu ADC-CD30, ktorý sa potom presúva do lyzozómového kompartmentu. Proteolytickým štiepením sa vo vnútri bunky uvoľňuje aktívna látka – MMAE. Naviazanie MMAE na tubulín naruší sieť mikrotubúl v bunke, indukuje zastavenie bunkového cyklu a skončí apoptózou nádorových buniek exprimujúcich CD30.

Klasický HL, sALCL a podtypy CTCL (vrátane MF a pcALCL) exprimujú CD30 ako antigén na povrchu malígnych buniek. Táto expresia je nezávislá od štádia choroby, línie liečby alebo transplantačného statusu. Tieto vlastnosti robia CD30 cieľom pre terapeutickú intervenciu. Skutočnosť, že cieľom mechanizmu účinku je CD30, umožňuje brentuximab vedotinu prekonať rezistenciu voči chemoterapii, pretože CD30 je neustále exprimovaný u pacientov, ktorí sú refraktérni na chemoterapiu niekoľkými látkami, a to nezávisle od ich transplantačného statusu. Mechanizmus účinku brentuximab vedotinu cielený voči CD30, neustála expresia CD30 pri ochoreniach ako klasický HL, ALCL a CD30+ CTCL a terapeutické spektrum a klinické dôkazy u CD30 pozitívnych malignít liečených mnohými predchádzajúcimi líniami liečby poskytujú biologické zdôvodnenie pre jeho použitie u pacientov s relabovaným a refraktérnym klasickým HL, sALCL s alebo bez predchádzajúcej ASCT a CD30+ CTCL po aspoň 1 predchádzahúcej systémovej liečbe.

Spolupôsobenie iných protilátok v mechanizme účinku nebolo vylúčené.

Farmakodynamické účinky

Kardiálna elektrofyziológia

Štyridsaťšesť (46) pacientov s CD30 exprimujúcimi hematologickými malignitami bolo vyhodnotených z 52 pacientov, ktorí dostávali 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé tri týždne ako súčasť jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdie kardiálnej bezpečnosti fázy 1. Hlavným cieľom bolo vyhodnotiť účinok brentuximab vedotínu na kardiálnu ventrikulárnu repolarizáciu a preddefinovaná primárna analýza bola zmena QTc od začiatku sledovania po viacnásobné časové body v cykle1.

Horný 90 % interval spoľahlivosti (CI) okolo priemerného efektu na QTc bol < 10 msek v každom z časových bodov po začiatku sledovania v cykle 1 a cykle 3. Tieto údaje potvrdzujú, že nedochádza ku klinicky významnému predĺženiu QT v dôsledku podania brentuximab vedotínu v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne u pacientov s malignitami exprimujúcimi CD30.

Klinická účinnosť

Hodgkinov lymfóm

Štúdia SG035-0003

Účinnosť a bezpečnosť brentuximab vedotinu bola hodnotená v pivotnej otvorenej multicentrickej štúdii účinnosti u 102 pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL. Tabuľka 4 nižšie uvádza súhrn základných charakteristík pacienta a ochorenia.

Tabuľka 4: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym HL.

Charakteristiky pacienta

N = 102

Medián veku, roky (rozsah

31 rokov (15-77)

Pohlavie

48M (47 %)/54Ž (53 %)

Stav ECOG

 

0

42 (41 %)

1

60 (59 %)

Predchádzajúca ASCT

102 (100 %)

Predchádzajúca chemoterapia

3,5 (1-13)

Čas od ASCT po prvú post-transplantačnú recidívu

6,7 me (0-131

 Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie

102 (100 %)

Charakteristiky ochorenia

 

Primárna refrakterita na úvodnú liečbua

 72 (71 %)

Rafrakterita na najnovšiu liečbu

43 (42 %)

B príznaky na začiatku sledovania

35 (33 %)

  Štádium III pri stanovení diagnózy

27 (26 %)

Štádium IV pri stanovení diagnózy

 (20 %)

a. Primárny refraktérny HL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progredujúci počas 3 mesiacov od ukončenia úvodnej liečby.

Osemnásť (18) pacientov (18 %) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotínu, medián počtu aplikovaných cyklov bol 9 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotínom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpovede boli hodnotené v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

Celková odpoveď (ORR) podľa IRF hodnotenia bola 75 % (76 zo 102 pacientov v skupine skutočne liečených [ITT]) a zmenšenie tumoru bolo dosiahnuté u 94 % pacientov. Kompletná remisia (CR) bola 33 % (34 pacientov zo 102 v skupine ITT). Medián celkového prežívania (OS) je 40,5 mesiacov (medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 35,1 mesiacov) (v rozmedzí 1,8 až 72,9+ mesiacov). Odhadovaná miera celkového prežívania po 5 rokoch bola 41 % (95 % CI [31 %, 51 %]). Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. (8) pacientov, z tých, ktorí odpovedali na liečbu podstúpilo alogénnu SCT. Viac výsledkov účinnosti nájdete v Tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti relabovaného alebo refraktérneho Hodgkinovho lymfómu u pacientov liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne.

Najlepšia klinická odozva (N = 102)

 IRF N (%)

(95 % IS)

Celková odpoveď (CR + PR)

76 (75)

64,9, 82,6

Kompletná remisia (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Parciálna remisia (PR)

42 (41)

Nie je k dispozícii

Miera kontroly ochorenia (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3, 98,9

Trvanie odpovede

Medián na IRF

(95 % IS)

Miera objekt. odpovede (CR + PR)a

6,7 mesiacov

3,6, 14,8

kompletná remisia (CR)

27,9 mesiacov

10,8, NEb

Celkové prežívanie

 

(95 % IS)

Medián

40,5 mesiacov

28,7, 61,9

Odhadovaná miera 5-ročného dlhodobého prežívania

41 %

31 %, 51 %

a. Rozsah DOR bol 1.2+ mesiacov až 43+ mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF 9,0 mesiacov.

b. Neodhadnuteľné

Exploračná analýza pacientov ukázala, že približne 64 % pacientov s HL liečených brentuximab vedotinom v klinickej štúdii SG035-0003 dosiahli klinický benefit hodnotený predĺžením prežívania bez progresie v porovnaní s poslednou líniou liečby.

Z 35 pacientov (33 %), ktorí mali B príznaky na začiatku sledovania, u 24 pacientov (77 %) odzneli B príznaky v mediáne 0,7 mesiaca od začiatku liečby brentuximab vedotinom.

Údaje u pacientov s HL, ktorí nie sú kandidátmi na transplantáciu kmeňových buniek (SCT)

Štúdia C25007

Štúdia fázy 4 s jedným ramenom sa vykonala u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym HL (n = 60), ktorí dostali aspoň jeden predchádzajúci režim chemoterapeutickej liečby a v čase začatia liečby brentuximab vendotinom neboli považovaní za kandidátov na SCT ani na multiagentnú chemoterapiu. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozsahu od 1 do 16 cyklov). Pacienti sa liečili brentuximab vendotinom v dávke 1,8 mg/kg každé 3 týždne. Podľa IRF bola miera objektívnej odpovede (ORR) v populácii ITT 50 % (95 % IS, 37; 63 %). Najlepšiu celkovú odpoveď kompletnej remisie (CR) dosiahlo sedem pacientov (12 %); parciálnu odpoveď (PR) dosiahlo 23 pacientov (38 %). Spomedzi týchto 30 pacientov bol medián času do odpovede na liečbu, definovaný ako čas od prvej dávky do najskoršej PR alebo CR, 6 týždňov (v rozsahu od 5 do 39 týždňov). Medián času do najlepšej celkovej odpovede, definovaný ako čas od prvej dávky do najlepšej klinickej odpovede CR alebo PR, bol 11 týždňov (v rozsahu 5 až 60 týždňov). 28 pacienti (47 %) sa podrobili SCT po mediáne 7 cyklov (v rozsahu od 4 do 16 cyklov) liečby brentuximab vedotinom. 32 pacientov (53 %), ktorí sa následne nepodrobili SCT, tiež dostávali brentuximab vedotin s mediánom dĺžky liečby 7 cyklov (v rozsahu od 1 do 16 cyklov).

Zo 60 pacientov v štúdii bolo 49 pacientov (82 %) liečených > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou a 11 pacienti (18 %) boli liečení 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou. Podľa IRF, ORR bola dosiahnutá u 51 % (95 % IS [36 %, 66%]) pacientov, ktorí boli liečení > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou a u 45 % (95 % IS [17%, 77%]) pacientov, ktorí boli liečení 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou. U pacientov, liečených > 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou, bola najlepšia celková odpoveď kompletnej remisie CR dosiahnutá u 6 pacientov (12 %); PR bola dosiahnutá u 19 pacientov (39 %). U pacientov liečených 1 predchádzajúcou liečbou súvisiacou s rakovinou, bola CR dosiahnutá u 1 pacienta (9 %) a PR sa dosiahla u 4 pacientov (36 %). Zo 49 pacientov liečených > 1 líniou predchádzajúcej liečby, 22 pacientov (45 %) sa následne podrobilo SCT; z 11 pacientov liečených 1 predchádzajúcou liečbou, 6 pacientov (55 %) sa následne podrobilo SCT.

Údaje boli tiež získané od pacientov (n = 15) v štúdii fázy 1 na stanovenie dávky a v štúdiách zameraných na klinickú farmakológiu a od pacientov (n = 26) v NPP s relabovaným alebo refraktérnym HL, ktorí nepodstúpili ASCT, a ktorí boli liečení s 1,8 mg/kg brentuximab vedotinom každé 3 týždne.

Charakteristika pacientov na začiatku sledovania ukázala, že zlyhalo niekoľko predchádzajúcich režimov chemoterapie (medián 3 s rozsahom medzi 1 až 7) pred prvým podaním brentuximab vedotinu. Päťdesiat deväť percent (59 %) pacientov malo pokročilé štádium ochorenia (štádium III alebo IV) pri počiatočnej diagnóze.

Výsledky zo štúdie fázy 1 a skúseností z NPP ukázali, že u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym HL bez predchádzajúcej ASCT, sa klinicky význame dosahujú objektívne odpovede u 54 %, na kompletné remisie 22 % v mediáne 5 cyklov liečby brentuximab vendotinom.

Štúdia SGN35-005

Účinnosť a bezpečnosť brentuximab vedotinu sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii s dvoma skupinami u 329 pacientov s HL s rizikom recidívy alebo progresie po ASCT. Pacienti so známym mozgovým/meningeálnym ochorením, vrátane PML v anamnéze boli zo štúdie vylúčení. Pozri tabuľku 6 s charakteristikami pacientov.

Z 329 pacientov bolo 165 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny a 164 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s placebom. V štúdii pacienti dostali prvú liečbu po zotavení z ASCT (v rozmedzí 30 - 45 dní po ASCT). Pacienti boli liečení ADCETRISOM 1,8 mg/kg alebo zodpovedajúcim placebom podávanými intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne až 16 cyklov.

Spôsobilí pacienti museli mať aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov:

• HL refraktérny na predchádzajúcu liečbu,

• relabovaný alebo progresívny HL, ktorý sa vyskytol < 12 mesiacov od ukončenia predchádzajúcej liečby,

• extranodálne postihnutie v čase recidívy pred ASCT, vrátane extranodálneho rozšírenia nodálnej hmoty do susediacich vitálnych orgánov.

Tabuľka 6: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v štúdii fázy 3 HL po ASCT

Charakteristiky pacienta

Brentuximab vedotin

N = 165

Placebo

N = 164

Medián veku, roky (rozsah)

33 rokov (18 - 71)

32 rokov (18 - 76)

Pohlavie

 76M (46 %)/ 89Ž (54 %)

97M (59 %)/  67Ž (41 %)

Stav ECOG

 

 

0

87 (53 %)

97 (59 %)

1

77 (47 %)

67 (41 %)

2

1 (1 %)

0

Charakteristiky ochorenia

 

 

Medián počtu predchádzajúcich režimov chemoterapie (rozsah)

2 (2 - 8)

2 (2 - 7)

Medián času od diagnózy HL po prvú dávku

18,7 mes (6,1 - 204,0)

18,8 mes (7,4 - 180,8) (rozsah)

Štádium ochorenia pri stanovení diagnózy HL

 

 

Štádium I

1 (1 %)

5 (3 %)

Štádium II

73 (44 %)

61 (37 %)

Štádium III

48 (29 %)

45 (27 %)

Štádium IV

43 (26 %)

51 (31 %)

Neznáme

0

2 (1 %)

Stav PET skenu pred ASCT

   

FDG POZITÍVNY

64 (39 %) 

51 (31 %)

FDG NEGATÍVNY

56 (34 %) 

57 (35 %)

NEUSKUTOČNIL SA

45 (27 %)

56 (34 %)

Extranodálne postihnutie v čase recidívy pred ASCT

54 (33 %)

53 (32 %)

B príznakya

47 (28 %)

40 (24 %)

Najlepšia odpoveď na záchrannú liečbu pred ASCTb

 

 

Úplná odpoveď

61 (37 %)

62 (38 %)

Čiastočná odpoveď

57 (35 %)

56 (34 %)

Stabilná odpoveď

47 (28 %)

46 (28 %)

Stav HL po ukončení predchádzajúcej štandardnej chemoterapieb

 

 

Refraktérny

99 (60 %)

97 (59 %)

Refraktérny vyskytujúci sa < 12 mesiacov

53 (32 %)

54 (33 %)

Relabovaný vyskytujúci sa >= 12 mesiaco

13 (8 %)

13 (8 %)

a. Pre refraktérne ochorenie alebo pri progresii alebo recidíve po predchádzajúcej liečbe.

b. Faktory rozvrstvenia pri randomizácii.

Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 7. Primárny koncový bod prežívania bez progresie bol dosiahnutý a ukazoval rozdiel mediánu prežívania bez progresie 18,8 mesiacov v prospech liečebnej skupiny.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy alebo progresie po ASCT liečených s 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týždne

 

Brentuximab vedotin

N = 165

Placebo

N = 164

Rozvrstvený pomer rizík

Prežívanie bez progresiea

Medián podľa IRF

 

42,9 mesiacov

(95 % IS [30,4; 42,9])

24,1 mesiacov

(95 % IS [11,5; -])

0,57

(95 % IS [0,40; 0,81])

Rozvrstvený log-rank

test P = 0,001

Medián podľa skúšajúceho

 

Nedosiahol sa

(95 % IS [26,4; -])

15,8 mesiacov

(95 % IS [8,5; -])

0,5

(95 % IS [0,36; 0,70])b

Celkové prežívanie

Počet úmrtí (%)

 

28 (17)

25 (15)

1,15

(95 % IS [0,67, 1,97]

a. V čase primárnej analýzy bol medián času následného sledovania pre obidve skupiny 30 mesiacov

b. Rozvrstvený log-rank test sa nevykonal pre prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho.

Analýzy prežívania bez progresie podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín sa vykonali podľa pacientovej najlepšej odpovede na záchrannú liečbu pred ASCT, stavu HL po predchádzajúcej liečbe, veku, pohlavia, telesnej hmotnosti na začiatku liečby, výkonnostného stavu ECOG na začiatku liečby, počtu terapií pred ASCT, geografickej oblasti, stavu PET pred ASCT, stavu B príznakov po zlyhaní predchádzajúcej liečby a extranodálneho stavu choroby pred ASCT. Analýzy ukázali konzistentný trend smerom k prínosu pre pacientov dostávajúcich brentuximab vedotin v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo, s výnimkou pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8).

Neboli pozorované žiadne rozdiely v kvalite života medzi liečebnou skupinou a skupinou s placebom. Analýza využívania zdravotníckych zdrojov ukázala, že počet hospitalizácií a návštev lekára ako aj pracovných dní/iných aktivít, ktorých sa pacient a ošetrujúci nemohli zúčastniť, bol nižší v skupine s brentuximab vedotinom v porovnaní s placebom u pacientov s HL so zvýšeným rizikom recidívy.

Aktualizovaná analýza vykonaná po 3 rokoch sledovania ukázala udržateľné zlepšenie prežívania bez progresie podľa IRF (HR = 0,58 [95 % IS (0,41; 0,81)]).

Post-hoc analýzy rizikových faktorov

Post-hoc analýzy sa uskutočnili na vyhodnotenie vplyvu zvýšeného rizika (počet rizikových faktorov) na klinický prínos (Tabuľka 8). Reprezentatívne rizikové faktory pre tieto analýzy boli:

• HL, ktorý sa vyskytol < 12 mesiacov alebo HL ktorý bol refraktérny na predchádzajúcu liečbu,

• najlepšia odpoveď PR alebo SD na poslednú záchrannú liečbu určená podľa CT a/alebo PET skenu,

• extranodálne ochorenie pri recidíve pred ASCT,

• B príznaky pri recidíve pred ASCT,

• dve alebo viac predchádzajúcich záchranných terapií.

Výsledky týchto post-hoc analýz naznačujú zvýšený klinický prínos pre pacientov s dvoma alebo viacerými rizikovými faktormi, ale žiadny rozdiel na základe ktoréhokoľvek z individuálnych rizikových faktorov. Nebol pozorovaný prínos ohľadne prežívania bez progresie ani celkového prežívania u pacientov s jedným rizikovým faktorom pre recidívu alebo progresiu.

Tabuľka 8: Súhrn prežívania bez progresie podľa IRF a OS (celkové prežívanie) podľa počtu rizikových faktorov v štúdii fázy 3 HL po ASCT

Prežívanie bez progresie podľa IRF

 

Počet rizikových faktorov = 1

Počet rizikových faktorov ≥ 2

Počet rizikových faktorov ≥ 3

Brentuximab vedotin

N = 21

Placebo

N = 28

Brentuximab vedotin

N = 144

Placebo

N = 136

Brentuximab vedotin

N = 82

Placebo

N = 84

Počet pacientov s progresiou choroby alebo úmrtíma (%)

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

Rozvrstvený pomer rizík

1,65

(95 % IS [0,60; 4,55])b

0,49

(95 % IS [0,34; 0,71])

0,43

(95 % IS [0,27; 0,68])

Celkové prežívanie

 

Počet rizikových faktorov = 1

Počet rizikových faktorov ≥ 2

Počet rizikových faktorov ≥ 3

Brentuximab vedotin

N = 21

Placebo

N = 28

Brentuximab vedotin

N = 144

Placebo

N = 136

Brentuximab vedotin

N = 82

Placebo

N = 84

Počet úmrtíc (%)

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

Rozvrstvený pomer rizík

7,94

(95 % IS [0,93; 68.06])b

0,94

(95 % IS [0,53; 1.67])

0,92

(95 % IS [0,45; 1,88])

a. Úmrtie bez predchádzajúcej progresie alebo viac ako jedna zmeškaná kontrolná návšteva.

b. Ukazuje výsledky nerozvrstvenej analýzy.

c. Príhody sú úmrtia z akejkoľvek príčiny.

V čase aktualizovanej analýzy (3 roky sledovania) u pacientov s 2 alebo viacerými rizikovými faktormi bol pomer rizík pre prežívanie bez progresie podľa IRF 0,49 (95 % IS [0,34; 0,71]) a pomer rizík pre prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho bol 0,41 (95 % IS [0,29; 0,58]) (pozri obrázky 1 a 2).

Obrázok 1: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie podľa IRF u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi

Obrázok 2: Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie podľa skúšajúceho u pacientov s ≥ 2 rizikovými faktormi

Štúdia SGN35-006 (Štúdia pri opakovanej liečbe)

Účinok opakovanej liečby u pacientov, ktorí už predtým odpovedali na liečbu (CR alebo PR) brentuximab vedotinom bol hodnotený vo fáze 2, otvorenej, multicentrickej štúdii. Dvadsať pacientov s relapsom alebo refraktérnym HL užívalo počiatočnú dávku 1,8 mg/kg a jeden pacient užíval počiatočnú dávku 1,2 mg/kg ADCETRISU podávaného intravenózne po dobu 30 minút každé 3 týždne. Medián počtu cyklov bol 7 (v rozmedzí 2 - 37 cyklov). Z 20 hodnotených pacientov s HL, 6 pacientov (30 %) dosiahlo CR a 6 pacientov (30 %) dosiahlo PR pri opakovanej liečbe brentuximab vedotínom, pre ORR 60 %. Medián dĺžky odpovede bol 9,2 a 9,4 mesiaca u pacientov, ktorí dosiahli OR (CR + PR) a CR v uvedenom poradí.

Systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm

Štúdia SG035 0004

Účinok a bezpečnosť brentuximab vedotínu v liečbe relabovaného a refraktérneho sALCL bola hodnotená v otvorenej multocentrickej štúdii s jedným ramenom u 58 pacientov. Pozri Tabuľku 9 nižšie, kde je súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania.

Tabuľka 9: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia v štúdii fázy 2 s relabovaným a refraktérnym sALCL na začiatku sledovania

Charakteristiky pacienta

N = 58

Medián veku, roky (rozsah)

52 rokov (14-76)

Pohlavie

33M (57 %)/25Ž (43 %)

Stav ECOGa

 

0

19 (33 %)

1

38 (66 %)

Predchádzajúca ASCT

 

Predchádzajúce liečby chemoterapiou (rozsah)

15 (26 %)

Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie

2 (1-6)

Histologicky potvrdené CD30 exprimujúce ochorenie

57 (98 %)

Anaplastická lymfómová kináza (ALK) negatívne ochorenie

42 (72 %)

Charakteristiky ochorenia

 

Primárne refraktérny na úvodnú liečbub

36 (62 %)

Refraktérny na najnovšiu liečbu

Relaps počas najnovšej liečby

29 (50 %)

29 (50 %)

B príznaky na začiatku liečby

17 (29 %)

Štádium III pri stanovení diagnózy

8 (14 %)

Štádium IV pri stanovení diagnózy

21 (36 %)

a. Jeden pacient mal ECOG stav 2 na začiatku sledovania, čo bolo protokolom zakázané a je zachytené ako nesplnené kritériá zaradenia.

b. Primárny refraktérny sALCL je definovaný ako neschopnosť dosiahnuť kompletnú remisiu, alebo progresia počas 3 mesiacov od ukončenia.

Medián času od stanovenia diagnózy sALCL po prvú dávku brentuximab vedotinu bol 16,8 mesiaca. Desať (10) pacientov (17 %) dostalo 16 cyklov brentuximab vedotinu, pričom medián počtu aplikovaných cyklov bol 7 (rozsah od 1 do 16).

Odpoveď na liečbu brentuximab vedotinom bola hodnotená Nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) pomocou Revidovaných kritérií odpovede pre malígny lymfóm (Cheson, 2007). Odpoveď na liečbu bola hodnotená špirálovým (helikálnym) CT hrudníka, krku, brucha a panvy, PET skenov a na základe klinických dát. Odpoveď bola hodnotená v cykle 2, 4, 7, 10, 13 a 16, s PET v cykloch 4 a 7.

ORR na IRF hodnotenie bola 86 % (50 z 58 pacientov v skupine ITT). CR bolo 59 % (34 pacientov z 58 v skupine ITT) a zmenšenie nádoru (akéhokoľvek stupňa vývoja) bolo dosiahnuté u 97 % pacientov. Odhadované celkové prežívanie po 5 rokoch bolo 60 % (95 % CI [47 %, 73 %]). Medián doby sledovania (čas po úmrtie alebo posledný kontakt) od prvej dávky bol 71,4 mesiaca. Hodnotenie skúšajúceho bolo zhodné s nezávislým hodnotením skenov. 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo alogénnu SCT a 9 pacientov, z tých ktorí odpovedali na liečbu, podstúpilo autológnu SCT. Viac výsledkov účinnosti pozri v Tabuľke 10 a na Obrázku 3.

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti u pacientov s relabovaným alebo refraktérnym sALCL, liečených dávkou 1,8 mg/kg brentuximab vedotínu každé 3 týždne

Najlepšia klinická odozva (N = 58) 

IRF N (%)

(95 % IS)

Celková odpoveď (CR + PR)

50 (86)

74,6, 93,9

Kompletná remisia (CR)

34 (59)

44,9, 71,4

Parciálna remisia (PR)

16 (28)

Nie je k dispozícii

Miera kontroly ochorenia (CR + PR+ SD)

52 (90)

78,8, 96,1

Trvanie odozvy

Medián na IRF

(95 % IS)

Objekt. odpoveď (CR + PR)a

13,2

5,7, 26,3b

Kompletná remisia (CR)

26,3

13,2, NEb

Prežívanie bez progresie

Medián na IRF

(95 % IS)

Medián

14,6

6,9, 20,6

Celkové prežívanie

Medián

(95 % IS)

Medián

Nedosiahnutý

21,3, NEb

a. Rozsah DOR bol 0,1 mesiacov až 39,1 + mesiacov a medián času následného sledovania od prvej dávky u pacientov, ktorí dosiahli objektívnu odpoveď (OR) na IRF bol 15,5 mesiacov.

b. Neodhadnuteľné.

Obrázok 3: Kaplanov-Meierov graf OS (celkového prežívania)

Kožný T-bunkový lymfóm

Štúdia C25001

Bezpečnosť a účinnosť brentuximab vedotinu podávaného v monoterapii boli hodnotené v otvorenej, randomizovanej, multicentrickej pivotnej štúdii fázy 3 u 128 pacientov s histologicky potvrdeným CD30+ CTCL. Pozitivita CD30 bola definovaná ako ≥ 10 % cieľových lymfoidných buniek preukazujúcich zafarbenie membrány, cytoplazmy a/alebo Golgiho aparátu na základe imunohistochemického testu (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Za vhodných pre túto štúdiu sa považovali pacienti s diagnózou mycosis fungoides [MF] alebo primárneho kožného anaplastického veľkobunkového lymfómu [pcALCL]. Pacienti boli rozdelení podľa týchto typov ochorení a randomizovaní v pomere 1:1 k liečbe buď brentuximab vedotinom alebo podľa voľby lekára metotrexátom alebo bexaroténom. Pacienti s pcALCL podstúpili buď predchádzajúcu rádioterapiu alebo najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a pacienti s MF podstúpili najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu. Pacientov so súčasnou diagnózou systémového ALCL, Sézaryho syndrómom a iných ne-Hodgkinovych lymfómov (okrem lymfomatoidnej papulózy [LyP]) z tejto štúdie vylúčili. Pacienti boli liečení 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu podávaného intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne až po dobu 16 cyklov alebo liekom podľa výberu lekára až po dobu 48 týždňov. Medián počtu cyklov bol približne 12 cyklov v skupine s brentuximab vedotinom. V skupine s liekom podľa výberu lekára bol medián trvania liečby (počet cyklov) pre pacientov dostávajúcich bexarotén približne 16 týždňov (5,5 cyklov) a 11 týždňov (3 cykly) pre pacientov dostávajúcich metotrexát. Tabuľka 11 predstavuje súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania.

Tabuľka 11: Súhrn charakteristík pacienta a ochorenia na začiatku sledovania v CTCL štúdii fázy 3 (populácia ITT)

Charakteristiky pacienta  

Brentuximab vedotin N = 64

Liek podľa výberu lekára (metotrexát alebo bexarotén)

Medián veku (rozsah)

62 rokov (22 - 83)

58,5 rokov (22 - 83)

Pacienti vo veku ≥ 65 rokov n (%)

28 (44 %)

24 (38 %)

Pohlavie n (%) 

33M (52 %)/31Ž (48 %)

37M (58 %)/27Ž (42 %)

Stav ECOG n (%)

 

 

0

43 (67)

46 (72)

1

18 (28)

16 (25)

2

3 (5)

2 (3)

Charakteristiky ochorenia

   

Medián počtu predchádzajúcich terapií (rozsah)

4 (0 - 13)

3.5 (1 - 15)

Medián počtu terapií cielených na kožu (rozsah)

1 (0 - 6)

1 (0 - 9)

Medián počtu systémových terapií (rozsah)

2 (0 - 11)

2 (1 - 8)

MF, n (%)

48 (75)

49 (77)

Skoré (IA-IIA)

15 (31)

18 (37)

Pokročilé (IIB-IVBa)

32 (67)

30 (61)

pcALCL, n (%)

16 (25)

15 (23)

Len koža

9 (56)

11 (73)

Extrakutánne ochorenie

7 (44)

4 (27)

a. Jeden pacient v každej skupine mal neúplné údaje o štádiu a títo pacienti nie sú zahrnutí v tabuľke

Najčastejšími predchádzajúcimi terapiami cielenými na kožu v populácii ITT boli rádioterapia (64 %), fototerapia (48 %) a liečba topickými steroidmi (17 %). Najčastejšími predchádzajúcimi systémovými terapiami v populácii ITT boli chemoterapia (71 %), imunoterapia (43 %) a liečba bexaroténom (38 %).

Primárnym cieľovým parametrom bola miera objektívnej odpovede trvajúca aspoň 4 mesiace (ORR4) (doba od prvej odpovede po poslednú odpoveď ≥ 4 mesiace), ktorá bola stanovená nezávislým hodnotením globálneho skóre odpovede (GRS), pozostávajúceho z hodnotení stavu kože (pomocou nástroja modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT], vyhodnocovaný jednotlivými skúšajúcimi), nodálneho a viscerálneho rádiografického hodnotenia a detekcie cirkulujúcich Sézaryho buniek (Olsen 2011). V tabuľke 12 sú uvedené výsledky pre ORR4 a ďalšie kľúčové sekundárne cieľové parametre.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti u CTCL pacientov liečených 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu každé 3 týždne (ITT populácia)

 

Brentuximab vedotin (N = 64)

 

Liek podľa výberu  lekára (metotrexát  alebo bexarotén) N = 64

Miera objektívnej odpovede trvajúcej aspoň 4 mesiace (ORR4) podľa IRF

     

N (%) 

36 (56,3)

 

8 (12,5)

Percentuálny rozdiel (95 % IS)

 

43,8 (29,1; 58,4)

 

Hodnota p

 

< 0,001

 

Úplná odpoveď (CR) podľa IRF

     

N (%)

10 (15,6)

 

1 (1,6)

Percentuálny rozdiel (95 % IS)

 

14,1 (-4,0; 31,5)

 

Upravená hodnota pa

 

0,0046

 

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) podľa IRF

     

Medián (mesiace) 

16,7

 

3,5

Pomer rizík

 

0,270

 

95 % IS

 

(0,17; 0,43)

 

Upravená hodnota pa

 

< 0,001

 

a. Vypočítané podľa váženej Holmovej procedúry

Analýzy ORR4 podľa IRF vopred špecifikovaných podskupín sa vykonali podľa pacientovho podtypu CTCL, liečby podľa výberu lekára, stavu ECOG na začiatku liečby, veku, pohlavia a geografickej oblasti. Analýzy ukázali konzistentný trend smerom k prínosu pre pacientov dostávajúcich brentuximab vedotin v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi liek podľa výberu lekára. ORR4 bola 50 % a 75% v skupine s brentuximab vedotinom v porovnaní s 10,2 % a 20 % s pacientmi dostávajúcimi liek podľa výberu lekára pre MF a pcALCL v uvedenom poradí.

Medzi liečebnými skupinami neboli pozorované žiadne významné rozdiely v kvalite života (hodnotenej päťdimenzionálnym dotazníkom EuroQol [EQ-5D] a všeobecným funkčným hodnotením liečby rakoviny [FACT-G]).

Účinnosť a bezpečnosť ADCETRISU boli hodnotené v dvoch dodatočných otvorených štúdiách u 108 pacientov s relabovaným CD30+ CTCL (zahŕňajúcich pacientov s MF a pcALCL ako aj SS, Lyp a CTCL zmiešanej histológie) bez ohľadu na úroveň expresie CD30. Pacienti boli liečení ADCETRISOM 1,8 mg/kg intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne až po dobu 16 cyklov. Výsledky bezpečnosti a účinnosti v týchto štúdiách boli v súlade s výsledkami štúdie C25001. Celková miera odpovedí pre MF bola 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; a pre zmiešanú histológiu CTCL, 82-85%.

Pediatrická populácia

Bepečnosť, farmakokinetické vlastnosti a protinádorová aktivita brentuximab vedotinu u 36 pediatrických pacientov (vo veku 7 – 17 rokov) s r/r HL a sALCL (deti vo veku 7 – 11 rokov, n = 12 a dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov, n = 24) bola hodnotená v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 1/2 na stanovenie dávky s jednou látkou (C25002). Vo fáze 1 tejto štúdie sa hodnotil bezpečnostný profil (pozri časť 4.8), stanovila sa pediatrická maximálna tolerovaná dávka (MTD) a/alebo odporúčaná dávka pre fázu 2 (RP2D) a posudzovali sa farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu (pozri časť 5.2). Fáza 1 zahŕňala 3 r/r HL pacientov liečených 1,4 mg/kg a 9 pacientov (7 r/r HL a 2 sALCL) liečených 1,8 mg/kg. MTD nebola dosiahnutá. RP2D bola stanovená na 1,8 mg/kg. V rámci celej štúdie bolo liečených 1,8 mg/kg brentuximab vedotinom celkovo 16 pacientov s r/r HL a 17 pacientov s r/r sALCL, z ktorých 10 bolo v prvom relapse. Najlepšia celková miera odpovedí (ORR) hodnotená nezávislou hodnotiacou inštitúciou (IRF) bola analyzovaná v rámci oboch fáz štúdie pri dávke RP2D. Z 33 pacientov, ktorí dostávali RP2D, bolo možné hodnotiť odpoveď u 32. ORR bola 47 % u r/rHL pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou, 53 % u r/r sALCL pacientov a 60 % u sALCL pacientov v prvom relapse. 8 pacientov s HL a 9 pacientov s sALCL sa podrobilo SCT po liečbe brentuximab vedotinom.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ADCETRISOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu Hodgkinovho lymfómu a v liečbe anaplastického veľkobunkového lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu boli hodnotené v štúdiách fázy 1 a v populačnej farmakokinetickej analýze dát od 314 pacientov. Vo všetkých klinických skúšaniach bol brentuximab vedotin podávaný intravenóznou infúziou.

Maximálne koncentrácie brentuximab vedotinu ADC boli typicky pozorované na konci infúzie alebo u vzoriek odobraných najtesnejšie pred koncom infúzie. Multiexponenciálny pokles sérových koncentrácií ADC bol pozorovaný s terminálnym polčasom života približne 4 až 6 dní. Expozície boli približne úmerné dávke. S viacnásobnými dávkami každé 3 týždne nebola pozorovaná, alebo len minimálna akumulácia ADC, čo súhlasí s odhadom terminálneho polčasom života. Typická Cmax a AUC pre ADC po jedinej dávke 1,8 mg/kg v štúdii fázy 1 bola približne 31,98 μg/ml a 79,41 μg/ml x deň.

MMAE je hlavný metabolit brentuximab vedotinu. Medián Cmax, AUC a Tmax MMAE po jedinej dávke 1,8 mg/kg ADC v štúdii fázy 1 boli približne 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x deň a 2,09 dní. Expozícia MMAE poklesla po opakovaných dávkach brentuximab vedotinu približne o 50 % až 80 % oproti expozícii prvej dávky. MMAE sa ďalej metabolizuje hlavne na rovnako silný metabolit, avšak jeho expozícia je o veličinu nižšia než je expozícia MMAE. Preto nie je pravdepodobné, že by významne prispieval k systémovým účinkom MMAE.

V prvom cykle bola vyššia expozícia MMAE spojená s absolútnym poklesom počtu neutrofilov.

Distribúcia

In vitro, naviazanie MMAE na plazmové proteíny ľudského séra dosahovalo 68-82 %. Nie je pravdepodobné, že by MMAE vytlačilo alebo bolo vytlačené liekmi silne viazanými na proteíny. In vitro bol MMAE substrátom P-gp a nebol pri klinických koncentráciách inhibítorom P-gp.

U ľudí bol priemerný objem ustáleného stavu distribúcie približne 6-10 l ADC. Na základe odhadu PK populácie bol typický zdanlivý distribučný objem (VM a VMP) MMAE 7,37 l a 36,4 litra.

Metabolizmus

Predpokladá sa, že ADC bude katabolizovaný ako proteín, pričom zložkové aminokyseliny budú recyklované alebo vylúčené.

In vivo údaje u zvierat a u ľudí naznačujú, že sa metabolizuje iba malá časť MMAE uvoľneného z brentuximab vedotinu. Hladiny metabolitov MMAE v ľudskej plazme neboli merané. Ukázalo sa, že najmenej jeden metabolit MMAE je aktívny in vitro.

MMAE je substrátom CYP3A4 a možno aj CYP2D6. In vitro dáta indikujú, že metabolizmus MMAE, ktorý prebieha primárne cez oxidáciu enzýmom CYP3A4/5. In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že MMAE inhibuje iba CYP3A4/5 pri omnoho vyšších koncentráciách, než aké sa dosahujú počas klinického použitia. MMAE neinhibuje iné izoformy.

MMAE neindukuje žiadne hlavné CYP450 enzýmy primárnych kultúrach ľudských hepatocytov.

Eliminácia

ADC je katabolizovaný s typickým odhadnutým CL a polčasom 1,457 l/deň a 4 – 6 dní.

Eliminácia MMAE je limitovaná rýchlosťou jeho uvoľňovania z ADC, typické zdanlivé CL a polčas pre MMAE boli 19,99 l/deň a 3 – 4 dní.

Štúdia vylučovania bola uskutočnená u pacientov, ktorí dostávali dávku 1,8 mg/kg brentuximab vedotinu. Približne 24 % celkového MMAE podaného ako súčasť ADC počas infúzie brentuximab vedotinu sa získalo z moču a stolice v priebehu 1 týždňa. Z opätovne získaného MMAE asi 72 % bolo vylúčených stolicou. Menšie množstvo MMAE (28 %) bolo vylúčených močom.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Populačná PK analýza ukázala, že koncentrácia sérového albumínu na začiatku sledovania významne závisela od eliminácie MMAE. Analýza naznačila, že rýchlosť eliminácie MMAE bola 2-krát nižšia u pacientov s nízkymi koncentráciami sérového albumínu < 3.0 g/dl v porovnaní s pacientmi, u ktorých koncentrácie sérového albumínu boli v normálnom rozmedzí.

Zhoršenie funkcie pečene:

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (Child-Pugh A, n = 1), stredne ťažkou (Child-Pugh B, n = 5) a ťažkou (Child-Pugh C, n = 1) poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa expozícia MMAE zvýšila približne 2,3-krát (90 % CI 1,27 - 4,12 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

Zhoršená funkcia obličiek

Štúdia hodnotila PK brentuximab vedotinu a MMAE po podaní 1,2 mg/kg ADCETRISu pacientom s miernou (n = 4), stredne ťažkou (n = 3) a ťažkou (n = 3) poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa expozícia MMAE zvýšila približne 1,9-krát (90 % CI 0,85-4,21 násobne) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nebol pozorovaný žiadny účinok.

Starší pacienti

Populačné farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu sa skúmali vo viacerých štúdiách, vrátane údajov od 380 pacientov až do veku 87 rokov (34 pacientov vo veku ≥ 65 - < 75 a 17 pacientov vo veku ≥ 75 rokov). Skúmal sa vplyv veku na farmakokinetické vlastnosti avšak nebol významným kovariátom (pozri časť 4.2).

Klinické štúdie brentuximab vedotinu nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa dalo zistiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické vlastnosti brentuximab vedotinu ADC a MMAE po 30-minútovej intravenóznej infúzii BV podávaného v dávke 1,4 mg/kg alebo 1,8 mg/kg každé 3 týždne boli hodnotené v klinickom skúšaní fázy 1/2 u 36 pediatrických pacientov (vo veku 7 – 17 rokov) s r/r HL a sALCL (deti vo veku 7 – 11 rokov, n = 12 a dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov, n = 24) (pozri časť 5.1). Hodnota Cmax ADC sa typicky pozorovala na konci infúzie alebo u vzoriek odobraných tesne pred koncom infúzie. Multiexponenciálny pokles sérových koncentrácií ADC sa pozoroval s terminálnym polčasom približne 4 až 5 dní. Expozície boli približne úmerné dávke s pozorovanou tendenciou nižších expozícií pri nižšom veku/telesnej hmotnosti v skúmanej populácii. Medián AUC ADC u detí a dospievajúcich z tejto štúdie bol približne o 14 % a 3 % nižší ako u dospelých pacientov, v uvedenom poradí, zatiaľ čo expozície MMAE boli o 53 % nižšie a o 13 % vyššie, v uvedenom poradí, v porovnaní s dospelými pacientmi. Mediány Cmax a AUC ADC po jednorazovej dávke 1,8 mg/kg boli 29,8 µg/ml a 67,9 µg*deň/ml, v uvedenom poradí, u pacientov vo veku < 12 rokov a 34,4 µg/ml a 77,8 µg*deň/ml, v uvedenom poradí, u pacientov vo veku ≥ 12 rokov. Mediány Cmax, AUC a Tmax MMAE po jednorazovej dávke 1,8 mg/kg boli 3,73 ng/ml, 17,3 ng*deň/ml a 1,92 dní, v uvedenom poradí, u pacientov vo veku < 12 rokov a 6,33 ng/ml, 42,3 ng*deň/ml a 1,82 dní, v uvedenom poradí, u pacientov vo veku ≥ 12 rokov. Vyskytovala sa tendencia zvýšeného klírensu brentuximab vedotinu u pediatrických pacientov, ktorí boli potvrdení ako pozitívni na ADA. Žiaden pacient vo veku < 12 rokov (0 z 11) sa nestal trvale ADA pozitívnym a 2 pacienti vo veku ≥ 12 rokov (2 z 23) sa stali perzistentne ADA pozitívnymi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V in vivo štúdii mikrojadierok kostnej drene u potkanov ukázala, že MMAE má neeugenické vlastnosti. Tieto výsledky odpovedajú farmakologickému účinku MMAE na mitotický aparát (rozrušenie siete mikrotubúl) v bunkách.

Účinok brentuximab vedotinu na plodnosť mužov a žien nebol skúmaný. Avšak výsledky štúdie toxicity pri opakovaných dávkach brentuximab vedotinu u potkanov naznačili možné zhoršenie reprodukčných schopností a plodnosti u mužov. Atrofia a degenerácia testes boli po 16-týždňovej prestávke v liečbe čiastočne reverzibilná.

U gravidných potkaních samíc spôsobil brentuximab vedotin úmrtnosť embryí a plodov.

V neklinických štúdiách bol pozorovaný pokles počtu lymfocytov a znížená hmotnosť týmu, čo odpovedá farmakologickému rozrušeniu mikrotubúl spôsobenému MMAE pochádzajúcemu z brentuximab vedotinu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej

dihydrát nátrium-citrátu

α,α-Trehalózadihydrát

polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po nariedení z mikrobiologického hľadiska má roztok spotrebovať okamžite. Aj keď sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 ºC – 8 ºC ).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s gumovou zátkou a alumíniovým/plastovým odklopným krytom, obsahujúca 50 mg prášku.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné bezpečnostné opatrenia

Pri manipulácii treba dodržiavať správne postupy manipulácie a likvidácie, platné pre liečivá proti rakovine.

Počas manipulácie s týmto liekom je potrebné dodržiavať aseptickú techniku.

Návod na riedenie:

Každá jednorazová injekčná liekovka musí byť rekonštituovaná s 10,5 ml vody na injekciu na konečnú koncentráciu 5 mg/ml. Každá injekčná liekovka je o 10 % preplnená, obsahuje 55 mg ADCETRISU v každej liekovke a poskytuje celkový objem rekonštitúcie 11 ml.

1. Nasmerovať prúd smerom ku stene injekčnej liekovky a nie priamo na hmotu alebo prášok.

2. Jemným krúživým pohybom pohybovať s liekovkou, aby sa uľahčilo rozpúšťanie. NETRIASŤ.

3. Rekonštituovaný roztok v injekčnej liekovke je číry až slabo opaleskujúci, bezfarebný, s konečným pH 6,6.

4. Roztok sa musí vizuálne skontrolovať na prítomnosti cudzorodých častíc a/alebo sfarbenie.

V prípade, že nevyhovuje, liek je nutné vyradiť.

Príprava infúzneho roztoku

Zodpovedajúce množstvo rekonštituovaného ADCETRISu musí byť stiahnuté z injekčnej liekovky/liekoviek a pridané do infúzneho vaku s obsahom injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby bola dosiahnutá výsledná koncentrácia 0,4 – 1,2 mg/ml ADCETRISu. Doporučený rekonštituovaný objem je 150 ml. Už rekonštituovaný ADCETRIS sa môže nariediť aj do 5 % roztoku dextrózy na injekciu alebo do Ringer laktátového roztoku.

Jemne otočte vak s roztokom obsahujúcim ADCETRIS, čím roztok premiešate. NETRASTE. Každá časť odobratého objemu roztoku z injekčnej liekovky, potrebná na riedenie musí byť zlikvidovaná v súlade s miestnymi požiadavkami.

K pripravenému infúznemu roztoku ADCETRISU ani k intravenóznej infúznej súprave nepridávajte iné lieky. Infúznu súpravu prepláchnite po podaní roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pre injekcie, 5 % roztokom dextrózy pre injekcie, alebo laktátovým Ringerovým roztokom pre injekcie.

Po nariedení roztok prípravku ADCETRIS okamžite aplikujte s odporúčanou rýchlosťou infúzie. Celkový čas uchovávania roztoku medzi nariedením a infúziou by nemal prekročiť 24 hodín.

Určenie veľkosti dávky:

Výpočet celkovej dávky prípravku ADCETRIS (ml), ktorá sa bude ďalej riediť (pozri časť 4.2):

Dávka ADCETRISU (mg/kg) x telesná hmotnosť pacienta v (kg)
------------------------------------------------------------------------------------------------- = Celková dávka ADCETRISU (ml) pre ďalšie riedenie
Koncentrácia rekonštituovanej liekovky  (5 mg / ml)

Poznámka: Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100 kg, použite pri výpočte dávky tento údaj. Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Výpočet celkového potrebného počtu injekčných liekoviek ADCETRIS:

Celková podávaná dávka ADCETRISU (ml)
----------------------------------------------------------------- =  Potrebný počet liekoviek ADCETRISU
Celkový objem na liekovku (10 ml liekovka)

Tabuľka 13: Vzorkový výpočet pre pacientov užívajúcich odporúčanú dávku 1,8 mg/kg lieku ADCETRIS s telesnými hmotnosťami v rozsahu 60 kg až 120 kg.

Telesná hmotnosť (kg)

Celková dávka = Hmotnosť pacienta násobená odporúčanou dávkou [1,8 mg/kg*]

Celkový objem po nariedeníb = celková dávka podelená koncentráciou nariedenej injekčnej liekovky[5 mg/ml]

Potrebný počet injekčných liekoviek = celkový objem po nariedení vydelený celkovým objemom na injekčnú liekovku [10 ml/liekovku]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 liekoviek

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 liekoviek

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 liekoviek

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 liekoviek

a. Pri zníženej dávke použite vo výpočte 1,2 mg/kg.

b. Nariediť v 150 ml rozpúšťadla a podať intravenóznou infúziou počas 30 minút, raz za 3 týždne.

c. Ak je telesná hmotnosť pacienta viac ako 100 kg, použite pri výpočte dávky tento údaj.

d. Maximálna odporúčaná dávka je 180 mg.

Likvidácia

ADCETRIS je len na jedno použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/12/794/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. októbra 2012

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10. novembra 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.