Accofil 48 MU/0,5 ml sol ijf (striek.inj.napl.skl.) 5x0,5 ml

Zobraziť oficiálny zdrojový dokument od príslušnej autority (EMA)

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Accofil 48 MU/0,5 ml injekčný/infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 miliónov jednotiek (MU) / 480 mikrogramom filgrastimu v 0,5 ml (0,96 mg/ml) injekčného alebo infúzneho roztoku.

Filgrastim je rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v Escherichia coli (BL21). Pomocná látka so známym účinkom:

Každý ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Koncentrát na infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Accofil je indikovaný na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u pacientov liečených nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli malígnemu nádorovému ochoreniu (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov) a skrátenie trvania neutropénie u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko dlhotrvajúcej závažnej neutropénie. Bezpečnosť a účinnosť Accofilu je u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou podobná.

Accofil je indikovaný na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (peripheral blood progenitor cells, PBPC).

U pacientov, detí alebo dospelých so závažnou vrodenou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze je dlhodobé podávanie Accofilu indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania prípadov súvisiacich s infekciou.

Accofil je indikovaný na liečbu pretrvávajúcej neutropénie (ANC menej než alebo rovný 1,0 x 109/l) u pacientov s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika bakteriálnych infekcií, keď iné možnosti liečby neutropénie nie sú vhodné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Accofil om sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, ktoré má skúsenosti s liečbou faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)

a hematológiou a má potrebné diagnostické vybavenie. Postupy mobilizácie a aferézy sa majú vykonávať v spolupráci s onkohematologickým centrom, ktoré má zodpovedajúce skúsenosti v tejto oblasti a kde je možné správne monitorovanie krvotvorných progenitorových buniek.

Dávkovanie

Schválená cytotoxická chemoterapia

Odporúčaná dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/deň (5 mikrogramov/kg/deň). Prvá dávka Accofilu sa má podávať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii. V randomizovaných klinických skúšaniach sa použila subkutánna dávka 230 mikrogramov/m2/deň (4,0 až 8,4 mikrogramu/kg/deň).

Denné podávanie filgrastimu má pokračovať, až kým neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a ich počet sa nevráti na normálne hodnoty. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a lymfoidnej leukémie sa očakáva, že dĺžka liečby potrebná na splnenie týchto kritérií bude až 14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej liečbe akútnej myeloidnej leukémie sa môže trvanie liečby podstatne predĺžiť (až do 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu podávania použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu sa zvyčajne 1 až 2 dni po začatí liečby filgrastimom prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov. Z dôvodu dosiahnutia trvalej terapeutickej odpovede sa však liečba filgrastimom nemá prerušiť pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum a pokiaľ sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Predčasné ukončenie liečby filgrastimom pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum sa neodporúča.

U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu s následnou transplantáciou kostnej drene

Odporúčaná začiatočná dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/deň (10 mikrogramov/kg/deň). Prvá dávka filgrastimu sa má podávať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a aspoň 24 hodín po infúzii kostnej drene.

Keď sa prekročí minimum počtu neutrofilov, denná dávka filgrastimu sa má titrovať v závislosti od zmeny počtu neutrofilov nasledovne:

Počet neutrofilov Úprava dávky filgrastimu
ANC > 1,0 x 109/l počas 3 po sebe
nasledujúcich dní
zníženie na 0,5 MU (5 µg) /kg/deň
potom, ak ANC zostáva > 1,0 x 109/l
počas ďalších 3 po sebe nasledujúcich dní
prerušenie liečby filgrastimom
Ak ANC klesne počas liečby na < 1,0 x 109/l, dávka filgrastimu sa má postupne zvyšovať podľa
vyššie uvedených krokov

ANC = abolútny počet neutrofilov

Na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC) u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna transplantácia PBPC

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC pri monoterapii je 1,0 MU (10 µg) /kg/deň počas 5–7 po sebe nasledujúcich dní. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň sú často postačujúce. V ostatných prípadoch môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Podávanie filgrastimu má pokračovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5 MU (5 µg) /kg/deň od prvého dňa po skončení chemoterapie, až pokiaľ neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a kým sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v období, keď ANC stúpa z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientov, ktorí nemali extenzívnu chemoterapiu, je často postačujúca jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.

Na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Pri mobilizácii PBPC u normálnych darcov sa má filgrastim podávať v dávke 1,0 MU (10 µg) /kg/deň počas 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa odobralo 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou (Severe Chronic Neutropenia, SCN)

Vrodená neutropénia

Odporúčaná začiatočná dávka je 1,2 MU (12 µg) /kg/deň ako jednorazová dávka alebo v rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 MU (5 µg) /kg/deň ako jednorazová dávka alebo v rozdelených dávkach.

Úpravy dávkovania

Filgrastim sa má podávať denne subkutánne injekciou, až kým počet neutrofilov nedosiahne hodnotu 1,5 x 109/l a kým sa neudrží na ešte vyššej hodnote. Keď sa dosiahne odpoveď, má sa stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie tejto hodnoty. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie. Po jednom až dvoch týždňoch liečby sa môže počiatočná dávka zdvojnásobiť alebo znížiť na polovicu v závislosti od odpovede pacienta. Potom sa môže dávka individuálne upravovať vždy po uplynutí 1–2 týždňov tak, aby sa udržiaval priemerný počet neutrofilov medzi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. U pacientov so závažnými infekciami sa môže zvážiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. V klinických skúšaniach bola u 97 % pacientov, u ktorých sa dostavila odpoveď, zaznamenaná úplná odpoveď pri dávkach ≤ 24 µg /kg/deň. Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastimu v dávkach vyšších ako 2,4 24 µg /kg/deň u pacientov s SCN nie je stanovená.

U pacientov s infekciou HIV

Na zvrat neutropénie

Odporúčaná začiatočná dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 µg) /kg/deň, podáva sa denne s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 (4 µg) /kg/deň, kým sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických štúdiách, viac ako 90 % pacientov odpovedalo na tieto dávky, s dosiahnutím zvratu neutropénie s mediánom 2 dní.

U malého počtu pacientov (< 10 %), sa na dosiahnutie zvratu z neutropénie požadovali dávky až do 1,0 MU (10 µg) /kg/deň.

Na udržiavanie normálneho počtu neutrofilov

Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržiavanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť začiatočnú dávku tak, aby zodpovedala dennému dávkovaniu 30 MU (300 µg) / deň. Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná v závislosti od hodnôt ANC u pacienta na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách > 2,0 x 109/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU (300 µg) /deň počas 1 - 7 dní do týždňa na udržanie hodnoty ANC > 2,0 x 109/l, s mediánom frekvencie podávania 3 dni do týždňa. Na udržiavanie hodnoty ANC > 2,0 x 109/l môže byť nevyhnutné dlhodobé podávanie.

Osobitné populácie Starší pacienti

Klinické skúšania s filgrastimom zahŕňali malý počet starších pacientov, no s touto skupinou sa však nevykonali žiadne špeciálne štúdie, a preto nemožno stanoviť špecifické odporúčania dávkovania.

Použitie u detí s poškodením funkcie obličiek

Štúdie filgrastimu s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo pečene preukázali, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u zdravých osôb. V týchto prípadoch nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrickí pacienti s SCN a nádorovým ochorením

Šesťdesiatpäť percent pacientov skúmaných v klinickom programe s SCN bolo vo veku do 18 rokov. Účinnosť liečby pre túto vekovú skupinu, do ktorej patrila väčšina pacientov s vrodenou neutropéniou, bola jasná. Neboli zistené žiadne rozdiely v bezpečnostných profiloch u pediatrických pacientov liečených na SCN.

Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu je u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou podobná.

Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov je rovnaké ako u dospelých liečených myelosupresívnou cytotoxickou chemoterapiou. Spôsob podávania

Nariadená cytotoxická chemoterapia

Filgrastim sa môže podávať denne subkutánnou injekciou alebo denne intravenóznou infúziou riedený 5 % roztokom glukózy podávanou v priebehu 30 minút (pozri časť 6.6). Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánne podanie. Zo štúdie s jednorazovým podávaním dávky sú nejaké dôkazy, že intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický význam tohto nálezu pre opakované podávanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podania má závisieť od individuálnych klinických okolností.

U pacientov liečených myeloablatívnou liečbou s následnou transplantáciou kostnej drene Filgrastim sa môže podávať ako intravenózna krátkodobá infúzia trvajúca 30 minút alebo 24- hodinová intravenózna infúzia alebo sa môže podávať ako 24-hodinová kontinuálna subkutánna infúzia. Filgrastim sa má rozpustiť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablačnú liečbu následnou autológnou transplantáciou PBPC

Filgrastim na mobilizáciu PBPC pri monoterapii:

Filgrastim sa môže podávať ako subkutánna kontinuálna infúzia počas 24 hodín alebo subkutánne injekciou. Na infúzie sa filgrastim musí nariediť v 20 ml 5% roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Filgrastim na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii

Filgrastim sa podáva subkutánne injekciou.

Na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Filgrastim sa podáva subkutánne injekciou.

U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou (SCN)

Vrodená, idiopatická alebo cyklická neutropénia: filgrastim sa podáva subkutánnou injekciou.

U pacientov s infekciou HIV

Zvrat neutropénie a udržiavanie normálneho počtu neutrofilov: u pacientov filgrastim sa má podávať subkutánnou injekciou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Monitorovanie

Má sa zaznamenať presný názov a číslo šarže podávaného lieku kvôli lepšiemu monitorovaniu biologickách liekov.

Osobitné upozornenia a opatrenia pri rôznych indikáciách

Hypersenzitivita

U pacientov liečených filgrastimom bola na začiatku alebo pri následnej liečbe hlásená hypersenzitivita, vrátane anafylaktických reakcií. U pacientov s klinicky významnou hypersenzitivitou filgrastim natrvalo vysaďte. Nepodávajte filgrastim pacientom s hypersenzitivitou na filgrastim alebo pegfilgrastim v anamnéze.

Pľúcne nežiaduce účinky

Po podaní G-CSF sa hlásili pľúcne nežiaduce účinky, najmä intersticiálna choroba pľúc. Pacienti, ktorí mali v nedávnej minulosti pľúcne infiltráty alebo pneumóniu, môžu mať vyššie riziko. Nástup pľúcnych príznakov, ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologickými príznakmi pľúcnych infiltrátov a so zhoršením funkcie pľúc môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). Filgrastim sa má vysadiť a má sa podať vhodná liečba.

Glomerulonefritída

U pacientov liečených filgrastimom a pegfilgrastimom bola hlásená glomerulonefritída. Po znížení dávky alebo vysadení filgrastimu a pegfilgrastimu výskyt glomerulonefritídy vo všeobecnosti ustúpil. Odporúča sa sledovanie rozboru moču.

Syndróm kapilárneho presakovania

Po podaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov sa hlásil syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť život ohrozujúci, ak sa liečba oneskorí, a je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Po podávaní filgrastimu boli u pacientov a normálnych darcov hlásené zvyčajne asymptomatické prípady splenomegálie a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné. Preto je potrebné starostlivo sledovať veľkosť sleziny (napr. klinické vyšetrenie, ultrazvuk). V prípade, že darca a/alebo pacient hlási bolesť v ľavej hornej časti brucha alebo v hornej časti ramena, sa má zvážiť diagnostika ruptúry sleziny. Zistilo sa, že zníženie dávky filgrastimu spomalilo alebo zastavilo zväčšovanie sleziny u pacientov so závažnou chronickou neutropéniou a u 3 % pacientov bola potrebná splenektómia.

Rast malígnych buniek

Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné účinky možno pozorovať u niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Myelodysplastický syndróm alebo chronická myelogénna leukémia

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou nie sú stanovené. Filgrastim nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Osobitná opatrnosť je potrebná pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Akútna myelogénna leukémia

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou AML sa má filgrastim podávať opatrne. Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s de novo AML vo veku < 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t (8; 21), t (15; 17) a inv (16)] nie sú stanovené.

Trombocytopénia

U pacientov, ktorým bol podávaný filgrastím, bola hlásená trombocytopénia. Majú sa dôkladne monitorovať počty trombocytov, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastímom.

U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia (pokles počtu trombocytov < 100 × 109/l), sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu.

Leukocytóza

U menej ako 5 % onkologických pacientov liečených filgrastimom v dávkach nad 0,3 MIU/kg/deň (3 µg/kg/deň) sa pozoroval počet bielych krviniek 100 x 109/l alebo vyšší. Nehlásili sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má však počas liečby filgrastimom v pravidelných intervaloch kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prekročí 50 x 109/l po ich očakávanom poklese na minimum, filgrastim sa musí okamžite vysadiť. Keď sa filgrastím podáva z dôvodu mobilizácie PBPC, má sa vysadiť alebo sa má znížiť jeho dávkovanie, ak sa počet leukocytov zvýši na > 70 x 109/l.

Imunogenicita

Rovnako ako pri všetkých terapeutických proteínoch tu existuje možnosť imunogenecity. Rýchlosť generovania protilátok proti filgrastimu je vo všeobecnosti nízka. Vyskytuje sa viazanie protilátok tak, ako sa predpokladá u všetkých biologík, v súčasnosti však nie je spojené s neutralizačnou aktivitou.

Aortitída

Po podaní G-CSF bola u zdravých pacientov a u pacientov s rakovinou hlásená aortitída. Medzi príznaky patrila horúčka, abdominálna bolesť, malátnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po vysadení G-CSF. Pozri tiež časť 4.8.

Osobitné upozornenia a opatrenia súvisiace s komorbiditami

Osobitné opatrenia u prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou

U prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastimu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch smrteľná. Lekári musia byť opatrní, keď predpisujú filgrastim prenášačom kosáčikovitej anémie alebo pacientom s kosáčikovitou anémiou.

Osteoporóza

Monitorovanie hustoty kostí môže byť indikované u pacientov s osteoporotickými ochoreniami kostí, ktorí podstupujú nepretržitú liečbu filgrastimom dlhšie ako 6 mesiacov.

Osobitné opatrenia pri pacientoch s rakovinou

Filgrastim sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej liečby nad stanovené režimy dávkovania.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov s vysokou dávkou chemoterapie je nutná osobitná opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávky chemoterapeutík môžu viesť k zvýšeným toxicitám vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).

Účinok chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jediného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu, sa musí postupovať obzvlášť opatrne.

Preukázalo sa, že použitie filgrastimom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia u pacientov s rakovinou prsníka a pľúc

V postmarketingovej pozorovacej štúdii sa s použitím pegfilgrastímu, alternatívneho lieku G-CSF, v spojení s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou spájal myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) u pacientov s rakovinou prsníka a pľúc. Podobná súvislosť medzi filgrastímom a MDS/AML nebola pozorovaná. U pacientov s rakovinou prsníka a pacientov s rakovinou pľúc sa rovnaku majú sledovať prejavy a príznaky MDS/AML.

Ďalšie osobitné opatrenia

Účinky filgrastimu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastim účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (u tých, ktorí sa liečia extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii nádoru do kostnej drene).

U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred transplantáciou, sa príležitostne hlásili poruchy ciev vrátane veno-okluzívneho ochorenia a porúch objemu telesných tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene sú hlásenia reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zvýšená krvotvorná aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom sa spájala s prechodne abnormálnymi snímkami kostí. Toto sa má zohľadniť pri interpretácii výsledkov snímok kostí.

Osobitné opatrenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia

V rámci rovnakej populácie nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotným filgrastimom alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou). Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a medzi laboratórnymi vyšetreniami CD34+ buniek značí, že je priame porovnanie odlišných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vo vzťahu k celkovým cieľom liečby každého pacienta.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu predchádzajúcu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia počtu trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifické toxicity voči zásobe krvotvorných progenitorov a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky, ako je melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, môžu znížiť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo karmustín (BCNU) spolu s filgrastimom sa však pri mobilizácii progenitorov ukázalo ako účinné. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré si nevyžadujú podporu pomocou progenitorov.

Vyhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastimom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie a odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia počtu trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, no kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto hodnotu korelujú s rýchlejším zotavením a výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné opatrenia u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický prínos pre zdravých darcov a prichádza do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek, pričom sa má osobitná pozornosť venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam. Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu nie sú stanovené u zdravých darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa pozorovala u 35% hodnotených pacientov. V tejto skupine sa v dvoch prípadoch hlásil počet trombocytov < 50 x 109/l v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac ako jedna leukaferéza, osobitná pozornosť sa má pred leukaferézou venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 109/l.

Aferéza sa nemá vo všeobecnosti vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sa liečia antikoagulanciami alebo u ktorých je známe, že majú poruchy hemostázy. Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

Osobitné opatrenia u príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom

Súčasné údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom sa môžu spájať so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné opatrenia u pacientov s SCN

Filgrastim sa nemá podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie leukémia alebo majú príznaky rozvoja leukémie.

Počty krvných buniek

Vyskytujú sa aj ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako sú aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickom skúšaní s pacientmi s SCN liečenými filgrastimom bol nízky výskyt (približne 3%) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastimom nie je jasná. V podskupine približne 12% pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami na začiatku liečby sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili anomálie vrátane monozómie 7. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastimom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým anomáliám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ďalšie osobitné opatrenia

Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Hematúria bola častá a proteinúria sa vyskytla u malého počtu pacientov. Na sledovanie týchto stavov sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nie sú stanovené.

Osobitné opatrenia u pacientov s HIV infekciou

Počty krvných buniek

Má sa dôkladne monitorovať absolútny počet neutrofilov (ANC), najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby filgrastimom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastimu výrazným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastimu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas intermitentného dávkovania na úrovni 30 MU (300 mikrogramov)/deň filgrastimu sa môžu postupom času u pacientov objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC. Na určenie dolnej alebo minimálnej hodnoty ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred každým plánovaným podaním filgrastimu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku podávania myelosupresívnych liekov. Následkom možného podania vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastimom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, ako je lymfóm. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastimu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastimu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením nie sú dobre preukázané.

Osobitné upozornenia a opatrenia súvisiace s komorbiditami

Osobitné opatrenia u prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou

U prenášačov kosáčikovitej anémie a pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastimu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch smrteľná. Lekári musia byť opatrní, keď predpisujú filgrastim prenášačom kosáčikovitej anémie alebo pacientom s kosáčikovitou anémiou.

Všetci pacienti

Accofil obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné. Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie a ak nie sú dostupné iné alternatívy.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Accofil obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobiť závažné alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovili. Filgrastim sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované v malej skupine pacientov liečených súbežne filgrastimom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie sa môže zhoršiť.

Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ neskúmali v klinických skúšaniach.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, môže pravdepodobne zvýšiť účinok filgrastimu. Aj keď sa táto interakcia formálne neskúmala, neexistuje dôkaz, že je takáto interakcia škodlivá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgrastimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. U králikov bol pri vysokých násobkoch klinickej expozície a prítomnosti toxicity pre matku pozorovaný zvýšený výskyt potratov (pozri časť 5.3). V literatúre sú hlásenia, kde sa u tehotných žien potvrdil prestup filgrastimu placentou.

Používanie filgrastimu počas gravidity sa neodporúča.

Dojčenie

Nie je známe, či sa filgrastim/metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Nemožno vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá. Na základe zváženia prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu treba rozhodnúť, či prestať dojčiť alebo prerušiť/vynechať liečbu filgrastimom.

Fertilita

Filgrastim neovplyvnil reprodukčnú schopnosť ani fertilitu samcov ani samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Accofil môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Po podaní lieku Accofil sa môžu vyskytnúť závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Medzi najzávažnejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby filgrastimom, patria: anafylaktická reakcia, závažné pľúcne nežiaduce účinky (vrátane intersticiálnej pneumónie a ARDS), syndróm kapilárneho presakovania, závažná splenomegália/ruptúra sleziny, transformácia na myelodysplastický syndróm alebo leukémiu u pacientov s SCN, GvHD u pacientov, ktorí dostali alogénne transplantáty kostnej drene alebo transplantáty progenitorových buniek periférnych krviniek, a kríza kosáčikovitej anémie u pacientov s kosáčikovitou anémiou.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami sú pyrexia, muskuloskeletálna bolesť (ktorá zahŕňa bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť v končatinách, bolesť svalov a kostí, muskoskeletálnu bolesť na hrudníku, bolesť krku), anémiu, vracanie a nevoľnosť. V klinických štúdiách u pacientov s rakovinou bola muskuloskeletálna bolesť mierna alebo stredná u 10 % pacientov a závažná u 3 % pacientov.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Údaje v tabuľkách nižšie popisujú nežiaduce účinky hlásené z klinických skúšaní a spontánne hlásenia. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Hodnotenie nežiaducich účinkov sa zakladá na nasledovných údajoch frekvencií:

Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až <1/10
Menej časté: ≥ 1/1000 až <1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až <1/1000

Trieda
orgánového
systému
MedDRA
Nežiadúce reakcie
Veľmi
časté
Časté Menej časté Zriedkavé
Infekcie a
nákazy
  sepsa
bronchitída
infekcia
horného dýchacieho traktu
infekcia močových ciest
   
Poruchy krvi
a
lymfatického
systému
trombocytopénia
anémiae
splenomegáliaa
znížená hladina
hemoglobínue
leukocytózaa ruptúra slezinya
kríza kosáčikovitej anémie
Poruchy imunitného systému     reakcia štepu
proti hostiteľovib precitlivenosťa precitlivenosť
na liek
anafylakti
cká reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy   znížená chuť do jedlaa
zvýšená hladina laktátdehy dro- genázy v krvi
hyperurikémia
zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi
znížená
hladina glukózy v krvi pseudodnab
(chondrokalcinóza pyrofosfát)
poruchy objemu
telesných tekutín
Psychiatrick
é poruchy
  nespavosť    
Poruchy
nervového
systému
bolesť
hlavya
závrat
hypoestézia
parestézia
   
Poruchy ciev   hypotenzia
hypertenzia
veno-okluzívne
ochorenied
syndróm kapilárneho presakovaniaa,aortitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína  

hemoptýza
dyspnoe kašeľa
orofaryngálna bolesťa
krvácanie z nosa (epistaxa)

syndróm
akútnej respiračnej tiesnea
respiračné zlyhaniea
pľúcny edéma
intersticiálne ochorenie pľúca
pľúcna infiltráciaa
krvácanie do pľúc
hypoxia
 
Poruchy gastrointesti nálneho traktu hnačkaa,e
vracaniea,e
nevoľnosťa
zápchae
bolesť v ústach
   
Poruchy pečene a žlčových ciest   zvýšená
hladina alkalickej fosfatázy v krvi
hepatomegália
zvýšená hladina
gama- glutamyltransferázy
zvýšená hladina aspartát amiotransferázy
 
Poruchy kože a podkožného tkaniva alopéciaa vyrážkaa
erytém
makulopapulárna vyrážka Sweetsov
syndróm (akútna febrilná neutrofiln á dermatóz a)
dermálna
vaskulitíd aa
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva muskulos
kele-tálna
bolesťc
svalové
kŕče
osteoporóza znížená
hustota kostí
zhoršenie reumatoidnej artritídy
Poruchy obličiek a močových
ciest
  dyzúria
hematúria
proteinúria abnormalita moču glomerulonefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania
únavaa
zápal sliznicea
pyrexia
bolesť na hrudia
asténiaa
bolesťa
nevoľnosťe
periférny edéme
reakcia v mieste vpichu  
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného
postupu
  reakcia na transfúziue    

a Pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich reakcií
b U pacientov po alogénnej transplantácii kostnej drene sa hlásili reakcie štepu proti hostiteľovi (GvHD) a úmrtia (pozri časť 4.8, Opis vybraných nežiaducich reakcií)
c Patrí sem bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgia, myalgia, bolesť v končatinách, muskuloskeletálna bolesť, muskuloskeletálna bolesť na hrudi, bolesť krku
d Prípady pozorované po uvedení na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC.
e Nežiaduce účinky s vyšším výskytom u pacientov liečených filgrastimom v porovnaní s placebom a spojené s následkami základnej malignity alebo cytotoxickej chemoterapie Opis vybraných nežiaducich reakcií

GvHD

U pacientov, ktorí dostávajú G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, sú hlásenia reakcie štepu proti hostiteľovi (GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Syndróm kapilárneho presakovania

Pri poižívaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov sa hlásili prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Sweetsov syndróm

U pacientov liečených filgrastímom sa hlásili prípady Sweetsovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza).

Pľúcne nežiaduce účinky

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh sa hlásili pľúcne nežiaduce účinky zahŕňajúce intersticiálnu chorobu pľúc, pľúcny edém a infiltrácia pľúc sa hlásila v niektorých prípadoch s následným rozvojom respiračného zlyhania alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môže byť fatálne (pozri bod 4.4).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Po podávaní filgrastimu boli hlásené prípady splenomegálie a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli smrteľné (pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh na začiatku alebo pri následnej liečbe boli hlásené reakcie typov z precitlivenosti zahŕňajúce anafylaxiu, vyrážku, žihľavku, angioedém, dyspnoe a hypotenziu. Celkovo boli hlásenia častejšie po i.v. podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy znovu vyskytli po opätovnom podaní lieku, čo naznačuje príčinnú súvislosť. Filgrastim sa má natrvalo vysadiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

Kutánna vaskulitída

U pacientov liečených filgrastimom bola hlásená kutánna vaskulitída. Mechanizmus vaskulitídy u pacientov užívajúcich filgrastim nie je známy. Počas dlhodobého užívania boli hlásené prípady kutánnej vaskulitídy u 2 % pacientov s SCN.

Pseudodna (chondrokalcinóza pyrofosfát)

U pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastimom sa hlásila pseudodna (chondrokalcinóza pyrofosfát).

Leukocytóza

U 41 % normálnych darcov sa pozorovala po podaní filgrastimu leukocytóza (počet bielych krviniek > 50 x 109/l) a prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) a u 35% darcov sa pozorovala leukaferéza (pozri časť 4.4.).

Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií s pediatrickými pacientmi poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu je u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou podobná, čo svedčí o tom, že neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetike filgrastimu závislé od veku. Jedinou trvalo uvádzanou nežiaducou udalosťou bola muskuloskeletálna bolesť, ktorá sa nelíšila od skúseností v dospelej populácii. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na ďalšie vyhodnotenie použitia filgrastimu u pediatrických subjektov.

Iné špeciálne skupiny pacientov

Použitie u geriatrických pacientov

Žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti sa nepozorovali medzi jedincami nad 65 rokov v porovnaní s mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) jedincami liečenými cytotoxickou chemoterapiou a z klinických skúseností sa nezistili rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie použitia Accofil u geriatrických pacientov pre iné schválené indikácie Accofilu.

Pediatrickí pacienti s SCN

Prípady zníženej denzity kostí a osteoporózy sa hlásili u pediatrických pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou, ktorí dostávali chronickú liečbu filgrastimom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania Accofil om nie sú stanovené. Vysadenie liečby filgrastimom má zvyčajne za následok 50 % pokles počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s obnovením normálnych hladín do 1 až 7 dní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Accofil je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Accofil obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastim) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastim indukovať aj mierne zvýšenie počtu eozinofilov a bazofilov v krvnom obehu oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred liečbou. Pri odporúčaných dávkach sú zvýšenia počtu neutrofilov závislé od dávky. Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastimom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastimom klesá počet neutrofilov v krvnom obehu o 50 % v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu v priebehu 1 až 7 dní.

Použitie filgrastimu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastimom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo myeloablatívnej liečbe s následnou transplantáciou kostnej drene. Miery výskytov horúčky a zaznamenaných infekcií neboli znížené v žiadnom z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu s následnou transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.

Použitie filgrastimu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii krvotvorných progenitorových buniek do periférnej krvi. Tieto autológne PBPC možno odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako jej doplnok. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov. U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času do obnovy počtu trombocytov bez podpornej liečby v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia vyhodnocujúca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou (treatment related mortality, TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality spojenej so skorou liečbou.

Relatívne riziko (95% IS) GvHD a TRM
po liečbe pomocou G-CSF po transplantácii kostnej drene
Publikácia Obdobie trvania štúdie N Akútna GvHD
II. - IV. stupňa
Chronická GvHD TRM
Metaanalýza
(2003)
1986 – 2001a 1198 1,08
(0,87, 1,33)
1,02
(0,82, 1,26)
0,70
(0,38, 1,31)
Európska retrospektívna štúdia (2004) 1992 – 2002b 1789 1,33
(1,08, 1,64)
1,29
(1,02, 1,61)
1,73
(1,30, 2,32)
Medzinárodná retrospektívna štúdia (2006) 1995 – 2000b 2110 1,11 
(0,86, 1,42)
1,10
(0,86, 1,39)
1,26
(0,95, 1,67)

aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; v niektorých štúdiách sa používal GM-CSF
bAnalýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia

Použitie filgrastimu na mobilizáciu PBPC u zdravých darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

U zdravých darcov dávka 10 mikrogramov/kg/deň podaná subkutánne v priebehu 4 - 5 po sebe nasledujúcich dní umožňuje odber ≥ 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.
Použitie filgrastimu u pacientov, detí alebo dospelých, s SCN (závažná vrodená, cyklická a idiopatická neutropénia) vyvoláva pretrvávajúce zvýšenie absolútneho počtu neutrofilov v periférnej krvi a zníženie výskytu infekcií a s nimi súvisiacich príhod.

Použitie filgrastimu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U pacientov s infekciou HIV liečených filgrastimom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.

G-CSF tak, ako aj iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endoteliálne bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8- 16 hodín.

Distribúcia

Distribučný objem v krvi je približne 150 ml/kg.

Eliminácia

Pre klírens filgrastimu sa preukázalo, že sa mení v súlade s farmakokinetickými vlastnosťami prvého rádu po subkutánnom a intravenóznom podaní. Konečný polčas eliminácie filgrastimu zo séra je približne 3,5 hodiny, s rýchlosťou klírensu približne 0,6 ml/min/kg. Nepretržitá infúzia Accofil u počas až 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla žiadny dôkaz akumulácie liečiva a výsledkom boli porovnateľné polčasy eliminácie.

Linearita

Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastimu v sére, či už sa podáva intravenózne alebo subkutánne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Filgrastim sa skúmal v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní v trvaní do 1 roka, ktoré ukázali zmeny pripísateľné očakávaným farmakologickým účinkom, vrátane zvýšeného počtu leukocytov, myeloidnej hyperplázie kostnej drene, extramedulárnej granulopoézy a zväčšenia sleziny. Všetky tieto zmeny boli po prerušení liečby reverzibilné.

Skúmali sa účinky filgrastimu na prenatálny vývin u potkanov a králikov. Intravenózne (80 µg/kg/deň) podávanie filgrastimu králikom v období organogenézy bolo pre matku toxické a spozoroval sa nárast spontánnych potratov, postimplantačných strát plodov, a znížená priemerná plodová hmotnosť a veľkosť živých narodených mláďat.

Na základe údajov hlásených pre iný produkt s filgrastimom, podobný ako Accofil, boli pozorované porovnateľné nálezy plus nárast malformácií plodu pri 100 µg/kg/deň, dávke toxickej pre matku, ktorá zodpovedala systémovej expozícii rovnajúcej sa približne 50 – 90-násobku expozície pozorovanej u pacientov liečených klinickou dávkou 5 µg/kg/day. Hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov na embryo-fetálnu toxicitu bola v tejto štúdii 10 µg/kg/deň, čo zodpovedalo systémovej expozícii rovnajúcej sa približne 3 – 5-násobku expozície pozorovanej u pacientov liečených klinickou dávkou.

U gravidných potkanov sa nepozorovala žiadna toxicita pre matku ani plod pri dávkach do 575 µg/kg/deň. Mláďatá potkanov, ktorým bol podávaný filgrastim počas perinatálneho a laktačného obdobia, vykazovali oneskorenie vonkajšej diferenciácie a spomalenie rastu (≥ 20 µg/kg/deň) a mierne zníženú mieru prežitia (100 µg/kg/deň).

Filgrastim nemal žiadny pozorovateľný účinok na fertilitu samcov ani samíc potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina octová 98 %
Hydroxid sodný
Sorbitol (E420)
Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Accofil sa nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.

Zriedený filgrastim sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Náhodné jednorazové vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Accofilu. Ak bolo vystavenie dlhšie než 48 hodín alebo ak došlo k viac než jednému zmrazeniu, potom sa Accofil NESMIE použiť.

V rámci času použiteľnosti a na účely ambulantného použitia, môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25 °C) na jednorazové použitie do 15 dní. Po tomto čase sa liek nesmie uložiť späť do chladničky, ale musí sa zlikvidovať.

Injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného infúzneho roztoku pripraveného na použitie bola preukázaná počas 30 hodín pri teplote 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku po príprave na jeho použitie je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 30 hodín pri teplote 25 °C ± 2°C, pokiaľ zriedenie neprebehlo v kontrolovaných a schválených aseptických podmienkach.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka zo skla typu I s natrvalo pripojenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele v špičke a na tele s ciachovaním od 0,1 ml do 1 ml s vytlačenými znakmi 1/40. Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (pozri časť 4.4). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Každé balenie obsahuje jednu, tri, päť, sedem alebo desať naplnených injekčných striekačiek s ochranným krytom ihly a alkoholové tampóny. Balenia bez blistra sú určené na striekačky bez ochranného krytu ihly. Balenia s blistrom sú určené na samostatné striekačky, na ktoré je vopred preipojený ochranný kryt ihly.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, Accofil sa môže zriediť v 5% roztoku glukózy. Zriedenie na konečnú koncentráciu nižšiu než 0,2 MU (2 µg) na ml sa v žiadnom prípade neodporúča.

Pred každým použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať . Použiť sa môže iba číry roztok bez častíc. Netrepte.

U pacientov liečených filgrastimom zriedeným na koncentrácie nižšie než 1,5 MU (15 µg) na ml sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA). Príklad: Do konečného objemu 20 ml injekčného roztoku sa má k celkovej dávke filgrastimu nižšej než 30 MU (300 µg) pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20 %).

Accofil neobsahuje konzervačné látky. Z hľadiska možného rizika mikrobiálnej kontaminácie sú Accofil om naplnené injekčné striekačky len na jednorazové použitie.

Po zriedení v 5 % roztoku glukózy je Accofil kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane PVC, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Použitie naplnenej striekačky s bezpečnostným krytom ihly

Bezpečnostný kryt ihly zakryje ihlu po injekčnom podaní, aby nedošlo k bodnému poraneniu. Nemá to vplyv na normálnu funkciu striekačky. Stláčajte piest a na konci podávania injekcie pevne zatlačte, aby ste sa uistili, že ste vyprázdnili celý obsah injekčnej striekačky. Kožu bezpečne držte, kým nie je ukončené podávanie injekcie. Injekčnú striekačku držte pevne a pomaly uvoľnite palec z hlavy piestu. Piest sa po uvoľnení palca posunie hore a pružina zatiahne injekčnú ihlu do bezpečnostného krytu injekčnej ihly.

Použitie naplnenej striekačky bez bezpečnostného krytu ihly

Dávku podajte podľa štandardného postupu.

Nepoužívajte naplnenú injekčnú striekačku, ak spadla na tvrdý povrch.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/946/003
EU/1/14/946/004
EU/1/14/946/011
EU/1/14/946/012
EU/1/14/946/013
EU/1/14/946/014
EU/1/14/946/015
EU/1/14/946/016
EU/1/14/946/018

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. septembra 2014

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. júna 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 24/07/2023